DE2440117A1 - Verfahren zur herstellung von d(-)penicillamin und dessen salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von d(-)penicillamin und dessen salzen

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DE2440117A1
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hydrazine
acid
penicillin
penicillamine
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DE2440117A
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Brian Burton
Joseph Elks
Timothy Larry Gane
Niall Galbraith Weir
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Glaxo Laboratories Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
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Description

Dr. F. Zumstein ί-a.i. - >.--r. >z., AoS.> Dr. R. Koentgsberger - Dlpi.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zurnstein Jun.
PATENTANWÄLTE
TELEFON: SAMMEL-NR. 22 53 41 8 M Cl N C H E N 2,
TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE 4
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tM/N
Penicillin Derivatives 24
GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex/Großbritannien
Verfahren zur Herstellung von D(-)-Penicillamin und dessen Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D(- )-Penicillamin und dessen Salzen.
Penicillamin, eine Verbindung der folgenden Formel I
CH,
ist ein zur Behandlung der Cystinurie, der Wilson'sehen Krankheit und rheumatoider Erkrankungen bekanntes Produkt. Es ist jedoch beobachtet worden, daß D(- )-Penicillamin weniger schwere Nebeneffekte verursacht als L(+)-PeniciIlamin,
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so daß ein Bedürfnis für ein kommerziell attraktives Verfahren zur Herstellung von D-Penicillamin besteht.
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von D-Penicillamin aus Penicillinen vorgeschlagen worden. Diese Verfahren verlaufen im allgemeinen über Penicilloinsäure und/ oder Penillasäure als Zwischenprodukte, die anschließend in die Penicillamine umgewandelt werden können. Die Penicillaminprodukte können mit Hilfe von Schwermetallkationen, wie Quecksilberkationen, aus der Reaktionsmischung ausgefällt werden und durch Behandeln mit einer anderen Schwefelverbindung, z.B. Schwefelwasserstoff, aus den in dieser Weise gebildeten Schwermetallkoinplexen wiedergewonnen werden. Jedoch machen die Anwendung der Schwermetallverbindungen, die potentiell giftige Verunreinigungen darstellen, sowie die Notwendigkeit mehrerer Reaktionsstufen diese Verfahren kommerziell wenig attraktiv. Weiterhin können die Schwermetallverbindungen unerwünschten Reaktionen unterliegen.
Es hat sich nunmehr gezeigt, daß D-Penicillamin in guter Ausbeute dadurch hergestellt werden kann, daß man eine Penam-3-carbonsäure, ein Salz oder ein Solvat davon mit einer nucleophilen Verbindung, die in der Lage ist, den ß-Lactam-Ring zu spalten, wodurch ein Penicilloinsäure-Dfrivat gebildet wi-rd, in dem die nucleophile Gruppe an die Carbonylgruppe der Säure gebunden ist und in dieser Form in der Lage ist, mit einem Aldehyd zu reagieren. Da die Penicilloinsäure als ein Aldehyd-Addukt von D-Penicillamin betrachtet werden kann, besteht die Wirkung der nucleophilen Verbindung darin, die Spaltung dieses Adduktes unter Bildung von D-Penicillamin und eines Nebenproduktes zu fördern, das formal durch die Reaktion der nucleophilen Gruppe mit. der Aldehydgruppe gebildet wird. Dieser Spaltungsprozeß kann durch die Anwesenheit von Säure begünstigt werden. Es hat sich gezeigt, daß Hydrazine besonders nützliche nucleophile Verbindung darstellen, wobei in diesen Fällen die durch die Reaktion mit der Aldehydgruppe gebildeten Nebenprodukte Pyrazolinone sind. Diese Hydrazine müssen zwei NH-Gruppen aufweisen, eine Gruppe, die zunächst
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unter Bildung eines Penicilloinsäure-hydrazids reagiert, und eine zweite, die mit der obenerwähnten Aldehydgruppe sich umsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von D(-)-Penicillamin der Formel II
HS
CH,
und dessen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel III
o·
Γη
CH3 (COOH
in der R eine Auiinogruppe oder eine blockierte Aminogruppe bedeutet, mit einem Hydrazin mit zwei NH-Gruppen oder einem Salz oder einem Solvat davon umsetzt und das Produkt der Formel II isoliert.
