JPS5813590A - β−ラクタム化合物，その製法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌作用およびβ−ラクタマーゼ阻害作用を有
する新規なペニシリンおよびセフアロスポリン誘導体な
らびにその製造方法に関する。

β−ラクタマーゼ阻害作用を有する数種類のβ−ラクタ
ム化合物が１β−ラクタマーゼ、Ｊ。

Ｍ、Ｔ、ＨＯｍｉｌｔＯｎ−Ｍｌｌｌｅｒ、Ｊ、Ｔ、Ｓ
ｍ１ｔｈｇ着。

Ａ＠ａｄ＊ｍＩ＠Ｐｒｅｓｓ、Ｏンドン、１９７９に報
告されている。一連のイソオキサゾリルペニシリン基（
例えば、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシ
リン、フルクロキサシリンはβ−ラクタマーゼ阻害作用
の他に抗菌作用も有する。これにより効果的な複合剤（
例えば、ａｍｐｉｅｌ・りを創成できる。しかし、これ
らの化合物類は主にグラム陽性β−ラクタマーゼに作用
する。この事実はり、Ｇｒ＠＠ｎｖＯＯｅｌおよびＦ、
Ｏ’ＧｒａｄｙｉＣよつて”Ｃｈ＠ｍＯｔｈ＠ｒａｐｙ
”、２１．３５０（１９７５）Ｋ報告されて−る。ナフ
タリンおよびキナシリンにも同様な作用がみとめられる
。これら両化合物はβ−ラクタマーゼ阻害作用の他に高
い抗菌作用も有する。単項式β−ラクタム類のようなそ
の他のβ−ラクタム系化合物は抗菌作用を全く示さず。

β−ラクタマーゼ阻害作用しか示さない、このことはベ
ルギー特許第７６６．５５４号明細書に開示されている
。

６−アミノペニシラン酸またはアンピシリンを出麹物質
とするウレイド類、アシルウレイド類および関連化合物
の製造はＴ、Ｎａ１ｔＯらによつて”Ｊ、ＡｓｔｉＲｌ
ＯｔｉＣｍ（ム）１８，１４５（１９６５）：Ｊ、ＩＨ
，Ｃ，ＮａｙＬ＠ｒＫよつて＠Ａｄｖ、Ｄｒｕｇ、Ｒ＊
ｓ、ｓ。

７．１（１９７５）：西独特許公開公報第１．９０４，
８５１号；西ｆｉ４Ｉ許公開公報第１．７７０，６２０
号：米国特許第３，４７９．５′５９号；Ｇ、Ｒｅｄｓ
ｙらによつて＠ＡｍｔｉｍｉｅｒＯＲ、Ａｇ。

Ｃｋ＠ｍｅｔｈ＠ｒ、”１５．１４（１９７８）などの
文献に開示されている。これらの誘導体類はその抗菌作
用についてしか検証されなかつた。

いくつかの化合物については、グラム陰性菌に対する抗
菌スペクトルの拡大が確認されたが、アンピシリンより
も有効性の高いことが確認されたものは皆無であつた。

公告された西独特許出願筒２，６５４，４５１号明細書
には本発明の一般式（１）Ｋ、対応する化合物の製造が
開示されている。しかし、この公報は（ａ）ベナム骨格
を有する化合物は開示していない：（Ｒ）式中のＲ・お
よびＲマが置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、
フエニル、置換フエニルまたは複素環式基を示す化合物
は開示していない； （ｅ）チオウレア誘導体にしか関連していない；（ｄｌ
ｄ式中のＸが）−Ｃｎ黛ｓｕ＠ｔタイプの基である化合
物にしか関連してしない； （ｅ）β−ラクタマーゼ阻害作用および相乗作用を有す
る化合物は開示していない；および（ｆ）ｔが常に１〜
０の誘導体しか開示していない。

これらの化合物は適当に強力な抗菌作用および適当に広
い抗菌スペクトルを有するが、これらの化合物の一般的
な欠点は出発物質のβ−ラクタマーゼ感受性を大低保持
していることである。従つて、これらの化合物は耐性菌
に対しては使用できないし、また、クレブラン酸のよう
なβ−ラクタマーゼ阻害剤と併用しなければならない。

本発明者らは下記の一般式（１）Ｋ対応する新規なセフ
エ−３−エム−４−カルボン酸および２．２−ジメチル
−ペナム−３−カルボン酸誘導体およびその非毒性の薬
理学的に受容できる有機または鉱物塩類あるいは薬理学
的に活性なエステル類が強力な殺菌作用と酵素阻害作用
、特に抗菌作用およびβ−２クタマーゼ阻害作用を有す
ることを発見した。

〔式中。

（ここで、Ｍ＠ｔはチツ素原子を１〜４個含有する飽和
または、不飽和５〜７員複素環式基であり、該複素環式
基は他のへテロ原子を１個以上任意に含有しており、１
個以上のフエニル基と任意に縮合しており。および／ま
たは、１個以上のアルキル。

アラルキル、アリール、置換アリールあるいは置換アラ
ルキル基で任意に置換されている）の基である； Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基をたはフエニル基
（ここで、該フエニル基はハロゲン、ヒドロキシ、アル
コキシまたはアルキル置換基を任意に１個有する）であ
る； Ｒｌは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフエニル基
（ここで、該フエニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルコキシまたはアルキル置換基を１個任意に有する）で
ある； Ｒ１およびＲ−は各々、水素原子、Ｃ１〜４アルキルａ
ｔたはフエニル基（ここで、該フエニル基はハロゲン、
ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任
意に有する）を示す；Ｑは酸素、硫黄またはセレン原子
を示す；Ｒ４は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４ア
ルキル基をたは一般式−ＣＯＯａ”（ここで、ＲＹはＣ
１〜、アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基また
はフエニル基（ここで、該フエニル基はハロゲン、ヒド
ロキシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任意に
有する）である）の基である；ａ＠はフエニル基（ここ
で、該フエニル基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ニト
ロ、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボン酸またはスルホン
酸置換基な１個以上任意に有する）、Ｃ１〜８アルキル
基（ことで、該アルキル基はアルコキシカルボニル、ヒ
ドロキシ、リアルキルアミノまたはアルコキシ置換基を
１個任意に有する＞ｅＣ５−ａシクロアルキル基、Ｃ２
〜６アルケニル基、ナフチル基。

