DE1810994A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Phenoxyalkylpenizillin - Google Patents

Description

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Hamburg, dan 25. November 1968 598-68

TOYO JOZO KABUSHIKI KAISHA Mifuku, Ohito-cho, Tagata-gun, Shizuoka-ken/japan

"Verfahren zur Herstellung von α-Penoxyalkylpenizillin"

Prioritäten: 29. November 1967 / Japan und
9. März 1968 / Japan

Anmelde-Nrs.: 76142/1967 und
15278/1968

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von a-Phenoxyalkylpenizillin, insbesondere auf ein neues Verfahren zur Gewinnung von a-Phenoxyalkylpenizillin der nachfolgenden allgemeinen Formel

1 I

O=C N CH-C 0OH

oder Salze dieser Verbindung, worin R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe stehen.

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T810994

Nach einer bekannten Synthese auf diesem Oebiet werden Penizillin-Derivate durch Azyllerung einer Aminogruppe in 6-Aminopenizillansäure gewonnen. Als Beispiele für ein solches Azylierungsverfahren können beispielsweise erwähnt werden ein Verfahren» das über die Kondensation einer Carbonsäure durch Dicyclohexylcarbodiimid, Carbodllmidazol oder dergleichen verläuft« oder eine synthetische Methode, bei der ein Azyllerungsmittel wie Carbonsäurehalogenide, -Anhydride, gemischte Anhydride mit anderen Carbonsäuren, Carbonsäureazid, Carbonsäure-p-nitrophenylester oder dergleichen verwendet werden. Diese bekannten Verfahren haben Jedoch eine Reihe von Nachteilen und stellen daher nicht immer eine ideale Synthesemethode zur Herstellung dieses halbsynthetischen Penizillins dar. So wird beispielsweise bei dem bekannten Verfahren zur Herstellung von a-Phenoxyäthylpenizillin 6-Aminopenizillansäure mit α-Phenoxyproplonsäurechlorid in Wasser oder wässrigen Lösungsmitteln umgesetzt. Bei dieser Arbeitsweise beispielsweise die nicht genaue Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsmediums eine verminderte Ausbeute zur Folge und verursacht weiterhin einen durch chemische Zersetzung von oc-Phenoxyäthylpenlzillin bedingten Verlust an Aktivität. Auch wird bei den zuvor beschriebenen Verfahren a-Phenoxypropionylchlorid gleichzeitig mit α-Phenoxyäthylpenizillin transferriert und dieses läßt sich nur schwierig vollständig aus dem Reaktionsgemisch entfernen, so daß ein wenig reines Produkt anfällt,

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von a-Phenoxyalkylpenizillin zu schaffen, das diese Nachtelle nicht aufweist.

Diese Aufgabe wird gelöst mittels des Verfahrens zur Herstellung von a-Phenoxyalkylpenlzillin der eingangs angegebenen allgemeinen Formel (I) oder einem Salz dieser Verbindung, das erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet 1st, daß man eine N,N-Diazyl-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

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Ν—R

(ID

worin R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituierten Aryl-, Aralkyl-, substituierten Aralkyl- oder Phenylalkenyl· Rest bedeutet, Ar für eine Phenyl-, Phenoxyalkyl- oder substituierte Phenyl-Gruppe steht, und R, und Rg die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit 6-Amlnopenlzillansäure der Formel

H₂N CH

0,0 _N CH-C 0OH

oder einem Salz dieser Säure umsetzt.

Es wird also beim erflndungsgeraäSen Verfahren eine neue N,N-Dlazyl-Verbindung der zuvor angegebenen allgemeinen Formel (II) als ein Azyllerungsmittel für 6-Aminopenizlllansäure eingesetzt, und dabei werden die nachstehend näher erläuterten bedeutenden Vorteile erzielt.

Nan kann die Ν,Ν-Diazyl-Verblndung im allgemeinen nach an sich bekannten Nethoden, beispielsweise durch Umsetzung eines Ketenimlns und einer Carbonsäure ( J.Am.Chem.Soc., 80, 4o65- I 4069 (1958)), Umsetzung eines N-substituierten Phenylimldchlorid und substituiertem Natrlumbenzoat ( J. Chem.Soc., 2937-2966 (i960)). Umsetzung von substituiertem Anilin und Säurechlorid In Cumen in Anwesenheit von Chlorwasserstoffgas (USA-Patentschrift 3,158,650), mit substituiertem Anilin und Acetylchlorid (Säureanhydrid, Säurehaiogenid ) ( Belgisches Patent 622,13JL£. Chem.Abst., 59, ll}00h (1963)) Umsetzung von N-substltulertem Amid und Säureanhydrid oder Säurechlorid (Japanische Patentveröffentlichung 12921/64) oder dergleichen gewinnen. Ein solches Ausgangsmaterial, eine N,N-Diazyl-Ver-

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bindung der angegebenen allgemeine¹.; ?·:χτ·,3ΐ (Π) (naensfeeh tmo. als N,N-Diazyl»Verbindung (II) bezeichnen""., ^wi« es füi» öaa erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt ··-;■?'i-cl, stellfe «Ine neue Verbindung dar und wird vorzugsweise nach der vor₄ den Erfindern der vorliegenden Erfindung entdeckten Methode gewonnen, die dadurch gekennzeichnet Ist, ue.B ju.ii eine CarTbonsäure der allgemeinen Formel

0OH

worin Rn und R₂ die zuvor angegebene Bedeutung Jmtoerij, mit einer Imidchlorid-Verbindung der Formel

_Ar„—c = N—-R

Cl

worin R und Ar die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins umgesetzt wird.

Die folgenden praparativen Methoden veranschaulichen verschiedene Arten der Herstellung von erflndungsgemäBen Ν,Ν-Diazyl-Verbindungen (XZ),

PrMp»ration 1

M-a-Phenoixypropionyl-N-benEoyl-fl-phenyllithylamin Trllthjrl*«in ( 1^,0 ml, 0,1 Hole) wwrte tropfenwelst su «ine« Oemlsch «us a-Xhenoxypropioneäur· {16»6 g» Ql Mole ) und Öehydrat liier tem Tetrahydrofuran (150 ML) unter Rühren sugegeben, und es wurde eine Lösung von a-Phenoxypropionat-Triäthylaein« sals erhalten. Zu dieser Lösung wurden tropfenweise unter Rühren und Kühlen öliges N-fl-PhenylHthylbenzimidchlorld (0,09 Hole) in dehydratisiertem Tetrahydrofuran ( 50 ml) hinzugegeben.Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, während sie Zimmertemperatur erreichte, und das ausgefallene Triäthylamlnhydrochlorld wurde abfiltriert. Das Piltrat wurde im Vakuum konzentriert und dann In Diäthyläther (200 ml) gelöst, zweimal mit 0,2 η

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Chlorwasserstoffeäure (je 100 ml ) gewaschen« um nicht umgesetztes Triäthylamln und a-Phenoxypropionsäure zu entfernen. Nachdem die Diäthyläther—Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert und dieses abfiltriert worden war, wurde der Diäthyläther unter Vakuum abgedampft, und es kristallisiert nach Zugabe von Petroläther N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-ß-phenyläthylarain. Produktanfall: 29,2 g (Ausbeute: 78,2#) Schmelzpunkt: 68,5 - 70,5°C

Elementaranalyse: Berechnet auf Basis von ^C24^H25^N05

C: 77,19 %> H: 6,21 %, N: 3,7 % gefunden: Ci 77,45 %, H: 6,20 %, N: 3*63 %. Die Dünnschichtchromatographie auf Silikagel ergab für das Produkt einen R_f-Wert von 0,8, entwickelt mit Benzol und Äthylazetat im Verhältnis von 20 : 1 (VA).

