CN104105692B - 作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物，包括式I的新化合物：

Description

作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物
申请人：思研(SRI)国际，加利福尼亚州门洛帕克市(MenloPark，CA)
发明人：P·马德瑞德，加利福尼亚州萨拉托加市(Saratoga，CA)，美国公民
S·肖帕，加利福尼亚州山景城(MountainView，CA)，印度公民
K·莱恩，加利福尼亚州森尼维耳市(Sunnyvale，CA)，美国公民
G·库佩，加利福尼亚州特雷西市(Tracy，CA)，美国公民
该项目由国家过敏症与传染病研究所(NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases)的奖金R56AI090817、国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)和国家过敏症与传染病研究所(NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases)的合约HHSN266200600011C(N01-AI-60011)和卫生与公众服务部(DepartmentofHealthandHumanServices)/NIAID第P197481号拨款赞助；政府对本发明享有一定权利。
本申请要求2011年12月7日提交的第61567829号美国专利申请的优先权。
简介
当前，新结核病(TB)药物的研发(R&D)渠道不足以解决出现的抗药菌株。因此，迫切需要用可能减缓额外抗药性的新治疗方法填补早期的药物开发渠道。自1950年以来，当已经表明联用药物、特别是杀菌化合物延缓了抗药性的发生时，联合化学疗法就已是TB的护理标准。1TB治疗的下一个重大突破是在多药混合物(multidrugcocktail)中包含利福平和吡嗪酰胺，这是因为这些药物通过其对持留细菌群的杀菌活性而显著地促进感染的清除。当前推荐的短程直接观察疗法(DirectObservedTherapyShort-course，DOTS)方案已在治疗药物敏感性TB中高度有效，但需要至少6个月的治疗时间。TB治疗的下一个重大突破是可开发出一种需要更短治疗时间的改进的方案，从而降低成本、提高患者依从性并减缓多药耐药的TB(MDR-TB)菌株的出现。
对许多药物有耐受性的在非复制持留(nonreplicatingpersistence，NRP)阶段存活的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，Mtb)，为消除感染所需的长时间的治疗方案提供了可能的解释。2新的联合治疗方案的开发，包括对Mtb的这些NRP阶段具有杀菌性的药物，具有缩短治疗方案时长的潜能。甲硝唑——一种主要用于治疗厌氧细菌感染的5-硝基咪唑抗生素——是对NRPMtb显示杀菌性的一线化合物之一。2两种较新的5-硝基咪唑——PA-8243和OPC-676834——对Mtb具有更强的功效并且正通过与标准TB药物联用在临床上进行评估。迄今为止，这两种5-硝基咪唑在患者中已显示出具有早期杀菌活性。5，6TB的小鼠模型的临床前研究表明，在联合方案中包含具有抗NRPMtb活性的杀菌药物缩短了治愈小鼠感染所需的时间，7但是否这些发现将解释为能够缩短临床治疗方案的时长仍有待于确定。
为了开发缩短TB治疗时间的新药，我们评估了具有先前报导的抗菌活性的其他类型的生物还原性活化化合物的抵抗MtbH37Rv的活性。我们公开了作为一类新的抗结核化合物的BTO，这些BTO具有许多独特性能，这些独特的性能使其特别适合作为抗TB药物，特别是具有缩短治疗时长的潜能。
相关文献包括：Chopra等，JMedChem.2012Jul12；55(13)：6047-60；Hay，等，J.Med.Chem.，2008，51(21)，第6853-6865页；Zeman，等，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys.1989，16，977-981；Minchinton，等，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.，Phys1992，22，701-705；Kelson，等，Anti-CancerDrugDes.1998，13，575-592；Jiang，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，4209-4213；和Jiang，等，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)2007，340，258-263。
发明内容
在一个实施方案中，本发明提供了具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：
其中：每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR’R、BR’R、杂环或另一官能团，其中每个R独立地为H、卤素、烷基或另一官能团；W为N、C、O、S、H或B或另一连接原子；每个A和B为H或任选取代的烷基，其可连接在任选地杂-环烷基中；且Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4-8元环，其与苯并三嗪环在6，7-、5，6-或7，8-位上稠合。
在具体实施方案中，每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR’R、BR’R，其中每个R独立地为H、卤素或烷基，更特别地为H；W为N、C、O、S或B，更特别地为N；每个A和B为H或任选取代的烷基，其可连接在任选地杂-环烷基中，更特别地连接在任选取代的哌啶基或吡咯烷基中；且Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4-8元环，其与苯并三嗪环在6，7-、5，6-或7，8-位上稠合，特别地为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的5或6元环，其与苯并三嗪环在7，8-位上稠合，更特别地为存在的、不饱和的5元环，其与苯并三嗪环在7，8-位上稠合。
在具体实施方案中：
每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR’R或BR’R，其中每个R独立地为H、卤素或烷基；W为N、C、O、S或B；每个A和B为H或任选取代的烷基，其可连接在任选地杂-环烷基中；且Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4-8元环，其与苯并三嗪环在6，7-、5，6-或7，8-位上稠合。
每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR’R或BR’R，其中每个R独立地为H、卤素或烷基；W为N、C、O、S或B；每个A和B为任选取代的烷基，其可连接在任选地杂-环烷基中；且Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的4-8元环，其与苯并三嗪环在6，7-，5，6-或7，8-位上稠合。
每个X独立地为H、卤素、烷基、OR、SR、NR’R或BR’R，其中每个R独立地为H、卤素或烷基；W为N；每个A和B为任选取代的烷基，其可连接在杂环烷基中；且Z为任选存在的、饱和或不饱和的、任选取代的5或6元环，其与苯并三嗪环在7，8-位上稠合。
每个X为H；W为N；A和B连接在任选取代的哌啶基或吡咯烷基中；且Z为不饱和的5元环，其与苯并三嗪环在7，8-位上稠合。
在具体实施方案中，化合物为具有本文公开的、具体列举的结构的BTO，如下表所示。
在其他实施方案中，本发明提供了包含题述BTO化合物和第二种不同的抗结核分枝杆菌(Mtb)药物的药物组合物和试剂盒。
本发明还提供了制备题述BTO化合物的方法，包括使用HOF：ACN的氧化反应。
本发明还提供了治疗结核分枝杆菌(Mtb)感染的方法，包括：使有需要的人接触有效量的题述化合物或组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗结核分枝杆菌(Mtb)感染的方法，包括：使有需要的人接触有效量的1，2，4-苯并三嗪二-N-氧化物(BTO)。
题述的使用或治疗的方法可进一步包括检测因而发生的感染减少的后续步骤和/或检测感染的预先步骤。
在具体实施方案中，感染包含非复制持留(NRP)Mtb细胞。
本发明包含具体实施方案和优选实施方案的所有组合，正如每种组合均已被努力地、单独地列举。
附图说明
图1.在口服给予100mg/kg的各化合物之后，在雌性Balb/c小鼠(n＝3只小鼠/时间点)中的8a和20q的血浆药物浓度。在给药后24小时内，在各时间点采集血液，将血液处理成血浆，并对各测试化合物进行分析。两种化合物在24小时时间点处的浓度低于定量限度。
具体实施方式
对具体实施方案和实施例的下列描述是通过举例的方式提供的，而不是通过限制的方式提供。本领域技术人员将容易地认识到，可改变或可修改各种非关键参数，以获得基本上类似的结果。除非有相反指示或另作说明，在这些描述中以及在本申请全文中，术语“一个”意指一个以上，且术语“或”意指和/或，且多核苷酸序列应理解为包含相反链以及本文描述的可替代骨架。此外，类为所有类成员的简写；例如(C1-C3)烷基为所有C1-C3烷基：甲基、乙基和丙基(包括其异构体)的简写。
本文使用的术语“杂原子”通常意指除了碳、氢或氧之外的任何原子。优选的杂原子包括氧(O)、磷(P)、硫(S)、氮(N)、硅(S)、砷(As)、硒(Se)和卤素，且优选的杂原子官能团为卤代甲酰基、羟基、醛、胺、偶氮基、羧基、氰基、硫氰基、羰基、卤代、过氧化氢基、亚胺、醛亚胺、异腈、异氰酸酯基、硝酸酯基、腈、亚硝酸酯基、硝基、亚硝基、磷酸酯基、膦羧酯基、硫化物、磺酰基、硫基和巯基。
除非另作说明，术语“烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链或支链或者环状烃基，或其组合，其为完全饱和的，具有指定的碳原子数(即，C1-C8意指1至8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。
术语“烯基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链或支链或者环状烃基，或其组合，其可以是单不饱和的或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即，C2-C8意指2至8个碳)和一个以上双键。烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)及其更高级的同系物和异构体。
术语“炔基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指直链或支链烃基，或其组合，其可以是单不饱和的或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即，C2-C8意指2至8个碳)和一个以上三键。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基及其更高级的同系物和异构体。
术语“亚烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自烷基的二价基团，例如-CH2-CH2-CH2-CH2-。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，本发明中这些基团优选具有10个以下碳原子。“低级烷基”或“低级亚烷基”为较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个以下碳原子。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，且指的是分别通过氧原子、氨基或硫原子与分子的剩余部分连接的那些烷基。
除非另作说明，术语“杂烷基”，本身或与另一术语的结合，意指稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，由规定数目的碳原子和1至3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可置于杂烷基的任意内部位置。杂原子Si可置于杂烷基的任意位置，包括烷基与分子的剩余部分连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，术语“杂亚烷基”，本身或作为另一取代基的一部分，意指衍生自杂烷基的二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子还可占据一个或两个链端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，未指示连接基团的取向。
除非另作说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”，本身或与其他术语结合，分别代表“烷基”和“杂烷基”的环状形式。因此，环烷基具有指定的碳原子数(即，C3-C8意指3至8个碳)且还可具有一个或两个双键。杂环烷基由指定数目的碳原子和1至3个选自O、N、Si和S的杂原子组成，且其中氮和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。此外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环与分子的剩余部分连接的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另作说明，术语“卤代”和“卤素”，本身或作为另一取代基的一部分，意指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如“卤代烷基”意指包括被1至(2m′+1)(其中m′为烷基中碳原子的总数)个卤素原子取代的烷基，所述卤素原子可以是相同的或不同的。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤素原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m′+1)个卤素原子取代的烷基，其中m′为烷基中碳原子的总数)。除非另作说明，术语“全卤代烷基”意指被(2m′+1)(其中m′为烷基中碳原子的总数)个卤素原子取代的烷基。例如，术语“全卤代(C1-C4)烷基”意指包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
