DK157684B - Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK157684B DK157684B DK437579A DK437579A DK157684B DK 157684 B DK157684 B DK 157684B DK 437579 A DK437579 A DK 437579A DK 437579 A DK437579 A DK 437579A DK 157684 B DK157684 B DK 157684B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- compounds
- weight
- conh
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 157684B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, krystallinske penicillinsyrer, der kan anvendes som lægemidler i human-og veterinærmedicinen, som terapeutiske midler til fjerkræ, 5 pattedyr og fisk, som fodermiddeltilsætning og som vækstfremmende midler til dyr, især oral og parenteral anvendelse deraf som antibakterielle midler, først og fremmest ved behandling af infektionssygdomme forårsaget af bakterier fra gruppen omfattende enterobakterier, pseudomonas- og 10 aeromonasbakterier. De er oralt og parenteralt anvendelige. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Det er allerede kendt, at antibakterielle midler såsom ampicillin (jvf. USA-patentskrift nr. 2.985.648) har 15 vist sig at være meget aktive ved terapi af infektioner forårsaget af gram-positive og gram-negative bakterier. De kan dog ikke bekæmpe infektioner, der f.eks. er forårsaget af bakterier fra gruppen Klebsiella-aerobacter eller af indolpositive proteus-stammer.
20 Carbenicillin (jvf. USA-patentskrift nr. 3.142.673 og 3.282.926) er ved behandling af infektioner hos mennesker med bakterier fra gruppen Klebsiella-aerobacter kun virksomt, når det indgives i vedvarende høj dosering, således som det kun nås ved infusion.
25 6-(α-biureido)-acetamidopenicillansyrer er beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.483.188 og i tysk Offenlegungs-schrift nr. 1.959.920. Ingen af de i disse patentskrifter beskrevne 6-(α-biureido)-acetamidopenicillansyrer har dog en acylgruppe ved nitrogenatomet i 5-stillingen i biureido-30 gruppen.
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af methylpenicilliner, som i methylgruppen er substitueret med en gruppe B, og en acyl-biureidogruppe, hvis carbonylfunktion i acylgruppen er erstattet med en 35 -SO2-gruppe.
5 4 3 2 1 acy1-N-C-N-C-NH-
I III II
o o
DK 157684 B
2
Også ifølge tidligere, endnu ikke offentliggjort forslag fra ansøgerne kan der fremstilles sådanne penicilliner, som ifølge dette forslag dog ikke fås i form af de holdbare, krystallinske, fri syrer.
5 Det har nu vist sig, at de nye, krystallinske penicil linsyrer med den almene formel S /S £trr A-C-NH-CH-CONH-_____X \ / 3 (j) 10 0 ^ j ^
C00H
hvori A betyder en gruppe R^SC^ -15 R1 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkylamino med 1-5 carbonatomer, B betyder phenyl, hydroxyphenyl eller cyclohexadien- (1,4) -1-yl, og som med hensyn til chiralitets-20 centret C* kan forekomme i de to mulige R- og S-konfigurationer og som blandinger af de deraf dannede diastereomere, har stærke antibakterielle egenskaber.
Det har endvidere vist sig, at de krystallinske penicillinsyrer med den almene formel I kan fremstilles, når 25 forbindelser med den almene formel b-ch-co-nh--^ \ / 3 I I K (II)
30 C00H
hvori B og C* har den ovenfor anførte betydning, omsættes med forbindelser med den almene formel
R1-S0o-N N-COW
35 2 (III)
DK 157684 B
3 hvori W betyder halogen, i vand ved pH 1-9 og ved en temperatur i området ca. 0°C til 50°C.
Som det er kendt fra penicillinkemien, kan a-sub-stituerede a-aminomethylpenicilliner såsom ampicillin omsæt-5 tes med acylcarbamoyleringsmidler såsom benzoylisocyanat eller N-benzoyl-N-methylcarbamoylchlorid i indifferente organiske opløsningsmidler såsom chloroform eller methylen-chlorid eller i blandinger af vand og indifferente organiske \ opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran eller dimethylform-10 amid. Tilsætningen af organiske opløsningsmidler sker for at opnå en bedre opløselighed af carbamoyleringsmidlerne og for at tilbagetrænge den af vand forårsagede hydrolyse af disse. Før oparbejdning af reaktionsblandingen må det organiske opløsningsmiddel fjernes under skånsomme betingelser, 15 hvilket kvantitativt kun er vanskeligt gennemførligt. På grund af det store antal amidbindinger i de ved reaktionen dannede acylureido- eller acylbiureidopenicilliner fastholdes organiske opløsningsmidler såsom tetrahydrofuran, ethylace-tat, methylenchlorid eller dimethyl formamid kraftigt, hvilket 20 vanskeliggør traditionel fremstilling af sådanne opløsningsmiddelfri penicilliner. Såfremt der til oparbejdningen knyttes et yderligere tørringstrin under skærpede betingelser, stiger den følsomme penicillansyrekernes sønderdelingsgrad.
