NL8201810A

NL8201810A - Beta-lactamverbindingen en farmaceutische preparaten, die hen bevatten, alsmede een werkwijze ter bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8201810A
Application number: NL8201810A
Authority: NL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1981-05-04
Filing date: 1982-05-03
Publication date: 1982-12-01
Also published as: AU8321282A; SE8202674L; NO821456L; FI821551L; IT1156467B; GB2101586A; DK198282A; BE893057A; PL236277A1; JPS5813590A; BG37227A1; GR78166B; DE3215941A1; FR2509311A1; IT8267577A0; FI821551A0; ES8307814A1; ES511884A0; IL65602A0

Description

c - 1- β-Lactamverbindingen en farmaceutische preparaten, die hen bevatten, alsmede een werkwijze ter bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe penicilline en cefalosporinederivaten met antibaoteriële en β-lactamase inhibitore effecten, evenals op een werkwijze ter bereiding ervan.

5 De literatuur vermeldt verscheidene β-lactam- verbindingen, die β-lactamase inhiberende effecten bezitten ƒ β-Lactamases (J.M.T. Hamilton-Miller, J.T. Smith, ed.) Academie Press, London, 1979_/· De leden van xsoxazolylpenicillinegroep (oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline, flucloxacilline) hebben 10 naast hun β-lactamase inhiberend effect belangrijke/Bacèeriële eigenschappen waardoor men in staat is effectieve combinaties te produceren (zoals ampiclox). Deze verbindingen werken echter primair op gram-positieve β-laetamases j_ Greenwood, D. en 0’Grady, F.: Chemotherapy, 21_, 330 (1975)_/. Dergelijke effecten kunnen 15 worden waargenomen bij nafcilline en chinacilline; beide verbindingen bezitten naast hun β-lactamase inhiberende effecten waarde-volle antibaoteriële activiteiten. Sommige andere β-lactamverbin-dingen, zoals de monocyclisehe β-lactamen, oefenen slechts β-lactamase inhiberende effecten uit zonder enige antibacteriële 20 activiteit (Belgisch octrooischrift 766.53*0.

Verscheidene publicaties gaan over de bereiding van ureides, acylureides en verwante verbindingen uitgaande van 6-aminopenicillanzuur of ampicilline !_ zie bijvoorbeeld Naito, T. c.s.: J. Antibiotics (A) _l£, 1*»5 (1965)» Nayler, J.H.C.: Adv.

25 Drug Bes., X, 1 (1973); de Duitse Offenlegungsschriften 1.90*1.851» 1.770.620 en 1.929*997; Amerikaans octrooischrift 3.**79.339;

Bodey, G. c.s.: Antimicrob. Ag. Chemother. 23, 1¾ (1978)_/. Deze derivaten werden slechts onderzocht op hun antibacteriële effecten. Hoewel een verbreding van het antibacteriële spectrum ten opzichte 30 van gram-negatieve micro-organismen werd waargenomen bij sommige verbindingen, bleek geen van hen effectiever te zijn dan ampicilline.

8201810 - 2 -

De gepubliceerde Duitse octrooiaanvrage 2.63^.1+31 beschrijft de bereiding van verbindingen overeenkomend met de algemene formule 1. Deze publicatie a) openbaart geen verbindingen met penam-skelet, 5 b) openbaart geen verbindingen, waarin Rg en Rj gesubstitueerd alkyl, aryl, heteroaryl, fenyl, gesubstitueerd fenyl of heterocyclylgroepen voorstellen, c) betreffen slechts thioureumderivaten, d) betreffen slechts de verbindingen, waarin X 10 een xi-CH^SHet type groep is, e) openbaart geen verbindingen met β-lactamase inhiberende en synergistische effecten, en f) betreft slechts de derivaten, waarin t altijd gelijk is aan nul.

15 Een gemeenschappelijk nadeel van de bovenge noemde verbindingen is, dat, hoewel zij behoorlijk sterke anti-bacteriële effecten en behoorlijk brede antibacteriële spectra hebben, zij meestal de S-lactamase gevoeligheid van de uitgangs-moleculen behouden, en dus niet gebruikt kunnen worden tegen 20 resistente stammen of gebruikt moeten worden in combinatie met een β-lactamase inhiberend middel, zoals clevulanzuur.

Gevonden werd nu, dat de nieuwe cef-3-em U-car-bonzuur en 2,2-dimethylpenam-3-carbonzuurderivaten overeenkomend met de algemene formule 1, waarin 25 A een groep is van de algemene formule a) of b), X een groep is van de formule -CiCH^Jg-, -CHg-CiCH^)*, -CH2-C(CH20Ac)= of -CHg-C(CHgSHet)=, en in de laatste formule Het een al of niet verzadigde heterocyclische 5-7 ring is, met 1-U stikstofatomen en eventueel ëên of meer andere heteroatomen, even-30 tueel gecondenseerd met ëên of meer fenylgroepen en/of gesubstitueerd met ëën of meer alkyl, aralkyl, aryl, gesubstitueerd aryl of gesubstitueerde aralkylgroepen, R.| waterstof, een alkylgroep of een fenylgroep met eventueel een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent daaraan, 35 R2 waterstof, of een alkylgroep of een fenylgroep, met even- 8201810 - 3 - tueel een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent eraan, en Rq elk vaterstof, een alkylgroep of een fenylgroep met eventueel een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent eraan, Q zuurstof, zwavel of seleen, 5 R^ waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep of een groep van de algemene formule -COOR^, in welke laatste formule R^ een C^g alkylgroep, een benzhydrylgroep of een fenylgroep is, met eventueel een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent,

Rg een fenylgroep met eventueel êên of meer halogeen, C^g alkyl, 10 nitro, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, dialkylamino, hydroxy, carbonzuur of sulfonzuur substituenten, een C^_g alkylgroep met een alkoxycarbonyl, hydroxy, dialkylamino of alkoxy substituent, een C^_g cycloalkylgroep, een Cg_g alkenylgroep, een naftylgroep, een heteroarylgroep, een heterocyclische 3-8 ring eventueel ge-15 condenseer! met êên of meer fenylgroepen en/of met êên of meer substituenten of een adamantylgroep, en R^ waterstof, of

Hg en Ry samen met het aangrenzende stikstofatoom een niet gesubstitueerde of bij voorkeur gesubstitueerde heterocyclische U-8 ring 20 vormen, met eventueel êên of meer verdere stikstof, zuurstof of zvavelatomen en eventueel gecondenseerd met êên of meer fenylringen, Z de hydroxygroep, n de waarde 0 of 1 en t de waarde 0, 1 of 2 heeft, 25 evenals de niet-giftige, farmaceutisch aanvaardbare organische of minerale zouten of biologisch actieve esters ervan, sterke aati-microbiële en enzym-inhib,/erende, in het bijzonder antibacteriële en g-lactamase inhiberende effecten hebben.

In de substituent X stelt de Het groep bij 30 voorkeur een pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,^-triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl of triazinylgroep voor.