Die Gruppe R-1 der Verbindungen der allgemeinen Formel III kann eine Aminogruppe oder bevorzugter eine blockierte Aminogruppe sein, z.B. eine der 6-Acylaminogruppen, die in Penicillinen vorhanden sein können und die normalerweise 1 bis 20 Kohlenstoff atome enthalten. Vorteilhafterweise handelt es sich hierbei um eine Phenylacetamido-- oder Phenoxyacetamido-Gruppe.
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Die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel III kann in
Form eines anorganischen Salzes (z.B. in Form des Natriumoder Kaliumsalzes) oder in Form eines organischen Salzes
(z.B. als N-Äthylpiperidinsalz) eingesetzt werden. Diese Salze sind im allgemeinen im Handel erhältlich. Geeignete SoI-vate der Verbindungen der allgemeinen Formel III schließen
z.B. das Diißopropyläther-Solvat von Penicillin G ein.
Im allgemeinen verwendet man als Penicillinverbindungen der allgemeinen Formel III durch Fermentation erhaltene Produkte, so daß die Penicilline G und V die bevorzugtesten Verbindungen darstellen.
Wie bereits angegeben, kann das Penicillin der allgemeinen
Formel III mit einem Hydrazin mit zwei NH-Gruppen umgesetzt werden. Geeignete substituierte Hydrazine umfassen z.B.
Hydrazin als solches; N-Monoalkylhydrcizine, z.B. Methylhydrazin; N,N'-Dialkylhydrazine und Arylhydrazine, wie Phenylhydrazin. Besonders hohe Ausbeuten sind mit Hydrazin und Methylhydrazin erhalten worden. Das Hydrazin oder das substituierte Hydrazin kann in Form des Hydrats oder in Form eines Salzes, z.B. des Hydrochlorids, des Hydrobromids, des Phosphats oder des Sulfats, eingesetzt werden. Man kann 0,5 bis Äquivalente, vorzugsweise 0,9 bis 5 Äquivalente des Hydrazine, bezogen auf die Penicillinverbindung, einsetzen. Vorteilhafterweise verwendet man 0,95 bis 1,5 Äquivalente.
Wie bereits angegeben, verläuft die Reaktion im allgemeinen in zwei Stufen, obwohl sie vorzugsweise in einem einzigen
Reaktionsgefäß durchgeführt wird. Zunächst reagiert die Hydrazinverbindung mit der Penicillinverbindung unter Spaltung des ß-Lactam-Rings und unter Bildung eines Penicilloinsäurehydrazids. Anschließend wird das Hydrazid gespalten und ergibt das gewünschte D-Penicillamin und ein Pyrazolinon-Nebenprodukt.
Die erste Stufe der Reaktion wird vorzugsweise bei einer
Temperatur von 0 bis 100 C, noch bevorzugter bei einer Tem-
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peratur von 15 bis 50 C durchgeführt, wobei die Raumtemperatur als Reaktionstemperatur besonders geeignet ist, obwohl anfänglich ein gewisses Erhitzen notwendig sein kann, um die Reaktionsteilnehmer in Lösung zu bringen.
Die zweite Stufe der Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 120°C, noch bevorzugter bei einer Temperatur von 50 bis 100°C durchgeführt.
Wie bereits angegeben, kann die Spaltung durch die Anwesenheit einer Säure begünstigt werden. Vorzugsweise verwendet man etwa 1 Äquivalent der Säure. Im allgemeinen ergeben Mineralsäuren bessere Ergebnisse als organischen Säuren, wobei die Chlorwasserstoffsäure besonders geeignet ist. Wenn relativ große äquivalente Mengen Mineralsäure verwendet werden, kann jedoch eine Neutralisation erwünscht sein, um die Ausfällung des gewünschten Penicillaminproduktee. zu maximieren. Es versteht sich, daß man, statt das Hydrazin zusammen mit einer Saure zuzugeben, auch ein entsprechendes Salz verwenden kann.
