PL87635B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wydarzania nowych dwu-N-tlenków-i(l,4) podstawionych 3-ami- no4)enzo-l,2,4-triazym stosowanych jako leki mikro- bdbójtdaa zwlaszcza prze^whiakterytyne oraz dodaitSi dio pasz.Sposobem wedlug wynalazku mowe dwu-N-tlenki 1,2,4-triiaJzyin o wzorze 1, w którymi X1 i X2 ozna¬ czaja atomy wodom, ewentualnie podstawione rod- wiiki alkilowe, ewentualnie podstawione grupy alko- ksylowe, grupy cfoloricwcoalikilowe lub atomy chlo¬ rowców i w plddanytm zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie. A oznacza podstaw¬ nik R, Jctóry stanowi ewentualnie podstawiony rod¬ nik alkilowy, ewentualnie podstawiony irodlnik al- kenylowy, ewentuialniie podstawiony iiooMk arylo- alkilowy, lulb A oznacza grupe ó wzorze COR1, w której R1 oznacza alom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik arylowy lulb oizmaiozia grupe o wzo¬ rze -^COCH2-^COCH3, lulb oznacza grupe OONHR2, w lktóre!j R2 oznacza ewentualnie podstawiony rod¬ nik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik ^cy- kloaikilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, otrzymuje sie, jezeli zwiazki o wzorze 2, w którym symbole X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie zwiazkami 0 wzorze 3, w którym R ma wyzej ,podiane znaczenie i Y oznacza grupe aktywna srodka alkilujacego odszczepiana w czasie reakcji alkilowania, ewentualnie wobec akceptora kwaisu. 2 Nowe dwu-N-€enlkMl,4)-iamimoJ^^ zyn o wzorze 1, oltrzyniane sposobem wedlug wy¬ nalazku umaja bardzo dobre dzialanie przeciwmi- krdbowe oraz wlasciwosc* styirmilowiainlia i przyspie¬ szania wzrostu zwierzat. Wzbogacaja one za tym stan techniki w omawianej dziedzinie. Brzy stoso¬ waniu dwu^N-tlenku-(l,4) 3naminoHbemzo-l,2,4-tria- zyny i siarczanu diwumetyllowetgoi, jako zwiiajztoów wyjsciowych, przebieg reakcji przedsltaiwiia sche¬ mat 1 (reakcja opisana pod a).Zwiazki wyjsciowe przedstawialja wzory 2 i 3.Ewentualnie podstawionym rodnikiem alkilowym stanowiacym zmiaczenia X1, X2, R jest prosty lulb rozgaleziony rodnik alkilowy korzystnie o 1—6, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad ewen¬ tualnie podstawiony rodhiik metylowy, etylowy, n- i 'izopropylowy, n^, izo- i IHHrced.-lbuitylowy.Ewentualnie podstawionym rodnilkiem alkemylo- wym stanowiacym znaczeniiia R jest prosty lulb roz¬ galeziony rodnik alkenylowy, korzystnie o 2— zwlaszcza 2—4 atomaich wegla, na przyklad ewen¬ tualnie podstawiony rodmik etenylowy, propenylo- wy-i(l), propenyilowy-(2) i lbuteniylowy-(3).Ewen.tualniie podistawliona grupa alkofksylowa sta¬ nowiaca znaczenia X1 i X2 jest prosta lub rozga¬ leziona grupa ailkoksylowa, korzystnie o 1—6, zwla¬ szcza 1—4 atomach wegla, na przyklad ewentualnie podstawiona grupa metoksylowai, etoksylowa, m- i izopropoksylowa, n- i tiizo- i IIInrzed.Jbuitolk!sylowa. 87 63587 63S 3 Ewentualnie podstawionym rodnikiem aryloalki- lowym stamlowiacym znaczenie R jest rodnik airylo- alkilowy ewentualnie podstawiony w czesci airylo- wej i/lulb alkilowej, zawierajacy korzystnie 6 lufo 10, zwlaszcza 6 atomów wegla w czesci aryiawej i ko- 5 rzysfcnie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomów wegla w czesci alkilowej, przy czym czesc alkilowa moze miec lancuch prosty lulb rozgaleziony, na przyklad ewenituailnde podstawiony rodnik benzylowy i fe¬ nyloetylowy. 10 - Ewentualnie podstawione rodniki alkilowe stano¬ wiace znaczenia X1, X2, R, irodniki alkenylowe sta¬ nowiace znaczenie R, gruipy alkoksylowe stanowia¬ ce znaczenie X1 i X2 i aryloakillowe stanowiace zna¬ czenie "R moga zawierac jeden lub kilka, korzy- 15 stmie 1—3, zwlaszcza 1—2 takie same lub irózne podisjtanpnjjpi^ Podstawnikami sa ma przyklad: rod¬ nik alkilowy korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla, np.