ヘテロアリール基、３〜８員複素環式基（ここで。

該複素環式基は１個以上のフエニル基と任意に縮合して
おり、および／または、１個以上の置換基を任意に有す
る）ｔたはアダマンチル基である；ＲＹは水素である；
か、若しくは。

ＲＹおよびＲ１は隣りのチツ素原子と共に、４〜Ｒ員の
非置換または好ましくは置換複素環式基（ここで、該複
素環式基は追加のチツ素、酸素または硫黄原子を１個以
上任意に含有しており、ｔた。１個以上のフエニル環と
任意に縮合している）を形成する； ２はヒドロキシ基である； 論はＯｌたは１である：そして。

ｔは０，１ｔたは２である。〕 置換基Ｘにおいて、Ｈｅｔを基は好ましくはピラゾリル
、イミダゾリル、チアゾリル、１，２．５−トリアゾリ
ル、１．２．４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チ
アジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル
、ピリダジニルまたはトリアジニル基を示す。

生理学的に活性外エステルのうち、エステル基として下
記の式（・）〜（ｒ）の基を含有するものが好ましい。

（ここで、ａはメチル、エチル、プロピルまたはフエニ
ル基である） 一般式（１）の新規化合物は （ａ）一般式（１） の化合物を一般式（２） Ｒ＆−Ｒ＝Ｃ＝Ｑ＠ の化合物と反応させる；か、若しくは。

Ｉｓ）一般式 り化合物を一般式（■ つ化合物と反応させる；か、若しくは。

（ｅ’）一般式（璽）の化合物を一般式（肩）の化合物
と反応させることによつて、本発明により製造できる。

出発物質としてセフアレキシンおよび４−フラバニル−
イソチオシアネートを使用する場合、方法（１）に従つ
で反応を実施できる。これによつて。

式中のＲ４が水素である一般式（Ｉ）の化合物が生成さ
れる。

本発明の方法（１）Ｋよれば、一般式（■）（式中。

Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ＠、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｔは前記に
定義したとおりのものである。）の化合物またはその塩
若しくはその生理学的に活性なエステルを一般式（至）
（式中、Ｒは式（Ｃ）−Ｎ＝または式（ｄ）の基であり
；Ｒ・′はトリメチルシリル基または前記に定義したと
おりのＲ＠基であり；そして、Ｒ１′はトリメチルシリ
ル基または前記に定義したとおりのＲ１基であり；そし
て、Ｑは前記に定義したとおりのものである。）の化合
物と反応させる。この反応は０〜１００℃、好ましくは
室温の中性溶剤または該溶剤の混合液中で行なう。

この反応は反応混合物を攪拌しながら、あるいは攪拌す
ることなく実施できる。

出発物質の特性に応じて、塩素化脂肪族炭化水素類（特
に、ジクロロメタン、ジクロロエタン。

またはクロロホルム）、脂肪族エーテル類（例えば、ジ
−ｎ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオ
キサン）またはその他の中性溶剤類（好ましくは、アセ
トニトリルまたは酢酸エチル）若しくはこれらの混合物
などを反応溶液として使用できる。溶剤量は、生成溶剤
が一般式（璽）の出発物質を３〜５〇−含有するような
量を選定する。

一般式（至）の化合物の反応性に依存するが２反応は５
分間〜４８時間にわたつて行なわれる。

方法（ａ）は好ましくは、β−ラクタム出発化合物１ｔ
について計算して２例えば、２〜１０−の乾燥アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセドアミド
、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジグリム、またはこれらの適当な混合物を溶剤
として使用して行なうことができる。また、出発物質と
して遊離酸を使用する場合、１〜５モル当量の薬理学的
に受容できる３級有機塩基１例えば、トリエチルアミン
、エチルジイソプロピルアミン、アンノ酸Ｎ。

Ｎ−ジアルキルエステルなどを反応混合物に添加する。

必要ならば、得られた溶液をろ過し、次いで、一般式（
２）の化合物１〜３モル当量を前記溶液（をたはＰ液）
に添加する。この場合、該溶液は。

そのままか、あるいは前記溶剤あるいは溶剤混合物のい
ずれかで調製した５〜１０％溶液のいずれであつてもよ
い０反応は０〜１００℃，好ましくは室温で行なわれる
。出発物質および溶剤（または溶剤混合物）の特性に依
存して、一般式（１）の最終生成物は一般的に結晶質物
質としてまたは時として油状物の形で反応混合物から分
離される。ある場合には、生成物を分離するために反応
混合物を蒸発させなければならない。分離した結晶質生
成物をろ別し、必要ならば、前記溶剤類および脂肪族エ
ーテルの混合物で洗浄し、そして、室温で。

必要に応じて真空下で乾燥させる。生成物が油状物とし
て分離される場合、これを適当な溶剤から晶出させる。

本発明の方法（１）によつて得られた生成物は必要なら
ば更に精製できる。即ち、一般式（１）の化合物を少量
の水に溶解させ、この水溶液をジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、酢酸エチル。

酢酸ブチルなどのような水非混和性溶剤で抽出し。

次いで、この水溶液を塩酸、硫酸またはリン酸のような
鉱酸を計算量使用して酸性化させ、この水性酸性相を水
非混和性有機溶剤で再び抽出する。

この有機相を計算量の薬理学的に受容できる塩形成剤で
処理し、次いで蒸発させる。一般式（Ｉｌの得られた精
製固形生成物を乾燥させる。

この精製方法は一般的に不必要であるが、極めて純粋な
生成物を高収率でもたらす。

本発明の方法（Ｒ）によれば、一般式（Ｖ）（式中、各
置換基は前記に定義したとおりの意義を有する）の化合
物またはその塩あるいは生理学的に活性なエステルを一
般式（■）（式中、Ａ、Ｒ”、Ｒ冨。