Det er endvidere kendt, at de ved carbamoyleringen dannede 25 penicilliner kan isoleres ved syrning af opløsningerne og ekstraktion af de fri penicillinsyrer med organiske opløsningsmidler såsom ethylacetat. Den opløste penicillinsyre skal hurtigst muligt udfældes af det organiske opløsningsmiddel med fældningsmidler såsom natrium-2-ethylhexanoat 30 som natriumsalt for at undgå den i opløsning forekommende sønderdeling af penicillinsyrerne.
Det har nu overraskende vist sig, at de her omhandlede penicillinsyrer kan fremstilles i stort udbytte, når forbindelser med den almene formel II omsættes med forbindelser 35 med den almene formel III i vand uden tilsætning af et organisk opløsningsmiddel, og der indstilles en sur pH-værdi
DK 157684B
4 på ca. 1-5, hvorved de her omhandlede penicillinsyrer kan isoleres uden indhold af organiske opløsningsmidler og i stabil krystallinsk form. Overraskende fås der ved den her omhandlede reaktion også høje udbytter af penicillinsyrer, 5 når der anvendes i vand tungtopløselige eller uopløselige forbindelser med den almene formel III. De her omhandlede penicilliner og den her omhandlede fremgangsmåde udgør således en berigelse af teknikken.
Hvis der som udgangsstoffer anvendes 1-chlorcarbonyl-10 -2-oxo-3-mesyl-imidazolin og ampicillin, kan reaktionsforløbet f.eks. illustreres ved nedenstående reaktionsskema:
O
^A-coa + f~S -ch-conht—^v/CHs X5 W W »2 0£Υ<0Η3
COOH
O
20 , ' i <*) Η20 / NaQH ^ CH3S02N N-CONH-CH-CONH__rS\/CH3 20°C / pH 7 V_/ I j_li /KCg3 . (i opløsning) Γ J ° coONa 25 A (R) H~0 / HCl CH-SO-N N-CONH-CH-CONH-/CH3 20°C / pH 2** ^-/ X 0J-NACB3
30 (krystallinsk) COOH
De ifølge opfindelsen som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med den almene formel II er allerede kendte.
De kan - med hensyn til konfigurationen ved det asymmetriske 35 centrum i sidekæden (=C*) - forekomme i D=R-form eller L=S--form. De er beskrevet i tysk patentskrift nr. 1.156.078, i 5
DK 157684B
USA-patent skrift nr. 3.342.677, 3.157.640, 2.985.648, 3.140.282 og 3.144.445, i sydafrikansk patentskrift nr. 68/P290, i belgisk patentskrift nr. 737.451 samt i "J. Chem.
Soc." (C) 1971, 1920 og i "J. med. Chem.” 14, 117 (1971).
5 Alle krystalformer og salte af forbindelserne med den almene formel II er egnede som udgangsmateriale til den her omhandlede reaktion.
De ifølge opfindelsen som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel III er hidtil ukendte, 10 men kan imidlertid fremstilles, når - i det tilfælde, hvor W betyder halogen- forbindelser med den almene formel A-H, hvori A har den ovenfor anførte betydning, omsættes med carbonsyredihalogenider W-CO-W, eventuelt i nærværelse af en base i et indifferent organisk opløsningsmiddel såsom 15 chloroform eller tetrahydrofuran eller i blandinger af vand og et organisk opløsningsmiddel såsom chloroform ved en temperatur i området 0-100°c, og de derved fremkomne forbindelser med formlen III isoleres ved frafiltrering, ekstraktion eller afdampning af opløsningsmidlet. I stedet for 20 forbindelserne med den almene formel A-H kan der ved reaktionen også anvendes de ved silylering af forbindelserne med den almene formel A-H med silyleringsmidler såsom tri-methylchlorsilan eller hexamethyldisilazan fremkomne forbindelser med den almene formel A-Si(R)3, hvor R er en ligekædet 25 eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer. Forbindelserne med den almene formel A-H kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med den almene formel 0
HN NH
30 \_/ med forbindelser med den almene formel R-L-SC^-W eller R1-S02“0“S02“R1, hvor R1 og W har den ovenfor anførte betydning, i indifferente organiske opløsningsmidler, eventuelt i nærværelse af en base ved temperaturer i området ca. 0-35 -100°C. I stedet for forbindelserne med den almene formel 6
DK 157684B
Λ
HN NH
W
5
kan der i reaktionen også anvendes forbindelser med den almene formel Q
ellSr N li 10 \_J \-/ hvori R har den ovenfor anførte betydning, og som kan fremstilles med silyleringsmidler såsom trimethylchlorsilan eller hexamethyldisilazan ud fra forbindelser med den almene formel 0 » Λ
HN NH
W
Konfigurationen af 6-aminopenicillansyrekernens asymmetriske centre i forbindelserne med den almene formel II skal være 20 identisk med konfigurationen af de tilsvarende asymmetriske centre i 6-aminopenicillansyren, der f.eks. er udvundet af penicillin G ved fermentative processer.