Präparation 2

N-a-Phenoxypropiony1-N-p-methoxybenzoylbenzylamin Es wurde wie in Präparation 1 angegeben gearbeitet, Jedoch wurde anstelle von N-S-Phenyläthylbenzlmldohlorid N-Benzylp-methoxybenzlmidchlorid eingesetzt, und es wurde N-a-Phenoxvpropionyl-N-p-methoxybenzoylbenzylamin als ölige Substanz erhalten.

Produktanfall: 36,2 g (Ausbeute: 93,QJi) R-,-Wert an Silikagel-DUnnschlchtchromatogramm: 0,57 (Entwickler Benzol : Äthylazetat = 25 : 1)

Präparation 3 N-a-Phenoxypropional-N-m-toluyl-cyclohexylamin Es wurde wie in Präparation 1 beschrieben gearbeitet, jedoch

wurde N-ß-Phenyläthylbenzimldchlorid durch N-Cyclohexyl-m toluylimidchlorid ersetzt, und es wurde N-a-Phenoxypropionyl-

N-m-toluyl-cyclohexylamln als eine ölige Substanz gewonnen. Produktanfall: 27,9 g (Ausbeute: 76,4 %) R^-Wert an Silikagel-DUnnschichtchromatogramm: 0,64

¹ (Entwickler: der gleiche wie in Präparation 3)

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Präparation 4

N-a-Phenoxypropionyl-K-toenzoyl-p-toluiiliri Dehydratisiertes PyridiB (8,08 ml, 0,1 Mole) wjaeaexi tropfenweise unter Rühren zu einem Oemisch aus a-PÄenaxypropioBsäure (16,6 g, 0,1 Mole) und dehydratisiertem Chloroform ( 150 ml) hinzugegeben ·

Zu dieser Lösung wurden tropfenweise unter Kühler* und Rühren öliges N-p-Toluylbenzimidchlorid (0,09 Mole) in getrocknetem Chlroform (50 ml) hinzugegeben. Die Chloroform-LÖEung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, und das Reaktions« gemisch wurde zweimal mit 0,2 η Chlorwasserstoffsäure (100 ml), 0,5 η Natriumbicarbonat (100 ml) oder destilliertem Wasser (100 ml) gewaschen, um nicht umgesetztes Pyriöirs. und a-Phenoxy·» propionsäure zu entfernen. Nachdem die Chloroform-Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert und dieses abfiltriert worden war, wurde das Chloroform im Vakuum getrocknet, und es wurde N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-p-toluidin als eine ölige Substanz gewonnen.
Produktanfall: 35,1g (Ausbeute: 97*7 %) R^-Wert auf Silikagel-DünnschichtehromatogramiKii 0,58 (Entwickler: der gleiche wie in Präparation 2).

Präparation 5

N-a-Phenoxy-n-butyryl-N-benzoyl-p-toluidin Es wurde wie in Präparation 4 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von a-Phenoxypropionsäure ot-Phenoxy-n-buttersäure eingesetzt, und es wurde N-a-Phenoxy-n-butyryl»N-benzoylp-toluidin als eine ölige Substanz gewonnen« Produktanfallϊ 30,7g (Ausbeute: 83,0 %).

Präparation 6

N-cc-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-p-toluidin Triäthylamin wurde tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus Benzoesäure (12,2 g, 0,1 Mole) und dehydratisierfcem Tetrahydrofuran zugegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise unter Kühlen und Rühren öliges N-p-toluyl-a-phenoxypropionimidchlorid (0,09 Mole) in dehydratisiertem Tetrahydrofuran (50 21I)

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hinzugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Triäthylaminhydrochlorid, das ausgefallen war» abfiltriert, und die verbleibende Lösung wurde wie In Präparation 1 beschrieben gereinigt, und dabei wurde N-a-Phenaxypropionyl-N-benzoyl-p« toluldln al8 eine ölIge Substanz gewonnen.

Präparation 7

N,N-Di-ot-phenoxypr opi ony Ic yc1ohexylanln· Triäthylarain (14,0 ml, 0,1 Mole) wurde tropfenweise unter Rühren zu einem Oemlsch aus a-Phenoxyproplonsäure (16,6 g, 0,1 Mole) und dehydratisieren» Tetrahydrofuran ( 170 πα ) hinzugegeben, und es wurde eine Lösung aus Triäthylamin- _

9-phenoxyproplonat erhalten. Zu dieser Lösung wurde tropfen- ™

weise unter Rühren und Kühlen öliges H-cyclohexyl-ct-phenoxyproplonlmldchlorld (0,09 Mole) In trockenem Tetrahydrofuran (50 el) hinzugefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang gerührt, während sie auf Zimmertemperatur kaa, und das sich abscheidende Trläthylamlnhydrochlorid wurde abf11triert. Das Flltrat wurde la Vakuum konzentriert, dann in Dläthylather ( 200 ml) gelöst und zweimal alt 0,2 η Chlorwasserstoffsäure (150 ml), 0,5 & natriumcarbonat (150 al) oder Wasser (ISO al) gewa-SOlMn₄ um nicht uaiesetstes Trlltfarlaaln und «-Fhenoxyproplon-•lurt «α «ttfm«n. ftMhdea «19 DUtkriittier-LOSOnc alt wasserfreiem »mtrlua*af*t dflplraif*Urt ont die··· »bflltriert worden war, w*rd« der Dllltfajlltbsr la Vakuum verdmapft$ so dal g

dl· Konscntr·*· gsnanamn «urd«n·

M,N-D^-«-ph«n«K]r|a;oplonyl*cyoXoli«xjl4taln wurde durch Zugab· τοη Petroläther au· d«n Koozaatrmtr" kristallisiert, eohatlzpunkti 114,5 - 115#5°b ProduktanfalXi 29,5 g (Ausbeutet 7**7 Ji) Blementaranalys«1

Berechnet auf Basis von ^C2

Ct 72,89 %· Hi 7.39 %. Mt gefunden? Ct 73.06 Jf, Rs 7.*1 *. Mt 3.39 % R_f-Wert auf Silikagel-Dünnaohiohtchromatogrammi 0,85 (Entwicklert Benzols Kthylacetat - 25 t 1).

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Präparation 8

Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-p- * v.<

Es wurde wie In Präparation -. .,, _,* , ,>. λπιΜθ as» stelle von N-Cyelohexyl-a-pUer-,^-'- ■ vficc ä r oriö H-p« Methoxybenzyl-a-phenoxypropionimldehlorid eingesetzt, und statt der 2-stündigen Reaktion wurde dia Reaktion 3 Stunden lang durchgeführt, und es wurde M^N-Di-a-phenoxypropionyl« p-methoxybenzylamin gewonnen.