Van de biologisch actieve esters verdienen die, welke een groep bevatten van de formule (e), (f), (g), (h), (i), 35 (j), (k), (l), (m), (n) of (o) als veresterende groep 8201810 i i - fc - de voorkeur.

Men kan de nieuwe verbindingen van de algemene formule 1 bereiden volgens de uitvinding door a) een verbinding van de algemene formule 2 5 te laten reageren met een verbinding van de algemene formule 3, b) een verbinding van de algemene formule 5 te laten reageren met een verbinding van de algemene formule U, of c) een verbinding van de algemene formule 2 te laten reageren met een verbinding van de algemene formule 6.

10 Wanneer men cefalexine en k-flavanylisothiocya- naat gebruikt als uitgangsstoffen, kan men de reactie uitvoeren volgens de methode a), die verbindingen levert van de algemene formule 1, waarin R^ waterstof is.

Volgens de methode a) van de uitvinding laat 15 men een verbinding van de algemene formule 2, waarin R^, R2» R^»

Rg, X, Z, t*en n de eerder gegeven betekenis hebben, of een zout of een biologisch actieve ester ervan, reageren met een verbinding van de algemene formule 3, waarin B een groep is van de algemene formule(a) of (d), Rg' een trimethylsilylgroep is of een groep als 20 gedefinieerd voor Rg, en Rj' een trimethylsilylgroep is of een groep als gedefinieerd voor R^. De reactie wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel of een mengsel van dergelijke oplosmiddelen bij een temperatuur van 0-100° C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. De reactie kan worden uitgevoerd met of zonder roeren van het 25 mengsel.

Afhankelijk van de aard van de uitgangsstoffen kan men gechloreerde alifatische koolwaterstoffen, in het bijzonder dichloormethaan, dichloorethaan of chloroform, alifatische ethers, zoals di-n-butylether, tetrahydrofuran of dioxan, of andere apro-30 tische oplosmiddelen, bij voorkeur acetonitril of ethylacetaat, of mengsels daarvan toepassen als reactiemedium. Men kiest de hoeveelheid oplosmiddel zodanig, dat de oplossing 3-30 % van de uitgangsstoffen van de algemene formule 2 bevat.

Afhankelijk van de reactiviteit van de verbin-35 ding van de algemene formule 3, schrijdt de reactie voort binnen 8201810

* I

- 5 - 5 min. tot W uur.

Methode a) kan bij voorkeur zodanig worden uitgevoerd, dat men bijvoorbeeld 2-10 ml droge acetonitril, dime-thylformamide, dimethylaceetamide, ethylacetaat, butylacetaat, 5 dioxan, tetrahydrofuran, diglyme of een geschikt mengsel ervan, berekend per gram uitgangs /3-lactamverbinding, gebruikt als oplos- middelmedium, en indien men een vrij zuur toepast als uitgangs- kunnen stof,/1-5 mol.equivalenten van een farmaceutisch aanvaardbare tertiaire organische base, zoals triethylamine, ethyldiisopropyl-10 amine, een Ν,Ν-dialkylaminozuurester enz. ook worden toegevoegd aan het reactiemengsel. De verkregen oplossing wordt zonodig gefiltreerd en daarna voegt men 1-3 mol.equivalenten toe van een verbinding van de algemene formule 3 aan de oplossing (of filtraat) hetzij als zodanig of als een 3-50 %'s oplossing gevormd in elk 15 van de bovengenoemde oplosmiddelen of oplosmiddelmengsels. De reactie wordt uitgevoerd bij 0-100° C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. Afhankelijk van de eigenschappen van de uitgangsstoffen en het oplosmiddel of oplosmiddelmengsel, scheidt het eindprodukt van de algemene formule 1 zich in het algemeen af uit 20 het reactiemengsel als een kristallijne stof of soms als een olie.

In sommige gevallen moet men het reactiemengsel verdampen om het produkt af te scheiden. Men filtreert het afgescheiden kristallijne produkt af, wast met een mengsel van de bovengenoemde oplosmiddelen en desgewenst een alifatische ether en droogt bij kamer-25 temperatuur, eventueel in vacuo. Wanneer het produkt zich afscheidt als een olie, wordt het gekristalliseerd uit een geschikt oplosmiddel .

Het volgens de methode a) van de uitvinding verkregen produkt kan zonodig verder worden gezuiverd, door de 30 verbinding van de algemene formule 1 op te lossen in de minimum hoeveelheid water, de waterige oplossing te extraheren met een niet met water mengbaar oplosmiddel, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof, ethylacetaat, butylacetaat enz., waarna men de waterige fase aanzuurt met een berekende hoeveelheid 35 mineraal zuur, zoals zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur en de 8201810 - 6 - waterige zure fase weer extraheert‘met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel, Men behandelt de organische fase met een berekende hoeveelheid van een farmaceutisch aanvaardbaar zout-vormingsmiddel en verdampt dan. Men droogt het verkregen gezuiver-5 de vaste produkt van de algemene formule 1.

Deze zuiveringsmethode, die in het algemeen niet nodig is, levert zeer zuivere produkten met hoge opbrengsten.

Volgens methode b) van de uitvinding laat men een verbinding van de algemene formule 5» waarin de algemene 10 symbolen de eerder gedefinieerde betekenissen hebben, of een zout of een biologisch actieve ester ervan reageren met een verbinding van de algemene formule kt waarin A, , Rg, R^, Rg, Q en n de eerder gegeven betekenis hebben, Y zuurstof of zwavel is en R^ een fenylgroep voorstelt met êén of meer halogeen substituenten, een 15 al of niet gesubstitueerde chinolylgroep of een gesubstitueerde amidinogroep. De reactie kan worden uitgevoerd onder de hierboven voor methode a) besproken omstandigheden.

Volgens methode c) van de uitvinding laat men een verbinding van de algemene formule 2 reageren met een verbin-20 ding van de algemene formule 6. In deze formules zijn de algemene symbolen als boven aangegeven. Men kan de reactie uitvoeren in een oplosmiddelmedium, zoals in een alifatische ether, een keton of een gechloreerde koolwaterstof.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding 25 zijn waardevolle antibacteriële middelen met een breed activiteits-spectrum en kunnen ook worden toegepast als 8-lactamase inhiberende middelen in combinatie met β-lactamase gevoelige half-synthetische penicillines of cefalosporines met breed antimicrobieel spectrum, ter verkrijging van bijzonder effectieve preparaten. Wanneer de 30 nieuwe verbindingen volgens de uitvinding bijvoorbeeld worden gecombineerd met ampicilline, carbenicilline, amoxycilline, ticar-cilline, azlocilline, cefalexine, cefaloglycine, cefedrine, cefalo-chloor, cefadroxyl enz. in een verhouding van 3:1 tot 1:8, worden combinaties verkregen, die zelfs toepasbaar zijn voor de behande-35 ling van ernstige infecties veroorzaakt door resistente stammen.

8201810 - 7 -

De nieuwe verbindingen kunnen ook worden gecombineerd met aminoglucoside antibiotica, zoals trobramycine, genta-mycine of kanamycine,

In sommige gevallen kunnen de nieuwe verbindin-5 gen ook worden toegepast als anti-schimmelmiddelen of als tussen-produkten bij de synthese van andere biologisch actieve stoffen.

