DE2255947A1

DE2255947A1 - Substituierte 3-amino-benzo-1,2,4triazin-di-n-oxide (1,4), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2255947A1
Application number: DE2255947A
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem Prof Dr Ley; Karl-Georg Dr Metzger; Florin Dipl Chem Dr Seng
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1972-11-15
Filing date: 1972-11-15
Publication date: 1974-05-22
Also published as: AR200983A1; ATA961273A; ES444359A1; ZA738726B; FR2206104B1; AR203770A1; AU6242873A; FR2206104A1; DK593374A; CS178138B2; IL43614A0; AR200888A1; SU519134A3; CH592069A5; HU168359B; IL43614A; CH592070A5; ES444360A1; PL99366B1; BR7308877D0

Description

¹^ ^^ηί1' und Lizenzen

509 Leverkusen, Bayerwerk

H Nov, 1972

Substituierte 3-Amino-benzo-1 ,2,4-triazin-di-N-oxide(1 ,4), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des 3-Aminobenzo-1,2,4-triazin-di-W-oxides(i,4), mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antimikrobielle Arzneimittel, insbesondere antibakterielle Arzneimittel, und Futterzusatzmittel.

Es wurde gefunden, daß die neuen 1,2,4-Triazin-di-N-oxide der Formel

in welcher

1 2 X und X gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogen stehen; und

A (a) für den Rest R, der gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl bedeutet,

Le A 14 659 - 1 -

409821/1095

(b) für die Gruppe COR , in welcher R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet,

(c) für -COGH₂GOCH₃ oder

(d) für die Gruppe CONHR², in welcher R² gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, steht,

starke antimikrobielle Eigenschaften sowie Eigenschaften, die ihre Verwendung als Tierfutterzusatzmittel ermöglichen, aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man 1,2,4-Triazin-di-N-oxide der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel

II

a) mit Verbindungen der Formel

R-Y III in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und Y für die aktive Gruppe eines Alkylierunge-

mittels steht, die bei der Alkylierunga-

reaktion abgespalten wird,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittela alkyliert; oder

Le A U 659 - 2 -

409821/1095

b) mit Keten, Biketen oder einer Verbindung der

i^1: -CG-Z 1Ψ ±n welcher

H die oben- angegebene Bedeutung hat und Z für die aktive¹ Sirup}?© eines Aeylierünga-

mittels stent, die bei der Acylierung;^

reaktion abgespalten wird,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindeiä±t1»el3 aeyliert;- oder

c) mit einem Isocjranat der Formel

i² - MO Y

in welcher . ·

R die aben angegebene Bedeutung hat*

umsetzt.

Überraschenderweise zeigen die neuen 3-Ämino~beinza-t,^^— triazin-dii-H-cxide^C »4) der POrmel I eine sefe· gute anti— mikrobielle Wirksamlceit sowie eine sehr gute Wirksamkeit zur Förderung und Beschleunigung, des Wachstums von Tieren. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Technik dar.

Verwendet man 3-Amino-ben2o-! ,_;2",4-triazin-di-K-oaEid(T_f4-) und Dirnethvlsulfat als Ausgangsstoffe,, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formel schema (1) wiedergegeben werden (Yerfahrensvariante a)):

Le A T4 659 - J -

40 9821/1

SOp + KOH

Verwendet man 3-Amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) und Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid und Diketen als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch die folgenden Formelschemata (2) - (4) wiedergegeben werden (Verfahrensvariante b)) :

+ CH_xCO-O-CO-CH,

+ CH,COOH NH-CO-CH, °

CO-Cl + NaOH

-H₂O

(3)

+ NaCl

C=O

NHCOCH₂COCh

(4)

Verwendet man 3-Amino-benzo-1,2_t4-triazin-di-N-oxid( 1 ,4) und Methylisocyanat als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende FormeIschema (5) wiedergegeben werden (Verfahrensvariante c)):

Le A 14 659

0 9 8 2 1 /1095

N^NH-CO-NH-CH

CH^NCO

Die Ausgangsstoffe sind durch die IOrmeln II bis V allgemein definiert.

12 2 Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl X , X , R und R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl·, n-, i- und t-Butyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.

