DE574657C - Verfahren zur Herstellung von optisch rechtsdrehendem Phenylaethylhydantoin - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von optisch rechtsdrehendem Phenyläthylhydantoin Es ist bekannt, da(ä disubstituierte Hydantoine Leine beruhigende, hypnotische und narkotische Wirkung besitzen. In die Therapie hat sich hauptsächlich Phenyläfhylhydantoin als Sedativum bei Epilepsie und Veitstanz eingeführt. Jedoch zeigt diese Verbindung unangenehme Nachwirkungen. Es sind zahlreiche Fälle bekanntgeworden, in welchen auf die Verabreichung dieses Mittels schwere Nierenschädigungen (mit Hämaturie) und andere Vergiftungserscheinungen folgten. In der Mehrzahl der Fälle (besonders bei Kindern zu etwa go °/o) verursacht diese Verbindung ferner einen medikamentösen Ausschlag unter Fiebererscheinungen.
• Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß dem optisch rechtsdrehenden Phenyläthylhydantoin bei seiner therapeutischen Anwendung günstigere Wirkungen als dem bisher verwendeten Racemat zukommen; zwecks Gewinnung der wirksamen rechtsdrehenden Verbindung wird racemisches Phenyläthylhydantoin in die optisch aktiven Komponenten zerlegt und das rechtsdrehende Phenyläthylhydantoin abgetrennt oder optisch rechtsdrehendes Phenyläthylhydantoin aus optisch aktiven Verbindungen aufgebaut.
• Zur Durchführung des Verfahrens kann man beispielsweise das racemische Phenyläthyldantoin, da es sauer reagiert, durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen, im besonderen mit optisch aktiven Alkaloiden,, in seine optisch aktiven Komponenten zerlegen. Die so erhaltenen optisch aktiven Verbindungen unterscheiden sich von dem Racemat nicht nur durch ihre optische Aktivität, sondern auch durch ihre physikalischen Eigenschaften, wie Schmelzpunkt, Löslichkeit usw.
• Schließlich läßt sich das optisch rechtsdrehende Phenyläthylhydantoin auch aus optisch aktiven Verbindungen aufbauen. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise von rechtsdrehendem Phenyläthylaminoacetonitril oder von der freien rechtsdrehenden Phenyläthylaminoessigsäure bzw. deren Estern oder Amiden ausgehen.
• In allen diesen Fällen handelt es sich um die Anlagerung von -C-N- in Form von Cyanat oder Harnstoff, dessen-eine NHY Gruppe als NHg verlorengeht.
• Ist bereits die Gruppe vorgebildet wie beispielsweise beim Phenyläthylaminoacetonitril oder -aminoacetamid, so genügt die Einwirkung einer reaktionsfähigen Carbonylverbindung, wie Phosgen. Man kann aber auch aus Phenyläthylaminoacetamid durch Einwirkung von Cyanat unter Verlust einer oder durch Einwirkung von Harnstoff unter Verlust zweier NI-1,-Gruppen das gewünschte Hydantoin erhalten. Desgleichen erhält man das optisch aktive Hydantoin aus optisch aktiven Hydantoinsäuren durch Behandlung mit Säuren, ferner aus dem entsprechenden Hydantoinsäurenitril und Hydantoinsäureestern.
• Ein weiteres Verfahren zur Darstellung des optisch rechtsdrehenden Phenyläthylhydantoins besteht ferner in der Oxydation von rechtsdrehendem Phenyläthylcyanessigsäur eamid z. B. durch Alkalihypohalogenite (wie KOBr) . Es ist bemerkenswert, daß diese Synthesen ohne gleichzeitige nennenswerte Racemisierung erfolgen. Diese Stabilität beruht auf der Abwesenheit eines H-Atoms an dem optisch aktiven C-Atom. Ausführungsbeispiele 1. 2o,2 g racemisches 5, 5-Phenyl,äthylhydaritoin werden in Zoo ccm absolutem Alkohol aufgelöst und mit einer filtrierten Lösung von 46,6 g Brucinbase in Zoo ccm absolutem Alkohol versetzt. Es fallen in der Kälte etwa 32 g Kristalle aus, welche aus dem Brucinsalz des d-5, 5-Phenyläthylhydantoins bestehen. Diese Kristalle werden in absolutem Alkohol wieder aufgelöst und mit Zoo ccm normaler Schwefelsäure versetzt. Nach Verdünnung auf einen Alkoholgehalt von ro o% scheidet sich das weiße, kristallinische freie d-5, 5-Phenyläthylhydantoin aus. Dieses wird abfiltriert, getrocknet und durch wiederholte Kristallisation aus verdünntem Alkohol gereinigt, bis es keine Alkaloidreaktion mehr gibt. Die reine Substanz schmilzt bei 235° unkorr. (F. des Racemats zgg°). [a]D = -f- 1=8 bis -'- 123° (abhängig von Temperatur, Lösungsmittel und Konzentration).