In sommige gevallen kunnen de nieuwe verbindingen ook worden gebruikt als gewichtstoename verhogende toevoegsels in voer voor huisdieren, verder als conserveringsmiddelen 10 in de papier, hout, leer en textielindustrie.

Bij toepassing als voertoevoegsel, kunnen de nieuwe verbindingen in het dierlijk organisme worden gebracht op de gebruikelijke methodes, gemengd met een voer, of voertoevoegsel, of toegevoegd aan het drinkwater, waarbij de antibacteriële 15 infecties van de dieren kunnen worden vermeden en een betere voer-benutting kan worden bereikt.

De uitvinding zal nu op niet beperkende wijze worden geïllustreerd met de volgende voorbeelden.

Voorbeelden I-LIII 20 Methode_a)

Bereiding van ureum, thioureum en selenoureum verbindingen.

Men lost 10 mmol van de amino-B-laetamverbin-ding op in een mengsel van 25 ml absolute acetonitril en 3 ml triethylamine, en voegt 10 mmol van het geschikte isocyanaat, 25 isothiocyanaat of isoselenocyanaat toe aan de oplossing in één of meer porties. Men roert het mengsel eventueel. Afhankelijk van de reactiviteit van het isocyanaat reagens, scheidt het pro-dukt zich uit het mengsel af binnen 5 min. tot 2k-kd uur als een kristallijne vaste stof of soms als een olie. Wanneer een 30 kristallijne vaste stof wordt verkregen,worden de kristallen afgefiltreerd en gewassen met droge acetonitril of met een droge alifatische ether. Wanneer een olie-achtige stof wordt verkregen, wordt deze behandeld met een droge alifatische ether, tolueen, petroleumether, hexaan, heptaan, lichte benzine of een geschikt 35 mengsel ervan om vastwording te bewerkstelligen, waarna men het 8201810 - 8 - produkt affiltreert en droogt.

Wanneer de verkregen verbinding niet voldoende zuiver is, zoals blijkt uit dunnelaagchromatografie, kan zij gezuiverd worden als volgt: men lost de onzuivere stof op in de 5 minimum hoeveelheid water, wast de waterige oplossing om sporen isocyanaat, isothiocyanaat of isoselenocyanaat, die eventueel aanwezig zijn, te verwijderen, zuurt dan aan met verdund zoutzuur, zwavelzuur of fosforzuur, en extraheert weer met een niet met water mengbare alifatische ester of een gechloreerde oplos-10 middel. Men scheidt de organische fase af, droogt en slaat het zuur dan neer als het zout ervan, hetzij door gebruik te maken van 2-ethylcapronzuurnatrium of kaliumzout of door behandeling van de oplossing met een organische base. Wanneer het zout niet neerslaat uit de oplossing, verdampt men het oplosmiddel.

15 Men gaat evenzo te werk, wanneer men een a- of g-sulfoxyde, een sulfon of een ester van het amino-β-lactam toepast als uitgangsstof. Daar de geoxydeerde derivaten minder oplosbaar zijn in alifatische esters en gechloreerde koolwaterstoffen, moet men soms een dipolair aprotisch oplosmiddel of 20 co-oplosmiddel toepassen als reactiemedium.

De produkten bereid op de bovengenoemde methode zijn vermeld in de tabellen A en B.

Opmerkingen bij tabellen_A en B.

De elementair analyse gegevens (C, Η, N, S en 25 Hal) van de produkten zijn in goede overeenstemming met de berekende; de verschillen waren niet groter dan 1 % en meestal beneden 0,¾ *.

Op basis van infrarood spectroscopische waarnemingen bevatten de thioureumverbindingen zelfs geen sporen van 30 het isocyanaat reagens en, zoals blijkt uit het meest intense maximum (lactamcarbonyl bij 1765-1772 cm"1) is de β-lactamring intact.

Sommige van de verbindingen werden ook onderworpen aan massaspectrometrie, maar de waargenomen gegevens gaven 35 echter geen informatie vanwege de lage vluchtigheid van de monsters 8201810 - 9 - en de thermische ontleding. Be metingen uitgevoerd aan monsters, die vluchtiger gemaakt werden door silylering ondersteunden echter de verwachte structuren.

De kernmagnetische resonantiespectroseopische 5 waarnemingen ondersteunden de verwachte structuren. Zoals blijkt uit deze spectra trad geen C-7 epimerisatie of cef-3-em/cef-2-em isomerisatie op bij de onderzochte verbindingen.

10 8201810 -10- * I i t ! i * ! I . I 6 ! « Η I m S -p *> I in in co in in p i I 3 o O l vo vo vo vp vp £- -P I fc b «I N I t- t- t~ t— t— t— *

ih-phoi*- *- «- *“ *** «-I

nij ] Ö I I {

* j I I

Η I C I -=f ON O r- T- ¢- OnC-CM I

S 140)03 I oniom ia^j· '-O'" i

(* I d n) I <»·(···«· I

4J I0>C I vo vo VO in m in in in ΙΑ I

* I ΐ ? ! , I

n j <o So i co ο o ^ 1o cm co Ho vplP ! at «—» I I romen www »><r *- cviicvj coco *-|»- i (j I Ί$ί. I r· f P" r-T-T-· τ— r- »— τ-|τ-> τ—|ι— | * ___· I ï i

0-) I a i I

οο)Ι·η i co cm co in c— n vo cm© ! .p η I I ovooco f-a-vo cocmcm j

¢531¾¾ I . ·> « «»« « * ·> I

Β I M I vo vo vo vo vo vo VO VO vo J

1) L j >. I I

+j ο I Η I in t— co cm in vo c—.4· l

a O-ι I a I o *- ¢- ovoo ao <-co a I

jï I 3 I «*« ·«» #*« I

ο I <£ Ο I t-VOVfl r· ΓΊ- 4· MOO I

II 4 I I in] in in vo|vo vo vo|vo vo J

t- c ! I a- σ» SI !

03 -3 I I I o o O co I

Λ > i -p I CM (M u cm i HIH-P II I I h _ 1 ! p< I 4> c ο I co cm c- o co *- ! pf"1 ο i ω ft° i w w cm 8 CM CM} I II b0 ! p I }

<31 j to I I

«- c I to I in CO *— CM -S' CM I

nil « 0) I «W. j «· · * * * " »

Ml 0)110) I CM -4 ON VO CM

pqi .* I ft m I σ\ Os 00 onOvon]

Si - i ! I

ο) < I !

3 .! i I I

I $ £ £ £ $ £ ί 0 ml ο ο I « r * * * j «W w I Q) ·η I in »- t— t- £ CM I Η i* IO co r~ J-00t-l 0)0100) I in in vo in in in l

β W I 2 Μ I I

8

0) 03 I I I

ω ο I I to co to ra w w j Η I 0) I in in in in vo c— ]

3ΙΙΙΛ ΙΟ Ο Ο Ο Ο O

ίο I in in m in in in I

oj n I m o) j a a ss a a «_ 4 I ·Η Η I in On On »” t~r gv j c s-t I -3 p I a a a_ ta_ & w i

3 ο I ft Σ i .j- o co t— in C— I

► « ί IS I oW cT cT ow oW ow j s g l i < 13 8 I ί Η H §

► ί ί s >> S

•rl H I I c a o mi ί Q) p a ί 5 or I * g h !

