DK157684B - Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK157684B DK157684B DK437579A DK437579A DK157684B DK 157684 B DK157684 B DK 157684B DK 437579 A DK437579 A DK 437579A DK 437579 A DK437579 A DK 437579A DK 157684 B DK157684 B DK 157684B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compounds
- weight
- conh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 11
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 19
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- -1 1,4-cyclohexadien-1-yl Chemical group 0.000 description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N penicillic acid Natural products COC1=CC(=O)OC1(O)C(C)=C YCOFRPYSZKIPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 9
- VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N penicillin acid Natural products OC(=O)C=C(OC)C(=O)C(C)=C VOUGEZYPVGAPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 5-[isocyano-(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C([N+]#[C-])S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)=C1 WNPVZANXRCPJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O ZWTPALHHEULAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical class [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylimidazolidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCNC1=O WTCUHYRXLIHSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPWZWBKVWNUNJ-UHFFFAOYSA-N 3-(methylsulfamoyl)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CNS(=O)(=O)N1CCN(C(Cl)=O)C1=O RUPWZWBKVWNUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000508772 Brucella sp. Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000147019 Enterobacter sp. Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000644323 Escherichia coli C Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000186610 Lactobacillus sp. Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000607714 Serratia sp. Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- KTJVZEYNPCIDBG-UHFFFAOYSA-N n-benzoyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 KTJVZEYNPCIDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157684B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, krystallinske penicillinsyrer, der kan anvendes som lægemidler i human-og veterinærmedicinen, som terapeutiske midler til fjerkræ, 5 pattedyr og fisk, som fodermiddeltilsætning og som vækstfremmende midler til dyr, især oral og parenteral anvendelse deraf som antibakterielle midler, først og fremmest ved behandling af infektionssygdomme forårsaget af bakterier fra gruppen omfattende enterobakterier, pseudomonas- og 10 aeromonasbakterier. De er oralt og parenteralt anvendelige. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Det er allerede kendt, at antibakterielle midler såsom ampicillin (jvf. USA-patentskrift nr. 2.985.648) har 15 vist sig at være meget aktive ved terapi af infektioner forårsaget af gram-positive og gram-negative bakterier. De kan dog ikke bekæmpe infektioner, der f.eks. er forårsaget af bakterier fra gruppen Klebsiella-aerobacter eller af indolpositive proteus-stammer.
20 Carbenicillin (jvf. USA-patentskrift nr. 3.142.673 og 3.282.926) er ved behandling af infektioner hos mennesker med bakterier fra gruppen Klebsiella-aerobacter kun virksomt, når det indgives i vedvarende høj dosering, således som det kun nås ved infusion.
25 6-(α-biureido)-acetamidopenicillansyrer er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.483.188 og i tysk Offenlegungs-schrift nr. 1.959.920. Ingen af de i disse patentskrifter beskrevne 6-(α-biureido)-acetamidopenicillansyrer har dog en acylgruppe ved nitrogenatomet i 5-stillingen i biureido-30 gruppen.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af methylpenicilliner, som i methylgruppen er substitueret med en gruppe B, og en acyl-biureidogruppe, hvis carbonylfunktion i acylgruppen er erstattet med en 35 -SO2-gruppe.
5 4 3 2 1 acy1-N-C-N-C-NH-
I III II
o o
DK 157684 B
2
Også ifølge tidligere, endnu ikke offentliggjort forslag fra ansøgerne kan der fremstilles sådanne penicilliner, som ifølge dette forslag dog ikke fås i form af de holdbare, krystallinske, fri syrer.
5 Det har nu vist sig, at de nye, krystallinske penicil linsyrer med den almene formel S /S £trr A-C-NH-CH-CONH-_____X \ / 3 (j) 10 0 ^ j ^
C00H
hvori A betyder en gruppe R^SC^ -15 R1 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkylamino med 1-5 carbonatomer, B betyder phenyl, hydroxyphenyl eller cyclohexadien- (1,4) -1-yl, og som med hensyn til chiralitets-20 centret C* kan forekomme i de to mulige R- og S-konfigurationer og som blandinger af de deraf dannede diastereomere, har stærke antibakterielle egenskaber.
Det har endvidere vist sig, at de krystallinske penicillinsyrer med den almene formel I kan fremstilles, når 25 forbindelser med den almene formel b-ch-co-nh--^ \ / 3 I I K (II)
30 C00H
hvori B og C* har den ovenfor anførte betydning, omsættes med forbindelser med den almene formel
R1-S0o-N N-COW
35 2 (III)
DK 157684 B
3 hvori W betyder halogen, i vand ved pH 1-9 og ved en temperatur i området ca. 0°C til 50°C.