• Die nach Abfiltrieren des Brucin-d-phenyläthylhydantoinsalzes verbleibende Mutterlauge wird angesäuert, mit Wasser auf 1o °/o Alkoholgehalt verdünnt und hierbei die freie Linksform als weißes, kristallinisches Precipitat erhalten. Nach dem Umkristallisieren zeigt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 235° und ein [a]D --12o°. Das Brucin kann aus beiden Teilen der Lösung in genügender Ausbeute wiedergewonnen werden. 2. 5 g racemische Phenyläthylaminoessigsäure werden mit 10 g 95o/oiger Ameisensäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren der Ameisensäure im Vakuum bis zu 56° wird neuerlich Ameisensäure zugefügt und dieser Vorgang dreimal wiederholt. Das Reaktionsprodukt wird aus alkoholischer Lösung mit Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure, gefällt. 2r,2 g der erhaltenen Formylverbindung des Phenyläthylglycins werden mit 32,4 g Chinin in 25oo ccm 15o/oigem Alkohol gelöst. Es scheiden sich nach einigen Tagen harte Kristalle des Chininsalzes der d-Formylverbindung ab. Die vom Alkaloid befreite Formylverbindung zersetzt sich bei igo°. Die optische Drehung in Alkohol ist [a]D - + 122, bis z23°. Daß die erhaltene Formylverbindung reine Rechtsform darstellt, wird durch den Vergleich mit der Rechtsformylverbindung erhärtet, welche aus der reinen d-Aminosäure ([a.]D = + 33 ° ) durch Formylierung gewonnen wird und ein [a] D - -f-124° aufweist.
• Durch Behandlung mit Säure, z. B. 5°/oiger Salzsäure, durch 12 Stunden am Wasserbad wird die vollständige Entformylierung erreicht. Die erhaltene Phenyläthylaminoessigsäure zeigt eine optische Drehung von -f- 33°. Die Linksform von [a]D --33° wird in analoger Weise erhalten.
• 5 g der rechtsdrehenden Phenyläthylaminoessigsäure ([a]D --f-33°, kein Schmelzpunkt ohne Zersetzung) werden unter Zusatz der doppelten Menge Harnstoff in 25 ccm Wasser 1o Stundenlang unter Rückfluß gekocht. Der überschüssige Harnstoff wird durch fraktionierte Kristallisation aus Wasser und verdünntem Alkohol entfernt.
• Wenn die Umsetzung nach 3 Stunden unterbrochen wird, wird die Höchstmenge von Phenyläthylhydantoinsäure erhalten; nach 6 Stunden beginnen sich die Kristalle des Hydantoins selbst abzuscheiden. Die beste Ausbeute an letzterer Verbindung wird nach 1o bis 12 Stunden erhalten.
• Die optisch aktive Verbindung wird in zufriedenstellender Ausbeute erhalten und zeigt die gleichen Eigenschaften (Schmelzpunkt, Drehung und biologische Wirksamkeit) wie die nach Beispiel 1 erhaltene Verbindung.
• Aus der Mutterlauge kann durch Ansäuern mit Schwefelsäure Phenyläthylhydantoinsäure erhalten werden mit einem [a]D - +61'. Diese Hydantoinsäure, welche bei einer früheren Unterbrechung der Umsetzung in größeren Mengen anfällt; wird durch Erhitzen in konzentrierter Lösung mit Säure, z. B. mit verdünnter Schwefelsäure, in das entsprechende rechtsdrehende Hydantoin umgewandelt.