Schmelzpunktί 90 - 100⁰C

Produktanfall.· 31*9 g (Ausbeute: 87,5 %) Elementaranalyse;

Berechnet auf Basis von CggHg^NO^ :

C? 72,04 j£ Hi 6",28 %, Nj 3,23 %

gefunden C: 72*24 %, H: 6_#36 %, Nj 3#25 5έ

R_f-Wert auf Dünnechichtchromatogramm (Silikagel): 0,61

Präparation 9

N,H-Dl-e-phenaxypropionyl-n«l)utylamin Ee wurde wie in Präparation 7 gearbeitet« jedoch wurde anstelle von N-Cyclohexyl-a-phenoxypropionimldohlorid N-n-Butyla-phenoxypropionimidchlorid verwendet, und ei wurde statt einer 2-etündigen Reaktion eine 3«atUndige Reaktion durchgeführt, wobei Ν,Ν-Di-a-phenoxyproplotayl-n^butyIamin als eine Ulige Substanz hergestellt wurde.
Produktanfalls 28,9 β (Ausbeutet 73,3 *) R_f-Wert auf Silikagel-DUnnsohichtcliroimtogramiiis 0,76 (Entwicklerί der gleiche wie in Präparation 1)

Präparation 10

Ν,Ν-Di-a-phenoxy-n-butyryl-n-hexylamin Triäthylamin (14,0 ml, 0,1 Mole) wurde tropfenweise unter Rühren zu einem Gemisch aus a-Phenoxy-n-buttersäure (18,0 g, 0,1 Mole) und dehydratisiertem Tetrahydrofuran (l80 ml ) hinzugefügt, und es wurde eine Lösung aus Triäthylamincc-phenoxybuttersäure gewonnen. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen öliges N-n-hexylphenoxybutylimidchlorld (0,09 Mole) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml)

9098 A 9/U 79 _r-_w«·- .*.

hinzugefügt. Die Lösung wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt« und das abgeschiedene Triäthylhydroohlorid wurde durch Filtration entfernt. Das Piltrat wurde im Vakuum eingedampft« dann wurde in Diäthyläther ( 200 ml ) wieder gelöst und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung oder Wasser gewaschen. Nachdem die Ditähyläther-Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dieses abfiltriert worden war, wurde der Diäthyläther im Vakuum verdampft, und es wurden die Konzentrate erhalten. Diese wurden dann mit dehydratlsiertem Petroläther extrahiert, und es wurde wieder konzentriert, und danach wurde Β,Ν-Di-a-phenoxy-n-butyryl-n-hexylamin als ölige Sub- M stanz gewonnen. Produktanfall: 29,7 g (Ausbeute: 69,8 %)

Präparation 11

Ν,Ν-Di-a-phenoxyisobutyryl-p-toluidin Triäthylamin (14,0 ml, 0,1 Mole) wurde unter Rühren tropfenweise zu einem Oemlsch aus a-Phenoxy-o-methy!propionsäure (l8, Og, 0,1 Mole) und dehydratlsiertem Tetrahydrofuran ( l80 ml) hinzugegeben, und es wurde eine Lösung von Triätb'lamin-a-phenoxy-a-methylpropionat erhalten. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen öliges N -p-toluyloc-phenoxy-a-raethylpropionimidchlorid (0,09 Mole) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml ) hinzugefügt. Die Lösung wurde 16 | Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurde das abgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid durch Filtration entfernt. Danach wurde im Vakuum konzentriert, und das als ölige Substanz anfallende Ν,Ν-Di-oc-phenoxyisobutyryl-p-toluidin wurde wie bei Präparation 10 beschrieben gereinigt. Produktanfall: 30,9 g (Ausbeute: 71,5 %)

Präparation 12

Ν,Ν-Di-a-phenoxyacetyl-p-äthoxyanilin Triäthylamin (14,0 ml, 0,1 Mole) wurde unter Rühren tropfenweise zu einem Gemisch aus ct-Phenoxyessigeäur© (15*2 g, 0,1

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« 10 -

Mole) vmä dehydratisiertem-Tetrahydrofuran (15© *l) hinzöge* •geben, und es wurde eiae l&sung-von ^riathylamin^QMpnenox^-: essigsaure gewonnen« Zu diese? tueung'wurde tropfenweise ■ ter .Rühren ma !CÄlea öliges, l-'p-l'fc&oxyptieisyJ imidchloipid ( 0»09.Mol*-) ta,, feöokeaem fet-ratoförofuraB hinzugefügte Die lösung, wuröe 16 Stunden laug bei peratur gerührt· Basm wurde das ausgefiallene hydrochloric! durch'-Filtration entfernt» öa<S- es warde im um konzentriert· Ws,& als ölige SiibBtanz aaf&ileäie phenoxyacetyl-p^äthoxgraniXln- wurde -in"der gieicnen Weise wie bei fräparation 10 teseteietsen gereinigt· ■ . " ■ Produktanfalls 36»5 S (Ausbeutef 90J,-§^)* " -

Beispiele für Verbindungen«, die der
N«N<*piazyl-Verbindung fix) entspreehen-'und- als Ausgangs-

substanz für das erfinctungsgemäfie ¥erfahreü- aweekiiägig. sind, wie; folgt angegeben, trexdeas ■ ' ■'.

^{n n}

13

INSPSC3TEP

-3j4-dichloranilin,

-p-toluidin,

-m-toluidin,

-p- äthylanil In,

-p-anisidin,

-m-anisidin,

-p-äthoxyanilin,

-in- äthoxyanil in,

-benzylamin,

- ß-phenyl äthy larain,

-p-methoxybenzylamin, μ

-p-methylbenzylamln,

-m-methylbenzylamin, -p-ohlorbenxylamln, -3,4-dichlorbenBylamln, -1-naphthylamln, -2-ruiphthylaain, Μ,Ν-Di-a-phtnQXT-c-fcutyryl-n-butylaeln,

-anilin,

-p-toluidln,

-p-anieidin,

-p-tthodcyanilin,

-t-phtnylitthylamin, |

-l-naphthylaein,

Ν,Ν-Di-a-phenaxyiÄobutyryi-^-autylaeln,

-n-hexylaain, -anilin,
-p-toluidin, • -p-anisidin, -p-äthoxyanilin, -fl-phenylathylamin, -p-methylbenzylamin, -1-naphthylamin, -m-chloranil in,

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N,NHDi-a-phenoxyacetyl-anilin, .......

-p-toluidin,

-p-äthoxyanilln« · '

•p-anisidin, und dergleichen.

Weitere Beispiele für Verbindungen, öle der Formel (II) und daher als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren zweckmäßig sind» werden in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt·

Tabelle I

-0

CO

Ν-,

Ar—-CO

(ID

H	CH5	R	Ar
H	CH5	-(CHgJg -CH5	O-
H	CH3	-(CHg)5* CH5	η
H	CH,	-(CHg)5-CH5	W
H	CH,	η
H	η	. , -NO2

IMSPiCTED

CH,

/ft» OB,

CK,

!Κ,

. ■*■

-CH₂

-CH₂

* CH₂

OCI

Cl

NO.

2b.

CH₃

es»

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H .

CH,

- 15 -

CH,

^C2^H5

^C2^H5

CJI.

Cl

c.a

-CH

-O

Il

Il

CH.