Som det er kendt fra penicillinkemien, kan a-sub-stituerede a-aminomethylpenicilliner såsom ampicillin omsæt-5 tes med acylcarbamoyleringsmidler såsom benzoylisocyanat eller N-benzoyl-N-methylcarbamoylchlorid i indifferente organiske opløsningsmidler såsom chloroform eller methylen-chlorid eller i blandinger af vand og indifferente organiske \ opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller dimethylform-10 amid. Tilsætningen af organiske opløsningsmidler sker for at opnå en bedre opløselighed af carbamoyleringsmidlerne og for at tilbagetrænge den af vand forårsagede hydrolyse af disse. Før oparbejdning af reaktionsblandingen må det organiske opløsningsmiddel fjernes under skånsomme betingelser, 15 hvilket kvantitativt kun er vanskeligt gennemførligt. På grund af det store antal amidbindinger i de ved reaktionen dannede acylureido- eller acylbiureidopenicilliner fastholdes organiske opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran, ethylace-tat, methylenchlorid eller dimethyl formamid kraftigt, hvilket 20 vanskeliggør traditionel fremstilling af sådanne opløsningsmiddelfri penicilliner. Såfremt der til oparbejdningen knyttes et yderligere tørringstrin under skærpede betingelser, stiger den følsomme penicillansyrekernes sønderdelingsgrad.
Det er endvidere kendt, at de ved carbamoyleringen dannede 25 penicilliner kan isoleres ved syrning af opløsningerne og ekstraktion af de fri penicillinsyrer med organiske opløsningsmidler såsom ethylacetat. Den opløste penicillinsyre skal hurtigst muligt udfældes af det organiske opløsningsmiddel med fældningsmidler såsom natrium-2-ethylhexanoat 30 som natriumsalt for at undgå den i opløsning forekommende sønderdeling af penicillinsyrerne.
Det har nu overraskende vist sig, at de her omhandlede penicillinsyrer kan fremstilles i stort udbytte, når forbindelser med den almene formel II omsættes med forbindelser 35 med den almene formel III i vand uden tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, og der indstilles en sur pH-værdi
DK 157684B
4 på ca. 1-5, hvorved de her omhandlede penicillinsyrer kan isoleres uden indhold af organiske opløsningsmidler og i stabil krystallinsk form. Overraskende fås der ved den her omhandlede reaktion også høje udbytter af penicillinsyrer, 5 når der anvendes i vand tungtopløselige eller uopløselige forbindelser med den almene formel III. De her omhandlede penicilliner og den her omhandlede fremgangsmåde udgør således en berigelse af teknikken.
Hvis der som udgangsstoffer anvendes 1-chlorcarbonyl-10 -2-oxo-3-mesyl-imidazolin og ampicillin, kan reaktionsforløbet f.eks. illustreres ved nedenstående reaktionsskema:
O
^A-coa + f~S -ch-conht—^v/CHs X5 W W »2 0£Υ<0Η3
COOH
O
20 , ' i <*) Η20 / NaQH ^ CH3S02N N-CONH-CH-CONH__rS\/CH3 20°C / pH 7 V_/ I j_li /KCg3 . (i opløsning) Γ J ° coONa 25 A (R) H~0 / HCl CH-SO-N N-CONH-CH-CONH-/CH3 20°C / pH 2** ^-/ X 0J-NACB3
30 (krystallinsk) COOH
De ifølge opfindelsen som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med den almene formel II er allerede kendte.
De kan - med hensyn til konfigurationen ved det asymmetriske 35 centrum i sidekæden (=C*) - forekomme i D=R-form eller L=S--form. De er beskrevet i tysk patentskrift nr. 1.156.078, i 5
DK 157684B
USA-patent skrift nr. 3.342.677, 3.157.640, 2.985.648, 3.140.282 og 3.144.445, i sydafrikansk patentskrift nr. 68/P290, i belgisk patentskrift nr. 737.451 samt i "J. Chem.
Soc." (C) 1971, 1920 og i "J. med. Chem.” 14, 117 (1971).
5 Alle krystalformer og salte af forbindelserne med den almene formel II er egnede som udgangsmateriale til den her omhandlede reaktion.