Als weitere Vorsichtsmaßnahme gegen die Oxydation des gewünschten Produktes kann die Reaktion in einer sauerstofffreien Atmosphäre oder einer an Sauerstoff verarmten Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt werden.
Um maximalen Vorteil von der Einfachheit des erfindungsgemäßen Verfahrens zu ziehen, ist eine leichte Isolierung des gewünschten Produktes wichtig. Daher ist es erwünscht, daß man ein Lösungsmittel verwendet, in dem das Penicillamin schlecht löslich ist. Geeignete Lösungsmittel dieser Art sind Nitrile, wie Acetonitril, und niedrigmolekulare Alkano-Ie, z.B. Alkenole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie n-Butanol und n-Propanol. Wenn man solche Lösungsmittel einsetzt, sind Mineral säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, bevorzugt, wenn die erste und/oder die zweite Stufe der Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt werden soll.
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Wenn das anfänglich ausgefällte Produkt unerwünschtes Pyrazolinon-Nebenprodukt enthält, kann dieses dadurch entfernt werden, daß man den Niederschlag in einem niedrigmolekularen Alkohol, z.B. Äthanol oder Brennspiritus, suspendiert und eine gerade so große Menge einer starken Säure, z.B. Chlorwasserstoff saure, zusetzt, um das D-Penicillamin als Säureadditionssalz in Lösung zu bringen. Das unlösliche Pyrazolinon kann dann, z.B, durch Abfiltrieren, abgetrennt werden, wonach man das D-Penicillamin durch Zugabe einer Base, wie Triäthylamin, wieder ausfällen kann. Die exakte notwendige Säuremenge kann durch eine vorherige Abschätzung der vorhandenen D-Penicillaminraenge bestimmt werden, was geeigneterweise durch die Ermittlung des optischen Drehwertes erfolgt.
Es ist ferner möglich, die Reaktion mit Hydrazin in Gegenwart von Lösungsmitteln durchzuführen, aus denen das Pyrazolinon·- Nebenprodukt ausgefällt wird, wozu man z.B. Wasser einsetzt. Nach der Abtrennung des Pyrazolinon-Nebenproduktes kann das gewünschte Produkt der Formel II durch Anwendung üblicher Verfahrensweisen aus der Reaktionsmischung isoliert werden, indem man das Material zur Trockne eindampft und den Rückstand mit einem die Penicillaminverbindung nicht lösenden Lösungsmittel extrahiert, um in dieser Weise die Verunreinigungen zu entfernen.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung und die einfache Isolierung von D-Penicillamin und dessen Salzen mittels einer Reaktion, die in einem einzigen Reaktionsgefäß und im wesentlichen in einer einzigen Stufe durchgeführt werden kann, wodurch eine Reihe der Nachteile der bisher bekannten Verfahren vermieden wird.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern» Die in den Beispielen 1 bis 8 angegebenen Schmelzpunkte wurden automatisch in Kapillar-Röhrchen bestimmt, indem man die Proben bei 170 C in die Vorrichtung einbrachte und mit einer Geschwindigkeit von 2°C pro Minute aufheizte. Die in den Beispielen 9 bis 12 angegebenen Schmelzpunkte wurden unter An-
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wendung von Kapillar-Röhrchen in einer elektrisch beheizten Schmelzpunktbestimmungsapparatur ermittelt. Beim Schmelzpunkt tritt eine Zersetzung auf.
Wenn nicht anders angegeben, sind die [<z]n-Werte in Lösungen in In-NaOH (c = 0,9 bis 1,1) bei Temperaturen im Bereich von 18 bis 24°C bestimmt worden.