CH,

CH,

CH,

V-

ORiGiHAL INSPECTED

Ν,Ν-Diazyl-Verbindungen (II), wie sie erfindungsgemäß benutzt werden, sind neue Verbindungen und stellen geruchlose und von Natur aus neutrale Substanzen dar, die weiterhin beachtlich stabil in Wasser sind. Sie sind allgemein in Säuren oder alkalischen Lösungen unlöslich und In den meisten organischen Lösungsmitteln löslich. Man kann solche Ν,Ν-Diazyl-Verbindungen (II) gelegentlich in kristalliner Form isolieren, jedoch werden sie praktisch als eine ölige Substanz gewonnen und können in dieser Form direkt für die anschließende Reaktion mit 6-Aminopenizillansäure eingesetzt werden, ohne daß man sie isolieren oder reinigen muß. Es ist besonders überraschend, daß diese Ν,Ν-Diazyl-Verbindungen (II) eine Azyllerungsaktivität für 6-Aminopenizillansäure aufweisen, obwohl es sich um von Natur aus vergleichsweise stabile Substanzen handelt.

a-Phenoxyalkylpenizillin, wie es durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben (und nachstehend als a-Phenoxyalkylpenizillin (I) bezeichnet) ist, wird durch Reaktion einer solchen N,N-Diazyl-Verbindung (II) und 6-Aminopenizillansäure hergestellt.

Die zuvor erwähnte Azylierungsreaktion läßt sich wie folgt veranschaulichen:

// \y-o-c -cß ,'^A

R_{2 φ} ^Nf -R +H₂N- PA* >

Ar-CO

(II)

-C-CO-NH-PA* + Ar-CO-NH-R

R₂

(D

^rPA =

I I

-CH- COOH

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worin R₁, R₂. Ar und R die zuvor angegebene Bedeutung haben.

In der zuvor veranschaulichten Reaktion wird die konjugierte Gruppe Ar» die zur Stabilisierung der chemischen Bindung ¹ -OC-N-CO-' beiträgt« ersetzt durch eine Phenyl- oder substituierte Phenyl-Gruppe, und deswegen wird das Elektronenpaar davon abgezogen, und so wird die Verbindung (II) selektiv an einer Stelle ' ——A¹, wie In der zuvor angegebenen allgemeinen Formel (II) gezeigt, gespalten, und es bildet sich das gewünschte α-Phenoxyalkylpenlzlllln (I).

Die zuvor beschriebene Azyllerungereaktlon kann vorteilhaft M In einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein solches organisches Lösungsmittel, das. vorzugsweise verwendet wird, sollte ein Lösungsmittel zum Lösen der N,N-Dlazy1-Verbindung (II) und der 6-Aminopenlzlllansäure sein. Geeignete Lösungsmittel zum Einsatz als Reaktionsmedium sind beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dloxan, Methyllsobutylketon, und dergleichen.

6-Aminopenlzlllansäure kann in Form der freien Säure in der Reaktion eingesetzt werden, jedoch ist es sehr zweckmäßig, diese Verbindung in Form eines Salzes, z.B. eines Metallsalzes wie Kalium» oder Natriumsalz, oder auch als tertiäres Aminsalz, wie Trläthylamln-, Pyrldln-, Diinethylanllln-Salz f und dergleichen, zu verwenden.

Die am meisten befriedigende und besonders zweckmäßig verwendbare Form ist die der tertiären Aminsalze von 6-Amlnopenlzillansäure. Das tertiäre Aminsalz von 6-Amlnopenizillansäure kann nicht Immer isoliert werden; man kann es als Lösung oder Suspension von 6-Aminopenizillanaäure in einem tertiären AmIn-Lösungsmittel benutzen. Das tertiäre AmIn sollte vorteilhaft in einem 1 bis 2 molaren Überschuß gegenüber der 6-Amlnopenlzil!ansäure verwendet werden.

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Man kann eine geringe Menge Wasser dem Reaktionsgemisch zu- * geben, wenn die Reaktion mit einem Metallsalz von 6-Aminopenizillansäure ausgeführt wird, weil die Löslichkeit eines Metallsalzes der 6-Aminopenizillai)säure in Anwesenheit von Wasser erhöht wird, und daher verläuft in diesem Fall die zuvor beschriebene Azylierungsreaktion mit Wasser schneller als ohne Wasser.

Bei diesem Azylierungsverfahren gibt man zweckmäßig die N,N-Diazyl-Verbindung (II) in einem 1,5 bis 2,0 mdaren Überschuß je 1 Mol an 6-Aminopenlzillansäure oder einem Salz dieser Säure zu. Sofern die Reaktion mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Reagenzien durchgeführt wird, besteht eine Tendenz, daß die Ausbeute an a-Phenoxyalkylpenizlllin abnimmt.

Bei der zuvor beschriebenen Azylierungsreaktion wird a-Phenoxyalkylpenizillin (I) gewonnen, und es fällt als Nebenprodukt auch N-substituiertes Benzamid, wie es durch die folgende Formel wiedergegeben wird, worin R und Ar die zuvor angegebene Bedeutung haben,

Ar-CONH-R

an, und in dem Reaktionsgemisch ist nicht umgesetzte N, N-Dlazyl-Verblndung enthalten.

Das a-Phenoxyalkylpenizillin (I), das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, wie es zuvor beschrieben ist, anfällt, existiert Je nach den Reaktionsbedingungen in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes, beispielsweise eines Metallsalzes, wie Kalium- oder Natrium-Salz oder dergleichen, und als tertiäres Aminsalz in dem Reaktionsgemisch, Dieses Produkt, a-Phenoxyalkylpenizillin, wird nach den gleichen Arbeitswelsen isoliert, wie sie für Benzylpenizillin und Phenoxymethylpenizillin bei den bekannten prSparativen Methoden verwendet werden. So kann beispielsweise das Produkt mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren organischen

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-¹^- -181099A

Lösungsmittels wie beispielsweise Methylisobutylketon, Diäthylather, Kthylacetat, Butylacetat oder dergleichen bei einem sauren pH-Wert (unterhalb pH 2) extrahiert und dann durch Extraktion mit einer wässrigen alkalischen Lösung nach Waschen des Extrakts mit Wasser, bis der pH-Wert der Waschwässer neutral 1st, gewonnen werden, oder man gewinnt es als Kalium- oder Natriumsalz durch Umsetzen zu einem in dem Lösungsmittel unlöslichen Salz, beispielsweise durch Neutralisation mit einer n-Butanol- oder Butylacetat-Lösung von Natrium- oder Kalium-2-Äthylhexanoat; oder man kann das Produkt aus der wässrigen alkalischen Lösung, die a-Phenoxyalkylpenlzlllln (I) enthält, als wasserunlösliches Salz eines Amins, wie z.B. Ν,Ν'-Dibezyläthylendiamln oder dergleichen, ausfällen.

Beim erfindungegemäßen Verfahren wird N-substltuiertes Benzamid oder N-substitulertes ot-Phenoxyalkylamld als das Nebenprodukt bei der Azylierungsreaktion erhalten, und dieses sowie nicht umgesetzte N,N-Dlazyl-Verbindung (II) 1st in wässriger Säure oder alkalischer Lösung unlöslich und verbleibt aus diesem Qrund in der Phase des organischen Lösungsmittels. Daraus kann man a-Phenoxyalkylpenlzillin (I) isolieren, Indem man die mit Wasser nicht mischbare organische Phase mit wässriger alkalischer Lösung gemäß dem zuvor beschriebenen Separationsverfahren für das Produkt extrahiert. Zu der verbleibenden organischen Phase oder deren Konzentrat -wird ein AmIn der allgemeinen Formel

R-NH₂ ,

worin R die zuvor angegebene Bedeutung hat, gegeben, und so wird das AmIn umgesetzt mit dem verbleibenden Überschuß an N,N-Diazyl-Verbindung (II), wodurch N-substltuiertes Benzamid oder N-substltuiertes α-Phenoxyalkylamid erhalten wird. Das so gewonnene Amid kann als Ausgangsmaterial für die eine Imidchlorid-Oruppe aufweisende Verbindung, die ein Vorprodukt für die N,N-piazyl-Verbindung (II) ist, wieder verwendet werden.