术语“酰基”指的是通过除去酸的羟基部分而衍生自有机酸的那些基团。因此，酰基意指包括，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、癸酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。
除非另作说明，术语“芳基”意指多不饱和的、通常为芳香族的烃取代基，其可为稠合在一起或共价连接的单环或多环(最高达三环)。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基和1，2，3，4-四氢化萘。
术语“杂芳基”指的是含有0至4个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化且氮杂原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接至分子的剩余部分。杂芳基的非限制实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
简便起见，术语“芳基”，当与其他术语结合使用时(例如，芳基氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)，包括如上所限定的芳环和杂芳环两者。因此，术语“芳基烷基”意指包括芳基连接至烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括碳原子(例如，亚甲基)被例如氧原子替代的那些烷基(例如，苯氧甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
每个上述术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)意指包括所述基团的取代形式和未取代形式两种。每种类型的基团的优选取代基提供如下。
烷基和杂烷基基团(以及被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自下列的各种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′，-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR′-SO2NR″′、-NR″CO2R′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，取代基的数目为0至3个，特别优选具有0、1或2个取代基的那些基团。R′、R″和R″′各自独立地指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被1至3个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基。当R′和R″连接至相同的氮原子时，其可与氮原子结合形成5、6或7元环。例如，-NR′R″意指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。通常，烷基或杂烷基具有0至3个取代基，本发明优选具有两个以下取代基的那些基团。更优选地，烷基或杂烷基是未取代的或单取代的。最优选地，烷基或杂烷基是未取代的。从上述对取代基的讨论中，本领域技术人员应理解术语“烷基”意指包括诸如三卤代烷基的基团(例如，-CF3和-CH2CF3)。
烷基和杂烷基的优选取代基选自：-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R″′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2，其中R′和R″如上定义。进一步优选的取代基选自：-OR′、＝O、-NR′R″、卤素、-OC(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-SO2NR″R″′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-CN和-NO2。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是各种不同的并选自：卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR′-SO2NR″R″′、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，取代基的数目为0至芳香环体系的开放化合价(openvalence)的总数；且其中R′、R″和R″′独立地选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。当芳基为1，2，3，4-四氢萘时，其可被取代或未取代的(C3-C7)螺环烷基取代。(C3-C7)螺环烷基可以与本文限定的“环烷基”相同的方式被取代。通常，芳基或杂芳基具有0至3个取代基，本发明优选具有两个以下取代基的那些基团。在本发明的一个实施方案中，芳基或杂芳基为未取代的或单取代的。在另一实施方案中，芳基或杂芳基是未取代的。
芳基和杂芳基的优选取代基选自：卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R′和R″如上定义。进一步优选的取代基选自：卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基。
本文使用的取代基-CO2H包括其生物电子等排取代(bioisostericreplacement)；参见，例如，ThePracticeofMedicinalChemistry；Wermuth，C.G.，Ed.；AcademicPress：NewYork，1996；第203页。
芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q为0至2的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，且r为1至3的整数。所形成的新环的单键之一可任选地被双键替代。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t--的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，且X为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述的化合物上所发现的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能时，通过使中性形式的此类化合物接触足够量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)可获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐，或类似盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能时，通过使中性形式的此类化合物接触足够量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)可获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸(monohydrogencarbonicacid)、磷酸、一氢磷酸(monohydrogenphosphoricacid)、二氢磷酸(dihydrogenphosphoricacid)、硫酸、一氢硫酸(monohydrogensulfuricacid)、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，所述氨基酸如精氨酸等，以及有机酸的盐，所述有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸(galactunoricacid)等。本发明的某些特定化合物同时含有碱性和酸性官能，其使化合物能转化成碱加成盐或酸加成盐。
中性形式的化合物可通过使所述盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质——如在极性溶剂中的溶解度——上与各种盐形式不同，但在其他方面，对于本发明目的而言，盐与化合物的母体形式等同。
除了盐形式，所述化合物可以是前药形式。化合物的前药为在生理条件下发生化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。此外，前药可在体外环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当置于含有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂储存器中时，前药可缓慢转化成本发明的化合物。前药通常是有益的，因为在某些情况下，其比母体药物更易于给药。例如，与母体药物相比，其通过口服给药可更具生物可利用性。相对于母体药物，前药还可具有改善的在药理学组合物中的溶解度。各种前药衍生物是本领域已知的，如依赖前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的实例为(但不限于)本发明的化合物，其作为酯(所述“前药”)给予，但随后代谢水解成羧酸——活性实体。
题述化合物可以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化的形式等同于非溶剂化的形式，并旨在包含在本发明的范围内。所述化合物可以多晶或无定形的形式存在。通常，所有物理形式对于预期用途而言是等同的，并且旨在在本发明的范围内。
某些题述化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体和个体异构体均旨在包含在本发明的范围内。
用于给药的组合物可采取本体液体溶液或悬浮液或本体粉末的形式。然而，更常见的是，组合物以单位剂型存在，以有助于准确计量。术语“单位剂型”指的是适合作为单位剂量用于人类受试者和其他哺乳动物的物理离散单位，各单位含有经计算能产生所需治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。通常的单位剂型包括液体组合物的预先填充的、预先测量的安剖瓶或注射器，或对于固体组合物的丸剂、片剂、胶囊、锭剂(losenge)等。
各种合适的制剂和递送系统(包括合适的赋形剂或载体)以及用于制备可给予的组合物的方法是已知的或对于本领域技术人员而言是明显的，并更详细地记载在如Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(PharmaceuticalPress(2012)的出版物中。例如，在具体实施方案中，组合物在延长的或受控的递送系统中配制或递送，所述递送系统如扩散系统(例如，储存装置、基质装置、扩散受控的埋植剂和经皮贴剂)以及胶囊和基质溶解系统、侵蚀产品、渗透泵系统、离子交换树脂等。
在具体实施方案中，给药量远超过当前用于帕金森氏病的所规定的给药量(200mg)，并优选为0.5-10、0.5-5、0.5-2.5、1-10、1-5、1-2.5、2-10或2-5g/天，以0.25、0.5、1、1.5、2或2.5g的单位剂型进行给药。
对于预防和/或治疗性处理，化合物可通过各种方法给予，包括但不限于，肠胃外给药、局部外用给药、口服给药或局部给药，如通过气雾剂或经皮给药。此外，根据有经验的临床医师的知识，治疗方案可视所给予的治疗剂对患者的所观测到的效果以及疾病对所给予的治疗剂的所观测到的反应而变化。
应理解，本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，且其各种修改或变化是本领域技术人员能够想到的并包含在本申请的精神和范围内以及在所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利、专利申请(包括其引文)针对所有目的通过参引的方式全文纳入本文中。
实施例：对复制型和非复制型结核分枝杆菌靶向的苯并三嗪-二-N-氧化物的发现和优化
生物还原性活化的抗菌剂骨架的调查。选择四类生物还原性活化的化合物(即，需要电子从还原酶进行酶转移而具有细胞活性的化合物)，以筛选出抵抗MtbH37Rv的活性。所述化合物包括2-硝基咪唑和5-硝基咪唑、2-硝基呋喃、喹喔啉-1，4-二-N-氧化物和BTO(表A)。这些特定种类的化合物是根据对已知抗菌活性的现有报道以及根据商业来源可得性或国家癌症研究所(NationalCancerInstitute，NCI)治疗发展部(DevelopmentalTherapeuticsProgram)化合物库而选出的。8-10我们根据化合物抵抗两种来源的MtbH37Rv菌株的MIC值以及根据其在低氧复原试验(low-oxygenrecoveryassay，LORA)11(表1)中抵抗NRPMtb的MIC值来筛选化合物。由于已报道H37Rv实验室菌株存在多种变化12，初级筛选在两个独立的实验室中用不同来源的H37Rv菌株进行，以证实活性不只对于给定的实验室菌株具有特异性。此外，我们测试了所有化合物抵抗Vero细胞的细胞毒性，得到了选择性指数(SI)，其表示相对于哺乳动物细胞系，化合物对Mtb的相对细胞毒性。
表A.具有已知抗菌活性的生物还原性活化化合物的化学结构。
表1.生物还原性活化抗菌化合物的不同骨架的抗结核活性。
aNA＝未得到；ITR＝芝加哥伊利诺伊大学结核病研究所。
b针对在双键周围的Z立体化学进行的计算。
来自生物还原性活化骨架的调查数据显示，测试的BTO具有抵抗活性复制型和非复制型Mtb的恒定活性。抵抗活性复制型H37Rv菌株的MIC值为0.57-5μg/mL且在NRP的LORA模型中的MIC值为0.37-7.3μg/mL。所有化合物均具有中等SI值的抵抗Vero细胞的一些细胞毒性。利用最初调查的结果，我们选择了BTO、特别是8a的类似物的抗TB活性进行SAR开发和优化研究。