Ｒ”、Ｒ’、Ｒ・、Ｒマ、Ｒ”、Ｑおよびｎは前記に定
義したとおりのものであり：Ｙは酸素または硫黄原子で
あり；そしてＲ１３はハロゲン置換基を１個以上有する
フエニル基、非置換または置換キノリル基または置換ア
ミジノ基である）の化合物と反応させる。この反応は前
記の方法（ａ）について述べたような条件下で実施でき
る。

本発明の方法（ｅ）によれば、一般式（麗）の化合物を
一般式１１）の化合物と反応させる。これらの各式にお
いて、置換基は前記に定義したとおりの意義を有する。

この反応は脂肪族エーテル、ケトンまたは塩素化炭化水
素のような溶剤中で実施できる。

本発明の新規化合物類は広スペクトルな活性を有する有
用な抗鉋剤であり、広殺鉋スペクトルβ−ラクタマーゼ
感応性半合成ペニシリン類またはセフアロスポリン類と
共にβ−ラクタマーゼ阻害剤として使用して、特に効果
的な組成物を得ることができる。従つて２例えば、アン
ピシリン、カルペニシリン、アモキシシリン、チカルシ
リン。

アズロシリン、セフアレキシン、セフアログリシン、セ
フラジン、セフアルクロール、セフアドロキシルなどと
３：１〜１：８の比率で複合させた場合、耐性菌によつ
て発症された重症な感染症の治療にさえ使用できる組成
物が得られる。

本発明の新規化合物類はトプラマイシン、ゲンタマイシ
ンまたはカナマイシンのようなアミノグリコシド系抗生
物質とも併用できる。

ある場合には、本発明の新規化合物は抗真菌剤として使
用することもできるし、あるいはその他の生物学的に活
性な物質の合成用中間体として使用することもできる。

ある場合には、本発明の新規化合物は家畜用飼料中で体
重増加剤として使用することもできるし。

更に、紙、木材、皮革、および繊維工業における保存剤
としても使用できる。

家畜用飼料添加剤として使用する場合、本発明の新規化
合物は飼料または飼料添加剤と共に常法どうりに動物生
体に導入されるか、あるいは飲料水に添加され、これに
よつて動物の細菌感染が防止でき、更に、良好な飼料利
用率が達成できる。

下記の非限定的実施例によつて本発明の詳細な説明する
。

実施例１〜５３ 方法（ａ） ウレア、チオウレアおよびセレノウレア化合物類の製造 無水アセトニトリル２５ｍｌおよびトリエチルアミン３
ｍｌからなる混合液にアミノ−β−ラクタム化合物１０
ミリモルを溶解させ、この溶液に適当なイソシアナート
、イソチオシアナートまたはイソセレノシアナート１０
ミリモルを一度Ｋまえは数置にわけて添加した。この混
合物を必要に応じて攪拌した。イソシアナート化合物の
反応性に依存して、生成物は５分間〜２４〜４８時間内
に結晶質固体または時には油状物として反応混合物から
分離した。結晶質固体が得られた場合、この結晶をろ別
し、乾燥アセトニトリルまたは乾燥脂肪族エーテルで洗
浄した。油状物が得られた場合。

これを乾燥脂肪族エーテル、トルエン、石油エーテル、
ヘキサン、ヘプタン、軽質ガソリンまたはこれらの適尚
な混合物で処理して固化させ、その後、この生成物をろ
別して乾燥させた。

薄層クロマトグラフイーによつて確認されるように、得
られた化合物が十分に純粋でない場合。

これを次のようにして精製した：不純生成物を少量の水
に溶解させ、この水溶液を洗浄して任意に存在する痕跡
量のイソシアナート、イソチオシアナートまたはイソセ
レノシアナートを除去し９次いで、これを希塩酸、硫酸
またはリン酸で酸性化させ、再び水非混和性脂肪族エス
テルまたは塩素化溶剤で抽出した。有機層を分離し、乾
燥させ。

次いで、２−エチルカプロン酸ナトリウムまたはカリウ
ム塩を使用するか、若しくは有機塩基で該溶液を処理す
ることによつて、該酸をその塩として沈殿させた。塩が
溶液から沈殿しない場合、溶剤を蒸発させた。

出発物質としてアミノ−！−ラクタムのａ−またはＨ／
−スルホキシド、スルホンをたはエステルを使用した場
合４同様に実施できる。酸化誘導体は脂肪族エステルお
よび塩素化炭化水素にほとんど溶解しないので、時には
、反応溶剤として、双極性中性溶剤または補助溶剤を使
用しなければならない。

前記の方法によつて製造された生成物を下記の表１およ
び表２に示す。

表１および表２の注記 生成物の元素分析データ（Ｃ，Ｈ，Ｎ、８およびハロゲ
ン）は計算値とほとんど一致した。差紘１ｓをえること
はなく、ほとんと［Ｌ４９Ｒ以下であつた。

ＩＲスペクトル分析によれば、チオウレア化合物はイソ
シアナート出発物質は全く含有していない。また、最大
吸収（１７６５〜１７７２ｃｍ−１におけるラクタムカ
ルボニル）Ｋよつて示されるように、β−ラクタム環は
健在である。

いくつかの化合物については質量スペクトル分析も行な
つた。しかし、得られたデータはサンプルの低揮発性お
よび熱分解性により、役に立たなかつた。これらのスペ
クトルによつて示されるように、Ｃ−７エピ化またはセ
フエ−３−エム／セフエー２−エム異性化は被検化金物
についてはおきていない。