Som eksempler på ifølge opfindelsen anvendelige forbindelser med den almene formel II skal nævnes 25 D-a-aminobenzylpenicillin, D-a-amino-p-hydroxybenzylpenicillin og D-a-amino-a- (1,4-cyclohexadien-l-yl) -methylpenicillin.
Som eksempel på en ifølge opfindelsen anvendelige forbindelse med den almene formel III skal nævnes 30 l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin.
Den her omhandlede reaktion gennemføres i vand som eneste opløsnings- eller suspenderingsmiddel.
Omsætningen kan gennemføres ved en pH-værdi i området 1-9, fortrinsvis 5-8 eller 1,5-3,0.
35 De til overholdelse af en bestemt pH-værdi, f.eks.
5-8, anvendte baser og syrebindende midler er uorganiske
DK 157684 B
7 baser såsom alkali- eller jordalkalimetalhydroxider eller uorganiske syrebindende midler såsom jordalkalimetaloxider, jordalkalimetalcarbonater eller pufferblandinger eller organiske baser såsom triethylamin, N-methylpiperidin eller 5 sterisk hindrede sekundære aminer såsom diisopropylamin. Mængden af de anvendte baser bestemmes ved overholdelse af en ønsket pH-værdi.
Reaktionstemperaturerne kan varieres inden for et større område. Der arbejdes almindeligvis ved en temperatur 10 i området 0-50°C, fortrinsvis 0-20°C. Omsætningen kan gennemføres ved normaltryk, men også ved forhøjet eller formindsket tryk. Der arbejdes almindeligvis ved normaltryk.
Ved gennemførelsen af den her omhandlede fremgangsmåde kan reaktanterne omsættes med hinanden i ækvimolære mængder.
15 Det kan dog være hensigtsmæssigt at anvende den ene af de to reaktanter i overskud for at forhøje udbyttet. Eksempelvis kan reaktenten med den almene formel II anvendes med et overskud på 0,1-0,3 molækvivalent, hvorved sønderdelingen af reaktanten med den almene formel III i vand mindskes.
20 Overskuddet af reaktanten med den almene formel II kan - som følge af den gode opløselighed i vandige syrer - let fjernes ved oparbejdningen af reaktionsblandingen. Reaktanten med den almene formel III kan imidlertid også med fordel anvendes med et overskud på f.eks. 0,1-1,0 molækvivalent. Derved 25 udnyttes reaktanten med den almene formel II bedre, og der kompenseres for den som sidereaktion i vand forekommende hydrolyse af reaktanten med den almene formel III. Da de i overskud anvendte forbindelser med den almene formel III i vand hurtigt omdannes til neutrale acylurinstoffer eller 30 acylthiourinstoffer, som let kan fjernes, nedsættes penicillinernes renhed næppe derved.
Ved oparbejdningen af reaktionsblandingeme indstilles en sur pH-værdi på 1-4 med uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller med i vand let opløselige 35 orgainske syrer såsom oxalsyre eller citronsyre, hvorved de her omhandlede penicilliner med den almene formel I udkry-
DK 157684 B
8 stalliserer af den vandige fase og derpå frasuges og tørres.
De her omhandlede penicillinsyrer kan ved de inden for penicillinkemien gængse metoder omdannes til ikke-tok-siske, farmaceutisk acceptable salte.
5 Til de ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable salte hører salte af den sure carboxylgruppe såsom natrium-, kalium-, magnesium-, calcium-, aluminium- og ammoniumsalte og ikke-toksiske, substituerede ammoniumsalte med aminer såsom di- og tri-lavere alkylaminer, procain, dibenzylamin, N,N'- 10 -dibenzylethylendiamin, N-benzyl-/3-phenylethylamin, N-methyl-og N-ethylmorpholin, 1-ephenamin, dihydroabiethylamin, N,N'--bis-dehydroabietylethylendiamin, N-lavere alkylpiperidin og andre aminer, der anvendes til saltdannelse af penicilliner.