De ifølge opfindelsen som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel III er hidtil ukendte, 10 men kan imidlertid fremstilles, når - i det tilfælde, hvor W betyder halogen- forbindelser med den almene formel A-H, hvori A har den ovenfor anførte betydning, omsættes med carbonsyredihalogenider W-CO-W, eventuelt i nærværelse af en base i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom 15 chloroform eller tetrahydrofuran eller i blandinger af vand og et organisk opløsningsmiddel såsom chloroform ved en temperatur i området 0-100°c, og de derved fremkomne forbindelser med formlen III isoleres ved frafiltrering, ekstraktion eller afdampning af opløsningsmidlet. I stedet for 20 forbindelserne med den almene formel A-H kan der ved reaktionen også anvendes de ved silylering af forbindelserne med den almene formel A-H med silyleringsmidler såsom tri-methylchlorsilan eller hexamethyldisilazan fremkomne forbindelser med den almene formel A-Si(R)3, hvor R er en ligekædet 25 eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer. Forbindelserne med den almene formel A-H kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med den almene formel 0
HN NH
30 \_/ med forbindelser med den almene formel R-L-SC^-W eller R1-S02“0“S02“R1, hvor R1 og W har den ovenfor anførte betydning, i indifferente organiske opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en base ved temperaturer i området ca. 0-35 -100°C. I stedet for forbindelserne med den almene formel 6
DK 157684B
Λ
HN NH
W
5
kan der i reaktionen også anvendes forbindelser med den almene formel Q
ellSr N li 10 \_J \-/ hvori R har den ovenfor anførte betydning, og som kan fremstilles med silyleringsmidler såsom trimethylchlorsilan eller hexamethyldisilazan ud fra forbindelser med den almene formel 0 » Λ
HN NH
W
Konfigurationen af 6-aminopenicillansyrekernens asymmetriske centre i forbindelserne med den almene formel II skal være 20 identisk med konfigurationen af de tilsvarende asymmetriske centre i 6-aminopenicillansyren, der f.eks. er udvundet af penicillin G ved fermentative processer.
Som eksempler på ifølge opfindelsen anvendelige forbindelser med den almene formel II skal nævnes 25 D-a-aminobenzylpenicillin, D-a-amino-p-hydroxybenzylpenicillin og D-a-amino-a- (1,4-cyclohexadien-l-yl) -methylpenicillin.
Som eksempel på en ifølge opfindelsen anvendelige forbindelse med den almene formel III skal nævnes 30 l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin.
Den her omhandlede reaktion gennemføres i vand som eneste opløsnings- eller suspenderingsmiddel.
Omsætningen kan gennemføres ved en pH-værdi i området 1-9, fortrinsvis 5-8 eller 1,5-3,0.
35 De til overholdelse af en bestemt pH-værdi, f.eks.
5-8, anvendte baser og syrebindende midler er uorganiske
DK 157684 B
7 baser såsom alkali- eller jordalkalimetalhydroxider eller uorganiske syrebindende midler såsom jordalkalimetaloxider, jordalkalimetalcarbonater eller pufferblandinger eller organiske baser såsom triethylamin, N-methylpiperidin eller 5 sterisk hindrede sekundære aminer såsom diisopropylamin. Mængden af de anvendte baser bestemmes ved overholdelse af en ønsket pH-værdi.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Der arbejdes almindeligvis ved en temperatur 10 i området 0-50°C, fortrinsvis 0-20°C. Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet eller formindsket tryk. Der arbejdes almindeligvis ved normaltryk.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde kan reaktanterne omsættes med hinanden i ækvimolære mængder.
15 Det kan dog være hensigtsmæssigt at anvende den ene af de to reaktanter i overskud for at forhøje udbyttet. Eksempelvis kan reaktenten med den almene formel II anvendes med et overskud på 0,1-0,3 molækvivalent, hvorved sønderdelingen af reaktanten med den almene formel III i vand mindskes.
20 Overskuddet af reaktanten med den almene formel II kan - som følge af den gode opløselighed i vandige syrer - let fjernes ved oparbejdningen af reaktionsblandingen. Reaktanten med den almene formel III kan imidlertid også med fordel anvendes med et overskud på f.eks. 0,1-1,0 molækvivalent. Derved 25 udnyttes reaktanten med den almene formel II bedre, og der kompenseres for den som sidereaktion i vand forekommende hydrolyse af reaktanten med den almene formel III. Da de i overskud anvendte forbindelser med den almene formel III i vand hurtigt omdannes til neutrale acylurinstoffer eller 30 acylthiourinstoffer, som let kan fjernes, nedsættes penicillinernes renhed næppe derved.
Ved oparbejdningen af reaktionsblandingeme indstilles en sur pH-værdi på 1-4 med uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller med i vand let opløselige 35 orgainske syrer såsom oxalsyre eller citronsyre, hvorved de her omhandlede penicilliner med den almene formel I udkry-
DK 157684 B
8 stalliserer af den vandige fase og derpå frasuges og tørres.
De her omhandlede penicillinsyrer kan ved de inden for penicillinkemien gængse metoder omdannes til ikke-tok-siske, farmaceutisk acceptable salte.
