DE2114137A1

DE2114137A1 - Neue Derivate von 6-Aminopenicillansaeure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2114137A1
Application number: DE19712114137
Authority: DE
Inventors: Jorge Gallardo Ballart; Carmen Dr Nogueira Calvo; Thiele Kurt Dr; Francisco Dr Garrido; Soerensen Joern Hother; Jacinto Moragues Mauri
Original assignee: Antonio Gallardo SA
Current assignee: Antonio Gallardo SA
Priority date: 1970-03-26
Filing date: 1971-03-24
Publication date: 1971-10-21
Also published as: FR2085746A1; ES377996A1

Description

PATENTANV/ÄLTJE 2 1 1 A 1 37

DR.-ING. VOM KRIiISLEB DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLHR DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLÖPSCH , Dipl.-Ing. Seitin;;

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

23. März 1971 Kl/Br.

ANTONIO GALLARDO, S.A., LABORATORIOS ALMIRALL, Cardoner, 68-7^, Barcelona-12 (Spanien).

Neue Derivate von 6-Aminopenicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die' Erfindung betrifft neue Derivate von 6-Aminopenicillansäure und ihre Salze sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

6-Aminopenicillansäure kann durch Umsetzung mit Carbonsäuren oder ihren Derivaten acyliert werden, wobei halbsynthetische Penicilline gebildet werden, die in vielen Fällen nicht durch Fermentation herstellbar sind. Die 6-Aminopenicillansäure (6-APA) wird ihrerseits sowohl durch Fermentation als auch durch chemische Synthesevetffahren hergestellt. ;

Gegenstand der Erfindung sind neue Derivate der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

A-CH- I N	CONH -j	N	CH,
HC -	B Γ^		^v C8_?
	COONa

worin A ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und B ein Wasserstoffatom oder

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ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein gegebenenfalls sub- . . stituierter Arylrest oder eine Gruppe der Formel -COOH, -COH.,_; -CO-CH-, oder -CO-COOH bedeutet sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen halbsynthetischen Penicilline ausgehend von 6-Aminopenicillansäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß 6-Aminopenicillansäure mit einer aromatischen α-substituierten Carbonsäure der Formel

A-CH COOH

N = CH - B

worin A ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder eine Gruppe der Formel - COOH, -COH, -CO-CH-, oder -CO-COOH bedeutet sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, umgesetzt wird und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt werden.

Bevorzugt sind Verbindungen, in denen der Rest A ein Phenylrest ist.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt bevorzugt in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Dicycli- , hexylcarbodiimid. Als Lösungsmittel können z.B. niedere Alkohole, wie Methanol.und Ähter, vorzugsweise cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran,im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Die substituierten α-Aminosäureη werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird a-Aminophenylessigsäure mit einer Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei das Na-

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triumsalz gebildet wird, das anschließend mit einem Aldehyd umgesetzt wird, wobei eine Schiffsche Base gemäß der folgenden Reaktion gebildet wird:

CH-COONa

-COONa + B-C

CH I B

Hierin hat B die bereits genannte Bedeutung.

Die gleichen Ergebnisse werden erhalten, wenn die Säure ohne Bildung des entsprechenden Salzes umgesetzt und eine Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid und Dichlormethan, vorgenommen wird.

Die in dieser Weise erhaltenen Säuren werden anschließend mit 6-Aminopenicillansäure umgesetzt, wobei halbsynthetische Penicilline erhalten werden.

Die 6-Aminopenicillansäure kann auch zunächst mit der noch unsubstituierten α-Aminosäure

A-C- COOH NH₂

umgesetzt und das erhaltene Acylierungsprodukt nach Überführung in das Salz mit einem Aldehyd der Formel HCO-B zur Schiffsehen Base weiter umgesetzt werden.

Die Erfindung wird in folgenden Beispielen erläutert:

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5 g 6-Aminopenicillansäure, 2 g Natriumbicarbonat, 30 ml Wasser und 25 ml Tetrahydrofuran wird 20 Minuten

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gerührt. Diese Zeit ist erforderlich, damit sich eine klare Lösung bildet. Während die Temperatur unter 20°C gehalten wird, werden eine Lösung von 4 g a-Aminobenzylidenphenylessigsäure in 20 ml Tetrahydrofuran und eine Lösung von 5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 75 ml Wasser zugesetzt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abgenutscht.