実施例５４ アンピシリンと４−フラバニル−イソチオシアネートと
の反応 トリエチルアミン０．８ｍｌおよび乾燥アセトニトリル
５ｍｌからなる混合液にアンピシリン三水和物１００７
ｍｇ（２，５ミリモル）を溶解させた。この溶液に４−
フラバニル−イソチオシアネート６７０ｍｇ（２，ｓｔ
リモル）を添加し、そして、この混合物を室温で放置し
え。白色の結晶質沈殿が混合物から分離して出てきた。

この沈殿をろ別し、少量の乾燥アセトニトリルおよび無
水エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。目的生成物
を１５５ｐ（収率８表４７ｓ）得た。

ｍ．ｐ．：１７１〜１７２℃（分解）；Ｒｆ＝０．４５
（ベンゼン／酢酸エチル／氷酢酸（７：３：１）混液）
ＩＲ（ｌＧｒ）：１７７０Ｃｍ−’（ラクタムＣ＝０）
元素分析値：計算値：Ｎ＝９．８％ 実測値：Ｎ＝９．４８％、９．７５％ 実施例５５ セフアレキシンとフエニル−イソ−セレノシアネートと
の反応 方法（ａ）Ｋ従つて反応を行なわせた。Ｒｆ値がα３６
（トルエン／酢酸エチル／ギ酸（７：５：１）混液）の
生成物を得た。

元素分析値：Ｃ，、Ｈ□Ｎｍ０４８８＠Ｃ６５０，６９
＞として二計算値：Ｃ：５５．２２％、Ｈ：５．９１％
、Ｎ：１１．１１％： ＩＩｓ値：Ｃ：５５．１５ｇＲ、Ｈ：５．８４１Ｇ。

Ｎ：１１．２７チ。

ＩＩＬ（ｌＧｉｒ）：５３５０．３０１０．２９６０．
１７６５゜１７２０．１４８０．１６４０．１５２０゜
１５００．１３１０．７０５国−１゜ 実施例５６ ７−〔α−（１−メチルチオウレイド）〕−フエニルア
セトアミド−３−クロロ−セフエ−３−エム−４−カル
ボン酸トリエチルアンモニウム塩 方法（ａ）に従つて前記化合物を製造した。

収率：８８．２１１：ｍ、ｐ、、１２７〜１２９℃（分
解）ＩＲ（ＫＲｒ）：！！２７０．１７７に、１６８０
．１＄１７゜実施例５７ 方法（ｂ） ６β−〔Ｄ−２−〔（Ｓ−〔２−フエニル−５゜６−ベ
ンゾーピランー４−イル〕−２−チオウレイド）−２−
〔４−ヒドロキシフエニル〕〕−アセトアミド〕−２，
２−ジメチル−７−オキソー４−チア−１−アザビシク
ロ（５，２゜０〕へプタン−２−カルボン酸トリエチル
アンモニウム塩 Ｄ−２〔（３−［２−フエニル−５，６−ベンゾピラン
ー４−イル〕ー２−チオウレイド）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル〕〕−酢酸ペンタクロロフエニルエステル
ａ８ｇ、酢酸エチル１０ｍｌ、６−アミノペニシラン酸
α２３ｇおよびトリエチルアミン０．１ｍｌからなる混
合物を室温で１２時間攪拌し、その後、この混合物を蒸
発させ、そして。

生成物を晶出させた。標記の化合物が収率８２％で得ら
れた。

ＩＲ：３４００．１７７０．１６８０．１５２０Ｃｘ−
’元素分析値：ＣｕＨｕＮｓＯａ８ｍ（７２７，９５）
として二計算値：胆９．６鏝、８目Ｌ’８１憾：ａｍ値
：胛９．５５１．か＝８．８７−：Ｎ＝９．７４−、８
＝８．８４１１ｔ。

実施例５８ 方法（ｂ） ７一ＡＤＣＡ０．４ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
１０ｍｌに溶解させ、この溶液を攪拌しながらこの溶液
にＮ−フエニルカルバモイル−Ｄ−フエニルグリシンペ
ンタクロロフエニルエステル１０４ｇ（０．２ミリモル
）を数回にわけて添加した。この混合物を２０℃で１２
時間攪拌し、その後、氷水１００ｍｌに注ぎ入れた。分
離してあられれた白色の結晶質物質をろ別し、水で洗浄
し、次いで、ジメチルホルムアミド／水混合液から晶出
させた。結晶をろ別し、この生成物を公知の方法でその
ナトリウム、カリウムまたはトリエチルアンモニウム塩
に変換した。

トリエチルアンモニウム塩の収率：８４９６：ｍ、ｐ、
：２１１〜２１５℃；ｌ１５４００．１７４５゜１７１
０．１４８０．１５２０Ｃｓｚ。

元素分析値：Ｃ＊ｓＨｓｗＮｓＯｓ８（５６７，７５）
として二計算値：Ｃ：４１．５５Ｓ、Ｈ：６．５７囁、
Ｎ：１２．４４’ｌ。

ｓ：ｓ、６ｓ−； 実−値：Ｃ：４１．０５−、Ｈ：６．５５％、Ｎ：１２
．２３％。

８：５．４９１１： Ｃ：４１．１１−、Ｈ：６．６０％、Ｎ：１２．１９１
１゜１１：５．５２慢。

実施例５９ 方法（ｃ） 乾燥アセトニトリル２４．８ｍｌおよびトリエチルアミ
ン２．４８ｍｌからなる混液にアンピシリン１．０ｇ（
２，４８ミリモル）を溶解させ、この溶液を冷却しなが
ら攪拌し、そして、この溶液に３−エトキシカルボニル
−４−クロロカルボニルーペルヒドロー１．４−チアジ
ン（０，６７８ｇ）のトルエン（３ｍｌ）溶液を滴加し
た。この混合物を１時間攪拌し、その後、２Ｎ塩酸水溶
液でｐＨ２まで酸性化させ、この酸性化混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、有機相をあわせ、水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発させた。生成物を
無水エーテルから晶出させ、目的主生成物１８２ｇ（収
率６α１−）得た。