5 Til de ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte hører salte af den sure carboxylgruppe såsom natrium-, kalium-, magnesium-, calcium-, aluminium- og ammoniumsalte og ikke-toksiske, substituerede ammoniumsalte med aminer såsom di- og tri-lavere alkylaminer, procain, dibenzylamin, N,N'- 10 -dibenzylethylendiamin, N-benzyl-/3-phenylethylamin, N-methyl-og N-ethylmorpholin, 1-ephenamin, dihydroabiethylamin, N,N'--bis-dehydroabietylethylendiamin, N-lavere alkylpiperidin og andre aminer, der anvendes til saltdannelse af penicilliner.
15 Som eksempler på de her omhandlede, aktive stoffer skal enkelt nævnes:
Krystallinsk D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylaminoj-benzylpenicillinsyre 0
20 /\ (R) CH
CH^SOgN N-C0HH-CH-C0NH---/ 3 i-M oh H j 0^ V 3
OOOH
25 Krystallinsk monohydrat af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imid- azolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillinsyre 0
(R) CH
30 3 \ / Λ 1 X
I Ύ 3 ' h2°
^ CO OH
9
DK 157684B
Krystallinsk D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)- -ca rbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicil1insyre 0 1 <R) g CH3S02N N-CONH-CH-CONH-j-f^\/CE3 υ Λ
P I COOH
OH
Krystallinsk D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-10 -carbonyl amino] -or- (1,4-cyclohexadien-l-yl) -methylpenicillin-syre Λ ,R! CH^SO-N N-CONH-CH-CONH—-
15 \-/ JL
f \ COOH
De her omhandlede, aktive stoffer har kraftig anti-bakteriel virkning. De kan anvendes i human- og veterinær-20 medicinen til behandling og forebyggelse af alle sygdomme forårsaget af bakterier, der hæmmes af de her omhandlede penicilliner ved passende dosering. Som eksempler på bakterier, der hæmmes særdeles godt af de her omhandlede aktive stoffer, skal enkelt nævnes: 25 Escherichia coli 14, Escherichia coli C 165, Proteus vulgaris 1017, Klebsiella K 10, Klebsiella 63, Salmonella sp., Shigella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus, indolnegativ, sp., Proteus, indolpositiv sp., Pasteurella pseudoturberculosis, Brucella sp., Haemophilus influenzae, 30 Bordetella bronchiseptica, Bacteroides sp., Staphylococcus aureus 133, Neisseria catarrhalis sp., Diplococcus pneumoniae sp., Streptococcus pyogenes W, Enterococcus sp., Lactobacillus sp., Corynebacterium diphteriae gravis, Corynebacterium pyogenes M, Clostridium botulinium, Clostridium tetani, 35 Borellia sp., Pseudomonas aeruginosa sp., Aeromonas hydro-phila sp.
DK 157684 B
10
De her omhandlede, aktive stoffer kan på kendt måde overføres i de gængse præparater og anvendes på sædvanlig måde. De kan formuleres og indgives alene eller i kombination med et farmaceutisk uskadeligt bærerstof ved en gængs far-5 maceutisk fremgangsmåde.
Oralt kan de indgives i form af tabletter, der tillige kan indeholde f.eks. stivelse, mælkesukker, visse lerjordarter osv. eller i form af kapsler, dråber eller granulater, alene eller sammen med de samme eller ækvivalente tilsæt-10 ningsstoffer. De kan endvidere indgives oralt i form af saft eller suspensioner, der kan indeholde til sådanne formål gængse smagskorrigerende stoffer eller farvestoffer.
Endvidere kan de her omhandlede aktive stoffer indgives parenteralt, f.eks. intramuskulært eller subcutant.
15 De her omhandlede, aktive stoffer kan anvendes på sædvanlig måde. Ved oral eller parenteral indgift er en dosis på 25.000 - 1 mill E/kg legemsvægt/dag hensigtsmæssig (1 mol penicillin svarer som bekendt til 5,9514 x 108E). De kan indgives som enkeltdosis eller opdelt i flere doser.
20 Til lokal behandling kan de her omhandlede, aktive stoffer fremstilles og anvendes i form af salve eller pudder.
I veterinærmedicinen kan de her omhandlede penicilliner indgives sammen med foderet eller foderpræparater eller med drikkevandet.
25
Eksempel 1 A (R) CH,S0oN N-C0NH-CH-C0NH— A\/CH3 30 \—/ X AA-3 I \ C00H - H20 204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 3000 rumfangsdele vand og bringes på pH 8,5 med 2 N NaOH under 35 ydre afkøling og tilsætning af isstykker, hvorved ampicil-linet i stor udstrækning går i opløsning. Der tilsættes
DK 157684 B
11 portionsvis under omrøring i løbet af 15 minutter 123 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin i substans, pH-værdien holdes på 7-8 ved tilsætning af yderligere natriumhydroxidopløsning, og der røres i endnu ca. 3 timer, 5 indtil NaOH-tilsætning ikke mere er nødvendig til at opretholde en pH-værdi på 7-8, og der er dannet en klar opløsning.