Das Piltrat wird auf p„ 2 eingestellt und mit Äther extra-

xl

hiert. Die Ä'therextrakte werden getrocknet, wobei die Säure o-DC-J-a-Amino-benzyliden-phenylacetamidopenicillan in Form des Natriumsalzes in einer Ausbeute von 90 % anfällt.

Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-D(-)-a-Salicyliden-amino-phenylacetamido-natriumpenicillinat

o-Di-J-a-Anisyliden-amino-phenylacetamido-natriumpenicillinat

6-D(-)-a-Acryliden-amino-phenylacetamido-natriumpenicilli-

6-D(-)-a-Glyoxyliden-diamino-diphenyl~acetamido-natriumpenicillinat

6-D(-)-α-Methylen-carboxylamino-phenylacetamido-natriumpenicillinat

Beispiel 3

Auf die in den vorigen Beispielen beschriebene Weise wurde die Säure (D(-)-a-Aminophenylacetamido-penicillansäure in Form ihres Natriumsalzes hergestellt, das in Wasser gelöst und als Säure ausgefällt wird.

B ei spiel 4

0,02 Mol der in Beispiel 3 beschriebenen 6-D(-)-a-AminophenyI· acetamidopenicillarisäure werden in kaltem Wasser suspendiert

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und mit O,02 Mol Trimethylamin behandelt! Die Lösung wird klar und wird dann mit einer Lösung von 0,005 Mol Glyoxal in Wasser behandelt, 30 Minuten gerührt und filtriert. Durch Gefriertrocknung wird das Ammoniumsalz der 6-D(-)~a-Äthylidendiamino-phenylacetamidopenicillansäure erhalten.

Beispiel 5

Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden die in Beispiel 2 genannten Verbindungen hergestellt, aus denen die entsprechenden Triäthylammoniumsalze, die wasserlöslich und leicht gelblich sind, erhalten werden.

Beispiel 6

0,-02 Mol o-DC-J-a-Aminophenylacetamidopenicillansäure werden in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol (1:1) suspendiert. Die Suspension wird mit dem zur Bildung des Natriumsalzes notwendigen Äquivalent behandelt, worauf 0,02 Mol Natriumglyoxalat zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und färbt sich leicht gelblich. Zur Abtrennung von Verunreinigungen wird filtriert und mit Tetrahydrofuran-Methanol gewaschen. Durch Einengung wird ein Feststoff erhalten, der aus dem Natriumsalz von o-DC-J-a-Methylenearboxylatnatriumamino-phenylacetamidopenicillan besteht.

Beispiel 7

Unter den in Beispiel 6 beschriebenen Bedingungen werden die Natriumsalze der in Beispiel 2 genannten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 8

5 g des Natriumsalzes von 6-D(-)-α-Benzylidenaminophenylacetamido-6-penicillansäure werden in 50 ml vorher gekühltem Wasser gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 1,8 g N,N'-Dibenzyläthylendiaminodihydrochlorid in 20 ml Methanol scheidet sich in wenigen Minuten das unlösliche Ν,Ν'-Dibenzyl-

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äthylendiaminosalz ab, das durch 'Filtration in quantitativer Ausbeute erhalten wird.

Beispiel 9

Auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise v/erden die unlöslichen Salze von N,N^f-Dibenzyläthylendiamin, p-Aminobenzyldiäthylaminoäthanol, Adamanten und anderen Aniinbasen mit den in Beispiel 2 genannten halbsynthetischen Penicillinen hergestellt.