-metylowy, ietylowy, in i izo-pro- pylowy i n-izo- i III-rzed-butylowy, grupa alko- 20 ksyiowa korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 ato¬ mach wegla np. metoksylowa, etoksylowa, n- i izo- -projpyildklsyiowa, i in-, izo- i IH-irzed-foutyloksylo- wa, gri^pa chlorowooalkilojwa korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla ii korzystnie 1—5, 25 zwlaszcza 1—3 atomach 'chlorowca korzystnie fluo¬ ru, chloru lulb biromu, zwlaszcza fluoru, przy czym atomy chlorowców moga byc takie same lub róz¬ ne, inp. grupa itrójcfiluorometylowa; atom chlcLOwca, korzystnie fluoru, chloru lub bromu zwlaszcza chlo- 30 ru i foromu, oraiz grupa nitrowa.Girupa chlorowcoallkiliowa stanowiaca znaczenie X1 i X2 zawiera korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla i korzystanie 1—5, zwlaszcza 1—3 ato¬ mów itakich samych lulb iróznych atomów chlorów- 35 ców, korzystanie fluoru-, dhloru lufo toaxxmu, zwlasz¬ cza fluoru 'lulb chloru.Przykladowo grupe chlorowcoialkilowa stanowi grupa trójfluoromietylowa, chlcircHdwu-fluioaiamety- lowa, bromiometyloiwa, 2,2,2-trójfluoirometylowa i pieciioifllaiioaxeltylowa. Aitomami chlorowców stano¬ wiacymi znaczenia X1 i X2 sa korzystnie atom flu¬ oru, chloru i biromu, zwlaszcza chloru i bromu.Szczególnie korzystne zwiazkami otrzymanymi 4g sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w którym X1 i X2 oznaczaja atomy wodoiru, jeden z podstawników X1 i X2 oznacza atom wodoiru, dru¬ gi natomiast 'rodmiik metylowy lub etylowy, grupe metoksylowa, etoksylowa, trójfluorometylowa lub 50 atom chlorowca, R oznacza rodnik metylowy, ety¬ lowy, alllilowy lulb benzylowy, R1 oznacza rodnik metylowy, etylowy, steairylowy, lub fenylowy i R2 oznacza rodnik imietyllowy, etylowy lub cyklohekisy- lowy i A oznacza grupe o wzorze —COCH2COCH3. gg Jako srodki alkilujace o wzorze 3 stosurje sie wszystkie zwykle stosowane w dhemii organicznej srodki zawierajace rodnik R. Korzystnie stosuje sile zwiazki, w których aktywna grupa Y odszczepiaja- ca sie w czasie reakcji alkilowania stanowi atom 60 fluoru, dhloru, biromu lub jodu, zwlaszcza chloru, bromu i jodu, a wiec stosuje sie halogenki alkilo¬ we i alkenylowe lub aryloalkilowe, przy czym w ha¬ logenkach aryioaikiiowych atom chlorowca jest zwiazany rodnikiem alkilowym, np. jJodek metylu,^ e5 4 chlorek allilu, bromek benzylu, lub stosuje sie zwiazki, w których Y oznlacza grupe —O—S02—OR3, w której R3 ma znaczenie podane dla R, a korzystoie laznacza rodnik alki'lowy sitano- wiacy znaczenie R, zwlaszcza siarczany dwualkilo- we, np. silairczan dwumetylowy i siarczan dwuetylo- wy lulb zwiazki w których Y oznacza grupe o wzo¬ rze O—S02—R4, w którym R4 oznacza ewentualnie poidstaiwiiony rodnik arylowy, korzystnie fenylowy lub 4^metylofenyiowy, a wiec estry kwasów airy- loisulfonowyoh, np. ester metylowy kwasu benzeno- sulfomowego i ester metylowy kwasu 4-imetylo-ben*- zenosulfoinowego.Stosowane w sposlofoie zwiazki o wzorze 2 sa zna¬ ne luib mozna je wytworzyc wedlug znanych spo- solbów (I. Ohem. Soc. Londyn, B 1970, 711). Mozna je równiez wytworzyc wedlug sposobu polegajacego na tym, ze benzofuroksainy o wzorze 4, w którym X1 i X2 maja wyzej podane znaczenie, podidlaje sie ireakcji, korzystnie z podwójna mdlowlo iloscia cy- janaimidu dwusodowego, w wodnym metanolu, w temperaturze okolo 20—60°C, lodsacza sie wytraco¬ ny surowy zwiazek o Wzorze 2, osad iraz^szcza sie w wodzie i