Ved tildrypning af l N saltsyre indstilles pH-værdien i løbet af 1 time under kraftig omrøring på 2,0, hvorved penicillinsyren udkrystalliserer. Der røres i endnu 30 minutter 10 under isafkøling, suges fra, opslæmmes påny i 6000 rumfangsdele vand, gennemrøres kraftigt i 15 minutter og suges fra igen, hvorpå processen gentages én gang. Den derved fremkomne, endnu meget vandige krystalkage fordeles på en metalplade og tørres i luften i 24 timer ved hjælp af en ven-15 tilator og under lejlighedsvis omrøring og behandling i morter. Efter 12 timers eftertørring over P205 i vakuumtør-reskab viser produktet intet nævneværdigt vægttab.
Udbytte: 254 vægtdele = 90,5% af det teoretiske, krystallinsk monohydrat (under mikroskop synlige nåle) af 20 D-α-[ (2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzyl-penicillinsyre.
/J-lactamindhold (iodometrisk) : 94% (beregnet på monohydrat) jø-lactamindhold (enzymatisk) : 100% " /?-Lactamindholdet ændrer sig ikke efter 2 måneders 25 lagring af produktet ved stuetemperatur.
Vandindhold ifølge Fischer: 3,6% =1,1 mol. Penicillinindhold (ensartet hovedprodukt) i tørsubstans 97,5% efter analytisk Craig-fordeling.
Analyse: 30 C% H% N% S%
Beregnet med 1,1 mol H20: 45,1 4,9 12,5 11,5
Fundet: 44,3 4,4 12,1 11,5 IR-bånd ved 3700-2800, 3355, 3320, 3063, 3025, 2978, 2930, 1770, 1720, 1668, 1517, 1389, 1354, 1253, 1210, 35 1168, 1130, 973 og 764 cm”1 (i KBr) 12
DK 157684B
NMR-signaler ved r - 2,4-2,8 (5H), 4,4 (IH), 4,5 (2H) , 5,7 (IH), (i CD3OD) 6,0-6,4 (4H) , 6,7 (3H) , 8,5 (3H) og 8,6 ppm (3H).
5
Eksempel 2 Å " CH-jSO^N N-CONH-CH-CONH-t-,Α /CH3 u Λ .Αχ“» N C00H · H20
2,5 Vægtdele D-a-amino-1,4-cyclohexadienyl (1) -methyl-penicillin suspenderes i 50 rumfangsdele vand, opløses i 15 netop den nødvendige mængde 2 N natriumhydroxidopløsning under omrøring, hvorpå der under afkøling med is/vand tilsættes 1,6 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl--imidazolidin, og blandingens pH-værdi holdes på 7 ved passende tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning. Når reak-20 tionsblandingen ikke forbruger mere natriumhydroxidopløsning, syrnes der langsomt (30 minutter) ved 1 N saltsyre til pH
2. Det derved som fri syre udfældede D-a-[(2-oxo-3-methyl-sulfonyl-imidazolidin-l-yl) -carbonylamino]-l,4-cyclohexa-dienyl-l-methylpenicillin suges fra, vaskes med vand og 25 tørres i luft (luftstrøm) eller i ekssikator. Under mikroskop konstateres, at penicillinet foreligger i krystalform (nåle). Udbytte: 2,5 vægtdele (65% af det teoretiske) β-Laetamindhold: 92,3%.
Penicillinet foreligger som monohydrat.
30 Analyse: C% H% N% S%
Beregnet (som monohydrat): 45,0 5,2 12,5 11,4
Fundet: 44,9 5,3 12,4 11,2 NMR-signaler ved r = 4,05 (IH), 4,25 (2H) , 4,4 (2H), 4,95 35 (IH), 5,6 (IH), 6,05 (4H), 6,65 (3H), 7,25 (4H) og 8,2-8,5 ppm (6H) .
13
DK 157684B
IR-bånd (carbonylområde) ved 1780, 1735, 1670 og 1530 cm”1 (i nujol).
Eksempel 3 ’ Å " CH3S02N N-CONH-CH-CONH—- ^ Λ oAXcH3
[1 I C00H
10 OH
Ved omsætning af 2,5 vægtdele D-a-amino-p-hydroxyben- zylpenicillin-trihydrat med 1,3 vægtdele l-chlorcarbonyl-2--oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin på den i eksempel 2 beskrevne måde fås D-a-[ (2s-oxo-3-methylsulfonylimidazolidin-15 -1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin i et udbytte på 60%. Under mikroskop konstateres, at penicillinet foreligger i krystallinsk form (nåle).
/3-Lactamindhold: 94%.
Penicillinet foreligger som dihydrat.