N-取代的BTO的合成和活性。第一组合成的新BTO包括在环的3-胺位置具有不同取代的类似物(方案1)。在该位置的取代是为了测定在该位置的空间变化和电子变化如何影响化合物的功效和选择性。通过使伯胺起始物质(表B)与3-氯-苯并三嗪-1-N-氧化物(9)反应合成侧链改性的类似物。随后用全三氟乙酸来氧化胺加成物，所述三氟乙酸通过在过量过氧化氢的化合物的搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(TFAA)原位制备。通过加入额外当量的TFAA进行3-4天的完全氧化，直到通过TLC检测完成氧化。
方案1.N-烷基1，2，4-苯并三嗪-二-N-氧化物的合成。试剂和条件：(a)RNH2(2当量)，TEA(2当量)，DCM，18h，室温，(b)TFAA，H2O2，THF，4天。
表B.用于苯并三嗪侧链的多种胺单元。
结果显示，在3-胺位置处的各种大小的非环状和环状烷基具有耐受性，但没有改性显著增加了化合物的SI。(表2)所有化合物均有活性(MIC≤10μg/mL)；最具活性的是具有非常疏水的侧链的那些化合物(8j和8m)。侧链中纳入极性醚基团(8i)导致活性显著降低，但细胞毒性也有相当的降低。该组的全部结果说明在该位置处的环状和非环状取代基耐受更疏水的基团，得到最有效的化合物。该组中没有改性显著地改善了化合物的SI，所述SI为2.9-8.3。
表2.侧链取代的BTO的抗结核活性
环取代的BTO的合成和活性。这些BTO的作用机理被认为是，环被生物还原性活化为细胞毒性基团种类，所述细胞毒性基团种类引起Mtb的不可修复的DNA损伤。鉴于这一机理，化合物的电子还原电位应决定化合物相对于哺乳动物细胞对Mtb的细胞毒性的选择性。杂环上取代基的变化会显著地改变电子还原电位并影响化合物的选择性指数。
当可利用时，用于制备环改性的BTO的合成路线开始于取代的苯胺起始物质(11)或取代的2-硝基苯胺(12)。(方案2)将苯胺酰化，用发烟硝酸硝化，随后通过在盐酸中回流而去保护，以得到一组2-硝基苯胺(12)。13随后2-硝基苯胺在浓盐酸中与氨腈缩合，接下来用碱处理，以形成1，2，4-苯并三嗪-(1N)-氧化物环。随后3-氨基苯并三嗪通过与亚硝酸钠或亚硝酸叔丁酯反应形成重氮化合物中间体(其被酸水解)而转化成3-羟基苯并三嗪。该中间体通过在磷酰氯中回流进行氯化以制备3-氯苯并三嗪-(1N)-氧化物中间体(14a-g)。中间体14a-g随后与伯胺侧链的亚组(表B；侧链a、b、d、e、f、i和m)反应。选择侧链a、b、d和f，这是因为这些低分子量侧链无需增加不必要的额外亲油性而得到有效的化合物。14选择侧链i以对该位置的极性基团取样，选择m，这是因为其从一系列侧链取代的类似物中得到最有效的化合物之一。随后，如方案2所述将该组环取代的BTO氧化，以得到表3中所列的化合物。
方案2.环取代的1，2，4-苯并三嗪-二-N-氧化物的合成。试剂和条件：(a)Ac2O，TEA，DCM，(b)fHNO3，Ac2O，DCM，(c)HCl，回流，(d)NCNH2，浓HCl，(e)NaNO2，HCl，(f)tBuONO，tBuOH，H2O，(g)POCl3，回流，(h)RNH2(2当量)，TEA(2当量)，DCM，18h，室温，(i)TFAA，H2O2，THF，4天。
测试所有环取代的BTO的抗结核活性和细胞毒性(表3)。对环取代的改性导致宽范围的功效(0.15-5μg/mL)和细胞毒性(＜2.5-100μg/mL)。最重要的是，若干环取代导致SI值的显著升高。观察到的一般性趋势是，给电子取代使对哺乳动物细胞的细胞毒性减小。该趋势与降低化合物的单电子还原电位(E1/2)可有效增加SI值的假设相吻合。15该系列的最好的化合物为苯并三唑环上具有小烷基取代(如5-甲基和6，7-环戊基取代)的那些。这些环体系产生SI在50附近的化合物。
表3.环取代的BTO的抗结核活性
二-N-烷基BTO的合成和活性。来自侧链和环取代的化合物的SAR数据说明，在苯并三嗪环的周围增加给电子基团提高了选择性指数，且对烷基胺侧链的改性增加了功效，但未显著影响SI。从这些观察中，我们得出的结论是，需要合成在烷基胺侧链上具有更多给电子基团的新化合物。在先前的尝试中，不能合成具有三取代胺侧链的化合物，这是因为最终的氧化反应条件未产生所需的二-N-氧化物产物。为了制备这些化合物，我们因此开发了若干可替代的全三氟乙酸的氧化剂，识别出HOF·CH3CN作为进行所需转化的足够强的试剂，不会产生显著的过氧化副产物。16，17该新路线允许合成一系列二-N-烷基BTO(方案3)。针对该路线，已证明优选的是氧化3-氯苯并三嗪中间体，从而胺多样化步骤是由常见的中间体16和19进行实验室合成的最终步骤。
方案3.二-N-烷基1，2，4-苯并三嗪-二-N-氧化物的合成。试剂和条件：(a)F2(g)，H2O，MeCN，(b)RNH2(2当量)，TEA(2当量)，DCM，1h，室温。
当进行抗结核活性和细胞毒性测试时，发现新的二-N-烷基BTO具有增加的SI(表4)。化合物的抗结核活性通常与环取代的类似物的抗结核活性相当，但抵抗Vero细胞的细胞毒性显著降低。从该组化合物中，我们识别出若干SIs＞50的新化合物。从用于该组化合物的仲胺起始物组中(方案3)，发现小烷基具有最高的活性。加入旨在用于增加溶解度的极性或亲水性基团导致抗TB活性显著下降。
表4.二-N-烷基BTO的抗结核活性
对抗药性Mtb菌株的活性。我们还测试了对一组具有单一药物抗性的Mtb菌株最有效和最具选择性的一组BTO(表5)，以测定这些化合物是否与现存的TB药物具有交叉抗性并保持其对多种Mtb菌株的功效。所得数据表明，没有发生交叉抗性，且这些化合物具有对Mtb抗药性菌株相等的或增加的功效。
表5.BTO对具有单一药物抗性的Mtb菌株的MIC
BTO活性的抗菌谱。考虑到较长的治疗时间和复杂的药物组合方案，抗结核药物应具有窄的抗菌活性谱。介绍了两种BTO——8a和20q——对一组的不同革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体的抗菌活性(SI表1)。引人注目的是，BTO对分枝杆菌的活性具有高度选择性，对Mtb具有较强活性而对耻垢分枝杆菌(M.smegmatis.)脓肿分枝杆菌(M.abscessus)具有较弱活性，耻垢分枝杆菌脓肿分枝杆菌对许多类抗生素具有天然抗性，对8a和20q均有抗性。18
BTO的突变潜能。在开发任何生物还原性活化的抗菌药物中倾向于具有突变的潜能。由于这些化合物的活性的基础是产生中间体基团种类，不需要的突变带来风险，如已记载的对于许多类的生物还原性药物，包括BTO替拉扎明(TPZ)。19，20评估诱导基因损坏的潜能的最方便的方法是使用平板混合试验法(plateincorporationmethod)，该方法使用鼠伤寒沙门氏菌菌株TA98和TA100，通常称为埃姆斯(Ames)试验。沙门氏菌试验菌株在组氨酸操纵子上有突变，该突变导致有缺陷的脂多糖(rfa)，和涵盖在生物素(bio)合成中和在紫外诱导的DNA损坏的修复(uvrB)中涉及的基因的缺失。21，22这些突变使菌株对许多分子的渗透性增加并且增加了其对这些分子诱变效应的敏感性。考虑到BTO化合物的假设机理是在细菌中选择性地形成相对于哺乳动物细胞具有细胞毒性的基团种类，微生物突变试验并不是理想的，但用于在该试验中用基准测试其活性。在存在和不存在含有10％S9(MA)的Aroclor1254诱导的小鼠肝脏代谢活化系统的情况下，在埃姆斯试验中评估具有良好功效和选择性特征的两种BTO，15fa和20q。单个平板计数及其平均值和标准偏差以及背景菌苔(backgroundlawn)的条件示于SI表2中。在存在和不存在代谢活化的情况下，TA98和TA100两种菌株的回复突变菌落数的增加与15fa和20q的剂量相关。为了评估其在无微生物体系中的突变潜能，还在小鼠淋巴瘤细胞tk+/-→tk+/-基因突变(MOLY)试验中评估15fa和20q，该试验是一种用于评估化合物在哺乳动物细胞中突变潜能的常规遗传毒理学试验(表6)。23，24在存在或不存在代谢活化(S9)的情况下，在5、10、25和50μg/mL的非细胞毒性剂量水平下的15fa显示出显著升高的突变频率MF。对于20q，在存在或不存在S9的情况下，在最高达100μg/mL的非细胞毒性剂量水平下暴露4小时，突变频率没有增加，在不存在S9的情况下，在最高达10μg/mL的非细胞毒性剂量水平下暴露24小时，突变频率没有增加。总而言之，在存在和不存在S9的情况下，20q对突变频率呈阴性响应。
表6.MOLY试验中BTO的突变潜能。(S9＝大鼠代谢活化；阳性＝显著诱导突变频率；阴性＝非显著诱导突变频率；NT＝未测试)
a诱导突变频率，但相对于平均溶剂对照组而言稍高于40x10-6净值，生物学上认为呈阴性。
生理化学特性和小鼠药代动力学。为了评估BTO作为口服生物利用的治疗剂的潜能，描述了8a和20q的生理化学特性和ADME特性。这两种化合物的溶解度采用摇瓶法在pH为7.4的0.9％的生理盐水溶液中测量三次。8a和20q分别具有1.35mg/mL和0.28mg/mL的可接受的溶解度。
为了验证BTO作为用于治疗TB的新的领先系列，我们还评估了在口服给药之后其在小鼠中的全身性暴露。为了描述BTO的药代动力学，向小鼠给予单一剂量(100mg/kg)的8a和20q(表7)。为了在固定剂量组合物片剂中与当前一线TB药物相兼容，我们的靶向候选药物特点是口服给药治疗剂，其需要的最大剂量为一天一次，优选剂量为一周1-3次。25为了实现该特点，在我们的开发项目中，以4-12小时的小鼠的消除半衰期为目标。每种化合物的消除半衰期均短于我们的理想目标值，但Tmax值表明其在口服给药之后被迅速吸收(图1)。根据Cmax和AUC值，两种化合物均产生良好的暴露，这表明这些化合物有希望成为抗结核药物。
表7.对雌性小鼠口服给药之后8a和20q的药代动力学参数。
我们的SAR表明，疏水侧链通常产生更有效的抗结核化合物，这是预期的，因为化合物必须通过疏水的分枝杆菌细胞壁才能发挥其活性。增加疏水性还似乎增加了对哺乳动物细胞的细胞毒性，可能是通过增加细胞渗透性。BTO环上的取代的改性导致化合物的选择性的实质性变化。通常，吸电子基团(如卤素)的引入导致化合物对Mtb更有效(MIC为0.15-0.31μg/mL)，但这些化合物还对Vero细胞更具细胞毒性。环上的给电子取代倾向于略微降低对Mtb的功效(MIC为0.31-1.2μg/mL)，但实质性地降低了毒性，产生具有全面改善的选择性特点的化合物。为了平衡这两种相反的SAR趋势，我们选择了具有稠合三环体系的化合物(15f)，其具有最平衡的功效和选择性的特点。
制备二-N-烷基BTO化合物的氧化化学的发展使我们能够制备抗Mtb功效提高2-4倍的化合物，同时保持或降低对Vero细胞的毒性。除了具有含有吗啉(17p)、砜(20v)或磺酰胺(20x)的更加疏水的侧链的化合物之外，在该系列中制备的所有化合物具有非常好的功效(MIC为0.31-0.62μg/mL)；所有这些化合物显示出显著降低的抗结核活性(MIC为2.5-5μg/mL)。总之，SAR趋势说明，最优的化合物应含有带有疏水侧链的富电子环体系(E1/2值更低；LUMO能量更高)，以得到具有最大功效和选择性的化合物。
8a和20q的生理化学特性和小鼠药代动力学数据的分析表明，这类具有良好的类药物性质。所述化合物的溶解度通常非常好，这很可能是因为苯并三嗪环上的N-氧化物基团的极性本质。20q在最高达100μg/mL的浓度下不具有突变活性。
胺化/氧化的一般程序。方法A。在室温下，将伯胺(2.2mmol)起始物质加入到溶解在具有三乙胺(5.5mmol)的DCM(10mL)中的9(200mg，1.1mmol)的搅拌溶液中。将溶液搅拌24-48小时，直到通过TLC(5％MeOH/DCM流动相)监测到所有的9起始物质均消耗。本体胺侧链需要加热到45℃以完全转化。整个反应在减压下蒸发，以得到粗产物10a-n，其直接经氧化条件处理。将粗的单-N-氧化物溶解在THF(8mL)和50％H2O2(4mL)的混合物中，随后用TFAA(3.3mmol)缓慢处理，同时在室温下搅拌。通过TLC监测氧化，并且每12小时加入额外当量的TFAA(3.3mmol)，直到反应完成＞90％或不再形成额外的产物。反应结束时，反应用10mL的饱和碳酸氢钠淬灭并用10mL的氯仿萃取三次。将合并的有机层蒸发并通过半制备型反相HPLC进行纯化。
3-氨基苯并三嗪-1-氧化物的一般程序。方法B。在装配有机械搅拌和回流冷凝器的1L的三颈瓶中放入2-硝基苯胺(12a-h，171mmol)、氨腈(1.37mol，8当量)和Et2O(30mL)。将混合物在100℃下加热1小时，随后冷却至50-55℃。使用滴液漏斗滴加浓HCl(72mL)，同时机械搅拌(注意：强放热反应)。加入结束且没有气体进一步选出时，将混合物在110℃下加热3小时。随后将反应冷却至50℃并缓慢加入NaOH溶液(7.5M，160mL)。随后用油浴将其重新加热到110℃，持续3小时，冷却并倒入3L的H2O中。过滤所得固体，用H2O和Et2O洗涤，随后在真空下干燥。如果需要，产物通过快速色谱法纯化，所述快速色谱法使用硅胶，流动相梯度为0-10％的MeOH的CH2Cl2溶液。
3-氯苯并三嗪-1-氧化物的一般程序。方法C。在室温下，将NaNO2(1.5g，21mmol)以小份加入到3-氨基苯并三嗪-1-氧化物(13a-e，7mmol)的三氟乙酸(15mL)搅拌溶液中。1小时之后，加入50mL的H2O，并过滤掉固体，并在真空下干燥。随后将固体悬浮在20mL的POCl3中并加热回流3小时。冷却溶液，通过蒸馏除去大部分过量的POCl3，并随后溶解在CH2Cl2(40mL)中。随后用H2O和盐水洗涤该溶液，并蒸发溶剂。粗残留物通过快速色谱法纯化，所述快速色谱法使用硅胶和梯度为0-10％的EtOAc的CH2Cl2溶液。
3-氯苯并三嗪-1-氧化物的一般程序。方法D。向3-氨基苯并三嗪-1-氧化物(13f-g，9mmol)的tBuOH(50mL)和H2O(5mL)的搅拌溶液中缓慢加入tBuONO(90％，15mL)和H2SO4(1mL)。在加热到60℃过夜之后，将混合物加入到100g的冰中，过滤所得固体，并在真空下干燥。随后将固体悬浮在20mL的POCl3中，并加热回流3小时。冷却溶液，通过蒸馏除去大部分过量的POCl3，并随后溶解在CH2Cl2(40mL)中。随后用H2O和盐水洗涤该溶液，并蒸发溶剂。粗残留物通过快速色谱法纯化，所述快速色谱法使用硅胶和梯度为0-10％EtOAc的CH2Cl2溶液。
HOF·CH3CN氧化的一般程序。方法E。(注意：F2和HOF·CH3CN是极强的氧化剂和腐蚀性物质)在-15℃下，将10％含有氮气的F2缓慢鼓泡至含有10mLH2O的100mL的CH3CN中，持续1小时。向溶解在CH2Cl2(80mL)中的苯并三嗪-1-N-氧化物(12.6mmol)的冷却(0℃)溶液中一次性加入所得的氧化剂。混合物搅拌10分钟，随后用饱和的NaHCO3(40mL)淬灭反应。两相混合物随后用H2O(40mL)稀释并用CHCl3(80mL)萃取。有机层随后用H2O、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，产物通过快速色谱法纯化，所述快速色谱法使用硅胶和梯度为0-10％的EtOAc的CH2Cl2溶液。分离的收率为35-40％，将剩余物质回收为起始物质。