wodny roztwór zakwasza sie kwasem octowym. Zwiazki o wzorze 2 wydzielaja sie przy tym w postaci krystalicznej. Na przyklad stosuje sie: dwu-N-tlenek-(l,4)-3-ami)no, benzo-l,2-4-itriazy- ny, dwu-N-tlenek- (1,4) 6-metylo-3-iamiino-benizo- -1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek,(l,4) 7-etylo-3-amino- -benzo-l,2^4-tiriiazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6-metoksy- -3-amiino-!benzo-l,^4Jtriazyny, dwu-N-Ul'enek-^1,4) 6^toksy-3-amino-'l^^-.triazyny, dwu-N-tleniek-(1,4) 6-itrójfluoriametylo-SHamiiino^benzo-l ,2,4-tiriazyny, dwu-N-tlenek-i(l ,4) 7-chloro-3-am)ijnio-benzo-1,2,4- triazyny, diwu-N-t3lenjek-(l,4), 5,7-dwumetylo-3-ami- ni0^benzo-l,[2,4-i]riazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6,7-dlwu- chlciro-3-amino-/bemzo-1,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek- -(1,4) 6,7Hdwumetoksy-3namiinojbenzo^l,^,4^triazyny, dwu^N-tilenek-(l,4) 6,7-o^uetoksy-3-aminlo-lbenzo- -*l,2,4-'triiazyny.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 sa juz znane lulb mozna je otrzymac wedlug ogólnie znanych sposo¬ bów. Na przyklad stosuje sie: jodek metylu, bro¬ mek etylu, chlorek izo^propyllul, jodek- n-propylu, siarczan 'dwumetylowy, siarczan dwuetylowy, siar¬ czan dwunn-propyldwy, ester metylowy kwasu ben- zenosulfonoweigoi, estter etylowy (kiwasiu ibenzenosul- fciniowego.Jaiko rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie etery, nip. eter etylowy, dioksan i czterowoidorofuiran, niz¬ sze alkilowe np% aceton, metylcetyloketom^ nizsze dwuailkiloformamidy, np. dwumetylofoirmamid), we¬ glowodory alifatyczne lub aromatyczne ewenitual¬ nie podstawione atomem chlorowca, nizszym ;alki- lowym rodnikiem lub grupa niiitrowa np. chlorek metylenu, chlorofoirm, czterodhlorek weglas nitro- metan, heksan, heptan, benzen, toluen, ksyleny, chlorobenzen, dlwuchlorobenzen i ni'trobenzen, niz¬ sze alkiiloni[tryie, .nip. acetomitryl i izwiazki hetero- aromatyczne, np. pirydyne. Ponadto mozna stoso¬ wac mieszaniny wymienionych rozpuszczalników i dodatkowo wode, w przypadkach, gdy wprowadzo¬ ne zwiazki wyjsciowe sa obojetne w stosunku do wody. W wielu tez przypadkach mozna stosowac87 635 6 jako irozipuszczalnik nadmiar skladnika reakcji, nip. bezwc-dlnika kwasu karJboksylowego.Jiaiko akceptory kwasu mozna stosowac zwykle uzywane akceptory kwasów, korzystnie wiodorotlen- ki metali alkalicznych i (metali ziem alkalicznych, tlenki metali ziemi alkalicznych, weglany i wodo¬ roweglany, metali alkalicznych, metali ziem alka¬ licznych, trzecioirzedowe aimdiny alifatyczne i aro¬ matyczne oraz zasady heterocykliczne. Na przyklad stosuje sie wodorotlenek isodu, pofoasu i wapnia, (tle¬ nek wajpmfoa^ weglan sodu d potasoi, wodorowegllan potasu, trójetyloamiine, diazabicyklonionen, idiazabi- cyk]oundecen i pirydyne. Temperatura reakcji moze waJhac siie w szerokich granicach.Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0^150°C, korzystnie 20^100O|C. Podana gór¬ na i dolna granice temperatur mozna jednak prze¬ kroczyc. Reakcje mioznia prowadzic piod cisniieniem normalnym jak równiez pod cisnieinJJem podwyz¬ szonym. Na ogól reakcje prowadzi sie pod cisnie¬ niem normalnym.Przy przeprowadzaniiu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wprowadza sie korzystnie na 1 mol zwiazku o Wzorze 2 okolo 1—5, korzystale 1—-2 moll dru¬ giego skladnika reakcji o wzorze 3. Mozna jednak zmienic znacznie podamy sitosunek molowy isklad- ników reakcji 'bez ujemnego wplywu na wynik re¬ akcji.