Beispiel 10

Dinatriumsalz der 3,3-Dimethyl-6-/2"-(carboxymethylenimino)--2-phenylacetamido7-7-oxo-4-thia-l-azabieyclo-/3,3, 07-heptan-2-carbonsäure der Formel

CH-CO - NH - CH

_oa^C N CH - COONa

N=CH-COONa

3,48 g Natriumglyoxalat werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst. Nach erfolgter Auflösung werden 13,5 g 3*3-Diniethyl-6-/2-(amino )-2-phenylacetamido7-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- ^3>2,07-heptan-2-carbonsäure (Ampicillin) suspendiert. Das Gefäß wird in ein Bad aus Eis und Wasser gestellt. Innerhalb von 10 Minuten werden 36 ml ln-Natriumcarbonat von unterhalb der Oberfläche der Suspension unter starkem Rühren zugesetzt. Nach erfolgter Auflösung wird auf 85 ml eingeengt. Das Gemisch wird durch eine Membran mit Poren von Q, 22/U filtriert. Durch Gefriertrocknen werden 16,25 g Produkt erhalten.

Das erhaltene Produkt wird auf Silicagel HF 254 (Schichtdicke 0,25 mm) dünnschichtchromatografiert. System: n-BuOH-AeQH-H₂Q (4;1:5). Rf-Wert: 0,85 (Rf von Ampicillin: 0,50, von Metampicillin: 0,51).

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Claims

Patentansprüche

) Neue Derivate der 6-Aminopenicillansäure der allgemeinen Formel

CH^

CH,

COONa

HC-B

sowie ihren Salzen, worin A ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder eine Gruppe der Formel -COOH, -COH,

-CO-CH-, oder -CO-COOH bedeutet.

2.) Dinatriumsalz der jJ^-Dimethyl-o-/?- (carboxymethylenimino)-2-phenylacetamido7-7-oxo-4-thia-l-azabieyclo- ^3»2,o7-heptan-2-carbonsäure der Formel

CH-CO - NH - CH CII-

■ O-(CH,).

CH - COONa

N=CH-COONa

J.) 6-D(-)-a-Salicyliden-amino-phenylacetamido-periicillinnatrium.

4.) o-DC-J-cc-Anisilyden-amino-phenylacetamido-penieillinnatriurn.

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5·) 6-D(-)-a-Acryliden-amino-phenylacetamido-penicillinnatrium.

6.) o-DC-J-ot-Glyoxyliden-diamino-diphenylacetamJdopenicillinnatrium.

7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man a) entweder 6-Aminopenicillansäure mit einer aliphatischen oder aromatischen α-substituierten Carbonsäure der Formel

A-CH- COOH

N = CH - B

in der A ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen und B ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder eine Gruppe der Formel -COOH, -COH, -CO-CH, oder -CO-COOH ist, umsetzt, oder b) 6-Aminopenicillansäure zunächst mit einer Säure

A-CH- COOH

NH₂

umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt nach Umwandlung in das Salz mit einem Aldehyd der Formel HCO-B zur Sehiffschen Base weiter umsetzt, wobei A und B die obengenannte Bedeutung haben.

8.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung a) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Tetrahydrofuran,und Wasser durchführt.

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9.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung nach b) ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Gemischs aus Tetrahydrofuran und Methanol, arbeitet.

10.) Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt aus 6-Aminopenicillansäure und Carbonsäure mit einem Amin, vorzugsweise Triäthylamin, in kaltem Wasser in das entsprechende Ammoniumsalz überführt, das Salz dann mit dem entsprechenden Aldehyd umsetzt und das Reaktionsprodukt gefriertrocknet, wobei die Ammoniumsalze anfallen.

11.}· Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt aus 6-Aminopenieillansäure und Carbonsäure, vorzugsweise 6-D^-)-a-Phenylacetamidopenioillansäure in einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Methanol mit Natriumglyoxalat umsetzt und das 6-D(-)-a-Aminomethylennatriumcarboxylat-phenylacetamidopenicillanderivat abtrennt.

12.) Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung der unlöslichen Salze von N,N^f-Dibenzyläthylenamin, p-Aminobenzyl-diäthylarainoäthanol, Adamantanäthylendiamin; und· Aminbasen die Natriurasalze der erhaltenen Verbindungen mit den Hydrochloride!! der Basen umsetzt.

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