3-氯苯并三嗪-1，4-二-N-氧化物的胺化的一般程序。方法F。在0℃下，向3-氯苯并三嗪-1，4-二-N-氧化物(2mmol)的二甲氧基乙烷的搅拌溶液中加入胺(2.2mmol)和三乙胺(2.4mmol)。将混合物升温至室温并搅拌16个小时。反应后，蒸发溶剂，且粗产物通过快速色谱法纯化，所述快速色谱法使用硅胶和梯度为0-10％MeOH的CH2Cl2溶液。通常的收率为80-90％。
3-(乙基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8a)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.28(br-s，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝8.6Hz，1H)，3.43(m，2H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H).MS(ESI+)：m/z207.0((M+H)+)。
3-(环丙基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8b)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(d，J＝2.4Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.56(m，1H)，2.76(m，1H)，0.74(m，4H)。MS(ESI+)：m/z219.0((M+H)+)。
3-(叔丁基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8c)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，8.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(t，J＝7.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，1.55(s，9H)。MS(ESI+)：m/z235.0((M+H)+)。
3-(环丁基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8d)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.54(m，1H)，4.33(m，1H)，2.24(m，4H)，1.67(m，2H)。MS(ESI+)：m/z233.0((M+H)+)。
3-(环戊基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8e)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(dt，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.10-8.06(m，2H)，7.92(m，1H)，7.54(m，1H)，4.18(m，1H)，1.92(m，2H)，1.70(m，4H)，1.56(m，2H)。MS(ESI+)：m/z247.0((M+H)+)。
3-(环己基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8f)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.08(dt，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m，1H)，3.71(m，1H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，1H)，1.51-1.42(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，1.20-1.09(m，1H)。MS(ESI+)：m/z261.0((M+H)+)。
3-(环庚基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8g)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(dt，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.09(dt，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.53(m，1H)，3.92(m，1H)，1.89(m，2H)，1.76-1.42(m，10H).MS(ESI+)：m/z275.0((M+H)+)。
3-(戊-2-基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8h)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(dt，J＝8.8，0.4Hz，1H)，8.07(dt，J＝8.8，0.4Hz，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.52(m，1H)，3.97(m，1H)，1.65(m，1H)，1.49(m，1H)，1.30(m，2H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z249.0((M+H)+)。
3-((1-甲氧基丁-2-基)氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8i)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(dt，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.09(dt，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.92(m，2H)，7.54(m，1H)，3.50(dd，J＝10，6.4Hz，1H)，3.40(dd，J＝10，5.2Hz，2H)，3.23(s，3H)，1.62(m，2H)，0.87(m，3H)。MS(ESI+)：m/z265.0((M+H)+)。
3-((4-(叔丁基)环己基)氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8j)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.17(td，J＝8.4，0.8Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.57-7.50(m，1H)，4.06(m，1H)，1.94(m，2H)，1.75(m，1H)，1.58(m，2H)，1.14(m，4H)，0.83(d，J＝3.2Hz，9H)。MS(ESI+)：m/z317.1((M+H)+)。
(R)-3-((1-环己基乙基)氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8k)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.51(m，1H)，3.75(m，1H)，1.72-1.55(m，6H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(m，3H)，0.92(m，2H)。MS(ESI+)：m/z289.0((M+H)+)。
3-((5-甲基己-2-基)氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8l)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.4，0.4Hz，1H)，7.94(d，J＝9.6Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m，1H)，3.91(m，1H)，1.66(m，1H)，1.50(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(m，2H)，0.83(dd，J＝6.4，2.0Hz，6H)。MS(ESI+)：m/z277.0((M+H)+)。
3-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8m)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(dt，J＝8.8，0.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.73(d，J＝6.8Hz，1H)，7.53(m，1H)，3.65(m，1H)，2.26(m，2H)，1.69(m，2H)，1.50(m，3H)，1.14(m，3H)。MS(ESI+)：m/z273.0((M+H)+)。
3-((1R，3S，5r，7r)-金刚烷-2-基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(8n)。通过方法A由9合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(dd，J＝8.8，0.8Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.8，1.2Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.55(m，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，4.00(m，1H)，2.04(m，2H)，1.88(m，8H)，1.72(brs，2H)，1.61(m，2H)。MS(ESI+)：m/z313.1((M+H)+)。
3-(乙基氨基)-7-氟代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15aa)。用方法C和方法A由4-氟-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.26(dd，J＝4.9，9.6；1H)，7.92(dd，J＝1.7，8.0；1H)，7.57(m，1H)，6.94(br-t，1H)，3.57(p，J＝7.3，2H)，1.29(t，J＝7.3，3H)。MS(ESI+)：m/z224.9((M+H)+)。
3-(环丙基氨基)-7-氟代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ab)。用方法C和方法A由4-氟-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.37(brs，1H)，8.15(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.84(m，1H)，2.72(m，1H)，0.72(m，4H)。MS(ESI+)：m/z236.9((M+H)+)。
3-(环丁基氨基)-7-氟代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ad)。用方法C和方法A由4-氟-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.83(m，1H)，4.30(m，1H)，2.23(m，4H)，1.67(m，2H)。MS(ESI+)：m/z250.9((M+H)+)。
3-(环戊基氨基)-7-氟代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ae)。用方法C和方法A由4-氟-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.14(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，7.83(m，1H)，4.13(m，1H)，1.91(m，2H)，1.67(m，4H)，1.55(m，2H)。MS(ESI+)：m/z265.0((M+H)+)。
7-氟-3-((1-甲氧基丁-2-基)氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ag)。用方法C和方法A由4-氟-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.16(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.85(m，2H)，3.95(m，1H)，3.49(dd，J＝10，6.4Hz，1H)，3.39(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，3.23(s，3H)，1.61(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z283.0((M+H)+)。
3-(环己基氨基)-7-氟代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15aj)。用方法C和方法A由4-氟-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.14(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.83(m，1H)，3.69(m，1H)，1.84(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，1H)，1.51-1.41(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，1.12(m，1H)。MS(ESI+)：m/z279.0((M+H)+).