Bei spiel 1_
Man behandelt eine Suspension von 6,7 g (15 mMol) des N-Äthylpiperidinsalzes der (3R,5R,6R)-6-Phenylacetamidopenicillansäure (Penicillin G) in 30 ml Wasser mit 0,73 ml (15 mMol) Hydrazin-hydrat und hält die erhaltene Lösung während 1 Stunde bei 22 C. Die Lösung wird mit 28 ml einer 0,5n~Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen p„-Wert von 3,2 angesäuert, und das ausgefällte Material wird durch Erwärmen wieder aufgelöst. Dann wird die Mischung während 45 Minuten in einer Stickstof fatmoSphäre zum Sieden am Rückfluß erhitzt (wobei nach wenigen Minuten aus der Lösung ein Material auskristallisiert) und dann abgekühlt. Das ausgefällte Material wird abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergibt 4-Phenylacetamido-Z\ - pyrazolin-5-on in Form von glänzenden Plättchen, F = 218,6°C. Das Filtrat (p„ 1,7) wird mit 0,5n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf einen p„-Wert von 6 eingestellt und dann gefriergetrocknet. Der sich ergebende Feststoff wird während 1 Stunde bei 3°C mit 20 ml Methanol verrührt, worauf das unlösliche Material abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, wobei 1,1 g (49 %) D(-)-Penicillarnin in Form von feinen Nadeln anfallen. F = 190,2°C, [a]^3 -66,7°. ·
Analyse;
Berechnet: C 40,2 H 7,4 N 9,4 S 21,5 % Gefunden: 40,15 7,5 9,6 21,5 %
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Beispiel '2
Man behandelt eine Suspension von 6,7 g (15 mMol) des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G in 30 ml Wasser mit 0,73 ml (15 mMol) Hydrazin-hydrat und 'hält die sich ergebende Lösung während 1 Stunde bei 22 C. Dann behandelt man die Lösung mit 3,5 ml (60 mMol) Essigsäure (worauf sich ein ρ -Wert von etwa 4 einstellt) und erhitzt das Material während 45 Minuten
in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Das
ausgefällte 4-Phenylacetamido-ZA-pyrazolin-5-on wird abfiltriert und das Filtrat (p„ ca. 4) nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise behandelt, wobei man 1 g (44,7 %) D(~)-Penicillamin in Form von feinen Nadeln erhält. F = 193,4 C,
r 122 r ~ r-o [a]D -63,5 .
Beispiel 3
Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode ergeben 5,08 g
(13,1 mMol) des Kaliumsalzes der (3R,5R,6R)-6~Phenoxyacetamidopenicillansäure (Kaliumsalz von Penicillin V) 4-Phenoxyacetamido-/_\ -pyrazolin-5-on in Form von Nadeln (F - 245°C) und 823 mg (42,1 %) D(- )-Penicillamin, F = 189,2°C, [cc]p2-62,6°.
Beispiel 4
Man erwärmt eine Suspension von 13,4 g (30 mMol) des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G in 60 ml Acetonitril auf
etwa 45°C. Man rührt die Mischung heftig und behandelt sie
langsam mit 1,45 ml (ca. 30 mMol) Hydrazin-hydrat und beläßt sie während 1 l/2 Stunden bei 20 bis 30°C.(wobei man nach 10 bis 15 Minuten eine Lösung erhält). Man behandelt die Lösung mit 3,5 ml (ca. 60 mMol) Essigsäure und erhitzt während
4 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung auf etwa 40°C ab, worauf
das im Verlaufe des Siedens am Rückfluß ausgefällte Material gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum
bei 40°C getrocknet wird, wobei 2,2 g (49,2 %) D(-)-Peni-
cillaniin in Form von farblosen Nadeln anfallen. F = 193,6°C, 22
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Beispiel 5
Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Methode erhält man ausgehend von 13,4 g des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G, 60 ml n-Butanol, 1,45 ml Hydrazin-hydrat und 7 ml (120 mMol) Essigsäure nach 45 Minuten bei 98°C 1,45 g (32,4 %) D(-)-Penicillamin in Form von Nadeln vom F = 196,7 C, [a]n~ -63,2 ·
Beispiel 6
Unter Anwendung der in Beispiel 5 beschriebenen Methode und Mengen erhält man ausgehend von 13,4 g des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G in 60 ml n-Propanol 700 mg (15,6 %) D(-)-Penicillamin in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 196,2°C, [α]22 -66°.