ＩＲ−！ｔ４００．１７７０．１７３５．１７２０゜１
６７２．１５２５Ｃｍ。

元素分析値：Ｃ５ＯＬｓＮｓＯｖ８ｔ（＋５５１．８６
）として：計算値：Ｎ：１０．７５１１Ｇ、８：？、８
３１ｉ；Ｎ：１０．８２嘩、８：９．８９嘔； Ｎ：１０．１３６’ｉｌ、８：９．８５１Ｇ。

実施例６０ ７β−〔２−（１，２，４（４Ｈ）−トリアゾロ−４−
イル）−２−フエニル〕ーアセトアミド−３−メチル−
セフエ−３−エム−４−カルボン酸 ４−アミノ−１，２，４（４Ｈ）−トリアゾールα５６
．９（１０ミリモル）を無水ジクロロメタン２０ｍｌに
懸濁させ、次いで、無水トリエチルアミン５．２−およ
びトリメチルクロロシラン１２７ｍｌ（１０ミリモル）
を添加した。この混合物を２０℃で１５分間攪拌し、そ
の後、チオホスゲンα７６ａｇ（１０℃リモル）を導入
した。３０分間攪拌をつづけた。得られた混合物を乾燥
チツ素雰囲気下でろ別した。ろ液をセフアレキシンビバ
ロイルオキシメチルエステル（４．４６ｇ，１０ミリモ
ル）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に添加した。こ
の混合物を１時間攪拌し、そして、標記の化合物を得る
ように処理した。

収率：８８慢。

Ｉｎ（ＫＲｒ）：５５６０．５２８０．３０５０．２９
８０．１７７４゜１７５５、１７１０．１６８０．１６
２５．１５２０゜１４９０、１２１Ｇ、１０４５．７１
５Ｇｍ＋。

元素分析値：Ｃ＃＆・Ｎ、Ｏ・８雪（５８７，６９）と
して二計算値、Ｎ、１４．４８１町、１０．９１１１：
実測値：Ｎ：１４．４５１Ｇ、８：１１．１９゜実施例
６１ ６β−〔２−フエニルー２−（フエニルチオウレイド）
〕−アセトアミド−ペニシラン酸トリエチルアンモニウ
ム塩 トリエチルアミン７ｍｌおよびジメチルホルムアミド５
０ｍｌからなる０℃の混合液にアンピシリン三水和物１
０ミリモル（約４１１）を溶解させ、次いで１等モル量
のフエニルカラシ油と反応させた。

この温合物を処理する場合、主生成物として純粋な標記
化合物が４７ｇ得られた。母液を更に処理すると生成物
が更に得られた。Ｒ７＝＝（Ｌ２７（）ルエン／酢酸エ
チル／ギ酸（７：５：１）混１ｍ１）。

ｓ＋、ｐ、：１３４〜１５４℃、ＩＲ（ＸＲυ：１７８
８Ｃｍ−’（／−ラタタム）、’ＨＮＭＲ（ｎｍＯ−ａ
・）：１．２５（竜。

９Ｈ，−ＣＨｔＣＨｓ）、１．５４（ｓ、３１．２／Ｍ
＠）。

１−１４（ｓ−！ＩＨ−２ａＭ＠）−！ｉ、０８（４Ｈ
１ＣＨ１（Ｈｓ）−４−１２（ｓ−ＩＨ，９／、／−Ｈ
）、５−４〜５．４（ｓｌ＋４４゜２Ｈ，９Ｉｖ＞よび
９ｖ−”）”ｄ−４５（ｄ−Ｊ−＝１０Ｈｍ。

ｐｈ−６旦−ＣＯ−）、７．１ｓ〜７．８（ｍ、１０Ｈ
，２フエニル）。

８．０７（ｓ、１１）、８．８４（ｄ、１１１．Ｊ：？
［１１，Ｎｕ）。

？Ｊ（ｄ、ＩＨ，Ｉ’ｍ−ＣＨ−１０１−、Ｊ＝１０Ｈ
ａ）、ＩＱ、４４（ａ、ＩＨ）。

生成物のβ−ラタタマーゼ阻害データを下記の表３に示
す。

同様に、下記の化合物を製造した。

ａ）６β−（２−フエニルー２−（フエニルチオウレイ
ド）〕−〕アセトアミドーペニシラン酸−１（ｓ）−オ
キシドトリエチルアンモニウム塩： ｂ）６β−（２−フエニル−２−（フエニルチオウレイ
ド）〕−アセトアミド−ペニシラン酸−１，１−ジオキ
シド シリエチルアンモニウム塩： ｃ）７β−（２−フエニル−２−（フエニルチオウレイ
ド）〕−〕アセトアミドー５−メチルーセフエー３−エ
ム−４−カルボン酸−１（ｓ）−オキシドジシクロヘキ
シルアンモニウム塩； ｄ）７β−（２−フエニルー２−（フエニルチオウレイ
ド）〕−アセトアミドー５−メチルーセフエ−３−エム
−４−カルボン酸−１．１−ジオキシド ジシクロヘキ
シルアンモニウム塩； ｅ）７β−（２−フエニル−２−（フエニルチオウレイ
ド）〕−アセトアミドー３−メチル−セフエー３−エム
ー４−カルボン酸−アセトキシメチルエステル１（８）
−オキシドニおよび ｆ）６β−（２−フエニル−２−（フエニルチオウレイ
ド）〕−〕アセトアミドーペニシラン酸−ベンゾイルメ
チルエステル−１．１−ジオキシド 単離酵素について測定されたフエニルチオウレイド−ベ
ンジルペニシリンＴＢＡβ−ラクタマーゼ阻害終点を下
記の表４に示す。下記の表４の値はｍｇ／ｌの単位で示
されている。

下記の実施例は医薬組成物の製造を例証するものである
。

経口投与用カプセル剤の調製 アンピシリン三水和物２５０ｍｇおよび７β−〔（Ｄ−
（α一フエニルチオウレイド））−フエニルアセトアミ
ド〕−３−メチル−３−エム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩をステアリン酸マグネシウム１０ｍｇと混合し、そ
して、この混合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセ
ルに充てんした。