•I b § Η I t) I

1 Λ j | J 3 C {? 3 \ ο co I ί a g g S-SSS! h s ί ι-p a a >9 -fi -S ti ! p Ο I VO 10) I I I fi -g s Τ — ί p5 ia co »- +» a β)β]

a) ο ί I

ait * •H CM I * x a ί i } 0) C3 I . ί !

3 1 i I

θ"ί0 I Η H g I

OWia IH W Η H>>» 8201810 - 11 -

I I

! I Rl VO VO 0\ ^ O ON -3" ΓΟΟ 9S5S

I Vl I CVi OJ C\J CM Γ0 Γ0 -X -p ^ 1021·*·*** * * * _ * * i^iooooo o oo oo oo • I j £ · ! i

B «—» I I

«2^1 U{ 0-CO*-J-lfNlAt- VOCMmt-rnCUOfflO

{ to MrW(OWhU\W ¢0(-^^(004001- H ejl 4J » ,-»-T-t-r-T-r-T-<*-t*-*-*-*- ’“*7'~T7T7 ot^l 'öJ'ëlcóót'-ófó-a-J-NÓ oiA^wvowocoho « i ! a 1« w^wmw^iACj g ® *r i ; 2 ® 2

» O I I

Vi % I I

0 I **·>

+3 4» I I

S’0! βί i-oioo\iftWin(nt*40ioooiA^o« S fit iSlVOCOOUNOOOi'^VO'-fr-CMCViVOfr-OOt-’rVO 4J α) I ft β | »*·*«»«··*»*»******* 2 I hi CO On CO CO c\ OO CO C\ 0\ OS J· C\ ON t“ Λ CO VO c— ft I ,al

u 0) I I

Ο I I 1 6- h I H | K w ! 5¾} it B I u a I vo c— t— t— —=ί* t— t— coco t— co f— co co t- pj w tl I t) <rll *·<.»*·»···»·»·** · * ΓΟΟΙ H!*l *"ΙΤ\Ο\Γ0Γ0»~ϊ— OvOrOt— •“τ-’ΓΟγΤ^ΟΟΟΟ 02 I Ο VI Ν(η4·\0ΌΐΡ4000ΙΟ0\'"·ίΟ 9,9.ηΐΛ

” || I SWJI ΙΛΙΑΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΙΛΝΟ LAIAVOVOVOVOVOVOVO

Η I 1

r- I I

02 * I 4) I

wi .. \ Ά \ - li ^ aT'j I j lx, (=, ö ö

S jj n CVICVIC\IC\ICUCVJCVICV|C\ICVICVJC\ICUCMCVJCMC\1 OJ

£} j 3 3 I * I (O 01 rara m to co ω m co co co co co co co to co ^ Ê (25 I 41 I 4 4 4· Λ 4 IA 4 -~J· —f -=} J- VO -~t J· j~t

* S i 4 I

β * j .¾ j 02° ¢2° uT* pS* ώ* sf1 K°° ρζ »Γ W! Wi w W w w W W

η Μ I ft I LA VO C— C— LA VO 0\ O ^ S S H 52 9) Si ' QV 5) S N j si wwwwwwwwtowonmmfowwoi cvj § «I Jj i oooooo ο ο ο ο ο ο ο υ ο ο ο o 60 Η I ! 3 2 1 4) 2 !

>B Μ I I

§ I ! > & \ \ trp B - I I o a> it I ; ~ 3 *"00! I ^ > g { { Ίμ η h w I I W H H H J? f? n> ζ_> I I O ·? 5? S? 5» !» •S ί « ί η h —r +5 SS<2(2 e S1' £ £ § £ A g Η «Μ «2 h h

1 g ft H 3 Ol Sen HflJShhOO

Si h ospw ^w^hs^sqqoo

ti l lbLi-lh+3*OHOt>HSOK(HP3HH

Bill I B S Pi ^ -P (M ^ rl w M C4 O li Η Η Λ Λ a "! I S 5 ο λ h Ö3 Η Ο W k β fi β e ^ ^ Ο ο ° χ V0l«iptaie>OH>iO4)4>4)4) 1 Λ -L ηι ια 5 1 02 I θ 4) Ή β -Ρ I aJ Ο I hfl,OVir-(r)4Cien

μ * I I

A I I

.3 0 !

X II

Η +> ί I Η Η Ή ιιη η η μ η η > (Sn! . I |_J Li ΜΜ> ΗΜΜΧ Μ Μ Η η

Sell is>s«KaSass§SHS^ss 8201810 - 12 - I O CO t- ® ® I Λ 4 4 °Ί

P5 I Ο Ο Ο Ο Ο O

°! co o co co co o oo ao -a- -a- -a- c- <5 to I a o\ o t- co o . vo · . vo \e o <· \o , On +j I T-t-t-r-r-iH T-

ZjjjillIhlllfclEth lillik I

a) Ü I CVIC\CVi o h w C\ 0 ^ Ο 0 On t1— 00 00 OO LA S’” B 3 I J- CO 00 S t— 00 On § VO Θ at·— vo no o *- no § ^° -ΐί 2) CQ P, I r— r- T— 3 T— ^ T-> ffl «— 3 qj τ— r- r— r* r— 0} r- r~ *—

W. I

+> I

iSi ο V) Ο ΙΛ ΙΛ W h a CO vo ΙΛ 1Λ W £) VO CO LA CO VO fO CO

PiCi »r’a,u\^oin4c\ii'Cviovaori.ao\W'"(jvcor|i

® L· ! § t— cut— CO CVI .4- VO OJ .4" VO LA OO r-> LA t— O ^ CO IA

pi r- CO VO Ov CO CO <J\ CO t- Ov CO C— 00 CO CO CO t— CO ON C— CO

I I

B P I 33«®340\0ν0(0000\θνοΐτ0\^00®

π u I OJ vo vo vo vo t-vovovovocococococococo ON CO 00 CO

(!) irJ I diid*******#*ft****^*** _i is I cOCNiCNJCNJOJt·— CVJCUONONt— t— 1—ΐΑΙΑθΝ-4·οΟΙ·-ΓΟΙ— oSl " LA ^ IA 00 VO VO O O ON ON ON <N CM CO LA VO CVI-tf ¢-

gbOl VOVOVOVOVOVOVOVO t— C— WNIAIAVOVOVOVOVOVOVOVO

bOI I

HI I

Ol 3 I

► I Η I

31 § ! CM CM OJ CM CO , >Ί S IHHHHHHhk

i <8 i °C\I °CM °CVJ °OJ UCVi Hu WCVI W0J Woj Hcnj OJ OJ OJ OJ OJ OJ Ol OJ OJ OJ CO

I ItQCQ CQCQCQCQtQCQCaCQCQCQ CQ CO CO CO CQ CO CO CO CO

CQ a rtj I -♦· «v -f -f ^ ^t -2T -Sf -=Γ -iT -2X VO C“— C— j|« !