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 2 rozpuszczany lub zdyspergo- wany w rozcienczalniku 'traktuje sie, ewentualnie porcjami^ drugiego skladnika reakcji o wzorze 3, i 'ewentualnie akceptora kwasiu. Skladniki reakcji mozna tez laczyc w dowolnej kolejnosci. Przewaz¬ nie produkty o wzorze 1 wydzielalja sie po krótkim czasie w postaci krystalicznej, ewentualnie po od¬ parowaniu -rozpuszczalnika. Mozna je wydzielic i oczyscic w znany sposób, np. przez przekrystali- zowanie.Przykladolwo sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie nizej podane nowe substancje czynne: dwu-N-tlenek-(1,4) ^N^metyloamanio^benizo^l^^- -triazyny, dwu -N-tolenek-(l,4) 3-N-etyloamino-beiizO-l,2,4-tria- zyny, dwu-N-tlenek- (1,4) 3-NHpropyloaminoHbenzo-l,2,4- -triazyny, dwu-N^tfleneMl,4) 3^Nipn)pyloamfinoMbenzo-l ,2,4- -toiazyny, dwu-N-tlenek- <1,4) 3-N-acetyl'oamin'O-ibenzo-1,2,4- -itriazyny, dwu-N-tlenek-(1,4) 3-N-n-propilonyioamino-benzo- -lj2,4-tri'azyny, dwunN-itlenek-(1,4) 3-N-:iaoHpropionylioaminoHbenizo- -1,2,4-triaizyny, dwu-N-tlenek- (1,4) 3-N-ben'zdiiloamino-benzo-1,2,4- -triaizyny, dwu^N-tlenek- (1,4) 3-N-stearyloaminoJbemzo-l ,2,4- -triiazyny, dwu-N-tlenek-(1,4) 3-N-allilcamino-bein2o^l,2,4-triar zyny, dwu-N-tlenek-(1,4) 6-metylo-3-N-metyloamino-len- zo-l,2,4-Waizyny, dwu^N-tlenek-i(i,4) 7Hmetoksy-3^N-metyloamilno- -benzo^l,2,4-triazyny, dwu-N-tlenek-(l,4) 6,7^dwuetoksy-3^N^metyloamino- -benzo-1,2,4- dwu-N-tlenek-(1,4) 6,7^dwucnloro-3-N^e1ylloam:i(no- -beozo-1,2,4-liniazyiny, dwu-N-tlenek-(1,4) 6,7-dwumetoksy-3nN^tyloamino- -bemzo-1,2,4-tniazyny, dwu-N-Hlenek- (1 ,4) 7-trójfluorometylo-3-N-izo-pro- pyloamimo-benizio^ll, 2,4-,triaizyny, dwu-N-tlenekH(l,4) l-metylo-3'-(3-iberM-l,2,4-t]iia^ io zynylo)-mocznika, dwu-N-tlenek-(1,4) l'HcyMoheksytto-3^3-benzo- -1,2,4-triiazynyio)-mocznika, dwu-N-tlenek-(1,4) l/^etylo-3'-(3^ben!zo-l,2,4-triazy- nylo) -mlocznika.Substancje czynne o wzorze 1 otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku maja silne dzialanie che- moterapeutycizne zwlaszcza przeciwmiikrobowe.Dzialaja one na przyklad nia bakterie gramdodatnie i gramujemne takie jak nizej podane przykladowo rodziny, gatunki i rodzaje bakterii. Enfterobacfterla- ceaa np. Escherichia, zwlaszcza Escherichia coli, Klebsiella, zwlaszcza Klebsiella pneumoniae, En- terobacter, Proteus, zwlaszcza Pnoteus yuilganiis, Pro- teus rnanalbiliis, Pnoteus morgamii, Proteus rettgeri i Salmonella, zwlaszcza Salmonella typhiimurium, Salmonella eutoeriltiidiis'; z rodiziny Pseudomonadaceae*. np. na Pseudomonas aeruginosa, Aeromonas, np.Aercimonas bicjuefeciians, ClastriMie, np. Clostaidiuni botulinum, Clostridium tetani; z rodziny Micrococo- aceae, np. Staphylococous aureus, Staphylococous epidlermlidis; -z rocUzlmy Streptoaoeoaceaie, nip. Strep- tococous pyogens, Streptococous feacalis (Entercoc- ous); z rodziny Mycoplasmataceae, np. Mycoplasma pneunioniae, Mycoplasma arthritidijs oraz Mycobac- teriaceae, op. Myoobadterium tulberculosis i Myco- bacteriium leprae.Doskonale i szerokie dzialanie przeoiwbakteryjine zwiazków czynnych o. wzorze 1 umozliwia ich sto¬ sowanie zarówno w medycynie jak i weterynarii, 40 przy czym mozna je stosowac i do zapobiegania jak równiez leczenia ogólnych lub lokalnych infekcji bakteryjnych.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez istosiowac jako dodatki ido pasz przyspieszajace wzrost i polepsza- 45 jace wykorzystanie pasz przez zwierzeta hodowla¬ ne, zwlaszcza zwierzeta opasowe, np. bydlo, swinie, drób itjp.Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w paszy i/lub wo- 50 dzie pitnej. Mozna je równiez wprowadzic do kon¬ centratów paszowych oraz preparatów zawieraja¬ cych witaminy i/lub sole mineralne. Do pasz lub koncentratów paszowych lub innych preparatów paszowych wprowadza sie w znany sjposób ewen- 55 tuiainie w postaci premiksu. Preparaty farmaceu¬ tyczne zawieraja nietoksyczne, obojetne stosowane w farmacji nosniki oraz jeden lub kilka zwiazków o wzorze 1 lulb skladaja sie z jednego lub kilku zwiazków o wzorze 1. 60 Preparaty farmaceutyczne przygotowuje siie rów¬ niez w postaci jednostek dawkowych. Preparat skla¬ da sie z elementów jednostkowych takich jak np. tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, czopki i am¬ pulki, w którydh izawartosc substancji, czynnej od- 63 powiiada ulamkowi lulb wielokrotnosci cHawki jedno*87 635 7 razowej. Jednostki idawkowane moga zawierac np'. 1, 2, 3 lub 4 dawki jednorazowe lub 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki jednorazowej. Podaiwama dawka jednorazo- wia stanowi zwykle 1, 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki dzien- nej.Nietofcsyc^yimi, obojetnymi, stosowanymi w far¬ macja nosnikami sa sitalle, pólstale lub ciekle roz¬ cienczalniki, wypelniacze ii róznego rodzaju substan- cje poonoicnicze.Korzystnymi postaciami preparatów farmaceutycz¬ nych sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granu- laty, czopki, iroztwory, zaiwiesdiny, emulsje, pasty, irnasoie, zele, 'krzemy, plyny do zmnywan pudiry i ae¬ rozole.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac oprócz jednej lub Milku substancji czynnych zwykle nosniki takie jak wypelniacze i rozirzedzalniiki, mp. skrobie, cukier mlekowy, cu¬ kier surowy, glikoze, mannit i kwas krzemowy, sub¬ stancje (wiazace, mip. kaiiibcteyimetylocelulozie, algi- niamy, zelatyne, podiwimylopdiroliidjoin; substancje utazyimujaoe wilgotnosc, inp. gliceryne; substancje ulatwiajace rozpad, np. agar-agar; weglan wapnia i weglan sodu; substancje opózniajace rozpuszcza¬ nie, mp. paracfiime; substancje przyspieszajace resorp^ cje, Dfp. czwartorzedowe zwiazki amoniowe; substan¬ cje zwilzajace np. alkohol etylowy, nionostearyinian gliceryny: srodki adsorbujace, np .kaolin i bento¬ nit i substancje poslizgowe, np. talk, stearynian wapnia i magnezu 1 stale poliglikole etylenowe lub mieszaniny wymienionych sulbsitancji.Tabletki, -drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga mlec powloki i otoczki ewentualnie zawiera¬ jace zwykle substancje nadajace niepraezroczystosc oraz odpowiednio dobrany sklad, co powoduje ze wydzielaja one substancje czynna lub substancje czynne ewentualnie z opóznieniem tylko lub korzy¬ stnie w okreslonym odcinku przewodu pokarmo¬ wego, przy czym ijako substancje podlozowe stosu¬ je sie np. polimery i woski. Substancja lub substan¬ cje czynne ewentualnie z dodatkiem, jednego lub Miku wymienionych nosników mozna równiez prze¬ prowadzic w postac milkrokapsulek.Czopki moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych równiez zwykle rozpuszczalne lub nlerozpuiszczalne w wodzie nosniki np. poligli- kole etylenowe, tluszcze, inp. tluszcz kakowy i wyz¬ sze estry, np. ester alkoholu o 14 atomach wegla z kwasem tluszczowym o 16 atomach wegla lub mieszaniny tych substancji.LMascie, pasty, kremy i zele moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nos¬ niki, np. tluszcze zwierzece i roslinne, woski, para¬ finy, skrobie, tragakiant, pochodne celulozy, poli- glikole etylenowe, silikony, bentonity, kwas krze¬ mowy, talk i tlenek cynku oraz mieszaniny tych substancji.Pudry i aerozole moga zawierac oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki1, nip. cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotle¬ nek glinu, krzemian wapnia i proszek