Beispiel 7
Mit der Methode und den Mengen, die in Beispiel 4 beschrieben sind, wobei man jedoch anstelle von Essigsäure 2,26 ml (60 mMol) Ameisensäure und 13,4 g des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G einsetzt, erhält man 1,17 g (26 %) D(-)-Penicillamin in Form von Nadeln. F = 192°C, [oc]D -62,5°.
Beispiel 8
Unter Anwendung der in Beispiel 4 angegebenen Methode und den dort verwendeten Mengen, jedoch ohne Essigsäure, erhält man ausgehend von 13,4 g des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G 1,26 g (28,2 %) D(-)-Penicillamin in Form von Nadeln. F = 192,5°C, [α]22 -61,9°.
Beispiel 9
Man erwärmt eine Suspension von 13,4 g (30 mMol) des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G in 27 ml Acetonitril auf etwa 45°C. Dann gibt man zu der gerührten Mischung im Verlauf von 5 Minuten bei 45 C tropfenweise 1,85 ml (ca. 38 mMol) Hydrazin-hydrat, wobei man gegen Ende der Zugabe eine Lösung erhält. Die Lösung wird ohne Wärmezufuhr während 30 Minuten gerührt, wonach man 3,5 ml (ca. 60 mMol) Essigsäure zusetzt ·
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und die Mischung während 4 Stunden in einer Stickstoffatmo-.sphära zum. Sieden am Rückfluß, erhitzt. Dann kuh.Lt man die Mischung auf 40 C ab, filtriert den ausgefällten Feststoff ab, wäscht ihn mit 60 ml Acetonitril und trocknet ihn im Vakuum, wobei man 2,83 g (63,2 %) D(-)-Penicillamin erhält. F = 204 bis 2O4,5°C, [<x]D -62,6°.
Beispiel 10
Nach dem Verfahren des Beispiels 9, jedoch unter Einsatz von 3,24 g (30 mMol) Phenylhydrazin und einer größeren Menge Acetonitril (60 ml) erhält man 1,9 g (42,5 %) D(-)-Penicillamin . F = 199,5 bis 200°C, [oc]D -62,6°.
Beispiel 11
Nach dem Verfahren des Beispiels 10, jedoch unter Einsatz von 1,41 g (ca. 31 mMol) Methylhydrazin erhält man 3,4 g (76,1 %) D(-)-Penicillamin. F = 201 bis 2O1,5°C, [a]Q -62,6°.
Beispiel 12
Man suspendiert 268 g (0,60 Mol) des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G in 540 ml Acetonitril und erwärmt die Suspension unter Rühren auf 45°C. Dann gibt man im Verlauf von 12 Minuten tropfenweise 32,6 ml (ca. 0,62 Mol) Methylhydrazin zu, wobei man die Temperatur durch Kühlen mit Wasser bei 45 C hält. Nach 15 Minuten gibt man 70 ml (ca. 1,2 Mol) Eisessig zu. Dann spült man das System mit Stickstoff und rührt es, ohne zu erhitzen, während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre.
Die Lösung wird während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß gebracht, dann auf 40°C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit 500 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 153,3 g eines weißen Feststoffs anfallen, [a]D -29,9°.
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Man suspendiert· das rohe Material (153,2 g) bei 25 C unter * Rühren in 600 ml Brennspiritus und gibt tropfenweise 41,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Dann rührt man die Mischung während 30 Minuten und filtriert sie. Der Feststoff wird mit 50 ml Brennspiritus gewaschen und im Vakuum bei 40 C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 56,3 g (40,6 % d.Th.) 2-Methyl-4-phenylacetamido-/\ -pyrazolin-5-on anfallen. F = 191 bis 193°C, [α]β ί 0°.