2 Als gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl R steht mono-, bi- und tricyclisches Cycloalkyl mit vorzugsweise 3 Ms 10, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Βίογο1ο^,2 ,_l_7heptyl und Bicyelo^/2",2,27octyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 17, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, n-Octyl, n-Decyl und Stearyl genannt.

1 2 Als gegebenenfalls substituiertes Alkoxy X und X . steht

geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 6, Le A 14 659 - 5 -

A09821/1098

insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy und n-, i- und t-Butoxy genannt.

1 2 Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R und R steht Aryl mit vorzugsweise 6 oder vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt.

Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 10, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.

1 2 1 Die gegebenenfalls substituierten Alkylreste X , X , R, R und

R², Alkenylreste R, Cycloalkylreste R², Alkoxyreste X¹ und X²,

1 2
Arylreste R und R und Aralkylreste R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, inabesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor, stehen, wie Trifluormethyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Chlor und Brom, und Nitro.

Le A 14 659 - 6 -

409821/1095

Halogenalkyl X und X enthält vorzugsweise .1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor, stehen. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Trifluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.

1 2
Als Halogen X und X stehen vorzugsweise Fluor, Chlor und

Brom, insbesondere Chlor und Brom.

1 2

Besonders bevorzugt sind' Verbindungen, in denen X und X

1 2

für Wasserstoff stehen, einer der Reste X und X für Wasserstoff, der andere für Methyl oder Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Trifluormethyl oder für Chlor steht, R für Methyl, Äthyl, Allyl oder Benzyl, R für Methyl, Äthyl, Stearyl oder Phenyl und R² für Methyl, Äthyl und Cyclohexyl und A für -COCH₂COCH₃ stehen.

Als Alkylierungsmittel der Formel III kommen alle den Rest R tragenden, in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten Alkylierungsmittel infrage. Bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen die aktive Gruppe des Alkylierungsmlttels Y, die bei der Alkylierungsreaktion abgespalten wird, für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor, Brom und Jod steht, also Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhaloge- · nide (wobei bei den Aralkylhalogeniden das Halogenatom an der Alkylkomponente gebunden ist), z. B. Methyljodid, Allylchlorid, Benzylbromid , oder in denen Y für die -0-SOn-OR -Gruppe steht, in welcher ~R den gleichen Bedeutungsumfang haben kann wie R und in welchen R bevorzugt für Alkyl (wie bei R definiert) steht, also insbesondere Dialkylsulfate, z. B. Dimethylsulfat und Diäthylsulfat, oder in denen Y für -O-SOp-R steht, wobei

Le A 14 659 - 7 -

409821/1095

R einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, vorzugaweiae Phenyl oder 4-Methylphenyl, also Arylsulfansäureeater, ζ. Β. Phenylaulfonsauremethylester und ^-Methyl-phenylsulf'oiisäureniethyltsttr bedeutet»

Als Aeylierungsmittel der Formel IV kommen alle den lest R -CO tragenden, in der organischen Chemie üblicherweiae verwendeten Aeylierungsmittel infrage. Bevorzugt werden Verbindungen eingesetzt, in denen die aktive Gruppe des Aoylierungsmittels Z₁ die bei der Acylierungareaktion abgespalten wird, für Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor, steht, alao Säurehalogenide,

5 ζ. Β* Acetylchlorid, oder in denen Z für die Gruppe -O»CQ-R

steht, wobei R die gleiche Bedeutung wie R haben kann, also Carbonsäureanhydride, z. B. Esaigaäureanhyarid,

Pie erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II sind bekannt oder nach bekannten Verfahren herateilbar (vgl, J, C, Mason und G, Tennant, J. Chem. Soc, Iiondon, B 1*?70, 711),

Sie können auch nach einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man Benzofuroxane der Formel

O VI

1 2
in welcher X und X die oben angegebene Bedeutung haben,

mit der doppelt molaren Menge Dinatriumcyanaraid in wäßrigem Methanol bei etwa 20 bis etwa 6O⁰C umsetzt, die in roher Form ausgefallene Verbindung der Formel II abfiltriert, den Niederschlag in Wasser löst und die wäßrige Lösung mit Essig-

Le A H 659 - 8 -

409821/1095

säure ansäuert. Lie Verbindungen der Formel II scheiden sich hierbei kristallin ab.