poliamidowy lub mieszaniny tych substancji. Aerozole zawieraja dodatkowo zwykle substancje aerozolotwórcze, mp. chlooxfluOax)weglowodory.Roztwory i -emulsje imoga zawierac oprócz jednej 8 lub kilku substancji czynnych zwykle nosniki ta¬ kie jak rozpuszczalniki, rozcienczalniki i emulgato¬ ry, np. wode, alkohol etylowy, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu^ glikol propylenowy, 1,3-butyie- noglikol, dwumetyloformamiid, oleje, zwlaszcza olej nasion bawelny, olej arachidowy, olej kielków ku¬ kurydzianych, oliwe, olej rycynusowy i sezamowy, gliceryne, iglicerinofioirmal, alkohol czterowodorofur- furylowy, poliglikole etylenowe i estry kwasów tluszczowych sombiftanu, oraz mieszaniny tych sub¬ stancji. Do stosowania pozajelitowego przygotowuje sie roztwory i emulsje w postaci sterylnej i1 izo- tomiicznej. Zawiesiny zawieraja oprócz jednej lub kilku substancji czynnych zwykle nosniiki takie jak ciekle irozcienczalnikii, np. wode, alkohol etylowy, glikol propylenowy, dyispergatory, np. etoksylowa- ne alkohole izostearylowe, .'estry polltlenku etylenu i sorbitu lub sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloze, metewodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tra- gakant lub 'mieszaniny tych substancji.Wymienione postacie preparatów moga równiez zawierac barwniki, substancje konserwujace oraz dodatki poprawiajace smak i 'zapach, np. olejek mietowy i eukaliptusowy i substancje slodzace, np. sacharyne.Terapeutycznie czynne zwiazki w podanych pre¬ paratach farmaceutycznych stanowia korzystnie okolo 0,1—99,5% najkorzystniej 0,5-^95% wago^ wych calosci mieszaniny.Podane preparaty ikrmaceutyczne moga zawie¬ rac oprócz zwiazków o wzorze 1 równiez inne czyn¬ ne farmakologiczne substancje czynne.Wytwarzanie podanydh preparatów farmaceutycz- nych prowadzi sie w znany sposób, nip. przez zmie¬ szanie jednej lub kilku substancji czynnych z jed¬ nym lub kilkoma nosnikami.Zwiazki o wzorze 1 wzglednie ich preparaty far¬ maceutyczne zawierajace jeden lub kilka zwiazków 40 o wzorze 1 stosuje sie w medycynie i weterynarii do zapobiegania, hamowania i/lub leczenia poda¬ nych chorób. Substancje czynne lub ich preparaty farmaceutyczne mozna podawac miejscowo, per os, pozajellitowo, dootrzewnowo i/lub doodbytniczo, ko- 45 rzystnie pozajelitowo, zwlaszcza dozylnie.W oelu osiagniecia zadanego wyniku dzialania podaje sie przewaznie zarówno w medycynie jak i weterynarii substancje czynne lub substancje czyn¬ ne w dawkach wynoszacych okolo 5—150, korzy- 50 stnie 25—73 mg/kg wagi ciala w ciagu 24 godzin, ewentualnie w postaci kilku Czesto konieczne jest odstepstwo od podanego daw¬ kowania, uzaleznione od rodzaju i Wagi ciala, le¬ czonego organizmu, rodzaju i ciezkosci schorzenia, § rodzaju preparatu i sposobu podawania leku, okre¬ su czasu wzglednie czasu podawania leku. W pew¬ nych przypadkach wystarczy dawka mniejsza od wymienionej 'dawki, w innych natomiast dawke te nalezy przekroczyc. Ustalenie w idanym przypadku 60 potrzebnej optymalnej dawki oraz sposobu poda¬ wania substancji! czynnych zalezy od wiedzy facho¬ wej lekarza.Silne (dzialanie przeciwlbakteryjne zwiazków o wzorze 1, potwierdzaja wyniki nizej podlanych 65 prób in yitro i im vivo.9 87 635 Próby in vitro (tablica I). Minimalne stezenie ha¬ mujace (MHK) ustala sie w tescie na plytkach sto¬ sujac pelna pozywke o nastepujacym skladzie: 10 g protezo (peptonu, 10 g Veal iofusion, 2 g dieksbro^- zy, 3 g soli kuchennej, 2 g fosforanu dwusodowe- go, 1 g octanu sodiu, 0,1 g siarczanu adeniny, 0,01 g chlorowodorku aulanliny, 8,1 g uracylu, 0,01 g ksan- tyiny, 12 g