Die vereinigten Mutterlaugen und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 6 8,5 ml Triäthylamin versetzt. Dann rührt man die Mischung während 60 Minuten unter Kühlen mit Wasser, filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit 50 ml Brennspiritus und trocknet ihn im Vakuum bei 40 C bis zur Gewichtskonstanz, wobei 67,8 g (75,8 % d.Th.) D(-)-Penicillamin in Form eines weißen Feststoffs anfallen. F - 197,5 bis 198°C, [a]D -62,6°.
Beispiel 13
Man suspendiert 134,0 g (0,30 Mol) des N-Äthylpiperidinsalzes von Penicillin G in 600 ml Acetonitril und erwärmt die Suspension unter Rühren auf 40 C. Dann gibt man tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten 16,0 ml (0,33 Mol) Hydrazinhydrat und schließlich 27,5 ml (ca. 0,33 Mol) konzentrierte Chlorwasserstoff üäure zu. Man rührt die Mischung während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bringt dann zum Sieden atn Rückfluß. Nach 4-stündigem Sieden der Mischung am Rückfluß kühlt man sie auf 40°C ab, filtriert, wäscht den Feststoff mit 600 ml Acetonitril und trocknet ihm bei 40°C über Nacht im Vakuum, wobei 82,20 g eines weißen Feststoffs anfallen, [u] -30,1°.
Der Feststoff wird in 330 ml gerührtem Brennspiritus suspendiert und mit 22,2 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure versetzt. Die Mischung wird während 15 Minuten gerührt, filtriert und der Feststoff mit 50 ml Brennspiritus gewaschen und bei 4 0 C im Vakuum getrocknet, wobei 34,96 g 4-Phenylacetamido-/\ -pyra'/T.olin-5-on anfallen.
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DiTe vereinigten FiltJ?ate-und Waschflüssigkeit^ werden bei 1O°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und tropfenweise mit 37,0 ml Triethylamin versetzt. Die sich ergebende Suspension wird während 15 Minuten bei 10 C gerührt und dann filtriert, wonach der Feststoff mit 50 ml Brennspiritus und 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 40°C getrocknet wird, wobei man 37,37 g (83,4 % d.Th.) D(-^Penicillamin erhält. F « 194°C, [a]D -62,2°.
Beispiel 14
Man suspendiert 40,2 g (90 mMol) des N-Äthylpiperidinsalses von Penicillin G in 180 ml Acetonitril und erwärmt die Suspension auf 40°C. Dann gibt man im Verlauf von 5 Minuten 4,35 ml (90 mMol) Hydrazinhydrat tropfenweise zu, wobei man die Temperatur bei 40°C hält. Durch Zugabe von 7,5 ml (90 mMol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erreicht man eine sofortige Lösung des Materials. Die Mischung wird ohne ■ weiteres Erhitzen während 30 Minuten unter Stickstoff gerührt.
Dann gibt man 10,5 ml (180 mMol) Eisessig zu, erhitzt die Mischung unter Stickstoff während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt sie auf 40°C ab und filtriert sie. Der Feststoff wird mit 180 ml Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei man 20,56 g eines weißen Feststoffs erhält. [a]ß -31,9°.
Man suspendiert das rohe Material (20,46 g) in 80 ml Brennspiritus unter Rühren bei 25°C und setzt tropfenweise 5,87 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu. Die Mischung wird während 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wird mit 20 ml Brennspiritus gewaschen und im Vakuum bei 40°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei sich 8,14 g (40,7 % d.Th.) 4-Phenylacetamido-A -pyrazolin-5-on ergeben, F = 218 bis 219°C, [α]β ί 0°.
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Die vereinigten Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und tropfenweise mit 9,80 ml Triäthylamin .versetzt, wobei man die Temperatur durch Kühlen mit Wasser unter 20 C hält. Dann rührt man während weiterer 15 Minuten, filtriert das D(-)-Penicillamin ab, wäscht es mit 20 ml Brennspiritus und trocknet es bei 40°C im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz, wobei 9,58 g des Produktes anfallen(Ausbeute 71,6 % d.Th.). F = 199 bis 200°C, [α]β -62~1°.