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Das erfindungsgemäße Verfahren hat zahlreiche Vorteile, deren wichtigste folgende sind:

Die N,N-Diazyl-Verbindung (II) ist eine relativ stabile und geruchlose neutrale Substanz. Sie ist nicht nur leicht zu behandeln, sondern benötigt auch keine sorgfältige Kontrolle des pH-Werts bei der Reaktion mit 6-Arninopenizillansäure. Das erfindungsgemäße Azylierungsverfahren läuft praktisch vollständig bei Zimmertemperatur ab. Da eine N,N-Diazyl-Verbindung (II) infolge ihrer Unlöslichkeit in wässriger Säure oder alkalischer Lösung nicht extrahierbar ist, ist die Möglichkeit gegeben, das hergestellte a-Phenoxyalkylpenizillin alleine aus dem Gesamtreaktionsgemiseh zu Isolieren. Auch lassen sich als Nebenprodukt anfallendes N-substituiertes Benzamid oder N-subetituiertes a-Phenoxyalkylamid von a-Phenoxyalkylpenizillin leicht trennen. Weiterhin besteht der Vorteil, daß das Amid als Ausgangsmaterial für die Gewinnung von N,N-Diazyl-Verbindung wieder benutzbar ist.

In den nachfolgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von a-Phenoxyalkylpenizillin ohne als Begrenzung für den Umfang der Erfindung zu dienen, näher illustriert.

Beispiel 1

a-Phenoxyäthylpenizillin

6-Aminopenizillansäure (1,08 g, 5 mMole), Triäthylamin (1,4 ml, 10 mMole) und öliges N-oc-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-p-toluidin (3,39 g* lOmMole) wurden tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu Dimethylformamid ( 4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich aus einer Suspension zu einer Lösung übergeführt, was etwa 3-4 Stunden dauerte. Die Reaktion war nach 20 Stunden vollständig abgelaufen, was durch Prüfung auf Hydroxylamin an einem Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel ermittelt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Methylisobutylketon (25 ml) und

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Wasser (10 ml) hinzugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Schütteln auf etwa pH 2 eingestellt. In der wässrigen Phase waren nicht umgesetzte 6-Amlnopenfclllansäure und Überschüssiges Triäthylamlnhydrochlorid enthalten. Öle obere Schicht» die Phase des organischen Lösungsmittels, wurde mit Wasser gewaschen und unter Rühren wurde 0,5 η Natrlumbicarbonat-Lösung zugegeben, bis Neutralität erreicht war. Bei dieser Arbeltswelse wurde a-Phenoxyäthylpenizillin alleine in die untere wässrige Phase übergeführt. Zu dieser wässrigen Phase wurde eine Lösung von Ν,Ν'-Dibenzyläthylendlamindlacetat in Wasser zugegeben, und es wurde das a-Phenoxyäthylpenizillin-NiN'-dibenzyläthylendiamlnsalz isoliert. ™ Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, vollständig mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Schmelzpunkt: 90 - 94⁰C Produktanfall: 3,15 g (Ausbeute: 65,0 %)

Potenz: 820 Einheiten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin 0

als Standard)

Elementaranalyse: Berechnet auf Basis von (C₁^H₂₀N₂OcS)₂* ^ci6^H20^N2

C: 61,97 %» H: 6,24 %, N: 8,67 % gefunden: C: 61,28 %, H: 6,20 %, N: 8,34 %.

Beispiel 2 |

a-Phenoxyäthylpenizillin

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch

wurde anstelle von Dimethylformamid als Reaktionsmedium

Methyllsobutylketon zur Gewinnung von Ν,Ν-Dibenzyläthylen-

diamin-oc-phenoxyäthylpenizillinsalz verwendet·

Schmelzpunkt: 92 - 96⁰C Produktanfall: 2,64 g (Ausbeute: 55,4 %) Elementaranalyse: Berechnet auf Basis von (^ci7^o^N2°5^S^2^{# C}l6^H2O^N2^:

C: 61,97 *> H: 6,19 %, N: 8,67 % gefunden: C: 61,33 %» H: 6,16 %, N: 8,39 %

Potenz: 835 Elnhelten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin 0

als Standard).

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Beispiel 3

*α-Phenoxyäthylpenizillin

Kalium-6-aminopenizillansäure (1,27 g* 5 mMole), Wasser (1,0 ml) und öliges N-a-Phenoxyprqplonyl-N-benzoyl-p-toluidin (3,59 g, 10 mMole), wie es gemäß Präparation 4 erhalten worden war, wurden unter Rühren während 24 Stunden bei Zinn mertemperatur zu Dimethylformamid ( 4 ml ) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, und es wurde NiN'-Dibenzyläthylendiamln-a-phenoxyäthylpenizillinsalz erhalten.
Schmelzpunkt: 95 - 98⁰C
Produktanfall: 2,36g (Ausbeute: 48,8 #) Potenz: 850 Einheiten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin G

als Standard)

Elementnranalyse:

Berechnet auf Bais von (C₁JH₂₀N₂OcS)₂* C₁₆H₂₀N₂

C: 61,97 %, H: 6,19 %, N: 8,67 % gefunden: C: 61,33 %> H: 6,07 %> N: 8,48 %

Beispiel 4

a-Phenoxyäthylpenizillin

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-p-toluidin N-a-phenoxypropionyl-N-p-chlorbenzoyl-ß-phenyläthylamin eingesetzt, und es wurde N,N^!-Dibenzyläthylendiamin-a-phenoxy· äthylpenizillinsalz erhalten.

Schmelzpunkt: 92 - 96⁰C

Produktanfall: 2,42 g (Ausbeute: 50,1 %) Potenz: 860 Einheiten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin G

als Standard)

Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (C-JjH₂₀N₂Oj₅S)₂'C₁₆H₂₀N₃

C: 61,97 %, H: 6,19 %, N: 8,67 % gefunden: C: 61,29 %, Hs 6,25 %, N: 8,60 %.

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Beispiel 5

α-Phenoxyäthylpenizillin Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-p-toluidin N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-ß-phenyläthylamin eingesetzt, und es wurde NjN'-Dibenzyläthylendiamin-a-phenoxyäthylpenizlllinsalz erhalten. Schmelzpunkt: 95 - 98⁰C Produktanfall: 2,19 g (Ausbeute: 45,3 %) Potenz: 820 Einheiten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin G

als Standard)

Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (C₁YH₂₀N₂OcS)₂" ^Cl6^H20^N2

C: 61,97 %, H: 6,19 %» N: 8,67 % gefunden: C: 61,03 %, H: 6,21 %, N: 8,43 %·

Beispiel 6

a-Phenoxyäthylpenizillin Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet. Jedoch wurde anstelle von N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-p-toluidin N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-ot-naphthylamin eingesetzt, und es wurde NiN'-Dibenzyläthylendiamin-a-Phenoxyäthylpenizillinsalz erhalten. Schmelzpunkt: 92 - 100⁰C Produktanfall: 2,45 g (Ausbeute: 51,2 %) Potenz: 810 Einheiten/mg (verglichen mit Kaiium-Penizillin Q

als Standard)

Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (C₁₇H₂₀N₂O₅S)₂* C]O₂

C: 61,97 %, H: 6,19 %, N: 8,67 % gefunden: C: 62,09 %, H: 6,51 %, N: 8,82 %.