3-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-7-氟代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15an)。用方法C和方法A由4-氟-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.15(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，3.61(m，1H)，2.28(d，J＝4.0Hz，1H)，2.22(brs，1H)，1.69(m，2H)，1.56(m，1H)，1.45(m，2H)，1.12(m，3H)。MS(ESI+)：m/z291.0((M+H)+).
7-氯-3-(乙基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ba)。用方法C和方法A由4-氯-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(t，J＝6.0Hz，1H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，3.41(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z241.0((M+H)+)。
7-氯-3-(环丙基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15bb)。用方法C和方法A由4-氯-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.47(brs，1H)，8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，2.73(m，1H)，0.77-0.67(m，4H)。MS(ESI+)：m/z253.0((M+H)+).
7-氯-3-(环丁基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15bd)。用方法C和方法A由4-氯-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.55(d，J＝7.6Hz，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，4.31(m，1H)，2.22(m，4H)，1.66(m，2H)。MS(ESI+)：m/z267.0((M+H)+)。
7-氯-3-((1-甲氧基丁-2-基)氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15bg)。用方法C和方法A由4-氯-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.49(dd，J＝9.6，6.4Hz，1H)，3.39(m，1H)，3.23(m，3H)，1.61(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z299.0((M+H)+)。
7-氯-3-(环己基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15bj)。用方法C和方法A由4-氯-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，3.70(m，1H)，1.82(m，2H)，1.70(m，2H)，1.57(m，1H)，1.46(m，2H)，1.31(m，2H)，1.12(m，1H)。MS(ESI+)：m/z295.1((M+H)+)。
3-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-7-氯代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15bn)。用方法C和方法A由4-氯-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18(dd，J＝2.4，0.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝9.6，0.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.85(m，1H)，3.62(m，1H)，2.28(d，J＝4.0Hz，1H)，2.22(brs，1H)，1.69(m，2H)，1.56(m，1H)，1.47(m，2H)，1.14(m，3H)。MS(ESI+)：m/z307.1((M+H)+)。
7-溴-3-(乙基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ca)。用方法C和方法A由4-溴-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.41(t，J＝6.4Hz，1H)，8.32(m，1H)，8.01(m，2H)，3.40(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z286.9((M+H)+)。
7-溴-3-(环丁基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15cd)。用方法C和方法A由4-溴-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.58(m，1H)，8.31(m，1H)，8.02(m，2H)，4.32(m，1H)，2.32(m，4H)，1.67(m，2H)。MS(ESI+)：m/z312.9((M+H)+).
7-溴-3-(环戊基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ce)。用方法C和方法A由4-溴-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(t，J＝1.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(m，2H)，4.16(m，1H)，1.92(m，2H)，1.70(m，4H)，1.56(m，2H)。MS(ESI+)：m/z326.9((M+H)+)。
3-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-7-溴代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15cn)。用方法C和方法A由4-溴-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.33(t，J＝1.2Hz，1H)，8.02(m，2H)，7.89(m，1H)，3.62(m，1H)，2.30(m，1H)，2.23(m，1H)，1.72(m，2H)，1.59-1.40(m，3H)，1.23-1.01(m，3H)。MS(ESI+)：m/z352.9((M+H)+)。
3-(乙基氨基)-7-甲氧基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15da)。用方法C和方法A由4-甲氧基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.08(t，J＝6.0Hz，1H)，8.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.38(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z237.0((M+H)+)。
3-(环丁基氨基)-7-甲氧基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15dd)。用方法C和方法A由4-甲氧基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝9.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.90(s，3H)，2.22(m，4H)，1.67(m，2H)。MS(ESI+)：m/z263.0((M+H)+).
3-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-7-甲氧基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15dn)。用方法C和方法A由4-甲氧基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.46(d，J＝2.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.61(m，1H)，2.30(d，J＝4.0Hz，1H)，2.23(brs，1H)，1.69(m，2H)，1.57-1.35(m，3H)，1.23-1.09(m，3H)。MS(ESI+)：m/z303.0((M+H)+)。
乙基-(5-甲基-1，4-二氧基-苯并[1，2，4]三嗪-3-基)-胺(15ea)。用方法C和方法A由6-甲基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.34(t，J＝6.4Hz，1H)，8.05(dq，J＝8.8，0.8Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.38(m，1H)，3.40(p，J＝6.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z221.0((M+H)+)。
3-(环丁基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ed)。用方法C和方法A由6-甲基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.38(m，1H)，4.31(m，1H)，2.96(s，3H)，2.27-2.17(m，4H)，1.68(m，2H)。MS(ESI+)：m/z247.0((M+H)+)。
3-(环戊基氨基)-5-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ee)。用方法C和方法A由6-甲基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.05(m，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.8，7.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，2.96(s，3H)，1.94(m，2H)，1.68(m，4H)，1.57(m，2H)。MS(ESI+)：m/z261.0((M+H)+)。
3-(乙基氨基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15fa)。用方法D和方法A由6-硝基-2，3-二氢-1H-茚-5-胺合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，6.94(br-t，1H)，3.59(p，J＝7.2，2H)，3.09(t，J＝6.7，2H)，3.03(t，J＝7.7，2H)，2.20(p，J＝7.5，2H)，1.33(t，J＝7.3，3H)。MS(ESI+)：m/z247.0((M+H)+)。
环丁基-(5，8-二氧基-2，3-二氢-1H-5，6，8-三氮杂-环戊[b]萘-7-基)-胺(15fd)。用方法D和方法A由6-硝基-2，3-二氢-1H-茚-5-胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(brs，1H)，7.95(brs，1H)，4.32(m，1H)，3.07-2.97(m，4H)，2.22(m，4H)，2.07(m，2H)，1.67(m，2H)。MS(ESI+)：m/z273.0((M+H)+)。
3-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15fn)。用方法D和方法A由6-硝基-2，3-二氢-1H-茚-5-胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.00(brs，1H)，7.94(brs，1H)，7.63(d，J＝6.8Hz，1H)，3.63(m，1H)，3.07-2.97(m，4H)，2.30(d，J＝4.0Hz，1H)，2.24(brs，1H)，2.07(m，2H)，1.70(m，2H)，1.57(m，1H)，1.49(m，2H)，1.15(m，3H)。MS(ESI+)：m/z313.0((M+H)+)。
3-(乙基氨基)-6-甲氧基-7-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15ga)。用方法D和方法A由5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.17(t，J＝6.0Hz，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，4.00(s，3H)，3.42-3.36(m，2H)，2.26(d，J＝0.8Hz，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z251.0((M+H)+)。
3-(环丁基氨基)-6-甲氧基-7-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15gd)。用方法D和方法A由5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(m，1H)，7.33(s，1H)，4.31(m，1H)，4.00(s，3H)，2.26(d，J＝0.8Hz，3H)，2.22(m，4H)，1.67(m，2H)。MS(ESI+)：m/z277.0((M+H)+)。
3-((1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基)-6-甲氧基-7-甲基苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(15gn)。用方法D和方法A由5-甲氧基-4-甲基-2-硝基苯胺合成。红色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.01(d，J＝1.2Hz，1H)，7.60(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32(s，1H)，4.00(s，3H)，3.63(m，1H)，2.33(m，1H)，2.27(s，3H)，2.24(brs，1H)，1.69(m，2H)，1.49(m，3H)，1.16(m，3H)。MS(ESI+)：m/z317.0((M+H)+)。
3-氯代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(16)。通过方法E由9合成。黄色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.55(d，J＝8.5，1H)，8.48(d，J＝8.6，1H)，8.07(t，J＝8.5Hz，1H)，7.90(t，J＝8.6Hz，1H)。MS(ESI+)：m/z198.0((M+H)+)。
3-氯-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(19)。通过方法E由18合成。黄色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34(s，1H)，8.26(s，1H)，3.17(q，J＝7.8Hz，4H)，2.27(quin，J＝7.8，2H)。MS(ESI+)：m/z238.0((M+H)+)。