15 Som eksempler på de her omhandlede, aktive stoffer skal enkelt nævnes:
Krystallinsk D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylaminoj-benzylpenicillinsyre 0
20 /\ (R) CH
CH^SOgN N-C0HH-CH-C0NH---/ 3 i-M oh H j 0^ V 3
OOOH
25 Krystallinsk monohydrat af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imid- azolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillinsyre 0
(R) CH
30 3 \ / Λ 1 X
I Ύ 3 ' h2°
^ CO OH
9
DK 157684B
Krystallinsk D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)- -ca rbonylamino]-p-hydroxy-benzylpenicil1insyre 0 1 <R) g CH3S02N N-CONH-CH-CONH-j-f^\/CE3 υ Λ
P I COOH
OH
Krystallinsk D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-10 -carbonyl amino] -or- (1,4-cyclohexadien-l-yl) -methylpenicillin-syre Λ ,R! CH^SO-N N-CONH-CH-CONH—-
15 \-/ JL
f \ COOH
De her omhandlede, aktive stoffer har kraftig anti-bakteriel virkning. De kan anvendes i human- og veterinær-20 medicinen til behandling og forebyggelse af alle sygdomme forårsaget af bakterier, der hæmmes af de her omhandlede penicilliner ved passende dosering. Som eksempler på bakterier, der hæmmes særdeles godt af de her omhandlede aktive stoffer, skal enkelt nævnes: 25 Escherichia coli 14, Escherichia coli C 165, Proteus vulgaris 1017, Klebsiella K 10, Klebsiella 63, Salmonella sp., Shigella sp., Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus, indolnegativ, sp., Proteus, indolpositiv sp., Pasteurella pseudoturberculosis, Brucella sp., Haemophilus influenzae, 30 Bordetella bronchiseptica, Bacteroides sp., Staphylococcus aureus 133, Neisseria catarrhalis sp., Diplococcus pneumoniae sp., Streptococcus pyogenes W, Enterococcus sp., Lactobacillus sp., Corynebacterium diphteriae gravis, Corynebacterium pyogenes M, Clostridium botulinium, Clostridium tetani, 35 Borellia sp., Pseudomonas aeruginosa sp., Aeromonas hydro-phila sp.
DK 157684 B
10
De her omhandlede, aktive stoffer kan på kendt måde overføres i de gængse præparater og anvendes på sædvanlig måde. De kan formuleres og indgives alene eller i kombination med et farmaceutisk uskadeligt bærerstof ved en gængs far-5 maceutisk fremgangsmåde.
Oralt kan de indgives i form af tabletter, der tillige kan indeholde f.eks. stivelse, mælkesukker, visse lerjordarter osv. eller i form af kapsler, dråber eller granulater, alene eller sammen med de samme eller ækvivalente tilsæt-10 ningsstoffer. De kan endvidere indgives oralt i form af saft eller suspensioner, der kan indeholde til sådanne formål gængse smagskorrigerende stoffer eller farvestoffer.
Endvidere kan de her omhandlede aktive stoffer indgives parenteralt, f.eks. intramuskulært eller subcutant.
15 De her omhandlede, aktive stoffer kan anvendes på sædvanlig måde. Ved oral eller parenteral indgift er en dosis på 25.000 - 1 mill E/kg legemsvægt/dag hensigtsmæssig (1 mol penicillin svarer som bekendt til 5,9514 x 108E). De kan indgives som enkeltdosis eller opdelt i flere doser.
20 Til lokal behandling kan de her omhandlede, aktive stoffer fremstilles og anvendes i form af salve eller pudder.
I veterinærmedicinen kan de her omhandlede penicilliner indgives sammen med foderet eller foderpræparater eller med drikkevandet.
25
Eksempel 1 A (R) CH,S0oN N-C0NH-CH-C0NH— A\/CH3 30 \—/ X AA-3 I \ C00H - H20 204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 3000 rumfangsdele vand og bringes på pH 8,5 med 2 N NaOH under 35 ydre afkøling og tilsætning af isstykker, hvorved ampicil-linet i stor udstrækning går i opløsning. Der tilsættes
DK 157684 B
11 portionsvis under omrøring i løbet af 15 minutter 123 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin i substans, pH-værdien holdes på 7-8 ved tilsætning af yderligere natriumhydroxidopløsning, og der røres i endnu ca. 3 timer, 5 indtil NaOH-tilsætning ikke mere er nødvendig til at opretholde en pH-værdi på 7-8, og der er dannet en klar opløsning.
Ved tildrypning af l N saltsyre indstilles pH-værdien i løbet af 1 time under kraftig omrøring på 2,0, hvorved penicillinsyren udkrystalliserer. Der røres i endnu 30 minutter 10 under isafkøling, suges fra, opslæmmes påny i 6000 rumfangsdele vand, gennemrøres kraftigt i 15 minutter og suges fra igen, hvorpå processen gentages én gang. Den derved fremkomne, endnu meget vandige krystalkage fordeles på en metalplade og tørres i luften i 24 timer ved hjælp af en ven-15 tilator og under lejlighedsvis omrøring og behandling i morter. Efter 12 timers eftertørring over P205 i vakuumtør-reskab viser produktet intet nævneværdigt vægttab.