1 .ft „"s'0 bT bT βΓ βΓ βΓ bT bP s'0 βΓ βΡ βΡ if sf »f sf Bp bP bT bP

^ a. ON ON ON ON ON ON ON ON ON ON O O O OJ OJ 00 CO J· goo II OJAJOJOIOJOJOJOJOIOJCOCOOOCOCOCOCOCO CO CO 00 Η I O O C3ÜOOOÜOOOOOOÜUOUOOÜ i d i &

j «Κ Η H

I S E? ë?

I Ö c C

H *d <“ .» i d h b s I & & 8 t 3 ft· *

I 5iJ Jïü « Ö H 8 5 S I

I 33330 S.OÖO 3H3H

I η ^ ^ in ij o ddd^«S5‘iw^?m I POOOOpbbHHCP03 I H g · J.

I 3 O O O O o C C ij h ,« « §VO >) B a H· |^ΗΗΗΗ·Η 330ϊ5νιν<ν5·Η pH , b P? .

I p p P P P p ¢-1 3 3HHH p Η -P b H " 5 d I 0«O3 Op B 1 ^ Vl b b b +5 b 3 P b Ο Ο b

I θ·Η·Η·Η·Η I ΟΟιβι0ΡΡΡ Ι.β·Η+>.β.ρ£ΐΛ I ΗΌ'ΟΌ'βνο Ο Ο O Ο P P P VO P Φ 3+» P Φ P

I jh I I I I *PP00303 •'3l,H3Wb3 I OlAVCJUN4ii77| S f ^ f f

05 liwW3rani004f040IP04WWOJ4W43W

I H

hhhS> 8201810 - 13 - ! <h I ! I κ I {

i ° I (Λ J· ΙΛ VO J I

I ίο I o') in co E— co C— I

ί £ +J ! 7 7 7 7 7 II

I d)fl| Φ w m Λ ΙΛ W ΙΛ I

i s 3 I jj- co in co t— co t— i

I to ft I *- T1 r- r* T- I

I 1Λ I { I4il } I tSIvoinvovooincvjcoi I (¾ C I CM-d-OOCOCMt-OOl 10(1)1 *···»·**!

I hi in (- (Λ on l- 4 CM OJ I

i & I (Λ CO CO CO- W ONCOOOJ

i I S j { tv i i I g-g j I flj ._i I ϋΙ»Ι»·»·ΛΛ·| I H > I - r-0OCO4t in ft hi I O 5 I ininc\JOdcoT-ojni

I 2 I VO VO VO VO in t— t— C— I

I I I « i ο) ί ! a I Ϊ j ?! I 0 ! eo co !

1.1 ΙΟ I lb (b I

Si I ¢: I CVJ CVI OJ CVJ CVJ CM CU CM I

>ι ί i co co co co co co co co j I t β) I 44VOVOJ invovo

I ixl IOOOOOOOOI

I ί ο I in ia vo vo in in in pq I r to I B B B B B S B_ B | ί ί -π i vo vo vo vo vo m m r-1 ji ί h I on co co co co ^ _~r -41 g ί a w « w a « w w SI I ο, I OOOvOvcOcOOO <501 3 J4 I tn co cvi cvi cvi co co co

gljS jOOOOOOOOJ

I I Η H ! ί ί fe. s lies !

1 ! P I

I 1 *h Vi J

I I Η Η H

I I >» S ^ 1 I Λ Λ * *

I j +3 +J CO I

I I ο I Η Η I , !

ί ί P P is a· . g d J

ί ί u £ a a h o S

• * 2 9 P d h i ! ί «SPJVt^jsqj'COj

I Ir-frHOO'doJIJI

I |vi4-ihh*ri^gdj I .H -H +> 4» a S o ί j q q ·η ·η s h }► > j I ΐ49430ϋΡ(44(βα}Ι vo ί ί ί ί ί i «riri!

I PS I CVIOO(»1444V(W

I !

I I H

j 1 Η Η Μ X Η ! ΐό ί 5 δ 5 a m a s 8201810 - 1¾ -

Voorbeeld LIV (

Reactie van ampicilline met l*-flavanylisothio- cyanaat.

Men lost 100? mg (2,5 mmol) ampicillinetrihydraat 5 op in een mengsel van 0,8 ml triethylamine en 5 ml droog acetoni-tril, voegt 6j0 mg (2,5 mmol) U-flavanylisothioeyanaat toe aan de oplossing en laat het mengsel staan bij kamertemperatuur. Er scheidt zich een vitte kristallijne vaste stof af uit het mengsel. Men filtreert het neerslag af, vast met een kleine hoeveelheid 10 droge acetonitril en absolute ether, en droogt in vacuo. Men verkrijgt 1,55 g (86,Vf 2) van het gevenste produkt met smeltpunt 171-172° C (onder ontleding), R^ s 0,1*5 (in een 7*3:1 mengsel van benzeen, ethylacetaat en ijsazijn).

IR (KBr): 1770 cm"1 (lactam C=0) 15 * Analyse: Berekend: N 9*8 2

Gevonden: N * 9,68 2, 9»75 2.

Voorbeeld LV

Reactie van cefalexinejnet^feiylisoselenocyanaat. Men voert de reactie uit volgens methode a) ter 20 verkrijging van het produkt met een R^, vaarde van 0,36 (in een 7:3:1 mengsel van tolueen, ethylacetaat en mierezuur).

Analyse:

Berekend voor C^H^^O^SSe (630,69): C = 55,22 2, H = 5,91 2, N = 11,11 %\ 25 Gevonden: C * 55,15 2, H * 5,8U 2, H 11,27 2.

IR (KBr): 3350, 3010, 2960, 1765, 1720, 1680, 1660, 1520, 1500, 1310, 705 cm"1.

Voorbeeld LVI

Bereiding van 7-Z «-(1-methylthioureido )_/fenyl-30 aceetamido 3-chloor cef-3-em U-carbonzuur triethylammoniumzout.

De verbinding vordt bereid volgens methode a). Opbrengst: 88,2 2, smpt.: 127-129° C (ontl.) IR (KBr): 3270, 1773, 1680, I617, 1558, 15*»0, 13U5, 695 cm’1.

35 Analyse: 8201810 - 15 -

Berekend voor C23H32C1N501*S2 (51*2,11*7): N * 12,92 JÉ, S * 11,83 JÉ, Cl a 6,5** %i Gevonden: N = 12,80 JÉ, S = 11,88 JÉ, Cl = 6,1*3 JÉ; N * 12,85 JÉ, S » 12,02 JÉ, Cl a 6,1*6 %.

5 Voorbeeld LVII Methode b)

Bereiding van 6ft-/ D-2-/ (3-(2-fenyl 5,6-benzo-pyran-l*-yl) 2-thioureido) 2-(l*-hydrozyfenyl)/-aceetamido_/ 2,2-dimethyl 7-oxo l*-thia-1-azabicyclo/ 3.2.Q_/heptaan 2-carbonzuur triethylammonium-10 zout.