Beispiel 7

a-Phenoxyäthylpenizillin

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch

wurde anstelle von N-a-Phenoxypropionyl-N-benzoyl-p-tolui-

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din Ν-α-Phenoxypropi onyl-N-benzoyl-3, 4-6ichioranilin eingesetzt, und es wurde NjN'-Dibenzylätliylendiamin-a-phenoxyäthylpenizillinsalz erhalten.
Schmelzpunkt: 91 - 95⁰C
Produktanfall: 2,4;5 g (Ausbeute: 51,0$) Potenz: 770 Einheiten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin G

als Standard)

Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (C₁YH₂₀N₂Oi-S)₂* ^Cl6^Ii20^N2

C: 61,97 %, H: 6,19 %, N: 8,67 % gefunden: G: 61,84 #, H: 6,49 #, N: 8,50 %.

Beispiel 8

a-Phenoxyäthylpenizillin

Es wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde anstelle von N-a-Phenoxypropiony]-N-benzoyl-p-tolui- din Ν-α-Phenoxypropionyl-N-p-töluyl-ß-phenyläthylamin eingesetzt, und es wurde N,N^!-Dibenzyläthylendiamin-a-phenoxyäthylpenizillinsalz erhalten.
Schmelzpunkt? 92 - 95⁰C
Produktanfall: 2,38 g (Ausbeute: 45,0 %) Potenz: 800 Einheiten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin G

als Standard)

Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (^c 17¹¹^₀N₂O₁-S)₂' ^C25^>q^N2

C: 61,97 %, H: 6,19 %_t N: 8,67 % gefunden: C: 61,84 %, H: 6,49 H, N: 8,50 Jg.

Beispiel 9

a-Phenoxypropylpenizillin

Zu Dimethylformamid ( 5 ml) wurde 6-AminopenJzillansäure (1,08 g, 5 mMole), Triäthylamin (1,4 ml, 10 mMole) und öliges N-a-Phenoxy-n-butylyl-N-benzoyl-p-toluidin (3,7 g, mMole) hinzugegeben.
Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

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Zu diesem Reaktionsgemisch wurden Methylisobutylketon (25 ml ) hinzugegeben, und es wurde mit Wasser (10 ml) plus genügend 1 η Chlorwasserstoffsäure, um eine wässrige Phase mit einem pH-Wert von 2 zu erhalten, extrahiert. Die obere organische Phase wurde dann mit Wasser gewaschen und mit einer wässrigen 0,5 η Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, um die untere wässrige Phase auf einen pH-Wert von 7 zu bringen. Bei dieser Arbeitsweise wird a-Phenoxypropylpenizillin alleine in die untere wässrige Phase übergeführt. Die Bicarbonat-Phase wurde durch Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Nachdem der Extrakt mit wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert worden war, wurde dazu Kalium-2-äthylhexanoat in trockenem n-Butanol hinzugegeben, wodurch das Kaliumsalz von a-Phenoxypropylpenizillin ausfiel. Die Ausfällung wurde filtriert, mit Isopropanol gewaschen und schließlich über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei das Kaliumsalz von a-Phenoxypropylpenizillin gewonnen wurde. Schmelzpunkt: I96 - 199⁰C
Produktanfall: 1,0g (Ausbeute: 50,6 %) Potenz: I380 Einheiten/mg (verglichen mit Kaiium-Penizillin

als Standard)

Beispiel 10

a-Phenoxyisopropylpenizillin ä

Es wurde wie in Beispiel 9 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde N-a-Phenoxy-n-butylyl-N-benzoyl-p-toluidin durch N-a-Phenoxyisobutylyl-N-benzoyl-p-toluidin ersetzt, und es wurde das Kaliumsalz von a-Phenoxyisopropylpenizillin erhalten.
Produktanfall: 1,05 g (Ausbeute: 52,3 %) Potenz: 1410 Einheiten/mg (verglichen mit Kalium-Penizillin

als Standard)

Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von C₁QH₂₁N₂Oj-S^K

C: 51,91 %. H: 5,08 %, N: 6,73 % gefunden: C: 52,18 %, H: 5,24 %, N: 6,77 %·

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Beispiel 11

α-Phenoxyäthylpenizillin

6-Aminopenizillansäure (l,O8 g, 5 mMole), Triäthylamin (1,4 ml, 10 mMole) und öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionylp-toluidin (3*71 S* 10 mMole) wurden tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur zu Dimethylformamid ( 4 ml ) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich aus einer Suspension in eine Lösung übergeführt, wozu 2 oder 4 Stunden benötigt wurden. Die Reaktion war nach 24 Stunden praktisch vollständig abgelaufen, und dies wurde durch Prüfung auf Hydroxylamin an einem Dünnschichtchromatogramm auf Silikagel festgestellt. Zu der Reaktion wurden Methylidobutylketon ( 25 ml ) und Wasser (10 ml ) zugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von 1. η Chlorwassers toff säure unter Schütteln auf etwa pH 2 eingestellt. In der wässrigen Phase war nicht umgesetzte 6-Aminopenizillansäure und überschüssiges Triäthylaminhydrochlorid enthalten. Die obere Schicht, die organische Phase, wurde mit Wasser gewaschen, und es wurde unter Rühren 0,5 η Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben, bis Neutralität erreicht war. Bei diesem Verfahren wurde α-Phenoxyäthylpenizillin alleine in die wässrige Schicht übergeführt. Zu dieser wässrigen Phase wurde eine Lösung von Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamindiacetat in Wasser zugegeben, um Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin-a-phenoxyäthylpenizillinsalz zu isolieren Dieses ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, vollständig mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Schmelzpunkt: 97 - 100⁰C
Produktanfall: 4,12 g (Ausbeute: 85,0 %) Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (C₁₇H₂₀N₂Oi-S)₂'C^gH₂₀N₂

C: 61,97 %, H: 6,24 %_% N: 8,67 % gefunden: C: 61,28 %, H: 6,20 %, N: 8,24 %

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Beispiel 12

oc-Phenoxyäthylpenizillin

Es wurde wie in Beispiel 11 beschrieben gearbeitet, Jedoch wurde Dimethylformamid als Reaktionsmedium zur Herstellung von NjN'-Dibenzyläthylendiamin-a-phenoxyäthylpenizillinsalz durch Methylisobutylketon ersetzt.

Schmelzpunkt: 92 - 93,5⁰C

Produktanfall: 2,86 g (Ausbeute: 59,0 %) Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (C₁₇H₂₀N₂OcS)* Ci^H₂₀N₂ C: 61,97 %, H: 6,24 %, N: 8,67 %

gefunden: C: 61,86 %, K: 6,24 %, N: 8,34 %.

Beispiel 13

cc-Phenoxyäthylpeni zillin

Es wurde wie in Beispiel 11 beschrieben gearbeitet, Jedoch wurde zur Herstellung von N,N^!-Dlbenzyläthylendiamin-a-phenoxyäthylpenizilllnsalz Triäthylamin durch Pyridin ersetzt.