3-(二乙基氨基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(17o)。用方法F由16合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.36(d，J＝7.4Hz，1H)，8.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.85(t，J＝7.4Hz，1H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，3.81(q，J＝6.9Hz，4H)，1.32(t，J＝7.0Hz，6H)。(ESI+)：m/z235.0((M+H)+)。
3-吗啉代苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(17p)。用方法F由16合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.39(d，J＝8.7Hz，1H)，8.35(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(t，J＝7.0Hz，1H)，7.65(t，J＝7.0，1H)，3.91(m，4H)，3.87(m，4H)。(ESI+)：m/z249.1((M+H)+)。
3-(吡咯烷-1-基)苯并[e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(17q)。用方法F由16合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.31(d，J＝5.8Hz，2H)，7.84(t，J＝5.8，1H)，7.49(t，J＝5.8Hz，1H)，4.04(m，4H)，1.98(m，4H)。(ESI+)：m/z233.0((M+H)+)。
3-(吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20q)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.11(s，1H)，8.10(s，1H)，4.03(t，J＝6.6，4H)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(quin，J＝7.4Hz，2H)，1.98(m，4H)。MS(ESI+)：m/z273.0((M+H)+)。
3-(哌啶-1-基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20r)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，3.76(m，4H)，3.05(m，4H)，2.18(四重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.69(m，6H)。MS(ESI+)：m/z287.0((M+H)+)。
3-(二甲基氨基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20s)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.15(s，1H)，8.10(s，1H)，3.31(s，6H)，3.05(四重峰，J＝6.9Hz，4H)，2.15(四重峰，J＝7.3Hz，2H)。MS(ESI+)：m/z247.0((M+H)+)。
3-(苄基(甲基)氨基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20t)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，7.25-7.35(m，5H)，5.1(s，2H)，3.17(s，3H)，3.12(四重峰，J＝7.6Hz，4H)，2.21(四重峰，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI+)：m/z323.0((M+H)+)。
3-(甲基(苯乙基)氨基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20u)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.09(s，1H)，8.05(s，1H)，7.21(d，J＝7.4Hz，2H)，7.11(t，J＝5.2Hz，2H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，4.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.97-3.11(m，6H)，2.18(四重峰，J＝7.6Hz，2H)。MS(ESI+)：m/z337.0((M+H)+)。
3-(硫代吗啉代砜-1-基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20v)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.17(s，1H)，8.14(s，1H)，4.35(m，2H)，3.26(m，2H)，3.12(m，2H)，2.23(四重峰，J＝7.4Hz，2H)。MS(ESI+)：m/z337.0((M+H)+)。
3-(2-甲基哌啶-1-基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20w)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.16(s，1H)，8.12(s，1H)，4.18(t，J＝7.0Hz，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，3.32(m，1H)，3.03(m，4H)，2.16(四重峰，J＝7.3Hz，2H)，1.92(m，1H)，1.62(m，6H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z301.0((M+H)+)。
3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-7，8-二氢-6H-茚并[5，6-e][1，2，4]三嗪1，4-二氧化物(20x)。用方法F由19合成。红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.15(s，1H)，8.12(s，1H)，3.95(m，4H)，3.42(m，4H)，3.07(四重峰，J＝5.9Hz，4H)，2.79(s，3H)，2.17(四重峰，J＝7.7Hz，2H)。MS(ESI+)：m/z366.0((M+H)+)。
LUMO能量的计算。用半经验量子化学程序MOPAC2009进行分子轨道能量计算。52用PM6参数化的忽略双原子微分重叠(NeglectofDiatomicDifferentialOverlap，NDDO)近似法进行计算。使用默认的本征向量跟踪程序(EigenvectorFollowingroutine)将所有化合物的几何结构优化，直到达到自洽场。每个分子的LUMO能量通过用EIGEN和VECTORS关键词产生的合适轨道的本征值(eV)估算。
细菌菌株，生长条件和化学品：Mtb菌株从美国模式培养物保藏所(AmericanTypeCultureCollection，ATCC，VA)和科罗拉多州立大学(ColoradoStateUniversity，CSU)获得，并用Middlebrook7H9肉汤在滚瓶(CorningInc)中培养，肉汤中补充有0.2％的丙三醇、0.05％的吐温80(Tween-80)和10％的白蛋白-右旋糖-过氧化氢酶(DifcoLaboratories)。补充有0.2％的丙三醇和10％的油酸-白蛋白-右旋糖-过氧化氢酶(DifcoLaboratories)的Middlebrook7H10琼脂用于显现菌落。MtbH37Rv在37℃的7H9肉汤中生长至对数生长中期。抗生素和刃天青购于Sigma(St.Louis，MO)，并根据制造商的说明进行再悬浮。在芝加哥伊利诺伊大学的结核病研究所(TBMIC-ITR)进行的实验根据公开的方法进行。11，53
抗生素敏感性的测定：为了测定化合物抵抗Mtb的MIC，进行基于刃天青的微板试验。简而言之，将化合物在DMSO中再悬浮，并在两倍稀释方案后在10-0.08mg/L范围内测试。在加入细菌细胞～105菌落形成单位(CFU)/mL之后，将96孔板在37℃下孵育5天。随后加入0.05mL的0.1％的刃天青，并在37℃下另外孵育2天。用FluoroskanAscent或Victor3微板荧光剂(ThermoScientific，USA)在530nm激发和590nm发射下测量荧光性。仅含有化合物的孔用于检测化合物的自身荧光。抑制≥90％生长的最低药物浓度被认为是MIC。除了荧光读数之外，所有的MIC值也通过目测计分用于确定MIC值。两倍的MIC变化被认为是在试验的误差范围内。所有孔中的DMSO的最终浓度为0.625％。这些数据示于表1-5中。
对NRPMtb细胞的抗菌活性：各化合物对NRPMtb细胞的抗菌活性如先前所述用LORA测定。7简而言之，将MtbH37Rv细胞悬浮在Middlebrook7H12肉汤中并超声15秒。将培养基稀释，以获得0.03-0.05的OD570和每100μL3000-7000的相对光强度单位(relativelightunits，RLU)。抗菌剂的两倍系列稀释液以100μL体积在黑色96孔微量滴定板中制备，并加入100μL的细胞悬浮液。微板培养基置于厌氧条件(O2＜0.16％)下，使用AnoxomatModelWS-8080(MARTMicrobiology)，进行三次抽真空循环，并填充10％的H2、5％的CO2和余量为N2的混合物。厌氧指示带置于室的内部，以目测确定O2的去除。将板在37℃下孵育10天，随后转移至环境气体条件(富含5％CO2的空气)的孵育器中，进行28小时“恢复”。在第11天(28小时有氧恢复之后)，将100μL培养基转移至白色96孔微量滴定板中用于测定发光。MIC定义为相对于不含药物的对照组而言产生～90％抑制的最低药物浓度。
对Vero细胞的细胞毒性。采用CellTiter-Glo荧光细胞活性检测(LuminescentCellViabilityAssay)测试化合物对Vero细胞的细胞毒性。Vero细胞(VeroATCCCCL-81)在最小必需培养基+0.25％胎牛血清(FBS)中生长和维持。化合物稀释液根据临床和实验室标准协会(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute，CLSI)的指导手册在96孔板中制备。每个孔均含有5μL的化合物和95μL的浓度为～5x104细胞/mL的宿主Vero细胞。将板在37℃下在5％的CO2中孵育72小时，随后在～30分钟内将板平衡至室温。随后加入CellTiter-Glo试剂，并在定轨振荡器中混合内含物2分钟以诱导细胞溶解，并在室温下进一步孵育10分钟以稳定发光信号。读取板的读数，并记录发光。每个测试板均含有一组对照组，所述对照组仅包含培养基(用于背景扣除)和0.625％的DMSO对照组(用于计算所有测试孔的存活百分比)。此外，每个测试板均包含ATP标准曲线，所述标准曲线用于计算每个测试孔中的ATP单元。毒性定义为宿主细胞存活50％的浓度(IC50)。
小鼠淋巴瘤细胞tk+/-→tk-/-基因突变试验。实验用评估突变潜能的标准程序进行。23，24细胞系、实验程序和数据解释的详细描述在先前已经公开。54在暴露于15fa和20q之后在细胞中评估下列端点：表达期的细胞生长率、相对悬浮生长率、相对总生长率、相对克隆形成率、突变频率和在抗三氟胸苷(TFTr)细胞中的小(直径≤0.6mm)菌落数目。
溶解度试验。用研钵和研杵将化合物磨成细粉，并加入到25mL的玻璃锥形烧瓶中，烧瓶中含有5mL的pH为7.4的0.9％的生理盐水溶液。向每个烧瓶中加入约20mg的化合物以保证饱和。随后将烧瓶使用磁力搅拌棒在25℃下激烈搅拌48小时。随后通过WhatmanPVDF膜(0.45μm孔径)注射过滤器过滤样品。随后在每个化合物的最大吸收波长处用HPLC定量测量上清液中化合物的浓度。随后对各化合物所产生的标准曲线(R2值＞0.99)进行积分，以测定各化合物的平衡溶解度。
雌性CD1小鼠的药代动力学研究。所有的药代动力学研究均根据思研国际动物护理方针(SRIInternational’sanimalcarepolicies)在AAALAC和OLAW认证机构中进行。用于药代动力学研究的程序遵循先前描述的方法。55简而言之，选定的BTO衍生物的血浆药代动力学在通过口腔喂食给予雌性CD1小鼠单一剂量(100mg/kg)之后进行测定。在剂量给药之后的5分钟、15分钟、30分钟和60分钟以及2小时、4小时、6小时、8小时和24小时的每个时间点处，从三只小鼠收集血液。计算每个时间点的血浆药物浓度的平均值和标准偏差。采用非隔室模型法(noncompartmentalmethods)(Professional，Version5.2，PharsightCorp，MountainView，CA)进行药代动力学分析。计算下列参数：达到最大血浆浓度的时间(T最大)、最大血浆浓度(C最大)、外推到时间为0时的最大血浆浓度(C0)、至最后时间点的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC最后)和至无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC无穷)。
所使用的缩写：ATCC，美国模式培养物保藏所：BTO，1，2，4-苯并三嗪二-N-氧化物；CC50，细胞毒性浓度；CDCl3，氘代氯仿；CD3OD，氘代甲醇；CFU，菌落形成单位；CLSI，临床和实验室标准协会；CSI.，科罗拉多州立大学；DOTS，短程直接观察疗法；E1/2，单电子还原电位；ES-MS，电喷雾质谱；FBS，胎牛血清；LC-MS-MS，液相色谱串联质谱仪；LCQ，液相色谱四极杆；LORA，低氧复原试验；MDR-TB，多药耐药性TB；MEM，最小必需培养基；MLM，小鼠肝微粒体；MOLY，小鼠淋巴瘤细胞突变试验；Mtb，结核分枝杆菌；NRP，非复制持留；RLU，相对光单位；SD，标准偏差；SI，选择性指数；TB，结核病；TFAA，三氟乙酸酐；TI，治疗指数；TPZ，替拉扎明；XDR，广谱抗药性。
支持信息表1.BTO的抗菌活性谱
沙门氏菌/微粒体平板混合试验(埃姆斯氏筛选)的实验方法。
在存在和不存在含有10％S9(MA)的Aroclor1254诱导的大鼠肝脏代谢活化体系的情况下，采用含有鼠伤寒沙门氏菌测试菌株TA98和TA100的平板混合法，对实验化合物的微生物突变活性进行筛选。已证实，在本研究中使用的菌株存在适当的遗传特征。通过在二甲基亚砜(DMSO)中以5mg/ml溶解各测试样品制备储备溶液。随后，将这些起始储备浓度连续稀释，得到100、50、10、5、1、0.5和0.1μg/平板(剂量体积为100μl)的剂量制剂。针对回复体计数和背景细菌菌苔的条件，将测试平板与对照平板相比较。当测试平板上回复体菌落的平均数目超过平均溶剂对照组计数至少两倍时，测试制品被认为是诱变剂。当评估突变响应时，还考虑剂量相关性。细胞毒性通过若干参数估算：测试平板上回复体菌落数目的大幅减少、背景细菌菌苔生长的清除或缺失、点状非回复体菌落的形成，或细菌生长的完全缺失。
支持信息表2.沙门氏菌/微粒体平板混合试验(埃姆斯氏筛选)中15fa和20q的评估。
阳性对照组的数据：
无代谢活化
有代谢活化(10％S9)
15fa的数据：
无代谢活化
有代谢活化(10％S9)
20q的数据
无代谢活化
有代谢活化(10％S-9)
参考文献
1.Gillespie，S.H.EvolutionofdrugresistanceinMycobacteriumtuberculosis：clinicalandmolecularperspective.AntimicrobAgentsChemother2002，46，267-274.
2.Wayne，L.G.；Hayes，L.G.AninvitromodelforsequentialstudyofshiftdownofMycobacteriumtuberculosisthroughtwostagesofnonreplicatingpersistence.Infect.Immun.1996，64，2062-2069.