agaru-agaru i 1 litr wody. Temperatura inkubacji wynosila 37°C, czas inkubacji 24 godziny.Myooplaismy badano w sposobie kolejnych rozden- czen (pozywka PiPLO), w (temperaturze 37°C, wy¬ nik odczytywano po 18, 24 i 48 godzinach.Zwiazki otrzymane wedlug przykladów I i VI wykazaly w próbie kolejnych rozaienczen, w po¬ zywce jajowej Jenissena, w temperaturze 37°C mi- nimiallne .stezenie hamujace przeciwko Mycobacte- rium tulberculosdis wynoszace 32 y/ml pozywka. z roz- tryl rozpuszczaja sie w temiperaturze - 2lO°C kladem.Przyklad II. Dysperguje sie 17,8 g (0,1 mola) dwunN-tlenku-(1,4) 3-aniino4Denizo-lA4-triajzyny w 100 nil acetonu i wlkrapla sie 10,2 g (Oyl mola) bez¬ wodnika kwasu octowego. Po 4 igodzinach saczy sie i otrzymuje 21 g (96% wydajnosci teoretycznej dwu-N-tlenku 3-(N-aiceiyioani^o-lberizo-l,2,4-lTiiiazyny o wzorze 6, w postaci zóltych krysztalów, które po razipulsiziczeniiiu i wytraceniu acetalitrylu topia sie w temperaturze 2O0°C z rozkladem.Przyklad III. Sposobem wedlug przyklaldu II otrzymuje sie z dwu^N-tlenku-(1,4) 3-amino-(benzo- -1,2,4-triazyny i bezwodmliJka kwasu proptfonowego dwu-N^tlenefc-(1,4) 3-N-propionyloamiino-benzo- -1,2,4-triazyny o wzorze 7 topiacy sie w tempera-" tuirze 168°C z rozkladem.Tablica I Minimalne stezenie hamujace (MHK w ml) pozywki Zwia¬ zek we¬ dlug przy¬ kladu nr II III V I Patogen | Escherichia coli A 261 <0,5 4 128 8 C 165 <0,5 4 128 8 Sal¬ mo¬ nella spe- eies 1 4 128 8—16 Pro- leus vul- garis 1017 <0,5 1 128 128 Klebsiella 8085 <0,5 1 8 8 63 <0,5 4 128 128 Pseudo- monas aerugi nosa B 4 128 128 8 W 8 128 128 128 Staphy- lococous aureus 133 <0,5 1 128 8 Strepto- cocous pyogenes w obec serum 1 128 128 128 Myco- plasma bovi rhinis <0,125 <0,125 il.O Myco- plasma gallisep- ticum <0,135 <0,1^5 1,0 m <0,125 <0,125 1,0 Próby in vivo (tablica II). Jako ED50 ustalono dawke po podaniu której przezylo 24 godziny 50% bialych myszy uzytych jako zwierzeta doswiadczal¬ ne po zakazeniu dootrzewnowym. Substancje czyn¬ ne podano podskórnie po 15 minutach od chwili infekcji.Tablica II Zwiazek wedlug przykladu nr I VI ED50 w mg/kg wagi ciala Patogen Klebsiella 8085 Escherichia coli C lc5 Przyklad I. Dysperguje sie wzglednie roz¬ puszcza 17,8 g (0,1 mola) dwu-N-tlenku-(l,4)-3Hami- no-benzo-l,2,4-triaizyny i 15,1 g (0,12 imolia) siar¬ czanu dwuimetylowego w 60 ml dwumetyloforma- midu. Do tego wkraplla sie roztwór 5,6 g (0,1 mola) wodorotlenku potasu w 5 ml wody. Zachodzi egzo^ termiczna reakcja w czasie której rozpuszcza sie dwu-N-tlenek-(1,4) 3Hamiino-foenzo-l, 2,4-triiaizyny.Po pewnym czasie barwa zmienia sie na brazowa i wytracaja sie z iroztworu pomaranczowe kryszta¬ ly. Otrzymuje sie 15 g (78% wydajnosci teoretycz¬ nej dwu-N-tlenku-(l,4) 3-N-metyloamino-beaizo^ -1,2,4-triazyny o wzorze 5 w postaci pomaranczo^ wych krysztalów, które po rozpuszczeniu i wytra¬ ceniu e mieszaniny dwumelyliafiorniamid/acetoini- 40 45 50 55 60 G5 Przyklad IV. Rzopuszcza sie 17,8 g (0,1 mo¬ la) dwu-N-tlenek-^l^) 3-^amino-ben'zb-1,2,4-triazyny w mieszaninie 80 ml wody i 4 g (0,1 mola) wodo¬ rotlenku sodu. Do niebieskiego iroztworu wkrapla sie 10,5 g (0,1 mola) chlorku benzoilu. Rozpoczyna sie slabo egzotermiczna reakcja i wydziela sie bra¬ zowy osad. Odsacza sie go i otrzymuje 25 g (89% wydajnosci teoretycznej) dwu-N-tlenku-f(l,4) 3^N- -benzoilo-iamino^benzo-l,2,4-triazyny o wzorze 8, w postaJoi zóltoibrazowych ikrysztalów, które po .roz¬ puszczeniu i wytraceniu z mieszaniny dwunietylo- formaniid/aicetoaiiitrYl topia sie w temperaturze 178°C z rozkladem.Przyklad V.v Sposobem wedlug przykladu IV otrzymuje sie z dwu^N-tlenku-1-4 