Schmelzpunkt: 95 - 97°C

Produktanfall: 0,59 g (Ausbeute: 12,1 %)

Beispiel 14

a-Phenoxyäthylpenizillin

Unter 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde Kaliumsalz von 6-Aminopenizillansäure ( 1,27 g, 5 mMole), Wasser ( 1,0 ml) und öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-p-toluidin (3*71 g, 10 mMole) zu Dimethylformamid ( 4 ml) zugegeben. Das Roaktionsgemlsch wurde anschließend wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, und es wurde Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin-a-phenoxyäthylpenizillinsalz gewonnen. Schmelzpunkt: 93 - 96⁰C
Produktanfall: 2,79 g (Ausbeute: 57»5 %) Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von (^ci7^H20^N2°5^S^2^#C16^H20^N2 C: 61,97 %, H: 6,24 %, N: 8,67 %

gefunden: C: 61,94 %_t H: 6,17 %, N: 8,67 %.

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Beispiel 15

α-Phenoxyäthylpenizillin

Unter 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurden Kaliumsalz von 6-Aminopenizillansäure ( 1,27 g, 5 mMole), Wasser (1,0 ml), Triäthylamin (0,7 ml, 0,5 mMole) und öliges Ν,Ν-Di-ot-phenoxypropionyl-p-toluidin (3*71 g, 10 mMole) zu Dimethylformamid (4 ml ) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, und es wurde N,N^f-Dibenzyläthylendiamin-a-phenoxyäthylpenizillinsalz gewonnen.
Schmelzpunkt: 98 - 100⁰C
Produktanfall: 2,09 g (Ausbeute: 43,2 Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von

C: 61,97 %, H: 6,34 %, N: 8,67 Jb

gefunden: C: 6l,3O $, H: 6,33 %, N: 8,49 %.

Beispiel l6

α-Phenoxyäthylpenizillin

Es wurde wie in Beispiel 11 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde zur Herstellung von NjN'-Dibenzyläthylendlamin-a-phenoxyäthylpenlzllllnsalz das Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-p-toluidin durch öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-n-butylamin ersetzt.

Schmelzpunkt: 89- 91⁰C
Produktanfall: 3,37 g (Ausbeute: 69*6 £) Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von

C: 61,97 $, H: 6,24 %, N: 8,67 % gefunden: C: 61,10 %, H: 6,18 %, N: 8,38 %>

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Beispiel 17

α-Phenoxyäthylpenlzillin

Ba wurde wie In Beispiel 11 beschrieben gearbeitet, Jedoch wurde sur Herstellung von M.N'-Dlbenayläthylendlamln-a-phen-'oxy&thylpenlsllllnsals das Μ,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-p-to· luldln durch öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-n-hexylamln ersetzt.

Schmelzpunkt: 89 - 91⁰C Produktanfall ι 3,13 g (Ausbeute: 64,5 %) Elementaranalyse:

Bereohnet auf Jas13 von (C

C: 61,97 %, Ht 6,24 %, N: 8,67 % gefunden) Ct 62,08 %, Ht 6,23 %, Nt 8,14 0.

Beispiel 18

ot-PhenoxyKthylpenlzlllln

Es wurde wie In Beispiel 11 beschrieben gearbeitet. Jedoch

wurde zur Herstellung von N^'-DibernylHthylendlamln-o-phen»· oxyäthylpenlzlllln das Η,Ν-Dl-o-phenoxyproplonyl-p-toluldln durch Öliges Ν,Μ-Dl-a-phenoxyproplonyl-fl-phenylKthylamln ersetzt·

Schmelzpunkt 1 89,5 - 92*O⁰C Produktanfallt 3*32 β (Ausbeut·! 68,5 % ) Blementaranaljrs· t Berechnet auf Basis von (C₁₇H₂^f₂0^a)₂* C₁₆H₂₀M₃

Ct 61,97 *. Hi 6,24 %, Nt 8,67 % gefunden! Ct 61,00 0, Ht 6,17 %, Nt 8,26 %,

Beispiel 19

a-PhenoxyKthylpenlzlllln

Bs wurde wie In Beispiel 11 beschrieben gearbeitet« Jedoch wurde zur Herstellung von M^M^DibensylÄthylendlaeln-e-phen· oxyäthylpeniiilllnsals das Ν,β-Dl-a-phenoxyproplonyl-p-te-Iu id In duroh^crlstalllnes Ν,Η-Di-o-phenoxypropiooyl-p-eeihoxybensylamln ersetzt· ! .

j ·

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ORIGINAL INSPECTED

Schmelzpunkt: 88 - 95°C Produktanfall: 1,96 g (Ausbeute: 40,5 %) Elementaranalyse:

gefunden» Ct 61,49 ** Hi 6.67 Jf, Ni 8,95 %*

Beispiel 20

a-Phenoxy äthy lpenlas 111 In

Es wurde wie in Beispiel 11 beschrieben gearbeitet, jedoch

wurde zur Herstellung von M,N^f-Dibenzyläthylendiamin-a-phen oxyäthylpenlzilllnsalz das Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-p-to- luidln durch öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxypropiony!anilin ersetzt.

Schmelzpunktt 9? - 98⁰C Produktanfallt 4,09 β (Ausbeutet 84,5 % ) Slementaranalyaeι

gefunden: Ct 61,76 Jl, Ht 6,01 %, Nt 8,34 Jf

Beiepitl 21

α-Phenoxyiithylpenlzillin

Bs wurde wie in Beispiel 11 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde zur Herstellung von NjN'-Dibenzylttthylendiamin-a-phenoxyätnylenpenizillinsftlz das N_#N-Di-a»phenoxyproplonyl-p« toluldin durch NiN-Di-cs-phenoatypropiosiyl-p-äthoiEyanllin ersetzt.

»obj»tlipunkti 94 * 96⁰C Produktanfalli 4,19 g (Auebeut»: 86*5 t ) Bienentaranalfset

gefunden 1 Ct 61,74 %> Hf 6,18 %» Nt 8,49 £«

Beispiel 22

a-Phenoxyäthylpenialllin

B· wurde wie in Bnitpiel 11 b*sohrl«btn gearbeitet, jedoch wurde anateil· τon M,N-Dl-a-phenoxypropionyl-p-toluldin !!,ll-Di-a-pnenoxypropionyl-e-ohloranilin verwendet und unter den gleichen Bedingun«en wi· 1» Beispiel Xl angegeben umg««° stttt« Zu der resultierenden dunkelgrünen Reaktianemiaw'nungwurden MtthylisobutyUceton ( 25 na ) und Wasser ( 10 ml) zugegeben, und dt? pH-Wert der wH««r.tgen Schicht wurde durch

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tropfenweise Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Schütteln auf etwa pH 2 eingestellt. Die obere Phase, die Schicht aus den organischen Lösungsmittel, wurde mit Wasser gewaschen und dazu wurde unter Rühren 0,5 η Natrlumbicarbonat-Lösung zugegeben* bis Neutralität erreicht war. Danach wurde die wässrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt, und es wurde zu der wässrigen Phase eine Lösung von N,N^f-Dlbenzyläthylendlamlndiacetat in Wasser hinzugefügt, um Ν,Ν'-Dibenzyläthylendianln-a-phenoxyäthylpenlzlllinsalz zu isolieren. Schmelzpunkt: 97 - 100⁰C Produktanfallt 2,98 g (Ausbeutet 61,6 %)

Elementaranalyse: M

gefunden: C: 61,55 %, H: 6,17 %, N: 8,38 %.