Men roert een mengsel van 0,8 g D-2-/. (3-(2-fenyl 5,6-benzopyran-l*-yl) 2-thioureido) 2- (l*-hydroxyfenyl)_/-azijnzuur pentachloorfenylester, 10 ml ethylacetaat, 0,23 g 6-aminopenicillanzuur en 0,1 ml triethylamine bij kamertemperatuur 15 gedurende 12 uur, vaarna men het mengsel verdampt en het produkt uitkristalliseert. Men verkrijgt de titelverbinding in een opbrengst van 82 Jé.

IR: 3^00, 1770, 1730, 1680, 1520 cm"1.

Analyse: 20 Berekend voor Ο^Η^Ν,-Ο^ (727,96): N » 9,63 JÉ, S » 8,81 JÉ;

Gevonden: N * 9,55 Jé, S « 8,87 Jé; N a 9,71* JÉ, S * 8,81* JÉ.

Voorbeeld LVIII 25 methode b)

Men lost 0,1* g 7-ADCA op in 10 ml N,N-dimethyl-formamide bij 20° C en voegt 1,0l* g (2 mmol) N-fenylcarbamoyl D-fenylglycinepentachloorfenylester toe aan het geroerde mengsel in verscheidene porties. Men roert het mengsel bij 20° C gedurende 30 12 uur, waarna men op 100 ml ijswater uitgiet, de afgescheiden witte kristallijne stof affiltreert, wast met water en daarna herkristalliseert uit een mengsel van dimethylformamide en water. De kristallen worden afgefiltreerd, en het produkt wordt omgezet in het natrium-, kalium- of triethylammoniumzout ervan op een op 35 zichzelf bekende wijze.

8201810 - 16 -

Het triethylammoniumzout, verkregen in een opbrengst van 84 Jï, smelt bij 211-213° C.

Analyse:

Berekend voor (567,73): 5 C * 61,35 ί» H * 6,57 ί,Η* 12,3^ i,S* 5,65 %\

Gevonden: C * 61,05 l, H * 6,55 %* N * 12,23 %t S 5,49 %i C = 61,11 K, H* 6,60 Ms 12,19 %, S 5,52 %.

Voorbeeld LIX Methode c) 10 Men lost 1,0 g (2,48 mmol) ampicilline op in een mengsel van 24,8 ml droge acetonitril en 2,48 ml triethyl-amine, en voegt een oplossing van 0,678 g 3-methoxycarbonyl 4-chloorcarbonylperhydro 1,4-thiazine in 3 ml tolueen en 1 ml tri-ethylamine druppelsgewijs toe aan de geroerde oplossing onder 15 koeling. Men roert het mengsel gedurende 1 uur, waarna men aanzuurt tot pH 2 met 2 n waterig zoutzuur, het zure mengsel extraheert met dichloormethaan, de organische fasen combineert, wast met water, droogt boven natriumsulfaat en daarna verdanqyt. Men kristalliseert het produkt uit absolute ether. Men verkrijgt 20 0,82 g (60,1 %) van het gewenste produkt.

IR * 3400, 1770, 1735, 1720, 1672, 1525 cnf1; Analyse:

Berekend voor C^Hj^jO^Sg (651,86): N * 10,75 %, S = 9,83 %\ 25 Gevonden: N * 10,82 %t S 9,89 N = 10,86 55, S * 9,85 %·

Voorbeeld LX

Bereiding van 76-/ 2-(1,2,4/ 4H_/triazol-4-yl)-2-fenyl_/aceetamido 3-methyl cef-3-em 4-carbonzuur.

30 Men suspendeert 0,56 g (10 mmol) 4-amino 1,2,4- (4H)triazool in 20 ml absolute dichloormethaan en voegt dan 5,2 ml absolute triethylamine en 1,27 ml (10 mmol) trimethylchloorsilan toe. Men roert het mengsel bij 20° C gedurende 15 min., waarna men 0,76 ml (10 mmol) thiofosgeen toevoegt, en het roeren nog 35 30 min. voortzet. Men filtreert het verkregen mengsel onder droge 8201810 - 17 - stikstofatmosfeer en voegt het filtraat toe aan een oplossing van U,U6 g (10 mmol) cefalexine pivaloyloxymethylester in kO ml di-chloormethaan. Men roert het mengsel gedurende 1 uur en verwerkt dan ter verkrijging van de titelverbinding met een opbrengst van 5 88 %.

IR (KBr): 33,60, 3280, 3030, 2980, 177¾. 1735, 1710, 168Ο, 1625, 1520, 11*90, 1210, 10U5, 715 csf1.

Analyse:

Berekend voor C^H^OgSg (587,69); N = 16,68 JS, S = 10,91 %.

10 Gevonden: N * 16,55 S = 11,12 %,

Voorbeeld LCT

Bereiding van 6g-/ 2-fenyl 2-( f enylthioureido)_/aceetamido-penicillanzuur triethylammoniumzout.

Men lost 10 mmol (ongeveer ¾ g) ampicilline 15 trihydraat op bij 0° C in een mengsel van 7 ml triethylamine en 50 ml dimethylformamide en laat dan reageren met een equimolaire hoeveelheid fenylmosterdolie. Bij verwerking van het mengsel verkrijgt men 3,7 g van de titelverbinding als primair produkt in chromatografisch zuivere toestand. Een verdere hoeveelheid van 20 het produkt kan worden afgescheiden door verwerking van de moederloog. Rf * 0,27 (in een &7:3:1 mengsel van tolueen, ethylacetaat en mierezuur); smeltpunt 13^-136° C.

1H NMR (DMS0-dg): 1,25 (t, 9H, -CHgCHg), 1,5¾ (s, 3H, 2$ Me), 1,16 (s, 3H, 2a Me), 3,08 (6H, CHg-CH^, ¾,12 25 (s, 1H, C/3/-H), 5^-5,6 (d + dd, 2H, C/5/ en C/6/-H), 6^5 (d, J * 10 Hz, Ph-CH-C0-), 7,15-7,8 (m, 10H, 2 fenyl), 8,07 (s, 1H), 8,8¾ (d, 1H, J = 9 Hz, NH), 9,3 (d, 1H, Ph-CH-NH-, J * 10 Hz), 10^6 (s, 1H).

De β-lactamase inhibitie gegevens van het produkt 30 zijn weergegeven in tabel C.

8201810 - 18 -

1 TABEL C

Stof IC (10“6 M) _ ____E._coli_J53 RPji50 B^_cereus_I_.________ 5 Fenylthioureido-benzyl- penicilline TEA zout 320 5000

Methicillinesulfon - 1000

Evenzo bereidt men de volgende verbindingen.