20 Analyse: C% H% N% S%
Beregnet (som monohydrat): 42,6 4,9 11,8 10,8
Pundet: 42,9 4,5 11,9 11,0 røR-signaler ved r = 2,5-2,8 (2H), 3,0-3,3 (2H), 4,3-4,6 25 (3H) 5,35 (IH), 5,9-6,3 (4H) , 6,65 (3H) og 8,3-8,6 ppm (6H) (i CD30D) IR-bånd (carbonylområde) ved 1780, 1735, 1670 og 1525 cm-1 (i nujol).
14
DK 157684B
Eksempel 4 1 <R> CHoS0oN N-CONH-CH-CONH—-,A /CH3 ^ X ' 2
ί"] COOH
204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 2400 rumfangsdele isvand. Under ydre afkøling og god omrøring 10 ved en temperatur i området 0-5°C fås ved tilsætning af 51 vægtdele triethylamin det godt vandopløselige ampicillin-triethylaminsalt. Opløsningens pH-værdi ligger på 8,5.
I løbet af 30 minutter tilsættes portionsvis ved en temperatur i området 0-5°C 116 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-15 oxo-3-mesyl-imidazolidin. pH-værdien holdes konstant på 7-8 ved tilsætning af triethylamin. Blandingen røres i endnu 5 timer ved 0-5° C og pH 7-9. Med fortyndet saltsyre (1:1) indstilles blandingens pH-værdi på 2 under isafkøling. Der omrøres i 30 minutter. Den udkrystalliserede penicillinsyre 20 isoleres på centrifuge. Det centrifugerede fugtige produkt opslæmmes i 5000 rumfangsdele destilleret vand, og der røres i 30 minutter ved stuetemperatur. Penicillinsyren centrifugeres igen. Opslæmningen gentages, indtil den fracentrifugerede moderlud er chloridfri. Produktet tørres ved 20-25 25°C i luftstrøm, indtil vægten er konstant.
Udbytte af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino] -benzyl penicillinsyre-monohydrat: 245-255 vægtdele = 87,5-91% af det teoretiske.
jS-Lactamindhold (iodometrisk): 91% 30 /J-Lactamindhold (enzymatisk): 90%.
15
DK 157684B
Eksempel 5 0 1 (E) CHoS0„N N-CONH-CH-CONH— fA /CH3 rT Λ 5 3 2 VJ Γ ' 2
[t Ί COOH
204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 2400 rumfangsdele isvand. Under ydre afkøling og under god om-10 røring fremstilles den ved en temperatur i området 0-5°C ved tilsætning af 10%'s natriumhydroxidopløsning, der indeholder 20 vægtdele natriumhydroxid, en natriumsaltopløsning, hvis pH-værdi indstilles på 8,5. I løbet af 30 minutter tilsættes portionsvis 116 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imid-15 azolidin ved en temperatur i området 0-5°C. pH-værdien holdes konstant på 7-8 ved tilsætning af triethylamin. Blandingen omrøres i endnu 5 timer ved 0-5°C og pH 7-8. Med fortyndet saltsyre (1:1) indstilles under isafkøling på pH 2. Der røres i 30 minutter. Den udkrystalliserede penicillinsyre 20 isoleres på centrifuge. Det centrifugerede fugtige produkt opslæmmes i 5000 rumfangsdele destilleret vand, og der røres i 30 minutter ved stuetemperatur. Penicillinsyren centrifugeres atter. Opslæmningen gentages, indtil den fracentrifugerede moderlud er chloridfri. Produktet tørres ved 20-25 25*C i luftstrøm, indtil vægten er konstant.
Udbytte af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-benzyl-penicillinsyre-monohydrat: 235-250 vægtdele = 84-89,5% af det teoretiske.
Eksempel 6 16
DK 157684B
* 1 <R> CH,S0oN N-CONH-CH-CONH—.-/CH3 ^ Λ οΑΧ-3 ' H2°
COOH
204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 2400 rumfangsdele isvand. Under ydre afkøling og god omrøring 10 fremstilles ved en temperatur i området 0-5* C ved tilsætning af 51 vægtdele triethylamin det godt vandopløselige ampicil-lin-triethylaminsalt. Opløsningens pH-værdi ligger på 8,5.
I løbet af 30 minutter tilsættes portionsvis 116 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin ved en temperatur 15 i området 0-5°C. pH-værdien holdes konstant på 7-8 ved tilsætning af 10%'s natriumhydroxidopløsning. Blandingen røres i endnu 5 timer ved 0-5°C og pH 7-8. Med fortyndet saltsyre (1:1) indstilles på pH 2 under isafkøling. Der røres i 30 minutter. Den udkrystalliserede penicillinsyre isoleres på 20 centrifuge. Det centrifugerede fugtige produkt opslæmmes i 5000 rumfangsdele destilleret vand, og der røres i 30 minutter ved stuetemperatur. Penicillinsyren centrifugeres igen. Opslæmningen gentages, indtil den fracentrifugerede moder lud er chloridfri. Produktet tørres ved 20-25°C i luftstrøm, 25 indtil vægten er konstant.