このカプセル剤をバイアル中に入れ、気密および紡湿プ
ラスチツク蓋で栓をした。

実施例６３ シロツプ剤調製用粉末混合物の製造 下記の成分を互いに混合した。

アンピシリン＆０９ ７β−（（Ｄ−α−（ｍ−クロロフエニルチオウレイド
））−フエニルアセトアミド〕−３−メチル−セフエー
５−エム−カルボン酸ナトリウム塩サツカリンナトリウ
ム塩（１２ｊ クエン酸ナトリウム（無水物）ｔＯｇ クエン酸（Ｌｌ５７７ オレンジ香料ｔＯｇ 全量６α０９ この粉末混合物を使用直前に水道水また社純粋な飲料水
で１００ｍｌまで満たす。得られたシロツプ５ｍｌ社抗
生物質を５７５ｍｇ含有する。

実施例６４ 注射用粉末アンプル セフアゾリンナトリウム塩５００ｍｇおよび６β−（（
Ｄ−（４−フラバニル〕−チオウレイド）−〔４−ヒド
ロキシ−フエニル〕−アセトアミド）−２，２−ジメチ
ルーペナムー３−カルボン酸ナトリウム塩２５０ｍｇま
たは５００ｍｇをチツ素雰囲気下および無菌条件下て各
アンプルに充てんアルミニウム固定環を具備したゴム栓
でこのアンプルを封止する。使用直前にこの粉末混合物
を注射用溶剤と混合する。

実施例６５ 薬理学的研究と結果 本発明によつて製造された大部分の化合物は竜しウス菌
５６９／Ｈ／−ラクタマーゼ（市販の酵素である）およ
び大腸菌ならびに黄色ブドウ球菌株から単離された部分
精製β−ラクタマーゼに対してクレブラン酸またはジク
ロキサシリンと同等またはそれ以上の阻害作用を示す。

この阻害作用は基質にニトロセフインを使用し試験管内
試験条件下で光度針で測定することもできる。この調定
法はＭ、ＰｗｍｙｌＣｍｋｌ、Ｊ、Ｃｓ、ＪＧｍｍＲｅ
ｒｊｙｌおよびＦ、Ｈ＠ｒｍｅｄ轟Ｋよつて＠Ｍν？Ｐ
ｗＲｌｌ＠ａｔｌｅａ”１９７７／１．７ト引頁（１９
７８）Ｋ開示されている。