Udbytte: 254 vægtdele = 90,5% af det teoretiske, krystallinsk monohydrat (under mikroskop synlige nåle) af 20 D-α-[ (2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-benzyl-penicillinsyre.
/J-lactamindhold (iodometrisk) : 94% (beregnet på monohydrat) jø-lactamindhold (enzymatisk) : 100% " /?-Lactamindholdet ændrer sig ikke efter 2 måneders 25 lagring af produktet ved stuetemperatur.
Vandindhold ifølge Fischer: 3,6% =1,1 mol. Penicillinindhold (ensartet hovedprodukt) i tørsubstans 97,5% efter analytisk Craig-fordeling.
Analyse: 30 C% H% N% S%
Beregnet med 1,1 mol H20: 45,1 4,9 12,5 11,5
Fundet: 44,3 4,4 12,1 11,5 IR-bånd ved 3700-2800, 3355, 3320, 3063, 3025, 2978, 2930, 1770, 1720, 1668, 1517, 1389, 1354, 1253, 1210, 35 1168, 1130, 973 og 764 cm”1 (i KBr) 12
DK 157684B
NMR-signaler ved r - 2,4-2,8 (5H), 4,4 (IH), 4,5 (2H) , 5,7 (IH), (i CD3OD) 6,0-6,4 (4H) , 6,7 (3H) , 8,5 (3H) og 8,6 ppm (3H).
5
Eksempel 2 Å " CH-jSO^N N-CONH-CH-CONH-t-,Α /CH3 u Λ .Αχ“» N C00H · H20
2,5 Vægtdele D-a-amino-1,4-cyclohexadienyl (1) -methyl-penicillin suspenderes i 50 rumfangsdele vand, opløses i 15 netop den nødvendige mængde 2 N natriumhydroxidopløsning under omrøring, hvorpå der under afkøling med is/vand tilsættes 1,6 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylsulfonyl--imidazolidin, og blandingens pH-værdi holdes på 7 ved passende tilsætning af 2 N natriumhydroxidopløsning. Når reak-20 tionsblandingen ikke forbruger mere natriumhydroxidopløsning, syrnes der langsomt (30 minutter) ved 1 N saltsyre til pH
2. Det derved som fri syre udfældede D-a-[(2-oxo-3-methyl-sulfonyl-imidazolidin-l-yl) -carbonylamino]-l,4-cyclohexa-dienyl-l-methylpenicillin suges fra, vaskes med vand og 25 tørres i luft (luftstrøm) eller i ekssikator. Under mikroskop konstateres, at penicillinet foreligger i krystalform (nåle). Udbytte: 2,5 vægtdele (65% af det teoretiske) β-Laetamindhold: 92,3%.
Penicillinet foreligger som monohydrat.
30 Analyse: C% H% N% S%
Beregnet (som monohydrat): 45,0 5,2 12,5 11,4
Fundet: 44,9 5,3 12,4 11,2 NMR-signaler ved r = 4,05 (IH), 4,25 (2H) , 4,4 (2H), 4,95 35 (IH), 5,6 (IH), 6,05 (4H), 6,65 (3H), 7,25 (4H) og 8,2-8,5 ppm (6H) .
13
DK 157684B
IR-bånd (carbonylområde) ved 1780, 1735, 1670 og 1530 cm”1 (i nujol).
Eksempel 3 ’ Å " CH3S02N N-CONH-CH-CONH—- ^ Λ oAXcH3
[1 I C00H
10 OH
Ved omsætning af 2,5 vægtdele D-a-amino-p-hydroxyben- zylpenicillin-trihydrat med 1,3 vægtdele l-chlorcarbonyl-2--oxo-3-methylsulfonyl-imidazolidin på den i eksempel 2 beskrevne måde fås D-a-[ (2s-oxo-3-methylsulfonylimidazolidin-15 -1-yl)-carbonylamino]-p-hydroxybenzylpenicillin i et udbytte på 60%. Under mikroskop konstateres, at penicillinet foreligger i krystallinsk form (nåle).
/3-Lactamindhold: 94%.
Penicillinet foreligger som dihydrat.
20 Analyse: C% H% N% S%
Beregnet (som monohydrat): 42,6 4,9 11,8 10,8
Pundet: 42,9 4,5 11,9 11,0 røR-signaler ved r = 2,5-2,8 (2H), 3,0-3,3 (2H), 4,3-4,6 25 (3H) 5,35 (IH), 5,9-6,3 (4H) , 6,65 (3H) og 8,3-8,6 ppm (6H) (i CD30D) IR-bånd (carbonylområde) ved 1780, 1735, 1670 og 1525 cm-1 (i nujol).