Udbytte af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino] -benzyl-penicillinsyre-monohydrat: 230-240 vægtdele = 82-85,5% af det teoretiske.
DK 157684B
Eksempel 7 17 Λ Ά CH--NH-SO-N N-CONH-CH-CONH—_/CH3
- 3 2\ / (R) <K
5 UJ
COOH
Ved omsætning af 4,03 vægtdele ampicillin-trihydrat med 2,42 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylaminosul-10 fonyl-imidazolidin på den i eksempel 1 beskrevne måde fås D-α- [ (2-oxo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidin-l-yl)-car-bonylamino]-benzylpenicillin som fri syre i 65%'s udbytte. NMR-signaler ved r = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (IH), 4,55 (2H) , 5,85 (IH), 6,15 (4H), 7,25 (3H), 8,45 15 (3H) og 8,5 ppm (3H) (i CD3OD).
Claims (2)
15 R1 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkylamino med 1-5 carbonatomer, og B betyder phenyl, hydroxyphenyl eller cyclohexadien-(l,4)-1-yl, og som med hensyn til chiralitets-centreret C* kan forekomme i de to mulige R- og S-konfigura-tioner og som blandinger af de deraf dannede diastereomere, 20 kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel * fttr B-CH-C0-NH-.-^ \ / 3 I I K (II) NH2 ^-V/^CH,
25 Y 3 COOH hvori B og C* har den ovenfor anførte betydning, omsættes med forbindelser med den almene formel 30 1 R -S0~-N N-COW 2 _I (III) hvori W betyder halogen, i vand ved en pH-værdi i området 1-9 og en temperatur i området 0-50°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2318955A DE2318955C2 (de) | 1973-04-14 | 1973-04-14 | Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillinen |
| DE2318955 | 1973-04-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK437579A DK437579A (da) | 1979-10-17 |
| DK157684B true DK157684B (da) | 1990-02-05 |
Family
ID=5878127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK437579A DK157684B (da) | 1973-04-14 | 1979-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS606956B2 (da) |
| AR (1) | AR200919A1 (da) |
| AT (1) | AT331973B (da) |
| BE (1) | BE813647A (da) |
| BG (1) | BG25095A3 (da) |
| CA (1) | CA1032159A (da) |
| CH (1) | CH592672A5 (da) |
| CS (1) | CS188919B2 (da) |
| DD (1) | DD111080A5 (da) |
| DE (1) | DE2318955C2 (da) |
| DK (1) | DK157684B (da) |
| EG (1) | EG11471A (da) |
| ES (1) | ES425197A1 (da) |
| FI (1) | FI63412C (da) |
| FR (1) | FR2225151B1 (da) |
| GB (1) | GB1465355A (da) |
| HU (1) | HU168589B (da) |
| IE (1) | IE39363B1 (da) |
| IL (1) | IL44605A (da) |
| LU (1) | LU69852A1 (da) |
| NL (1) | NL7405027A (da) |
| PL (1) | PL90407B1 (da) |
| RO (1) | RO67263A (da) |
| SE (1) | SE416052B (da) |
| SU (1) | SU568368A3 (da) |
| YU (1) | YU36030B (da) |
| ZA (1) | ZA742334B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101585845B (zh) * | 2009-05-08 | 2011-06-22 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 美洛西林的制备方法 |
| CN111471057A (zh) * | 2020-04-28 | 2020-07-31 | 江苏海宏制药有限公司 | 一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺 |
-
1973
- 1973-04-14 DE DE2318955A patent/DE2318955C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-03-29 FR FR7411451A patent/FR2225151B1/fr not_active Expired
- 1974-04-08 HU HUBA3057A patent/HU168589B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-04-08 CS CS742519A patent/CS188919B2/cs unknown
- 1974-04-08 YU YU970/74A patent/YU36030B/xx unknown
- 1974-04-09 RO RO7478361A patent/RO67263A/ro unknown
- 1974-04-10 SE SE7404889A patent/SE416052B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-10 BG BG026358A patent/BG25095A3/xx unknown
- 1974-04-10 ES ES425197A patent/ES425197A1/es not_active Expired
- 1974-04-10 AR AR253239A patent/AR200919A1/es active
- 1974-04-10 FI FI1090/74A patent/FI63412C/fi active
- 1974-04-10 JP JP49040042A patent/JPS606956B2/ja not_active Expired
- 1974-04-11 CH CH510374A patent/CH592672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-11 IL IL7444605A patent/IL44605A/en unknown
- 1974-04-11 GB GB1612374A patent/GB1465355A/en not_active Expired