10 a) 68-/ 2-fenyl 2-(fenylthioureido)_/aceetamido- penicillanzuur 1(S)-oxyde triethylammoniumzout, b) 60-/ 2-fenyl 2-(fenylthioureido)_yaceetamido penicillanzuur 1,1-dioxyde triethylammoniumzout, c) 78-/ 2-fenyl 2-( fenylthioureido )_/aceetamido 15 3-methyl-cef-3-em l+-carbonzuur l(S)-oxyde dicyclohexylammoniumzout, d) 76-/. 2-fenyl 2-( fenylthioureido )_/aceetamido 3-methyl-cef-3-em ^-carbonzuur 1,1-dioxyde dicyclohexylammonium-zout, e) 76-/. 2-fenyl 2-{fenylthioureido)_/aceetamido 20 3-methyl-cef-3-em U-carbonzuur acetoxymethylester 1(S)-oxyde, f) 60-/ 2-fenyl 2-(fenylthioureido )_/aceetamido penicillanzuur benzoyloxymethylester 1,1-dioxyde.

De 0-lactamase inhibitie eindpunten van fenylthioureido benzylpenicilline TEA zout bepaald aan enkele geïso-25 leerde enzymen zijn weergegeven in tabel D.

TABEL D

Verbinding B.cereus Aerobacter E.coli S.aureus

________________________________cl°acae_53__J:53_R^6____PCI

Fenylthioureidobenzyl- <1000 1000 >1000 -O 000 2q penicilline TEA zout > 200 > 200 6a-Chloorpencillanzuur- >1000 >1000 >1000 > 200 sulfon 6a-Broompenicillanzuur <5000 5000 <5000 >1000 sulfon___________ _ _ _ 35 + De metingen werden uitgevoerd door gebruik te maken van nitrocefin 8201810 - 19 - als substraat.

De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van farmaceutische preparaten.

Voorbeeld LXII

5 Bereiding van capsules voor orale toediening.

Men mengt 250 mg ampicillinetrihydraat en 250 mg 70-/. (D-/ a-fenylthioureido_/)-fenylaceetamido__/ 3-methyl cef-3-em-lf-carbonzuur natriumzout met 10 mg magnesiumstearaat en doet het mengsel in een harde gelatinecapsule van geschikte afmeting.

10 De capsules worden in de flesjes gedaan en afgedekt met een lucht- en vocht-dichte plastic dop.

Voorbeeld LXIII

Bereiding van een poedermengsel voor het maken van siroop.

15 Men mengt de volgende componenten met elkaar:

Ampicillinetrihydraat 5*0 g 70-/ (D-a-/ m-Chloorfenylthioureido__/)-fenylaceet- amido_/ 3-methyl-cef-3-em ^-carbonzuur natriumzout 2,5 g

Saccharinenastriumzout 0,2 g 20 Natriumeitraat (waterbrij) 1,0 g

Citroenzuur (watervrij) 0,15 g

Sinaasappelaroma 1,0 g

Glucose q.s. ad 60,0 g

Men vult dit poedermengsel aan tot 100 ml met 25 kraanwater of zuiver drinkwater vlak voor het gebruik. 5 Ml van de verkregen siroop bevat 375 mg antibiotica.

Voorbeeld LXIV

Poederampullen voor inj ectiedoeleinden.

Men doet 500 mg cefazolinenatriumzout en 250 mg 30 of 500 mg 60-/ (D-/ U-flavanyl_/thioureido)/”k-hydroxyfenyl_/- aceet amido_/-2,2-dimethyl penam-3-carbonzuur natriumzout in elk van de ampullen onder stikstofatmosfeer en aseptische omstandigheden.

De ampullen worden afgesloten met rubber schijfjes voorzien van aluminium fixeerringen. Men mengt het poedermengsel met een oplos-35 middel voor injectiedoeleinden vlak voor het gébruik, 8201810 - 20 -

Voorbeeld LXV

Farmacologische stu&es en resultaten.

De meeste van de verbindingen bereid volgens de uitvinding oefenen een inhiberend effect uit op Bacillus cereus 5 569/H 8-lactamase (een in de handel verkrijgbaar enzym) en op de gedeeltelijk gezuiverde β-lactamases geïsoleerd uit E« coli en S, aureus stammen van dezelfde of zelfs hogere graad dan clevulan-zuur of dicloxacilline. De inhibitie kan ook fotometrisch worden onderzocht onder in vitro omstandigheden, waarbij men gebruik 10 maakt van nitrocefin als substraat J_ Punyiczki, M., Jaszberényi, J. Cs., Hernadi, F.: MFT Publication 1977/1, pp. 71-81 (1978)_7.

De nieuwe verbindingen verhogen op synergistische wijze de activiteiten van bekende 8-lactamase gevoelige 8-lactam antibiotica onder in vitro omstandigheden.

15 De nieuwe verbindingen zijn krachtige antibacteri- ële middelen, zoals blijkt uit de resultaten van de proeven uitgevoerd op muizen onder in vivo omstandigheden.

Enkele van de verbindingen van de algemene formule 1 zijn ook effectief als anti-schimmelmiddelen.

20 De resultaten van de farmacologische proeven zijn weergegeven in de tabellen E-H.

25 8201810 i.

- 21 -

TABEL E

(ymol) waarden van β-lactamase inhiberende stoffen bepaald ___________ ____aan verschillende ^g-lactamase enzymen______

Verbinding No. Aerobacter E.coli C. cereus (van voorbeeld)__cloacae 53_______£53_RP4______________________ XVI 261,6 92,5 17,8 UV 381,7 76,3 4894,1 LX 255,4 226,8 2385,3 XXXIII 241,2 74,5 13,3 XLVII 591,7 180,9 XU 548,8 76,3 82,2 XXVII 352,5 145,4 20,5 XIV 408,2 179,2 32,3 XXXVII 101,2 43,19 8,9 XXXV 146,8 187,8 20,5

Cloxacilline 2773,3 165,8 1762,7

Sulbactam 2718,8 312,1 —-__

TABEL F

Inhibitie eind-punten van verschillende β-lactamase inhiberende middelen gemeten aan geïsoleerde enzymen.

Verbinding (No. Inhibitie eind-punt (inhibitor concentratie, pM) van voorbeeld) B.cereus S.aureus E.coli E.coli Aerobac- PC1 J53RP4 J53 R46 ter cloa-__ ^ __________cae 53 IV 200 1000 5000 >5000 5000 LIV >5000 1000 1000 40 200 LI 4θ — — 1000 XVI <0,32 200 1000 >5000 1000

Dicycloxacilline 200 1000 1000 >5000 5000

Sulbactam___ 200 200 40 .1,6 __ 8 _ ^ 8201810 - 22 -

, TABEL G

Activiteiten van de verbindingen bij witte muizen na orale toedie-x ning... ....... ......., __

Verbinding Dosis mg/kg Overleving _ _________ ______ behandeld/onbehandeld__

Cefalexine 1 10A

5 10/9 10 10/10

Ceporine 0,25 10/0 1,0 10/10 5,0 10/10

Voorbeeld LI 10 10/10 UO 10/10 _____________100____________10/10___________

TABEL H

Activiteiten van de verbindingen bij witte muizen na subcutane toediening^

Verbinding Dosis mg/kg Overleving ____behandeld/onbehandeld __

Ceporin 0,1 10/1 1,0 10/9 10,0 10/10

Voorbeeld LI 10 10/2

Uo 10/10 ____________________100_________________10/10________________

Proeven uitgevoerd op groepen van 10 dieren, die 19-2¼ g wegen.