14
DK 157684B
Eksempel 4 1 <R> CHoS0oN N-CONH-CH-CONH—-,A /CH3 ^ X ' 2
ί"] COOH
204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 2400 rumfangsdele isvand. Under ydre afkøling og god omrøring 10 ved en temperatur i området 0-5°C fås ved tilsætning af 51 vægtdele triethylamin det godt vandopløselige ampicillin-triethylaminsalt. Opløsningens pH-værdi ligger på 8,5.
I løbet af 30 minutter tilsættes portionsvis ved en temperatur i området 0-5°C 116 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-15 oxo-3-mesyl-imidazolidin. pH-værdien holdes konstant på 7-8 ved tilsætning af triethylamin. Blandingen røres i endnu 5 timer ved 0-5° C og pH 7-9. Med fortyndet saltsyre (1:1) indstilles blandingens pH-værdi på 2 under isafkøling. Der omrøres i 30 minutter. Den udkrystalliserede penicillinsyre 20 isoleres på centrifuge. Det centrifugerede fugtige produkt opslæmmes i 5000 rumfangsdele destilleret vand, og der røres i 30 minutter ved stuetemperatur. Penicillinsyren centrifugeres igen. Opslæmningen gentages, indtil den fracentrifugerede moderlud er chloridfri. Produktet tørres ved 20-25 25°C i luftstrøm, indtil vægten er konstant.
Udbytte af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino] -benzyl penicillinsyre-monohydrat: 245-255 vægtdele = 87,5-91% af det teoretiske.
jS-Lactamindhold (iodometrisk): 91% 30 /J-Lactamindhold (enzymatisk): 90%.
15
DK 157684B
Eksempel 5 0 1 (E) CHoS0„N N-CONH-CH-CONH— fA /CH3 rT Λ 5 3 2 VJ Γ ' 2
[t Ί COOH
204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 2400 rumfangsdele isvand. Under ydre afkøling og under god om-10 røring fremstilles den ved en temperatur i området 0-5°C ved tilsætning af 10%'s natriumhydroxidopløsning, der indeholder 20 vægtdele natriumhydroxid, en natriumsaltopløsning, hvis pH-værdi indstilles på 8,5. I løbet af 30 minutter tilsættes portionsvis 116 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imid-15 azolidin ved en temperatur i området 0-5°C. pH-værdien holdes konstant på 7-8 ved tilsætning af triethylamin. Blandingen omrøres i endnu 5 timer ved 0-5°C og pH 7-8. Med fortyndet saltsyre (1:1) indstilles under isafkøling på pH 2. Der røres i 30 minutter. Den udkrystalliserede penicillinsyre 20 isoleres på centrifuge. Det centrifugerede fugtige produkt opslæmmes i 5000 rumfangsdele destilleret vand, og der røres i 30 minutter ved stuetemperatur. Penicillinsyren centrifugeres atter. Opslæmningen gentages, indtil den fracentrifugerede moderlud er chloridfri. Produktet tørres ved 20-25 25*C i luftstrøm, indtil vægten er konstant.
Udbytte af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino]-benzyl-penicillinsyre-monohydrat: 235-250 vægtdele = 84-89,5% af det teoretiske.
Eksempel 6 16
DK 157684B
* 1 <R> CH,S0oN N-CONH-CH-CONH—.-/CH3 ^ Λ οΑΧ-3 ' H2°
COOH
204 Vægtdele ampicillin-trihydrat suspenderes i 2400 rumfangsdele isvand. Under ydre afkøling og god omrøring 10 fremstilles ved en temperatur i området 0-5* C ved tilsætning af 51 vægtdele triethylamin det godt vandopløselige ampicil-lin-triethylaminsalt. Opløsningens pH-værdi ligger på 8,5.
I løbet af 30 minutter tilsættes portionsvis 116 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-mesyl-imidazolidin ved en temperatur 15 i området 0-5°C. pH-værdien holdes konstant på 7-8 ved tilsætning af 10%'s natriumhydroxidopløsning. Blandingen røres i endnu 5 timer ved 0-5°C og pH 7-8. Med fortyndet saltsyre (1:1) indstilles på pH 2 under isafkøling. Der røres i 30 minutter. Den udkrystalliserede penicillinsyre isoleres på 20 centrifuge. Det centrifugerede fugtige produkt opslæmmes i 5000 rumfangsdele destilleret vand, og der røres i 30 minutter ved stuetemperatur. Penicillinsyren centrifugeres igen. Opslæmningen gentages, indtil den fracentrifugerede moder lud er chloridfri. Produktet tørres ved 20-25°C i luftstrøm, 25 indtil vægten er konstant.
Udbytte af D-a-[(2-oxo-3-mesyl-imidazolidin-l-yl)--carbonylamino] -benzyl-penicillinsyre-monohydrat: 230-240 vægtdele = 82-85,5% af det teoretiske.