Als Beispiele seien genannt:
3-Amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6-Methyl-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-H-oxid(1,4) 7-Äthyl-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(i,4) 6-Methoxy-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6-Äthoxy-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6-Trifluormethyl-3-amino-benzo-1 ,2 ,4-triazin-di-N-oxid(1 ,4) 7-Chlor-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6,7-Dimethyl-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6,7-Dichlor-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6,7-Dimethoxy-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) " 6,7-Diäthoxy-3-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4)

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel III sind bekannt oder nach allgemein üblichen Methoden erhältlich.

Als Beispiele seien genannt:

Methyljodid Äthylbromid Benzylchlorid i-PropylChlorid n-Propyljodid Dimethylsulfat Diäthylsulfat Di-n-propylsulfat Phenylsulfonsäuremethylester 4-Phenylsulfonsäureäthylester -

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können nach allgemein üblichen Methoden erhalten werden. Als Beispiele seien genannt:

Le A H 659 - - 9 -

A09821/109S

Acetylchlorid Propionylbromid Propionylchlorid Buttersäurechiorid Valeriansäurechlorid Hexanaäurechlorid Cyclohexanaäurechlorid Eaaigsäureanhydrid n-Propionsäureanhydrid

Die Iaocyanate der Formel V sind bekannt oder können nach allgemein üblichen Methoden erhalten werden. Als Beiepiele

seien genannt:

Methylisocyanat Äthylisocyanat n-Propyliaocyanat i-Propyliaocyanat

Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organiachen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugaweiae Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, niedere Alkylketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon, niedere Dialkylformamide, ζ. Β. Dimethylformamid, gegebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyl oder Nitro substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Nitromethan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Nitrobenzol, niedere Alkylnitrile, z. B. Acetonitril,und heteroaromatiache Verbindungen, z. B. Pyridin. Weiterhin können auch Gemische dieser Löaungamittel untereinander und in den Fällen, in denen die eingesetzten Ausgangsverbindungen gegen Wasser inert sind, auch Wasser zusätzlich verwendet werden. In vielen Fällen kann auch ein im Überschuß vorhandener Reaktionspartner (z. B. Carbonsäureanhydrid) als Lösungsmittel eingesetzt werden.

Le A H 659 - 10 -

409821/1095

Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel ■wendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali- und Erdalkalihvdroxide, Erdalkalioxiäe, Alkali- und Erdalkali ©ar-* bonate und Hydrogenoarbonate und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen, Beispielhaft seien Natrium-, Kalium- und Calciumhydroxid, Calciumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und .Kaliumh_;ydrQgen.~ : carbonat, Triäthylamin, Diaza-=bieyclor-nanen, Diaza-bicycl©~ undeeen genannt.

Die. Re akt ions temperature η können in einem größeren Bereieh variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 0 und etwa 150⁰C, vorzugsweise zwischen 20 und 100⁰C, Mese Temperaturen können jedoch auch unter- oder übersehritten werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden, Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung des. erfindurigsgemäßen Verfahrens, man zweekmäßigerweise auf 1 Mol der Verbindung der Formel JI jeweils etwa 1 bis etwa 5, vorzugsweise Λ bis 2 Mol der Reakrtionskpmponenten der Formeln III, IV oder V und in ilen Fällen^ in denen eine Säure frei wird, zusätzlich etwa 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis 2 Mol Säurebinder ein. Von den genannten Molverhältnissen kann über weite Bereiche abgewichen werden, ohne daß das Reaktionsergebnis erheblich beeinträchtigt wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II in einem Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert und gegebenenfalls portionsweise mit der zweiten Reaktionskomponente der Formeln III, IV oder V sowie gegebenenfalls mit dem Säurebinder versetzt. Die Reaktionskomponenten können in "beliebiger Reihenfolge zusammengegeben werden. Meist

Le A 14 659 -11.-

409821/1095

scheiden sich die Endprodukte der Formel I nach kurzer Zeit, gegebenenfalls nach Eindampfen des Verdünnungsmittels, kristallin ab. Sie können nach üblichen Methoden, z, B. durch Umkristallisieren, isoliert und gereinigt werden.

Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 3-N-Methylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 3-N-Äthylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 3-N-n-Propylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 3-N-i-Propylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 3-N-Acetylamino-benzo-i,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 3-N-n-Propionylamino-benzo-i , 2_f 4-triazin-di-li-oxid( 1,4) 3-N-i-Propionylamino-benzo-1 ,2,4-triazin-di-N-öaEid( 1,4) 3-N-Benzoylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4} 3-N-Stearylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 3-N-Allylamino-benzo-i,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6-Methyl-3~N-methylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 7-Methoxy-3-N-methylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6,7-Diäthoxy-3-N-methylamino-benzo-1_t2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) 6,7-Dichlor-3-N-äthylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-K-oxid(1,4) e.T-Dimethoxy^-N-äthylamino-benzo-i,2,4-triazin-di-I-oxid(1,4) 7-Trifluormethyl-3-N-i-propylamino-benzo-l _t2,4-triazin-<ii-Iioxid(1,4)

1 ^t-Methyl-3^f-25-'^benzo-¹ ,2,4-triazinyl-di-N-oxid(i ,4JJ-harnstoff

1 ' -Cyclohexyl-^ *-/3~-benzo-1 ,2 _t4-triazinyl-di-N-oxid( 1 »4J.7-harhstoff

1·-Äthyl-3'-/3-benzo-1,2,4-triazinyl-di-N-oxid(1,A)J-harnstoff

Le A 14 659 - 12

409821/1096

Die Wirkstoffe der Formel I weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antimikrobielle Wirkungen auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich zum Beispiel auf grampositive und 'gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt selen:

Enterobacteriaceae, z. B. Escherichia, insbesondere Escherichia coli; Klebsieila, insbesondere Klebsiella pneumoniae, Enterobacter; Proteus, insbesondere Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri und Salmonella, insbesondere Salmonella typhi murium, Salmonella enteritidis;

aus der Familie der Pseudomonadaceae, z. B. Pseudomonas aeruginosa, Aeromonasi, z. B. Aeromonas liquefaciens; Clostridien, z. B. Clostridium botulinura, Clostridium tetani;

aus der Familie der Micrococcaceae, z. B. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; . , .

aus der Familie der Streptococcaceae, z. B. Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis (Enterococcus);

aus der Familie der Mycoplasmataceae, z. B. Mycoplasmapneu-. moniae, Mycoplasma arthritidis, sowie Mycobacteriaceae, z.B. My.cobacterium tuberculosis und Mycobacterium leprae. Die ausgezeichnete und breite antibakterielle Wirksamkeit der Wirkstoffe der Formel I ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie sowohl zur Verhütung als auch zur Behandlung von systemischen, oder lokalen bakteriellen Infektionen verwendet werden können.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Futterzusatzm'ittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterauswertung in der !Tierhaltung, insbesondere bei der Haltung von Mastvieh, wie z. B. Rindern, Schweinen und Geflügel usw., verwendet werden. -

Le A U 659 - 13 -

40982.1/1095

Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt dann vorzugsweise über das Putter und/oder Trinkwasser. Die Wirkstoffe können aber auch in Putterkonzentraten sowie in Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltenden Zubereitungen verwendet werden.

Die Vermischung mit dem Putter oder in den Putterkonzentraten und den übrigen Putterzubereitungen erfolgt gegebenenfalls in Form eines Praemix nach den üblichen Methoden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen«der Formel I enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I bestehen, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tablett ten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Doaierungaeinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzel&oeen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel , Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Le A 14 659 -U-

409821/1095

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitxtnge.il seien -Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen,' Granulate, Suppositoirien, ..;.; Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, öele_;, Cremes, Lotions, Puder und .Sprays.,genannt.« - .. -.. . . . , _: ;

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen .und-■ .Granulate können, den oder die Wirkstoff(e) neben den ublicheoi Trage rs tof-.. fen enthalten,'wie a) Bull- und Streckmittel, ζ. Β» Stärken,,. Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, .z. .B, CarbosEymethylcellulöse., .Alginate,- · , Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, 'e).Feuchthaltemit.tel:, .z* B, ■ Glycerin, d) Sprengmittely z... B. Agar-Agar, Galeiumearbonat und Uatriufflbicarbonat,, e) Lösungsverzb',gerer, z, B. Paraffin, und f) Eesorptionsbeschleuniger, z. B. .quart e'rnäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, ζ. B,. Getylalkohol, Glyeerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, ζ. B. Kaolin und Bentonit, und i) Gleitmittel, z. B^ Talkum,, Gal-eium- und-Magneisinam— stearat und fest* Polyäthylenglykole ©der Gemische ,der -unter a) bis, i) aufgeführten Stoffe, ■ , ....-"■:.