3.Stover，C.K.；Warrener，P.；VanDevanter，D.R.；Sherman，D.R.；Arain，T.M.；Langhorne，M.H.；Anderson，S.W.；Towell，J.A.；Yuan，Y.；McMurray，D.N.；Kreiswirth，B.N.；Barry，C.E.；Baker，W.R.Asmall-moleculenitroimidazopyrandrugcandidateforthetreatmentoftuberculosis.Nature2000，405，962-966.
4.Matsumoto，M.；Hashizume，H.；Tomishige，T.；Kawasaki，M.；Tsubouchi，H.；Sasaki，H.；Shimokawa，Y.；Komatsu，M.OPC-67683，anitro-dihydro-imidazooxazolederivativewithpromisingactionagainsttuberculosisinvitroandinmice.PLoSMed2006，3，e466.
5.Diacon，A.H.；Dawson，R.；Hanekom，M.；Narunsky，K.；Venter，A.；Hittel，N.；Geiter，L.J.；Wells，C.D.；Paccaly，A.J.；Donald，P.R.Earlybactericidalactivityofdelamanid(OPC-67683)insmear-positivepulmonarytuberculosispatients.Int.J.Tuberc.LungDis.2011，15，949-954.
6.Diacon，A.H.；Dawson，R.；Hanekom，M.；Narunsky，K.；Maritz，S.J.；Venter，A.；Donald，P.R.；vanNiekerk，C.；Whitney，K.；Rouse，D.J.；Laurenzi，M.W.；Ginsberg，A.M.；Spigelman，M.K.EarlybactericidalactivityandpharmacokineticsofPA-824insmear-positivetuberculosispatients.AntimicrobAgentsChemother2010，54，3402-3407.
7.Tasneen，R.；Li，S.Y.；Peloquin，C.A.；Taylor，D.；Williams，K.N.；Andries，K.；Mdluli，K.E.；Nuermberger，E.L.SterilizingActivityofNovelTMC207-andPA-824-ContainingRegimensinaMurineModelofTuberculosis.AntimicrobAgentsChemother2011，55，5485-5492.
8.Compounds1-6wereobtainedthroughtheNationalInstituteofHealth，NationalCancerInstitute，DevelopmentalTherapeuticsProgram；2003.
9.Dirlam，J.P.；Presslitz，J.E.；Williams，B.J.Synthesisandantibacterialactivityofsome3-[(alkylthio)methyl]quinoxaline1-oxidederivatives.JMedChem1983，26，1122-1126.
10.Kelson，A.B.；McNamara，J.P.；Pandey，A.；Ryan，K.J.；Dorie，M.J.；McAfee，P.A.；Menke，D.R.；Brown，J.M.；Tracy，M.1，2，4-Benzotriazine1，4-dioxides.Animportantclassofhypoxiccytotoxinswithantitumoractivity.AnticancerDrugDes1998，13，575-592.
11.Cho，S.H.；Warit，S.；Wan，B.；Hwang，C.H.；Pauli，G.F.；Franzblau，S.G.Low-oxygen-recoveryassayforhigh-throughputscreeningofcompoundsagainstnonreplicatingMycobacteriumtuberculosis.AntimicrobAgentsChemother2007，51，1380-1385.
12.Ioerger，T.R.；Feng，Y.；Ganesula，K.；Chen，X.；Dobos，K.M.；Fortune，S.；Jacobs，W.R.，Jr.；Mizrahi，V.；Parish，T.；Rubin，E.；Sassetti，C.；Sacchettini，J.C.VariationamonggenomesequencesofH37RvstrainsofMycobacteriumtuberculosisfrommultiplelaboratories.JBacteriol2010，192，3645-3653.
13.Hay，M.P.；Hicks，K.O.；Pchalek，K.；Lee，H.H.；Blaser，A.；Pruijn，F.B.；Anderson，R.F.；Shinde，S.S.；Wilson，W.R.；Denny，W.A.Tricyclic[1，2，4]triazine1，4-dioxidesashypoxiaselectivecytotoxins.JMedChem2008，51，6853-6865.
14.Perola，E.AnAnalysisoftheBindingEfficienciesofDrugsandTheirLeadsinSuccessfulDrugDiscoveryPrograms.JournalofMedicinalChemistry2010，53，2986-2997.
15.Boshoff，H.I.；Barry，C.E.，3rd.Tuberculosis-metabolismandrespirationintheabsenceofgrowth.NatRevMicrobiol2005，3，70-80.
16.Carmeli，M.；Rozen，S.AnewefficientroutefortheformationofquinoxalineN-oxidesandN，N′-dioxidesusingHOF.CH3CN.JOrgChem2006，71，5761-5765.
17.Carmeli，M.；Rozen，S.OxidationofazidesbytheHOF.CH3CN：anovelsynthesisofnitrocompounds.JOrgChem2006，71，4585-4589.
18.Medjahed，H.；Gaillard，J.-L.；Reyrat，J.-M.Mycobacteriumabscessus：anewplayerinthemycobacterialfield.TrendsinMicrobiology2010，18，117-123.
19.Olive，P.L.；Banath，J.P.；Durand，R.E.DetectionofsubpopulationsresistanttoDNA-damagingagentsinspheroidsandmurinetumours.MutatRes1997，375，157-165.
20.Voogd，C.E.Onthemutagenicityofnitroimidazoles.MutatRes1981，86，243-277.
21.Ames，B.N.；McCann，J.；Yamasaki，E.MethodsfordetectingcarcinogensandmutagenswiththeSalmonella/mammalian-microsomemutagenicitytest.MutatRes1975，31，347-364.
22.McCann，J.；Spingarn，N.E.；Kobori，J.；Ames，B.N.Detectionofcarcinogensasmutagens：bacterialtesterstrainswithRfactorplasmids.ProcNatlAcadSciUSA1975，72，979-983.
23.Clive，D.；Johnson，K.O.；Spector，J.F.；Batson，A.G.；Brown，M.M.ValidationandcharacterizationoftheL5178Y/TK+/-mouselymphomamutagenassaysystem.MutatRes1979，59，61-108.
24.Moore，M.M.；Honma，M.；Clements，J.；Harrington-Brock，K.；Awogi，T.；Bolcsfoldi，G.；Cifone，M.；Collard，D.；Fellows，M.；Flanders，K.；Gollapudi，B.；Jenkinson，P.；Kirby，P.；Kirchner，S.；Kraycer，J.；McEnaney，S.；Muster，W.；Myhr，B.；O′Donovan，M.；Oliver，J.；Ouldelhkim，M.C.；Pant，K.；Preston，R.；Riach，C.；San，R.；Shimada，H.；Stankowski，L.F.，Jr.Mouselymphomathymidinekinasegenemutationassay：follow-upInternationalWorkshoponGenotoxicityTestProcedures，NewOrleans，Louisiana，April2000.EnvironMolMutagen2002，40，292-299.
25.Koul，A.；Arnoult，E.；Lounis，N.；Guillemont，J.；Andries，K.Thechallengeofnewdrugdiscoveryfortuberculosis.Nature2011，469，483-490.
26.Cherian，J.；Choi，I.；Nayyar，A.；Manjunatha，U.H.；Mukherjee，T.；Lee，Y.S.；Boshoff，H.I.；Singh，R.；Ha，Y.H.；Goodwin，M.；Lakshminarayana，S.B.；Niyomrattanakit，P.；Jiricek，J.；Ravindran，S.；Dick，T.；Keller，T.H.；Dartois，V.；Barry，C.E.，3rd.Structure-activityrelationshipsofantitubercularnitroimidazoles.3.Explorationofthelinkerandlipophilictailof((s)-2-nitro-6，7-dihydro-5H-imidazo[2，1-b][1，3]oxazin-6-yl)-(4-trifiuoromethoxybenzyl)amine(6-aminoPA-824).JMedChem2011，54，5639-5659.
27.Kim，P.；Kang，S.；Boshoff，H.I.；Jiricek，J.；Collins，M.；Singh，R.；Manjunatha，U.H.；Niyomrattanakit，P.；Zhang，L.；Goodwin，M.；Dick，T.；Keller，T.H.；Dowd，C.S.；Barry，C.E.，3rd.Structure-activityrelationshipsofantitubercularnitroimidazoles.2.Determinantsofaerobicactivityandquantitativestructure-activityrelationships.JMedChem2009，52，1329-1344.
28.Kim，P.；Zhang，L.；Manjunatha，U.H.；Singh，R.；Patel，S.；Jiricek，J.；Keller，T.H.；Boshoff，H.I.；Barry，C.E.，3rd；Dowd，C.S.Structure-activityrelationshipsofantitubercularnitroimidazoles.1.Structuralfeaturesassociatedwithaerobicandanaerobicactivitiesof4-and5-nitroimidazoles.JMedChem2009，52，1317-1328.
29.Palmer，B.D.；Thompson，A.M.；Sutherland，H.S.；Blaser，A.；Kmentova，I.；Franzblau，S.G.；Wan，B.；Wang，Y.；Ma，Z.；Denny，W.A.Synthesisandstructure-activitystudiesofbiphenylanaloguesofthetuberculosisdrug(6S)-2-nitro-6-{[4-(trifiuoromethoxy)benzyl]oxy}-6，7-dihydro-5H-imidazo[2，1-b][1，3]oxazine(PA-824).JMedChem2010，53，282-294.
30.Thompson，A.M.；Blaser，A.；Anderson，R.F.；Shinde，S.S.；Franzblau，S.G.；Ma，Z.；Denny，W.A.；Palmer，B.D.Synthesis，reductionpotentials，andantitubercularactivityofringA/Banaloguesofthebioreductivedrug(6S)-2-nitro-6-{[4-(trifiuoromethoxy)benzyl]oxy}-6，7-dihydro-5H-imidazo[2，1-b][1，3]oxazine(PA-824).JMedChem2009，52，637-645.
31.Hodgkiss，R.J.Useof2-nitroimidazolesasbioreductivemarkersfortumourhypoxia.AnticancerDrugDes1998，13，687-702.
32.Hevener，K.E.；Ball，D.M.；Buolamwini，J.K.；Lee，R.E.Quantitativestructure-activityrelationshipstudiesonnitrofuranylanti-tubercularagents.BioorgMedChem2008，16，8042-8053.
33.Tangallapally，R.P.；Yendapally，R.；Lee，R.E.；Lenaerts，A.J.Synthesisandevaluationofcyclicsecondaryaminesubstitutedphenylandbenzylnitrofuranylamidesasnovelantituberculosisagents.JMedChem2005，48，8261-8269.