3Hamino-benzo- -1,2,4-trilazyny i chlorku kwasu stearynowego dwu- -N-tlenek-(1,4) 3-iN-!Stearylloamiino-!benzo-1,2,4-tria¬ zyny, wzór 9, o temperaturze topnienia z rozkla¬ dem 148°C.Przyklad VI. Dysperguje sie w temperatu¬ rze pokojowej (okolo 20°C) 13,6 g (0,1 mola) bemzo- fuiroksanu w mieszaninie 40 ml metanolu i 40 ml H20 i wprowadza sie do tego porcjami 17,2 g (0,2 mola) cyjanamidu dwuisodowego, przy czym temr perabuira wzrasta do okolo 50—60°C i roztwór za¬ barwia isie na kolor niiebieslkofioletowy. Miesza sie przez 40 minut w temperaturze okolo 60°C i od¬ sacza wytracony osad od lugu macierzystego. Osad rozpuszcza sie w wodzie, saczy i .przesacz zakwa¬ sza sie kwasem solnym. Wytraca sie przy tym 12,5 g (71% wydajnosci teoretycznej) 3namiino-lbenzo-l,2,4-triazyny o wzorze 10 w posta-87 635 11 12 ci c^rwonoziotych krysztalów, które topia sie w temperaturze 220°C z rozkladem. Pozostale zwiaz¬ ki wyjsciowe o wzorze 2 stosowalne w sposobie we¬ dlug wymiaiaizfeu otaymuje sie w sposób amalogicz- ny.Przyklad VII. Dylsperguje sie 17,8 g (0,1 mo¬ la) dwu^N-tlenku-(1,4) 3-amiino-bemzo-l,2,4-triazyny W 1010 nil acetonu i traktuje sie 11,3 g (0,1 mdla) CjUloiteu chleaoacetylu. Do otrzymiaaiej zawiesimy wkraapija sie 7,9 g <0,1 mola) pirydyny. Utworzony osald odsacza sie i miesza z woda. Otrzymuje sie 18. g. (71% wydajinosci teoretycznej) zóltych kryszta¬ lów dwuWN- -l,^4r4ttti)azymy o wzorze 11, iktóre po rozpuszczeniu i wytraceniu *z dwumelylojormamidu topia slie w temperaturze 137°C z rozkladem.Przyklad VIII. Sposobem wedlug przyikladiu VII otrzymuje sie z dwu-N-tlen(ku 3namiiniOMbeni20- -1,2,4-triiaizyiny ii chlorku 4-iniitro-benzoilu dwu-N- -tlenek 3HN-4'-mtirolberjizoUo zyiny, wzór 12 o itemperalturze rozkladu 202°C.Przyklad IX. Sipoisóbem wedlug przyikladu VII Otrzymuje isie z dwu-N-tlenku 3-aimjiino-benzo- -1,2,4-iriazyiny i chlorku 4-inliitro-beinzolilu dwu-N-itile- nek 3^N-3', S^dwunitaoibenacdloamiinio^beinizo-l^^- -triiazymy, wzór 13 o temperaturze rozkladu 205°C.Z ais trzezernie patentowe Sposób wytwarzamia stawionych 3-amino-beiizo-l,2,4-triazyin o wziorze 1, w którym X1 i X2 oznaczaja atoimy wodoru, ewen¬ tualnie podstawlione rodniki alkilowe, ewentualnie podsrbaiwoone grupy alkoksylowe, chl'arowcoalkllowe lub aitoimy dhlorowców i w podanym zakresie zna¬ czen moga miec takie same lub rózne znaczenia i A io oznacza podslLawnik R, który istawowi ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewentualnie ipodsta- WLony rodniik ;ailkenylowy, ewentualnie podstawiony rodnik aryloailikilowy, lub A oznacza gruipe OOR1, w której R1 ozimacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewentualnie podsta¬ wiony rodnik aryLowy, igrupe —COCH2COCH3 lub grupe CGNHR2, w której R2 oznacza ewentualnie podstawiony rodnik alkilowy, ewenitualmie podsta¬ wiony rodnik cykloalkiiiowy lub ewentualnie pod- stawiony rodnik arylowy, znamienny tym, ze zwiaz¬ ki o wzorze 2, w którym symbole X1 i X2 maja wy¬ zej podane znaczenie, alkiluje sie zwiazkami o wzo¬ rze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie i Y oznacza gruipe aktywna srodka alkilujacego od- 29 szczepiajaca sie w czasie reakcji alkilowania, ewen¬ tualnie wobec akceptora kwasu.R-Y Wzór 3' 0 t xYYso 4- 0 Wzór A87 635 O t N ^N NHCHU Wzór 5 ¦N 11 ^ N NHCOC6H5 4 Wzór 8 ^N N O Wzór 6 NHCOCH, ¦N N NHC0C2H5 0 Wzór 7 NHCOC17H35 Wzór 9 0 t N N NH2 0 Wzór 1087 635 ^N A NH -CO-CH2Cl Wzór 11 N ^N ^ nh- co -\Jjr"Oz Wzór 12 ^y O l N NH-CO CH30x 0 II T + SOo + KOH N NH2 CHjO7 O r^ """*¦**..Schemat *N A + KOSO, NHChU FZG Bydg., zam. 2963,76, nakl. 110 r 20 Cena 10 zl PL