Die Tabletten', Dragees, Kapseln,, Pillen und.-Granulate können-. mi t - den üb liehen rgege^enenfalls Öpakisie rungsmi 11 el. ent'iaalten den Überzügen und Hüllen irersehen sein und aperla so zusammenge setzt sein, daß sie den,-oder die Wirkstoffe nur oder ibeirorznig in einem bestimmten Teil des Intestimalitraktes ,gegeibeneaafalls verzögert aDgeben., wobei als Einfoetirungsmassen z,.. B- Polymer— s uTd s tan ze η und Wachse verwendet. werden können.» . ....

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls .mit einem mehreren, der. often angegebenem.Trägerstoff e aucn, in kapselt er iorm vorliegen, ■>■■■■■ ■·....

Suppositorien können neben dem oder den-_:Wirkstoffen die üb lichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe

Le A 14 659 -- -15 -

enthalten, ζ. B. Polyäthylenglykole, Fette, ζ. Β. Kakaofett, und höhere Ester (z. B. C₁.-Alkohol mit Cjg-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwaaserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, LÖsungsVermittler und Emulgatoren, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, GrIyCerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emuleionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z* B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B.

Le A U 659 - 16 -

&Q9821/. 1095

äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe, enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, ^x Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, und Süßmittel, z. B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch v/irksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99»5, vorzugsweise von etwa 0j5 bis 95 Gewichtsprozenten der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder' den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin "zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös, appliziert werden. ■

Le A 14 659 - 1i7 -

409821/1095

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als nach in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 5 bis etwa 150, vorzugsweise 25 bis 75 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur' Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge'Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Le A 14 659 - 18 -

409821/1095

Die starke antimikrobiell« Wirksamkeit der VerDindungen der Formel I .wird durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche demonstriert.

1) In vitro-Versuche (Tabelle 1) · . .. ■ .

Die Bestimmung der minimalen Hemmkonζentration (MHK) ■ erfolgte im Plattentest auf einem Komplettnährboden folgender Zusammensetzung: , . · ■

10 g Proteosepepton, 10 g Teal infusion, 2 g Dextrose, 3 g Kochsalz, 2 g Di-natriumphosphat, 1 g Uatriumacetat, 0,01 g Adeninsulf ät., 0,01 g Gruaninhyd'röchlorid, 0,01 g Uracil,'0,,01 g Xantin, 12 g Agar-Agar und-1 liter Wasser. Die Bebrütungstemperatur lag bei 37⁰C und die Bebrütungsdaue.r\betrug 24 Stunden, - . .

Die Mycoplasmen wurden im Beiiienveräünnungstest (.PPlO-Medium)· bei 37°G mit Ablesungen naen. IS₁ 24 und 48 ., . .-. Stunden geprüft.

2) Weiterhin zeigten die ¥erbindungen der Beispiele 1,4 und 6 im Reinenvsrdünnimgsüest, »lenssen-Ei-Mediiuinj 37° C, gegenüber Mycobacteriiam tuberculosis minimale Hemmkonzentrationen von 32*l/jnl Nährmedium,

le A 14 659 . - 19-

9621/1098

fsNlU

Mini-male Hemmkoiizefit ration (MHK) in Nährciedium

Verbin- Escheri- Salmo-

dung aus chia coli nella

Beispiel species ;Kr-. A261 C165

Erreger Pseudo- Staphy- Strepto- Myco- Myco- Mycomon&s Iogoccus coccus plasma plasma plasma aerugi- aureus pyogenes bovi- galli- granunosa w rhinis septicum larum

1017 8085 -65 B ν 133 mit Serum '

Proteus Kleb— vulgaris siella

2	<0,5	<O_V, 5	1	<0,5	<0,5	<0.,5	4	8	<0,5	1
7	4	4	4	1	1	8	128	128	1	1
3	4	4	4	1	1	4	128	128	1	128
4	8	8	8	8	4	128	128	128	8	8
6	128	128	T28	128	8	128	128	128	128	128
1	8	8	8-16	128	8	128	8	128	8	128