DK 157684B
Eksempel 7 17 Λ Ά CH--NH-SO-N N-CONH-CH-CONH—_/CH3
- 3 2\ / (R) <K
5 UJ
COOH
Ved omsætning af 4,03 vægtdele ampicillin-trihydrat med 2,42 vægtdele l-chlorcarbonyl-2-oxo-3-methylaminosul-10 fonyl-imidazolidin på den i eksempel 1 beskrevne måde fås D-α- [ (2-oxo-3-methylaminosulfonyl-imidazolidin-l-yl)-car-bonylamino]-benzylpenicillin som fri syre i 65%'s udbytte. NMR-signaler ved r = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (IH), 4,55 (2H) , 5,85 (IH), 6,15 (4H), 7,25 (3H), 8,45 15 (3H) og 8,5 ppm (3H) (i CD3OD).
Claims (2)
15 R1 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller alkylamino med 1-5 carbonatomer, og B betyder phenyl, hydroxyphenyl eller cyclohexadien-(l,4)-1-yl, og som med hensyn til chiralitets-centreret C* kan forekomme i de to mulige R- og S-konfigura-tioner og som blandinger af de deraf dannede diastereomere, 20 kendetegnet ved, at forbindelser med den almene formel * fttr B-CH-C0-NH-.-^ \ / 3 I I K (II) NH2 ^-V/^CH,
25 Y 3 COOH hvori B og C* har den ovenfor anførte betydning, omsættes med forbindelser med den almene formel 30 1 R -S0~-N N-COW 2 _I (III) hvori W betyder halogen, i vand ved en pH-værdi i området 1-9 og en temperatur i området 0-50°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2318955A DE2318955C2 (de) | 1973-04-14 | 1973-04-14 | Verfahren zur Herstellung von Acylureidopenicillinen |
| DE2318955 | 1973-04-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK437579A DK437579A (da) | 1979-10-17 |
| DK157684B true DK157684B (da) | 1990-02-05 |
Family
ID=5878127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK437579A DK157684B (da) | 1973-04-14 | 1979-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS606956B2 (da) |
| AR (1) | AR200919A1 (da) |
| AT (1) | AT331973B (da) |
| BE (1) | BE813647A (da) |
| BG (1) | BG25095A3 (da) |
| CA (1) | CA1032159A (da) |
| CH (1) | CH592672A5 (da) |
| CS (1) | CS188919B2 (da) |
| DD (1) | DD111080A5 (da) |
| DE (1) | DE2318955C2 (da) |
| DK (1) | DK157684B (da) |
| EG (1) | EG11471A (da) |
| ES (1) | ES425197A1 (da) |
| FI (1) | FI63412C (da) |
| FR (1) | FR2225151B1 (da) |
| GB (1) | GB1465355A (da) |
| HU (1) | HU168589B (da) |
| IE (1) | IE39363B1 (da) |
| IL (1) | IL44605A (da) |
| LU (1) | LU69852A1 (da) |
| NL (1) | NL7405027A (da) |
| PL (1) | PL90407B1 (da) |
| RO (1) | RO67263A (da) |
| SE (1) | SE416052B (da) |
| SU (1) | SU568368A3 (da) |
| YU (1) | YU36030B (da) |
| ZA (1) | ZA742334B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101585845B (zh) * | 2009-05-08 | 2011-06-22 | 浙江金华康恩贝生物制药有限公司 | 美洛西林的制备方法 |
| CN111471057A (zh) * | 2020-04-28 | 2020-07-31 | 江苏海宏制药有限公司 | 一种溶媒结晶制备美洛西林钠的工艺 |
-
1973
- 1973-04-14 DE DE2318955A patent/DE2318955C2/de not_active Expired
-
1974
- 1974-03-29 FR FR7411451A patent/FR2225151B1/fr not_active Expired
- 1974-04-08 YU YU970/74A patent/YU36030B/xx unknown
- 1974-04-08 CS CS742519A patent/CS188919B2/cs unknown
- 1974-04-08 HU HUBA3057A patent/HU168589B/hu not_active IP Right Cessation
- 1974-04-09 RO RO7478361A patent/RO67263A/ro unknown
- 1974-04-10 SE SE7404889A patent/SE416052B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-10 JP JP49040042A patent/JPS606956B2/ja not_active Expired
- 1974-04-10 ES ES425197A patent/ES425197A1/es not_active Expired
- 1974-04-10 FI FI1090/74A patent/FI63412C/fi active
- 1974-04-10 BG BG7400026358A patent/BG25095A3/xx unknown
- 1974-04-10 AR AR253239A patent/AR200919A1/es active
- 1974-04-11 CA CA197,469A patent/CA1032159A/en not_active Expired
- 1974-04-11 IE IE777/74A patent/IE39363B1/xx unknown
- 1974-04-11 IL IL7444605A patent/IL44605A/en unknown
- 1974-04-11 DD DD177841A patent/DD111080A5/xx unknown
- 1974-04-11 CH CH510374A patent/CH592672A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-11 SU SU7402013854A patent/SU568368A3/ru active