In den folgenden Tabellen I und II sind die Ergebnisse angegeben, die man bei ähnlichen Reaktionen, jedoch unter Einhaltung verschiedener Reaktionsbedingungen, erhält.
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Tabelle I Variationen des Beispiels 10 unter Verwendung von Hydrazin-bis-Chydrochlorid) oder Hydrazin-
hvdrat in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
O CD OO O CD
Bei
spiel
Nr.		 Hydrazin-Reagen s Zugesetzte Säure(n) (Äqui
valente, bezogen auf Peni
cillin )		 Aus
beute
(%)		 <°> Bemerkungen
15 Hydrazin-bis-
(hydrochlorid)		 Essigsäure (2) 63,1 -61,8 Vor der Zugabe des Hydrazin-
reagens wird N-Äthylpiperidin
(1 Äquivalent, bezogen auf
Penicillin) zugesetzt.
16 Hydrazin-bis-
(hydrochlorid)		 Essigsäure (2) 44,7 -61,8 (2 Äquivalente) N-Äthylpiperil
din vor dem Hydrazxnreagens
zugesetzt.
17
!		 Hydrazin-hydrat Konzentrierte Chlorwasser
stoffsäure (1)
Essigsäure (2)		 60,0 A Chlorwasserstoffsäure unmit
telbar vor dem Hydrazin zu
gesetzt, Essigsäure unmittel
bar vor dem Sieden am Rück
fluß zugegeben.
18 Hydrazin-hydrat Konzentrierte Chlorwasser
stoff säure (1)
Essigsäure (2) ·		 85,6 A HCl nach der Zugabe des Hy
drazins zugegeben, Essigsäu
re unmittelbar vor dem Sie
den am Rückfluß zugesetzt.
19 Hydrazin-hydrat Konzentrierte Chlorwasser
stoff säure (1)
Essigsäure (2)		 76,2 A · Beide Säuren unmittelbar vor
dem Rückflußsieden zugesetzt.
20 Hydrazin-hydrat Konzentrierte Chlorwasser
stoff säure (2)		 51,5 -64,2 Säure nach dem Hydrazin zuge
setzt. Während des Rückfluß-
siedens fällt kein D(-)-Pe-
nicillamin aus. Nach Beend.
des Rückflußsiedens wird
1 Äcm. N-ÄtnγIpiperidin zu-
ges.'jum aas Prbd.auszufällen.
Bemerkung: A: Man erhält ,D(-)-Penicillamin in Form einer Mischung mit 4-Phenylacetamido-,A -pyrazolin-5-on. Die Ausbeute errechnet sich durch Multiplizieren der theoretischen Ausbeute mit der Reinheit des Produktes, die über den spezifischen Drehwert bestimmt wird.
509809/1203 ,
Tabelle II
Variationen des Beispiels 9 im 60 mMol-Maßstab unter Verwendung von Methylhydrazin (ca. 1 Äquivalent, bezogen auf Penicillin) in Gegenwart von konzentrierter Chlorwasserstoff säure und unter Anwendung einer kürzeren Reaktionszeit (2 Stunden)
cn ο co oo ο co
ro ο co
Beispiel
Nr.		 Zugesetzte Säure(η) (Äquiva
lente, bezogen auf Penicillin)		 Ausbeute
(%)		 Bemerkungen
21
22
23		 Konzentrierte Chlorwasser
stoff säure (l/2)
Konzentrierte Chlorwasser
stoff säure (1)
Essigsäure (2)
konzentrierte Chlorwasser
stoff säure (1/2)		 75,0
82,1
85,0		 Säure nach dem Hydrazin zu
gesetzt.
Säure nach dem Hydrazin zu
gesetzt.
Essigsäure nach dem Hydrazin
zugesetzt, um das Penicillin
zu lösen, dann die Chlorwas
serstoffsäure zugegeben.
cn I
Ausbeute berechnet wie für die Tabelle I.