本発明の新規化合物類は試験管内条件下で、全知のβ−
ラクタマーゼ感応性β−ラクタム抗生物質の作用を相乗
的に増大させる。

本発明の新規化合物類は有効な抗菌剤であり。

この事実は生体内条件下でマウスを用いて行なわれた試
験紬果により実証される。

一般式ＣＩ）の化合物のいくつかのものは抗真菌剤とし
ても有効である。

薬層試験の結果を下記の表５〜８に要約して示す。

試験は体重１９〜２４ｇのシロハツカネズミ１０匹から
なる群について行なつた。シロハツカネズミは黄色ブド
ウ球菌Ｒロー株（２０ＸＬＤ、・・。

腹腔投与）で感染させ、そして、７２時間にわたつて観
察した。

特許出願人キノイン・ジ日−ジセル・ エーシエ・ヴエジエーセテイ・ テルメーケク・ジヤーラ・ エルチー 代珊人松井政広（外１名） 第１頁の続き ０発明者エルジエーベト・フアルカシュハンガリー国ブ
ダペストＨ−１１ ４３ハンガーリア・ケルート１３４ Ｑ■発明者マーリア・プニツキー ハンガリー国デブレセンＨ−４０ ３２ポロスライ・ウツツア７３ ＠発明者フエレンツ・ヘルナーデイ ハンガリー国デブレセンＨ−４０ ３２ミクズアース・ケー・ウツツ ア１３ ０発明者力タリノ−・エケ ハンガリー国力ジンクバーチカ Ｈ−３７００ボラツク・エム・ウツ ツア８ ０発明者イロナ・ペトリコヴイツチュ ハンガリー国デブレセンＨ−４０ ２８ベスレン・ウツツア４１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の一般式（１）のペニシリンまたはセフアロス
   ポリン誘導体をたはその薬理学的に受容できる塩あるい
   は生理学的に活性なエステル。 （ここで、Ｈａｔはチツ素原子を１〜４個含有する飽和
   をたは不飽和５〜７員複素環式基であり、該複素環式基
   は他のへテロ原子を１個以上任意に含有しており、１個
   以上のフエニル基と任意に縮合しており、および／また
   は、１個以上のアルキル。 アラルキル、アリール、置換アリールあるいは置換アラ
   ルキル基で任意に置換されている）の基である； Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフエニル基
   （ここで、該フエニル基はハロゲン、ヒドロキシ、アル
   コキシまたはアルキル置換基を任意に１個有する）であ
   る； Ｖは水素原子、Ｃ１〜４アルキル基をたはフエニル基（
   ここで、該フエニル基ハ、ハロゲン、ヒドロキシ、アル
   コキシまたはアルキル置換基を１個任意に有する）であ
   る； ＨａおよびＲａは各々、水素原子、Ｃ４〜４アルキル基
   またはフエニル基（ここで、該フエニル基はハロゲン、
   ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任
   意に有する）を示す：Ｑは酸素、硫黄またはセレン原子
   を示す；Ｈ４Ｆ１水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４
   アルキル基または一般式−ＣＯＯＲ’（ここでＲｌはＣ
   １〜、アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基また
   はフエニル基（ここで、核フエニル基はハロゲン、ヒド
   ロキシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任意に
   有する）である）の基である；Ｒ６はフエニル基（ここ
   で、＃フエニル基はハロゲンｔＣｔ−ｍアルキル、ニト
   ロ、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボン酸またはスルホン
   酸置換基を１個以上任意に有する）、Ｃ１〜８アルキル
   基（ここで、該アルキル基はアルコキシカルボニル、ヒ
   ドロキシ、ジアルキルアミノまたはアルコキシ置換基を
   １個任意に有する）、Ｃ５〜８シクロアルキル基、Ｃ２
   〜６アルケニル基、ナフチル基。 ヘテロアリール基、３〜８員複素環式基（ここで。 誼複素墳式基は１個以上めフエニル基と任意に縮合して
   おり、および／または、１個以上の置換基を任意に有す
   る）またはアダマンチル基である：Ｒ１は水素である；
   か、若しくは。 Ｒ１およびＲ１は隣妙のチツ素原子と共に、４〜８員の
   非置換または好ましくは置換複素環式基（ここで、該複
   素環式基は追加のチツ素、酸素または硫黄原子を１個以
   上任意に含有しており、ｔた。１個以上のフエニル環と
   任意に縮合している）を形成する； ２はヒドロキシ基である； 勘はＯｌたは１である；そして。 １は０，１または２である。〕 ２、特許請求の範囲第１項に記載の一般式（１）の化合
   物またはその薬理学的に受容できる塩または生理学的に
   活性なエステルであつて、式中のＡが一般式（ａ）の基
   であり、そして、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ−Ｒ’、Ｒ”、
   Ｑ、Ｚ、Ｘ、ｎおよびｔは特許請求の範囲第１項に定義
   したとおりのものである化合物。 塩またはエステル。 ３、特許請求の範囲第１項に記載の一般式（１）の化合
   物をたはその薬理学的に受容できる塩または生理学的に
   活性なエステルであつて、式中Ｒ１は水素であり； Ａは一般式（ａ）の基であり： Ｒ諺はフエニルであり； Ｒ″およびＲ１は水素原子であり； １およびｔは各々０を示し； Ｘは式、−ＣＨＩ−Ｃ（ＣＩ（１ｈ−の基であり；Ｑは
   酸素原子であり； ２およびＲ＠は特許請求の範囲第１項で定義したとおり
   のものである化合物、塩またはエステル。 ４、特許請求の範囲第１項に記載の一般式（１）の化合
   物またはその薬理学的に受容できる塩または生理学的に
   活性なエステルであつて２式中のＱが硫黄原子であり、
   そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７。 Ａ、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｔは特許請求の範囲第３項に定義
   したとおりのものである化合物、塩またはエステル。 ５、特許請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉｌの化合
   物またはその薬理学的に受容できる塩または生理学的に
   活性なエステルであつて９式中のＡが一般式（Ｒ）の基
   であり、そして、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’。 Ｒマ、Ｒ−、Ｑ、Ｚ、Ｘ、ｎおよびｔは特許請求の範囲
   第１項に定義したとおりのものである化合物、塩または
   エステル。 ６、下記の一般式（ＩＡ）、（ＩＲ）、（ＩＣ）、（Ｉ
   Ｄ）。 （ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）または（１Ｈ）の化合物
   。 前記式中。 Ｒ１＠は水素またはヒドロキシルである；ＲＯはメチル
   、−ＣＨｌＯＡｅ、−ＣＨ＝ｐ７＋または：Ｈ雪８Ｈ＠
   ｔである； Ｒ”およびＲ”ａハロゲン、アルキル、ニトロ。 コロ０−アルキル、−ＣＦ３、−Ｎ（アルキル）２。 ）Ｈ、−ＣＯＯＨ、−８ＯｓＯＨでわり：そして。 Ｒ′は次式（・）〜（ｒ）の基を示すニ（ここで、Ｒは
   メチル、エチル、プロピルまたはフエニル基である） ｌ一般式（１） 〔式中。 Ｘは式−〇（ＣＨｓ）ｓ−、−ＣＴＯ−Ｃ（ＣＨｓ）＝
   。 −ＣＨＩ−Ｃ（ＣＴＯＯＡ＊）＝または−ＣＨｍ−Ｃ（
   ＣＨｇ８Ｈ＠ｔ）＝（ここで、Ｈ・番はチツ素原子を１
   〜４個含有する飽和または不飽和５〜７員複素環式基で
   あり、該複素環式基は他のヘテロ原子を１個以上任意に
   含有しており、１個以上のフエニル基と任意に縮合して
   おり、および／または、１個以上のアルキル。 アラルキル、アリール、置換アリールあるいは置換アラ
   ルキル基で任意に置換されている）の基である； Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフエニル基
   （こで、該フエニル基はハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
   キシまたはアルキル置換基を任意に１個有する）である
   ： Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフエニル基
   （ここで、該フエニル基ハ、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