- 1974-04-11 DD DD177841A patent/DD111080A5/xx unknown
- 1974-04-11 SU SU7402013854A patent/SU568368A3/ru active
- 1974-04-11 IE IE777/74A patent/IE39363B1/xx unknown
- 1974-04-11 ZA ZA00742334A patent/ZA742334B/xx unknown
- 1974-04-11 CA CA197,469A patent/CA1032159A/en not_active Expired
- 1974-04-11 NL NL7405027A patent/NL7405027A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-04-12 BE BE143137A patent/BE813647A/xx unknown
- 1974-04-12 AT AT309774A patent/AT331973B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-12 LU LU69852A patent/LU69852A1/xx unknown
- 1974-04-13 EG EG74114A patent/EG11471A/xx active
- 1974-04-13 PL PL1974170376A patent/PL90407B1/pl unknown
-
1979
- 1979-10-17 DK DK437579A patent/DK157684B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL90407B1 (da) | 1977-01-31 |
| DE2318955A1 (de) | 1974-10-24 |
| AU6784874A (en) | 1975-10-16 |
| ES425197A1 (es) | 1976-07-01 |
| JPS606956B2 (ja) | 1985-02-21 |
| BE813647A (fr) | 1974-10-14 |
| LU69852A1 (da) | 1974-11-21 |
| EG11471A (en) | 1978-12-31 |
| AR200919A1 (es) | 1974-12-27 |
| FI63412C (fi) | 1983-06-10 |
| BG25095A3 (en) | 1978-07-12 |
| YU97074A (en) | 1981-04-30 |
| JPS49135990A (da) | 1974-12-27 |
| DE2318955C2 (de) | 1982-12-23 |
| HU168589B (da) | 1976-06-28 |
| SE416052B (sv) | 1980-11-24 |
| GB1465355A (en) | 1977-02-23 |
| DK437579A (da) | 1979-10-17 |
| FR2225151B1 (da) | 1978-02-03 |
| FI63412B (fi) | 1983-02-28 |
| IL44605A (en) | 1977-06-30 |
| ZA742334B (en) | 1975-04-30 |
| RO67263A (ro) | 1980-03-15 |
| IE39363B1 (en) | 1978-09-27 |
| YU36030B (en) | 1981-11-13 |
| IL44605A0 (en) | 1974-06-30 |
| SU568368A3 (ru) | 1977-08-05 |
| DD111080A5 (da) | 1975-01-20 |
| NL7405027A (da) | 1974-10-16 |
| CA1032159A (en) | 1978-05-30 |
| FR2225151A1 (da) | 1974-11-08 |
| ATA309774A (de) | 1975-12-15 |
| CH592672A5 (da) | 1977-10-31 |
| AT331973B (de) | 1976-09-10 |
| CS188919B2 (en) | 1979-03-30 |
| IE39363L (en) | 1974-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75825B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika. | |
| US3687949A (en) | Synthetic cephalosporins | |
| PL89072B1 (da) | ||
| DK174730B1 (da) | Diastereomer af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-[alfa-(2,2-dimethylptopionyloxy)-ethyl]-ester, fremgangsmåde til fremstilling deraf, et lægemiddel indeholdende den nævnte diastereomer, | |
| US4386089A (en) | β-Lactam antibiotics and their medicinal use | |
| DK174331B1 (da) | Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet | |
| JPS60255795A (ja) | β‐ラクタム化合物 | |
| JPS6114151B2 (da) | ||
| DK157684B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer | |
| DK143564B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(alfa-(4-pyridylthio)acetamido)-cephalosporansyre-derivater | |
| JPS63307885A (ja) | β−ラクタム化合物、その製造方法および薬剤 | |
| US3865820A (en) | Acylamino-cephalosporanic acids | |
| US3960849A (en) | Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins | |
| JPS60255796A (ja) | セフアロスポリン類およびその製造法 | |
| GB1581460A (en) | Process for the preparation of a-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carbonylamino)-acetamidocephalosporin derivatives and analogues and their use as medicaments | |
| US3796709A (en) | (alpha-cyanamino)acetamidocephalosporins | |
| US4294827A (en) | Antibacterial and growth promoting β-lactam antibiotics carrying an -ylidene-2-pyrrolidinon-1-yl radical | |
| US3846417A (en) | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof | |
| US3929782A (en) | 1,2,4-Oxadiazolonylacetyl cephalosporins | |
| CA1104562A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US4880795A (en) | Cephalosporins | |
| USRE29164E (en) | 7-Amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives | |
| US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
| CA1084906A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US3959259A (en) | 1,2,4-Oxadiazolonylacetyl penicillins |