Tabelle III
Variationen des Beispiels Unterschiedliche Mengen an Hvdrazin-hydrat und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
Beispiel
Nr,		 Hydrazsin-hydrat
Äquivalente,		 Konz. Chlorwasserstoffsäure
bezogen auf Penicillin		 Ausbeute
13 (als
Standard) 		1,1 1,1 · 90,0
24 1,0 1,0 81,0 '
'25 1,0 1,1 85,0
26 1,0 1,2 83,0
27 1,1 1,0 85,4
28 1,2 α, ο 85,6
29 1,1 .1,2 84,6
'' Ausbeute berechnet wie für die Tabelle

Claims (25)

  1. Patentansprüche
    1· Verfahren zur Herstellung von D(-)-Penicillamin der Formel (II)
    CH.
    HS
    » Λ11
    CH,
    (ID
    und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel (III)
    (III)
    in der R eine Aminogruppe oder eine blockierte Aminogruppe bedeutet, oder ein Salz oder ein Solvat davon mit einem Hydrazin mit zwei NH-Gruppen oder einem Salz oder einem Solvat davon umsetzt und das Produkt isoliert.
  2. 2. Verfahren·nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin einsetzt, dessen Aminogruppe durch
    eine Acylgruppe blockiert ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin einsetzt, dessen Aminogruppe durch
    eine Phenylacetyl— oder Phenoxyacetyl-Gruppe blockiert ist,
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3t dadurch ge kennzeichnet, daß man als Hydrazin Methylhydrazin oder Hydrazin verwendet.
    509809/1203
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,5 bis 10 Äquivalente des Hydrazins, bezogen auf das Penicillin, verwendet.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,9.bis 5 Äquivalente des Hydrazins^ bezogen auf das Penicillin, einsetzt,
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge- . kennzeichnet, daß man 0,95 bis 1,5 Äquivalente des Hydrazins, bezogen auf das Penicillin, verwendet,
  8. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in zwei Stufen ablaufen läßt, wobei die erste Stufe, in der ein Penicilloinsäure-hydrazid gebildet wird, bei einer Temperatur von
    0 bis 100°C durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe der Reaktion bei einer Temperatur von 15 bis 50 C durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Stufe der Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch ge- · kennzeichnet, daß die zweite Stufe der Reaktion, bei der das Penicillamin gebildet wird, bei einer Temperatur von 20 bis 12O°C durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die zweite Stufe der Reaktion bei einer Temperatur von 50 bis 100°G durchführt.
  13. 13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche., dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwort einer Säure arbeitet, die entweder in freier Form oder in P'orm eines Salzes mit
    509809/120 3
    1 - 20 dem Hydrazin vorliegt. 24401
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Mineralsäure einsetzt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure verwendet.
  16. 16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Äquivalent der Säure, bezogen auf die Penicillinverbindung, anwendet.
  17. 17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einer sauerstofffreien oder an Sauerstoff verarmten Atmosphäre durchgeführt wird.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter Stickstoff durchführt.
  19. 19. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, in dem Penicillamin schwer löslich ist.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel ein Nitril oder ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einsetzt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Acetonitril, n-Butanol oder Propanol verwendet.
  22. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man den D-Penicillamin-Niederschlag in Gegenwart einer starken Säure in einem niedrigmolekularen Alkohol suspendiert, um ein alkohollösliches Salz zu bilden, die unlöslichen Nebenprodukte abtrennt und das D-Penicillamin durch Zugabe einer Base wieder ausfällt.
    509809/1203
  23. 23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt, in dem das Nebenprodukt schwer löslich ist.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Wasser durchgeführt wird.
  25. 25. D(-)-Penicillarain, erhältlich nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 24.
    509809/1203
DE2440117A 1973-08-22 1974-08-21 Verfahren zur herstellung von d(-)penicillamin und dessen salzen Withdrawn DE2440117A1 (de)

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