   ルコキシまたはアルキル置換基を１個任意に有する）で
   ある： Ｒ８およびＲ龜は各々、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基
   またはフエニル基（ここで、該フエニル基はハロゲン、
   ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任
   意に有する）を示す；Ｑは酸素、硫黄またはセレン原子
   を示す：Ｒ４は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４ア
   ルキル基をたは一般式−ＣＯＯａ’（ここでａｌｉｊＣ
   １〜、アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基また
   はフエニル基（ここで、該フエニル基はハロゲン、ヒド
   ロキシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任意に
   有する）である）の基である：Ｈａｄフエニル基（こ仁
   で、該フエニル基はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ニト
   ロ、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジア
   ルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボン酸またはスルホン
   酸置換基を１個以上任意に有する）、Ｃ１〜８アルキル
   基（ここで、該アルキル基はアルコキシカルボニル、ヒ
   ドロキシ、ジアルキルアミノまたはアルコキシ置換基を
   １個任意に有する）、Ｃ３〜、シクロアルキル基、Ｃ２
   〜４アルケニル基、ナフチル基。 ヘテロアリール基、３〜８員徴員環素環（ここで。 該複素環式基は１個以上のフエニル基と任意に縮合して
   おり、および／または、１個以上の置換基を任意に有す
   る）をたはアダマンチル基である；Ｒ９は水素である；
   か、若しくは。 詭６およびＲ１は隣りのチツ素原子と共に、４〜ａ員の
   非置換または好ましくは置換複素環式基（ここで、該複
   素環式基は追加のチツ素、酸素または硫黄原子を１個以
   上任意に含有しており、をた、１個以上のフエ二ル環と
   任意に縮合している）を形成する： ２はヒドロキシ基である； 論は０または１である；そして。 ｔは０．１ｔたｔｉ２である。〕 の化合物またはその条理学的に受容できる塩若しくは生
   理学的に活性なエステルの製造方法であつて。 （式中、Ｔ＆”、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｘ、Ｚ、ｎおよび
   ｔは前記に定義したとおりのものである。）の化合物ま
   たはその塩若しくはその生理学的に活性なエステルを （式中、Ｒ線式（＠）一部または式の基であり；Ｒ・′
   はトリメチルシリル基または前記に定義したとおりのＲ
   ・基であり；そしてＲ９１はトリメチルシリル基または
   前記に定義したとおりの籠！基であり；そして、Ｑは前
   記に定義したとおりのものである。）の化合物と反応さ
   せる；か。 若しくは。 （式中、Ａ、ｉｌ”、Ｒ諺、Ｒ膠、Ｒ４，Ｒ・、Ｒ’、
   Ｒ・。 Ｑおよび論は前記に定義したとおりのものであり；Ｙは
   酸素をたは硫黄原子であり；そして。 Ｒｌａはフエニル基（ここで、該フエニル基はハロゲン
   置換基を１個以上有する）、キノリル基（ここで、該キ
   ノリル基はアルキル、アシルまたはハロゲン置換基を１
   個任意に有する）またはアミジノ基（ここで、該アミジ
   ノ基はアルキルまたはシクロアルキル置換基を１個任意
   に有する）である）の化合物を、一般式（■ （式中、Ｘ、Ｚおよびｔは前記に定義したとおりのもの
   である）の化合物またはその塩若しくはその生理学的に
   活性表エステルと反応させる；か。 若しくは。 ｋ）一般式（曹１（式中、Ｒ”、Ｒ−Ｒ’、Ｒ’、Ｘ。 Ｚ、ｍおよびｔは前記に定義したとおりのものである）
   またはその塩若しくは生理学的に活性なエステルを一般
   式（Ｖｌ） （式中、Ｑは前記に定義したとおりのものであり：Ｒ６
   ′および１９／は前記方法（１）で定義したとおりのも
   のであり；ｍは０または１であり；そしてＲ４／は前記
   Ｒ４の定義において列挙した水素を除く置換基を示す、
   ）の化合物と反応させ； そして、所望ならば、Ｉられた一般式（１）の化合物を
   薬理学的に受容できる塩または生理学的に活性なエステ
   ルに変換することからなる前記方法。 ＆活性成分として、一般式（１） 〔式中。 Ａは一般式（ａ）または一般式（Ｒ） の基である； ここで、Ｈａｔはチツ素原子を１〜４個含有する飽和ま
   たは不飽和５〜７員複素環式基であり、該複素環式基は
   他のへテロ原子を１個以上任意に含有しており、１個以
   上のフエニル基と任意に縮合しており、および／または
   、１個以上のアルキル。 アラルキル、アリール、置換アリールあるいは置換アラ
   ルキル基で任意に置換されている）の基である； Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基またはフエニル基
   （ここで、＃フエニル基はハロゲン、ヒドロキシ、アル
   コキシまたはアルキル置換基を任意に１個有する）であ
   る； Ｒ１は水素原子、Ｃ４〜４アルキル基またはフエニル基
   （ここで、該フエニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、ア
   ルコキシをたはアルキル置換基を１個任意に有する）で
   ある； Ｒ８およびＨａは各々、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基
   またはフエニル基（ここで、該フエニル基はハロゲン、
   ヒドロキシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任
   意に有する）を示す：Ｑは酸素、硫黄またはセレン原子
   を示す；Ｒ６は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜４ア
   ルキル基または一般式−ＣＯＯａ’（ここでＲ＠はＣ１
   ２，アルキル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基ｔえは
   フエニル基（ここで、咳フエニル基はハロゲン、ヒドロ
   キシ、アルコキシまたはアルキル置換基を１個任意に有
   する）である）の基である；Ｒ’はフエニル基（ここで
   、該フエニル基はハロゲンｅＣ、−４アルキル、ニトロ
   、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ジアル
   キルアミノ、ヒドロキシ、カルボン酸またはスルホン酸
   置換基を１個以上任意に有する）、Ｃ１〜８アルキル基
   （ここで、該アルキル基はアルコキシカルボニル、ヒド
   ロキシ、ジアルキルアミノをたはアルコキシ置換基を１
   個任意に有する）、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ２〜
   ６アルケニル基、ナフチル基。 ヘテロアリール基、３〜８員複素環式基（ここで。 該複素環式基は１個以上のフエニル基と任意に縮合して
   おり、および／または、１個以上の置換基を任意に有す
   る）またはアダマンチル基である；Ｒ１は水素である：
   か、若しくは。 Ｒ１およびＲ７は隣りのチツ素原子と共に、４〜Ｒ員の
   非置換または好ましくは置換複素環式基（ここで、該複
   素墳式基は追加のチツ素、酸素または硫黄原子を１個以
   上任意に含有しており、また、１個以上のフエニル環と
   任意に綜合している）を形成する； ２はヒドロキシ基である； ｎはＯｌたは１である；そして。 ｔは０．１または２である。〕 の化合物またはその薬理学的に受容できる塩若しくは生
   理学的に活性なエステルを、任意成分の公知のβ−ラク
   タム系抗生物質と共に含有することを特像とする医薬組
   成物。 ９、特許請求の範囲第１項に記載の一般式（１）の化合
   物またはその薬理学的に受容できる塩若しくは生理学的
   に活性なエステルを常用の製剤用担体。 希釈剤および／または補助剤と、および、任意成分の公
   知のβ−ラクタム系抗生物質と混合することを特徴とす
   る医薬組成物の製造方法。