34.Ancizu，S.；Moreno，E.；Solano，B.；Villar，R.；Burguete，A.；Torres，E.；Perez-Silanes，S.；Aldana，I.；Monge，A.New3-methylquinoxaline-2-carboxamide1，4-di-N-oxidederivativesasanti-Mycobacteriumtuberculosisagents.BioorgMedChem2010，18，2713-2719.
35.Moreno，E.；Ancizu，S.；Perez-Silanes，S.；Torres，E.；Aldana，I.；Monge，A.Synthesisandantimycobacterialactivityofnewquinoxaline-2-carboxamide1，4-di-N-oxidederivatives.EurJMedChem2010，45，4418-4426.
36.Ortega，M.A.；Sainz，Y.；Montoya，M.E.；LopezDeCerain，A.；Monge，A.Synthesisandantituberculosisactivityofnew2-quinoxalinecarbonitrile1，4-di-N-oxides.Pharmazie1999，54，24-25.
37.Torres，E.；Moreno，E.；Ancizu，S.；Barea，C.；Galiano，S.；Aldana，I.；Monge，A.；Perez-Silanes，S.New1，4-di-N-oxide-quinoxaline-2-ylmethyleneisonicotinicacidhydrazidederivativesasanti-Mycobacteriumtuberculosisagents.BioorgMedChemLett2011，21，3699-3703.
38.Vicente，E.；Perez-Silanes，S.；Lima，L.M.；Ancizu，S.；Burguete，A.；Solano，B.；Villar，R.；Aldana，I.；Monge，A.SelectiveactivityagainstMycobacteriumtuberculosisofnewquinoxaline1，4-di-N-oxides.BioorgMedChem2009，17，385-389.
39.Villar，R.；Vicente，E.；Solano，B.；Perez-Silanes，S.；Aldana，I.；Maddry，J.A.；Lenaerts，A.J.；Franzblau，S.G.；Cho，S.H.；Monge，A.；Goldman，R.C.Invitroandinvivoantimycobacterialactivitiesofketoneandamidederivativesofquinoxaline1，4-di-N-oxide.JAntimicrobChemother2008，62，547-554.
40.Vicente，E.；Villar，R.；Perez-Silanes，S.；Aldana，I.；Goldman，R.C.；Monge，A.Quinoxaline1，4-di-N-oxideandthepotentialfortreatingtuberculosis.InfectDisordDrugTargets2011，11，196-204.
41.Zeman，E.M.；Baker，M.A.；Lemmon，M.J.；Pearson，C.I.；Adams，J.A.；Brown，J.M.；Lee，W.W.；Tracy，M.Structure-activityrelationshipsforbenzotriazinedi-N-oxides.IhtJRadiatOncolBiolPhys1989，16，977-981.
42.Zeman，E.M.；Brown，J.M.；Lemmon，M.J.；Hirst，V.K.；Lee，W.W.SR-4233：anewbioreductiveagentwithhighselectivetoxicityforhypoxicmammaliancells.IhtJRadiatOncolBiolPhys1986，12，1239-1242.
43.Brown，J.M.Tumorhypoxia，drugresistance，andmetastases.JNatlCancerInst1990，82，338-339.
44.Brown，J.M.Thehypoxiccell：atargetforselectivecancertherapy--eighteenthBruceF.CainMemorialAwardlecture.CancerRes1999，59，5863-5870.
45.Delahoussaye，Y.M.；Evans，J.W.；Brown，J.M.Metabolismoftirapazaminebymultiplereductasesinthenucleus.BiochemPharmacol2001，62，1201-1209.
46.Fitzsimmons，S.A.；Lewis，A.D.；Riley，R.J.；Workman，P.Reductionof3-amino-1，2，4-benzotriazine-1，4-di-N-oxide(tirapazamine，WIN59075，SR4233)toaDNA-damagingspecies：adirectroleforNADPH：cytochromeP450oxidoreductase.Carcinogenesis1994，15，1503-1510.
47.Riley，R.J.；Hemingway，S.A.；Graham，M.A.；Workman，P.InitialcharacterizationofthemajormousecytochromeP450enzymesinvolvedinthereductivemetabolismofthehypoxiccytotoxin3-amino-1，2，4-benzotriazine-1，4-di-N-oxide(tirapazamine，SR4233，WIN59075).BiochemPharmacol1993，45，1065-1077.
48.Wang，J.；Biedermann，K.A.；Wolf，C.R.；Brown，J.M.MetabolismofthebioreductivecytotoxinSR4233bytumourcells：enzymaticstudies.BrJCancer1993，67，321-325.
49.Anderson，R.F.；Shinde，S.S.；Hay，M.P.；Gamage，S.A.；Denny，W.A.Activationof3-amino-1，2，4-benzotriazine1，4-dioxideantitumoragentstooxidizingspeciesfollowingtheirone-electronreduction.JAmChemSoc2003，125，748-756.
50.Maccoll，A.ReductionPotentialsofConjugatedSystems.Nature1949，163，178-179.
51.Purwantini，E.；Gillis，T.P.；Daniels，L.PresenceofF420-dependentglucose-6-phosphatedehydrogenaseinMycobacteriumandNocardiaspecies，butabsencefromStreptomycesandCorynebacteriumspeciesandmethanogenicArchaea.FEMSMicrobiol.Lett.1997，146，129-134.
52.Stewart，J.J.P.MOPAC2009，StewartComputationalChemistry，ColoradoSprings，CO，USA，2008.
53.Collins，L.；Franzblau，S.G.MicroplatealamarblueassayversusBACTEC460systemforhigh-throughputscreeningofcompoundsagainstMycobacteriumtuberculosisandMycobacteriumavium.AntimicrobAgentsChemother1997，41，1004-1009.
54.Doppalapudi，R.S.；Riccio，E.S.；Rausch，L.L.；Shimon，J.A.；Lee，P.S.；Mortelmans，K.E.；Kapetanovic，I.M.；Crowell，J.A.；Mirsalis，J.C.Evaluationofchemopreventiveagentsforgenotoxicactivity.MutatRes2007，629，148-160.
55.Ray，S.；Madrid，P.B.；Catz，P.；LeValley，S.E.；Furniss，M.J.；Rausch，L.L.；Guy，R.K.；DeRisi，J.L.；Iyer，L.V.；Green，C.E.；Mirsalis，J.C.Developmentofanewgenerationof4-aminoquinolineantimalarialcompoundsusingpredictivepharmacokineticandtoxicologymodels.JMedChem2010，53，3685-3695.

Claims (6)

1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
每个X独立地为H；
W为N；
每个A和B为具有10个以下碳原子的烷基，或A和B连接在哌啶基或吡咯烷基的杂环烷基中；且
Z为不饱和的5元环，其与苯并三嗪环在6,7-位上稠合。
2.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下表：
4.包含权利要求1-3中任一项的化合物和第二种不同的抗结核分枝杆菌药物的药物组合物或试剂盒。
5.根据以下方案制备权利要求1的化合物的方法：
(a)HOFACN,DCM；b)HNR2R3,Et3N,DCM；其中R1为X，R3为A，
且R2为B。
6.权利要求1-3中任一项的化合物在制备治疗结核分枝杆菌感染的药剂中的用途。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104105692B (zh) * 2011-12-07 2016-06-29 思研（Sri）国际顾问与咨询公司 作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物
CN110862357B (zh) * 2018-08-28 2021-06-08 浙江工业大学 一种苯并三嗪类化合物及其合成方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868371A (en) * 1972-02-01 1975-02-25 Bayer Ag 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxides and processes for their preparation
CN1068595C (zh) * 1995-12-04 2001-07-18 圣诺菲-合成实验室公司 制备3－氨基－1,2,4－苯并三嗪二氧化物的方法
WO2003042192A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Sanofi-Synthelabo Preparation of 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980779A (en) * 1972-02-01 1976-09-14 Bayer Aktiengesellschaft 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxide compositions and method of using same
US4001410A (en) * 1972-02-01 1977-01-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-n-oxide compositions and method of using same
US3991189A (en) * 1972-11-15 1976-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Microbiocidal methods and compositions using substituted 1,2,4-triazine-1,4-di-N-oxide derivatives
DE2255825C3 (de) * 1972-11-15 1978-03-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide Mittel auf der Basis von S-N-Aminobenzo-l^-Triazin-di-N-oxiden (1,4)
IE38778B1 (en) * 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
US5175287A (en) * 1986-09-25 1992-12-29 S R I International Process for preparing 1,2,4-benzotriazine oxides
JP2668232B2 (ja) * 1986-09-25 1997-10-27 エス・アール・アイ・インターナシヨナル 放射線増感剤及び選択性細胞毒性剤としての１，２，４―ベンゾトリアジンオキシド
EP0478545B1 (en) * 1989-09-18 1999-08-11 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
DE4244009A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Benzotriazinen als PLA¶2¶-Inhibitoren, neue Benzotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5484612A (en) * 1993-09-22 1996-01-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating a mammal having a solid tumor susceptible to treatment with cisplatin
NZ521436A (en) * 2002-09-17 2005-07-29 Auckland Uniservices Ltd DNA- targeted benzotriazine 1,4-dioxides and their use in cancer therapy
GB0501999D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
US7989451B2 (en) * 2005-03-31 2011-08-02 Auckland Uniservices Limited Tricyclic 1,2,4-triazine oxides and compositions for therapeutic use in cancer treatments
CN104105692B (zh) * 2011-12-07 2016-06-29 思研（Sri）国际顾问与咨询公司 作为结核分枝杆菌靶向药物的苯并三嗪氧化物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868371A (en) * 1972-02-01 1975-02-25 Bayer Ag 3-Amino-1,2,4-benzotriazine-1,4-di-N-oxides and processes for their preparation
CN1068595C (zh) * 1995-12-04 2001-07-18 圣诺菲-合成实验室公司 制备3－氨基－1,2,4－苯并三嗪二氧化物的方法
WO2003042192A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Sanofi-Synthelabo Preparation of 3-amino-1,2,4-benzotriazine dioxide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tricyclic [1,2,4]Triazine 1,4-Dioxides As Hypoxia Selective Cytotoxins;Michael P. Hay，等;《J. Med. Chem.》;20081011;第51卷;第6853-6865页 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9663478B2 (en) 2017-05-30
EP2800744A4 (en) 2015-06-03
US20130150369A1 (en) 2013-06-13
WO2013086467A1 (en) 2013-06-13
EP2800744A1 (en) 2014-11-12
JP2015500295A (ja) 2015-01-05
CN104105692A (zh) 2014-10-15
US20170217908A1 (en) 2017-08-03

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