• 3. Rechtsdrehendes Phenyläthylaminoacetonitril oder ein Ester der entsprechenden Aminoessigsäure geben bei Behandlung mit Alkalicyanat oder Harnstoff 'und durch Verseifung mit Säure das entsprechende rechtsdrehende Hydantoin.
• Der Äthylester des Phenylätbylglycins wird beispielsweise durch Einleiten von Salzsäuregas in eine 5°/oige alkoholische Lösung der rechtsdrehenden Aminosäure erhalten. Nach 3stündiger Erhitzung am Rückflußkühler wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der aus dem Hydrochlorid des Esters bestehende Rückstand wird mit Äther und Petroläther gewaschen, mit Natronlauge genau neutralisiert und der eingedampfte Kristallbrei mit Alkohol und Äther extrahiert: Der aus Wasser umkristallisierte Ester zersetzt sich unter Bräunung bei 24o° und zeigt in alkoholischer Lösung eine Drehung von -j-38°. Der Ester wird mit der dreifachen Menge Harnstoff in der fünffachen Menge Wasser 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei in der Hauptsache rechtsdrehendes Phenyläthylhydantoin neben kleineren Mengen der entsprechenden Hydantoinsäure,beide frei von Racemat, erhalten werden. Sie zeigen die in den vorhergehenden Beispielen angeführten physikalischen Eigenschaften.
• Die mit dem -nach den vorstehenden Beispielen gewonnenen Phenyläthylhydantoin vorgenommenen klinischen Versuche zeigten, daß die Rechtsform bedeutend ungiftiger als das Racemat und die Linksform ist. Dadurch wird die therapeutische Anwendung größerer Mengen des Hydantoins möglich. Zu dein Vorteil geringerer Giftigkeit der Rechtsform kommt hinzu, daß die ohne Schädigung vertragene Menge entsprechend wirksamer ist.
• Im Laufe von wissenschaftlichen Untersuchungen .über die katalytische Racemisierung von optisch aktiven Hydantoinderivaten infolge tautomerischer Umwandlungen hat D a k i n (American Chemical Journal 44 S. 53 ff.) von der z-Methyläthylaminoessigsäure ausgehend Methyläthylhydantoin hergestellt und dargelegt, daß diese optisch aktive Verbindung infolge der Abwesenheit eines labilen Wasserstoffatomes keine Umlagerung erleiden könne, die auf dem Typus der Keto-Enol-Umlagerung beruhe: Aus diesen Untersuchungen konnte jedoch. nicht entnommen werden, daß man durch optische Spaltung oder Synthese aus optisch aktiven Verbindungen optisch aktive disubstituierte Hydantoine der ;angeführten Formel, die eine bedeutend stärkere therapeutische Wirkung ohne die schädlichen Nebenwirkungen der Racemate besitzen, gewinnen kann.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von optisch rechtsdrehendem Phenyläthylhyd-,antoin, dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches Phenyläthylhydantoin in die optisch aktiven Komponenten zerlegt und das rechtsdrehende Phenyläthylhydantoin abtrennt oder das rechtsdrehende Phenyläthylhydantoin aus optisch rechtsdrehenden Verbindungen aufbaut. a. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß man das racemische Phenyläthylhydantoin durch Überführung in Salze optisch aktiver Basen, insbesondere der Alkaloide, wie des Brucins, und fraktionierte Kristallisation trennt und aus diesen Salzen die Rechts- bzw. Linksform in Freiheit setzt. 3. Verfahren nach Anspruch z, dadurch gekennzeichnet, daß man rechtsdrehende Verbindungen der Zusammensetzung wie z. B. Phenyläthylaminoacetonitril, Phenyläthylaminoessigsäure, deren Ester oder Amid mit Cyanat oder Harnstoff zur Einwirkung bringt. 4. Verfahren nach Anspruch r, dadurch gekennzeichnet, daß das rechtsdrehende Phenyläthylhydantoin aus der entsprechenden rechtsdrehenden. Hydantoinsäure oder deren Nitril durch Einwirkung von Säuren aufgebaut wird.