Beispiel 23

α-Phenoxyäthylpenizillin

Es wurde wie in Beispiel 11 beschrieben gearbeitet, Jedoch

wurde zur Herstellung von N,N^f-Dibenzyläthylendiamin-a-phen oxyäthylpenizilllnsalz das Ν,Μ-Di-o-phenoxypropionyl-p-to- luidin durch öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxypropionyl-a-naphthylamin ersetzt.

Schmelzpunkt: 91 - 95°C Produktanfallt 2,76 g (Ausbeute: 57,0 * ) Elementaranalyse:

gefunden: Ct 61,40 %, H: 6,34 %. N: 8,35 *. i

Beispiel 24

a-Phenoxyäthylpenlzlllin

Zu dem Reaktlon8gemieoh, das nach der gleichen Arbeltsweise wie in Beispiel 11 beschrieben erhalten worden war, wurden Nethyllsobutylketon und Wasser zugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde auf etwa pH 2 durch tropfenweise Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Schütteln eingestellt. Die obere Schicht, die Phase mit dem organischen Lösungsmittel, wurde mit Wasser gewaschen,und es wurde unter

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Rühren 0,5 η Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben, bis Neutralität erreicht war. Bei dieser Arbeitsweise wurde a-Phenoxyäthylpenizillin alleine in die wässrige Phase übergeführt. Diese wässrige Phase wurde durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Danach die Lösungsmittelphase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat dehydratisiert, und dieses wurde davon entfernt, dann wurde trockene n-Butanol-Lösung von Kalium-2-äthylhexanoat zugegeben, um Kaliumsalz von cc-Phenoxyäthylpenizillin auszufällen. Die so ausgefällte Substanz wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Schmelzpunkt: 218 - 22O⁰C
Produktanfall: 1,54 g (Ausbeute: 76,5 % ) Das Produkt war in Wasser leicht löslich, und bei Infrarot-Analyse wurde gefunden, daß es ß-Lacton-Gruppe enthielt.

Beispiel 25

a-Phenoxypropylpenizillin

Unter 24-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurden 6-Aminopenizillansäure (1,08 g, 5 mMole), Triäthylamin (1,4 ml, 10 mMole) und öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxybutyryl-ptoluidin (3,99 g, 10 mMole) zu Dimethylformamid ( 5 ml ) zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Methylisobutylketon ( 25 ml) und Wasser ( 10 ml ) hinzugegeben, und der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von 1 η Chlorwasserstoffsäure unter Schütteln auf etwa pH 2 eingestellt. Die obere Schicht, die Phase des organischen Lösungsmittels, wurde mit Wasser gewaschen, und es wurde unter Rühren 0,5 η Natriumbicarbonat-Lösung hinzugefügt, bis Neutralität erreicht war. Bei dieser Arbeltswelse wurde a-Phenoxypropylpenizillin alleine in die wässrige Phase übergeführt. Die wässrige Phase wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Die so extrahierte Lösungsmittelphase wurde in der gleichen

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Welse wie In Beispiel 24 beschrieben gereinigt, und es wurde das Kaliuraaalz von a-Phenoxypropylpenizillin gewonnen. Schmelzpunkt: 195 - 197°C Produktanfall: 1,42 g (Ausbeute: 68,0 %) Bei Infrarot-Analyse wurde gefunden, daß das Produkt ß-Lactum-Oruppe enthielt. Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von CxgH2i^N2°5^{S K}

C: 51,91 %, H: 5,08 %, N: 6,75 % gefunden: C: 51,20 %, H: 5,52 %» N: 6,44 %.

Beispiel 26

a-Phenoxypropylpenizlllin

Unter 24-stündlgem Rühren bei Zimmertemperatur wurden 6-Amlnopenizillansäure (1,08 g, 5 mMole), Trläthylamln (1,40 ml, 10 mMole) und öliges Ν,Ν-Di-a-phenoxy-n-butyryln-hexylamln (5,96 g, 10 mMole) zu Dimethylformamid ( 5 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde In der gleichen Weise wie in Beispiel 25 beschrieben behandelt, und es wurde das Kaliumsalz von a-Phenoxypropylpenizlllin erhalten.

Schmelzpunkt: 197 - 199°C Produktanfall: 1,08 g (Ausbeute: 51,7 ^)

Beispiel 27

a-Phenoxyisopropylenpenizillln

Es wurde wie in Beispiel 25 beschrieben gearbeitet, jedoch wurde zur Gewinnung des Kaliumsalzes von a-Phenoxylsopropylpenizillin das Ν,Ν-Di-a-phenoxy-n-butyryl-p-toluidln durch Ν,Ν-Di-a-phenoxyisobutyryl-p-toluidln ersetzt. Produktanfall: 1,24 g (Ausbeutet 59,5 %) Elementaranalyse:

Berechnet auf Basis von

C: 51,91 %. H: 5,08 %, Nt 6,75 % gefunden: C: 51,52 Ji, Ht 5,55 %, M: 6,50*.

0 9 8 4 9/ U79

Beispiel 28

α-Phenoxymethylpenizlllln

Unter 24-stündigem Rittiren bei Zimmertemperatur wurden

6-Aminopenizillansäure (1,08 g,. 5 mMole), Triäthylamln (1,40 ml, 10 mMole) und ölige Ν,Ν-Di-a-phenoxyaeetyl-p äthoxyanilin zu Dimethylformamid ( 4 ml ) hinzugegeben.

Das Reaktionsgemisch wurde in der gleichen Meise wie in Beispiel 24 beschrieben behandelt, und es wurde Kalium-

a-phenoxymethylpenizlllin erhalten.

Schmelzpunkt: 2}2 - 2354⁰C Produktanfall: 1,71g (Ausbeutet 88,0 #) Elementaranalyse: Berechnet auf Basis von ^ci6^Hl7^N2°5^{S K}

C: 49,48 %, H: 4,41 $, N: 7,21 %

gefunden: C: 49,93 %» H: 4,28 % N: 7,10 %.

9098A9/U79

Claims (2)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von a-Phenoxyalkylpeni-

   O=C

   CH-COOH

   zlllln der allgemeinen Formel

   ?1

   0- -C CO

   R₂

   oder Salzen dieser Verbindung, worin R₁ und R₂ die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und je für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine N,N-Diazyl-Verbindung der allgemeinen Formel:

   N R

   Ar CO

   (II)

   worin R für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituierten Aryl-, Aralkyl-, substituierten Aralkyl- oder Phenylalkenyl-Rest steht, Ar eine Phenyl-, Phenoxyalkyl- oder substituierte Phenyl-Oruppe bedeutet und R₁ und R₂ die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit 6-Amlnopenlzlllansäure der Formel

   Tf

   CH-COOH

   oder einem Salz dieser Verbindung umsetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine solche Dlazyl-Verblndung der Formel (II) ver-

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   wendet, die in der Weise hergestellt worden ist« daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel

   _C«—COOH

   R₂

   worin R, und R₂ die zuvor angegebene Bedeutung haben, mit einer Imidchlorid-Verbindung der Formel

   Ar C = N—R

   Cl

   worin R und Ar die zuvor angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit eines tertiären organischen Amins umsetzt.

   J.Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Azyllerungsreaktlon in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, , Methylisobutylketon, durchführt.

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