<O,125 <O,125 <0,125

<O,125 <0,125 <0,125

1,0 1,0

1,0

Le A 14-

2) In vivo-Versuche (Tabelle 2)

Als ED₅₀ wurde die Dosis in mg/kg Körpergewicht bestimmt, bei der 50 ?& der als Versuchstiere verwendeten weißen Mäuse 24 Stunden nach der intraperitonealen Infektion überlebten. Die Wirkstoffe wurden 15 -Minuten vor der ' Infektion subcutan appliziert. ,

Tabelle 2

Q in mg/kg Körpergewicht-Verbindung aus Erreger Beispiel Nr. Klebsiella Escherichia

. coli - 8085 CI65

1 25 25

9 -25 -

Le A H 659 - 21 -

409821/109

Die Herstellung der erfindungsgemäßen V er bindung, en der Formel I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert;

Beispiel 1:

»- ^NHCH, * 3 0

17,8 g (0,1 Mol) 3-Amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) und 15,1 g (0,12 Mol) Dimethylsulfat werden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert beziehungsweise gelöst. Dazu tropft man eine Lösung von 5,6 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, wobei sich das 3-Aminobenzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) mit blauer Farbe löst. Nach einiger Zeit schlägt die Farbe nach braun um und orangefarbene Kristalle scheiden sich aus der Lösung ab. Man erhält 15 g (78 <fo der Theorie) 3-N-Methylaminobenzo-1 ,2 ,4-triazin-di-N-oxid(1,4) in Form von orangefarbenen Kristallen, die nach dem Umlösen aus Dimethylformamid/Acetonitril bei 210⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 2;

NHCOCH₃

17,8 g (0,1 Mol) 3-Amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) werden in 100 ml Aceton suspendiert und tropfenweise mit 10,2 g (0,1 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 4 Stunden

Le A 14 659 - 22 -

409821/1095

wird abgesaugt und man erhält 21. g (96$ der Theorie) 3~N-Acetylamino-benzO-1 ,2 ,4-triazln-di-N-oxid( Ί _f4-)\ in Form
gelber Kristalle, die nach dem Umlösen aus Aeetonitril bei 2OO⁰C unter Zersetzung"schmelzen. , .

Beispiel

NHCOC₂H₅

Aus 3-Amino-benzQ-1 ,_;2,4-

säureanhydrid erhält man analog Beispiel 2

1"_ft4); mit

punkt von 16&°G.

Beispiel 4-:,

Aus 3^.

erhält man analog Beis;p.iel. 2 diie Zersetzungspunlct "von tlS Cj₍,

"\£eo?btn$u$;g: njiit

Beispiel

Le A 14

4Q9II1/10II

22559A7 ff

17,8 g (0,1 Mol) 3-Amino-benzo-i ,2,4-triazin-di~N-oxieii 1 ,4) werden in einer Mischung von 80 ml WasBer und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid gelöst. Zu der blauen Lösung tropft man 10,5 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid. Eine schwach exotherme Reaktion setzt ein und ein brauner Niederschlag scheidet sich ab. fir wird abgesaugt und man erhält 25 g (89 $> der Theorie) 3~N-Benzoyl-amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid( 1,4) als gelbbraune Kristalle, die nach dem Umlösen aus Dimethylformamid/ Acetonitril bei 178⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 6:

Aus 3-Amino-benzo-1,2_t4-triazin-di-N-oxid(1,4) und Stearinsäurechlorid erhält man analog Beispiel 5 das 3-N-Stearylamino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) vom Zersetzungspunkt

148⁰C.

Beispiel 7:

^NHCO-NHCH,

17,8 g (0,1 Mol) 3-Amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und bei etwa 55⁰C 2 Stunden mit 5,7 g (0,1 Mol) Methylisocyanät und 2 ml Pyridin gerührt. Nach dem Abkühlen und Absaugen erhält man

Le A 14 659 - 24 -

409821/ 1095

15 g (66 io der Theorie) 1 '-Methyl-3 '-/J-benzo- ι ,2,4-U'iazinyl-di-N-oxid(1,4^7 in Form gelber Kristalle, die bei 198 C unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 3:

NH CO-NH

Aus 3-Amino-benzo-1,2,4-triazin-di-N-oxid(1,4) und Cyclo-~ hexylisoeyanat wird analog Beispiel 7 das 1'-Cyclohexyl-^' ^3~-benzo-1 ,2,4-triazinyl-di-N-oxid( 1 ,4)7 vom Zersetzungspunkt 203 - 206⁰C erhalten. -

Le A 14 659. - 25 -

409821/1095

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der iurmfcl IX sei anhand des folgenden Beispiels erläutert:

Beispiel A:

13,6 g (0,1 Mol) Benzofuroxan werden bei Zimmertemperatur (ca. 2O⁰C) in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 40 ml HpO suspendiert und portionsweise mit 17,2 g (0,2 Mol) Dinatriumcyanamid versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf etwa 50 bis 60⁰G an, und die Lösung färbt sich blauviolett. Man rührt 40 Minuten bei etwa 6O⁰C nach und saugt dann den ausgefallenen Niederschlag von der Mutterlauge ab. Der Niederschlag wird in Wasser gelöst, filtriert und das Piltrat mit Essigsäure angesäuert. Dabei scheiden sich 12,5 g 3-Amino-1,2,4-benzo-triazin-di-N-oxid(1,4) (71 # der Theorie) in Form rotgoldener Kristalle ab, die b<ji 220⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Die übrigen erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen der Formel II sind in analoger Weise erhältlich.

Le A 14 659 - 26 -

40982171095

Claims

Pat ent ans prüc he : <f Γ

X und X gleich oder .verschieden sind und für

Wassers tOff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, -.Halogenalliyl oder Halogen ■ .' stehen; und · ' ' ' ■_·■■

A für den Rest E, der gegebenenfalls'Substituiertes Alkyl:, gegebanenfalÜB sub-■ statuiertes Alkenyl, 'g^gebenehfäliLs ■

substituiertes Aralkyl ibedie^te't,,; für die

1

Gruppe C©R ,· in welchßjr E-

gegebenenfalls -sub:stituUeVte-s Alkyl, -gebenenfalls substitüiertöes Aryl -toedeu tet, für -COGE₀Gi)CH^ o^er für die

2 2

COBHE , in welchem R g

stitmiertes Aryl beiletitet,
2) Verfahren zur Herstellung von 1 ^,^''-(1,4) der Formel

Le A 14 659 · - 27 -

0 9-8 2.1 ■/ 10 86

2255 9*7

in welcher

1 P X und X gleich oder verschieden sind und für

Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy, Halogenalkyl oder Halogen stehen; und

A für den Rest R, der gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl bedeutet, für die Gruppe COR , in welcher R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, für -COCH₀COCH_x oder für die Gruppe

2 2

COWHR , in welcher R gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

fiit Terbindungen der Porifiel

ili welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat und Y für die aktive Gruppe eines Alkylierungsmittels steht, die bei der Alkylierungsreaktion abgespalten wird,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels älky— liert; oder . ■ , ■.. ;' „...._; ^;

A 14 659 - 28 _

409821/ 1Ö9S

2255-3Λ7

33

b) mit Keten,, Diketen oder einer Verbindung der Formel

R¹ - CO - Z

in welcher . .

R die oben angegebene Bedeutung hat und Z , für die aktive Gruppe eines. Acylierungsmittels ' . . steht, die bei der Acylierungsreaktion abgespalten wird, \ --.,.·:■

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels acyliert; oder --.,.■-■■ .-.-..- ■ .

c) mit einem Isocyanat der.Formel

R² - NGO

in welcher ■ _: ,

2
R die oben angegebene Bedeutung hat,.

umsetzte ■
3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,2,4-Triazin-di-N-oxid(1,4) gemäß Anspruch 1. .
4) Verfahren zur Herstellung von antimikrobiellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2,4-Triazin-di-N-oxide(1,4) gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Le A 14 659 - 29 -

L 0 9 82 1 / 1 0 9 5
5) Verwendung von 1,2,4-Triazin-di-N-oxiden(1,4) gemäß Anspruch 1 als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung.
6) Tierfutter, Futterkonzentrate-und Vitamine und/oder Mineralsalze enthaltende Futterzubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,2,4-Triazin-di-N-oxid(1,4) gemäß Anspruch 1.

Le A 14 659 - 30 -

409821/1095