De dieren werden geïnfecteerd met Staph, aureus Smith (20ocU>^ i.p.) en onder observatie gehouden gedurende 72 uur.

8201810

Claims

1. Penicilline- of cefalosporine derivaat van de algemene formule 1, met het_kenmerk, dat A een groep is van de algemene formule (a) of (t>), 5. een groep is van de formule -CiCH^Jg-, -CHg-CiCH^)*, -CHg-CCCHgOAcJ = of -CHg-CiCHgSHet)», waarbij in de laatste formule Het een al of niet verzadigde heterocyclische 5-7 ring is met 1-4 stikstofatomen en eventueel een of meer andere heteroatomen, eventueel gecondenseerd met êên of meer fenylgroepen en/of gesub-10 stitueerd met één of meer alkyl, aralkyl, aryl, gesubstitueerd aryl of gesubstitueerde aralkylgroepen, R.j waterstof , een ^ alkylgroep of een fenylgroep, die eventueel een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent draagt, Rg waterstof, een alkylgroep of een fenylgroep, die eventueel 15 een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent draagt, R^ en Rg elk waterstof, een alkylgroep of een fenylgroep, die eventueel een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent draagt, Q zuurstof, zwavel of seleen,

20 Rjj waterstof, een rechte of vertakte alkylgroep of een groep met de algemene formule -COOR^, in welke laatste formule R^ een C^g alkylgroep, een benzylgroep, een benzhydrylgroep of een fenylgroep, die eventueel een halogeen, hydroxy, alkoxy of alkyl substituent draagt, is,

25 Rg een fenylgroep is, die eventueel één of meer halogeen, C^ g alkyl, nitro, alkoxycarbonyl, trifluormethyl, dialkylamino, hydroxy, carbonzuur- of sulfonzuur substituent, een C^_g alkylgroep, die eventueel een alkoxycarbonyl, hydroxy, dialkylamino of alkoxy-substituent draagt, een C^g cycloalkylgroep, een C2_g alkenylgroep, 30 een naftylgroep, een heteroarylgroep, een heterocyclische 3-8 groep, eventueel gecondenseerd met één of meer fenylgroepen en/of die êên of meer substituenten dragen, of een adaoantylgroep, Bj waterstof, of Rg en R^ samen met het aangrenzende stikstofatoom een niet gesüb-35 stitueerde of bij voorkeur gesubstitueerde heterocyclische l*-8 8201810 * f - 2k - ring vormen, die eventueel nog een of meer verdere stikstof, zuurstof of zvavelatomen bevatten en eventueel gecondenseerd zijn met êên of meer fenylringen, Z een hydroxygroep, 5 n 0 of 1 en / t 0, 1 of 2, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve ester ervan is.

2. Verbinding van de algemene formule 1, met het kenmerk, dat A een groep is van de algemene formule (a) en R1,

10 Rg, R^, Rg, R^, Rq, Q, Z, X, n en t de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve ester ervan.

3. Verbinding van de algemene formule 1, met het kenmerk, dat R^ waterstof, A een groep van de algemene 15 formule (a), Rg fenyl, R^ en R^ waterstof, n en t elk 0, X een groep van de formule -CHg-CiCH^g-, Q zuurstof en Z en Rg de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een farmacologisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve ester ervan.

4. Verbinding van de algemene formule 1, met 20 het kenmerk, dat Q zwavel is en R^, Rg, R^, Rg, R^, A, X, Z, n en t de in conclusie 3 gegeven betekenis hebben, of een farmacologisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve ester ervan.

5. Verbinding van de algemene formule 1, met het kenmerk, dat A een groep is van de algemene formule (b) en

25 R^, Rg» Rg» Rg» Ry» Rg» Q» Z, X, n en t de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een farmacologisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve ester ervan.

6. Verbinding van de algemene formule (I-A-H), dafc Rio waters-tof of hydroxyl, R^ methyl, -CHgOAc,

30 -CHgPy+ of -CHgSHet, R^ en R^g halogeen, alkyl, nitro, -C00-alkyl, -CPg, -N(alkyl)g, -OH, -C00H, -SOgOH, en R' êên van de groepen (e) - (r) voorstelt.

7. Werkwijze ter bereiding van een verbinding van de algemene formule 1, waarin A, R^, Rg, R^, R^, Rg, Ηγ, Rg,

35 X, Z, Q, n en t de in conclusie^gegeven betekenis hebben, of een 8201810 - 25 - farmacologisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve epter ervan, met het kenmerk, dat men a) een verbinding van de algemene formule 2, waarin , Rg, R^, Rg, X, Z, n en t de in conclusie 1 gegeven 5 betekenis hebben, of een zout of een biologisch actieve ester ervan laat reageren met een verbinding van de algemene formule 3, waarin B een groep is van de algemene formule (c) of (d), Rg' de trimethylsilylgroep is of een Rg groep als gedefinieerd in conclusie 1 en Rj' de trimethylsilylgroep is of een Βγ groep als gede-10 finieerd in conclusie 1, en Q is als gedefinieerd in conclusie 1, of b) een verbinding van de algemene formule U, waarin A, R|, Rg, Rg, R^, Rg, Rj, Rg, Q en n de in conclusie 1 gegeven betekenis hébben, Y zuurstof of zwavel is, en R^ een 13 fenylgroep met één of meer halogeen sübstituenten, een chinolyl-groep met eventueel een alkyl, acyl of halogeen substituent, of een amidinogroep met eventueel een alkyl of cycloalkyl substituent, laat reageren met een verbinding van de algemene formule 5, waarin X, Z en t de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een zout 20 of een biologisch actieve ester ervan, of c) een verbinding van de algemene formule 2, waarin R^, Rg, Rg, Rg, X, Z, n en t de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, of een zout of een biologisch actieve ester ervan, laat reageren met een verbinding van de algemene formule 6, 25 waarin Q is als gedefinieerd in conclusie 1, Rg' en Βγ' zijn als gedefinieerd onder a) hierboven, n 0 is of 1 en R^' de substituen-ten voorstelt opgesomd in conclusie 1 bij de definitie van R^ uitgezonderd waterstof, en desgewenst een verkregen verbinding van de 30 algemene formule 1 omzet in het farmacologisch aanvaardbare zout of biologisch actieve ester ervan.

8. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit als actieve ingrediënt een verbinding bevat van de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 of een farma-35 cologisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve ester ervan, 8201810 - 26 - eventueel in combinatie met een bekend β-lactam type antibioticum.

9. Werkwijze ter vervaardiging van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men een verbinding van de algemene formule 1 als gedefinieerd in conclusie 1 of een farma-5 cologisch aanvaardbaar zout of biologisch actieve ester ervan mengt met een conventionele farmaceutische drager, verdunnings-middel en/of hulpmiddel en eventueel met een bekend β-lactam type antibioticum.

10 8201810