- 1974-04-11 NL NL7405027A patent/NL7405027A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-04-11 ZA ZA00742334A patent/ZA742334B/xx unknown
- 1974-04-11 GB GB1612374A patent/GB1465355A/en not_active Expired
- 1974-04-12 LU LU69852A patent/LU69852A1/xx unknown
- 1974-04-12 BE BE143137A patent/BE813647A/xx unknown
- 1974-04-12 AT AT309774A patent/AT331973B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-13 PL PL1974170376A patent/PL90407B1/pl unknown
- 1974-04-13 EG EG74114A patent/EG11471A/xx active
-
1979
- 1979-10-17 DK DK437579A patent/DK157684B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK437579A (da) | 1979-10-17 |
| YU97074A (en) | 1981-04-30 |
| DE2318955C2 (de) | 1982-12-23 |
| ES425197A1 (es) | 1976-07-01 |
| IL44605A0 (en) | 1974-06-30 |
| AT331973B (de) | 1976-09-10 |
| IE39363B1 (en) | 1978-09-27 |
| JPS606956B2 (ja) | 1985-02-21 |
| FI63412B (fi) | 1983-02-28 |
| GB1465355A (en) | 1977-02-23 |
| RO67263A (ro) | 1980-03-15 |
| AU6784874A (en) | 1975-10-16 |
| CA1032159A (en) | 1978-05-30 |
| ZA742334B (en) | 1975-04-30 |
| ATA309774A (de) | 1975-12-15 |
| BG25095A3 (en) | 1978-07-12 |
| AR200919A1 (es) | 1974-12-27 |
| SE416052B (sv) | 1980-11-24 |
| DD111080A5 (da) | 1975-01-20 |
| IL44605A (en) | 1977-06-30 |
| BE813647A (fr) | 1974-10-14 |
| LU69852A1 (da) | 1974-11-21 |
| CH592672A5 (da) | 1977-10-31 |
| JPS49135990A (da) | 1974-12-27 |
| FI63412C (fi) | 1983-06-10 |
| NL7405027A (da) | 1974-10-16 |
| IE39363L (en) | 1974-10-14 |
| FR2225151A1 (da) | 1974-11-08 |
| YU36030B (en) | 1981-11-13 |
| DE2318955A1 (de) | 1974-10-24 |
| HU168589B (da) | 1976-06-28 |
| SU568368A3 (ru) | 1977-08-05 |
| PL90407B1 (da) | 1977-01-31 |
| EG11471A (en) | 1978-12-31 |
| CS188919B2 (en) | 1979-03-30 |
| FR2225151B1 (da) | 1978-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75825B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika. | |
| US3687949A (en) | Synthetic cephalosporins | |
| DK174730B1 (da) | Diastereomer af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-[alfa-(2,2-dimethylptopionyloxy)-ethyl]-ester, fremgangsmåde til fremstilling deraf, et lægemiddel indeholdende den nævnte diastereomer, | |
| US4386089A (en) | β-Lactam antibiotics and their medicinal use | |
| DK174331B1 (da) | Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet | |
| JPS60255795A (ja) | β‐ラクタム化合物 | |
| JPS6114151B2 (da) | ||
| DK157684B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af krystallinske penicillinsyrer | |
| US4686216A (en) | 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido-3-quaternary-ammonium-methyl-3-cephem-4-carboxylates | |
| JPS63307885A (ja) | β−ラクタム化合物、その製造方法および薬剤 | |
| US3865820A (en) | Acylamino-cephalosporanic acids | |
| DK143564B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7-(alfa-(4-pyridylthio)acetamido)-cephalosporansyre-derivater | |
| US3960849A (en) | Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins | |
| IL45939A (en) | Beta-lactam antibiotic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB1581460A (en) | Process for the preparation of a-(2-oxoimidazolidin-1-yl-carbonylamino)-acetamidocephalosporin derivatives and analogues and their use as medicaments | |
| US3796709A (en) | (alpha-cyanamino)acetamidocephalosporins | |
| US4294827A (en) | Antibacterial and growth promoting β-lactam antibiotics carrying an -ylidene-2-pyrrolidinon-1-yl radical | |
| US3846417A (en) | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof | |
| US3929782A (en) | 1,2,4-Oxadiazolonylacetyl cephalosporins | |
| CA1104562A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US4880795A (en) | Cephalosporins | |
| USRE29164E (en) | 7-Amino-cephalosporanic and decephalosporanic acid derivatives | |
| US3928335A (en) | {8 {8 (Alkylthioc arbonyl)oxy{9 acetyl{9 cephalosporins | |
| CA1084906A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US3959259A (en) | 1,2,4-Oxadiazolonylacetyl penicillins |