DE386743C - Verfahren zur Darstellung von N-Alkylaminofettsaeuren und deren N-Acidylderivaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von N-Alkylaminofettsäuren und deren N-Aoidylderivaten. Ein allgemein anwendbares Verfahren zur Überführung von Aldehyden R - C H O und Ketonen R R' - C O in N-Alkylaminofettsäuren R-CH.-NH(CHR")"-COOH bzw. RR'-CH-I\TH-(CHR")"COOH>«=) ist nicht bekannt. Während Aldehyde, z. B. BenzaIdehyd, sich mit Aminoaldehydacetälen, z. B. Atninoacetaldehydacetal, zu N-Alkylidenaminoaldehydacetalen, wie Benzalaminoacetaldehydacetal Q Hs - C H - N - C HZ - C H (O C, Hs) 2, vereinigen, die leicht zu N-Alkylaminoaldeliydacetalen, z. B. Benzylaminoacetaldehydacetal C,H,-CHZ-NH-CH.-CH(OC..H,)2, reduziert werden können (E. F i s c h e r , Ber. a6 g8931, S.487), ist die entsprechende Reaktionsfolge bei -Anwendung von Aminofettsäureestern noch nicht beschrieben worden.
• Der Versuch zeigte, daß das durch Einwirkung von Glycinäthylester auf Benzaldehyd erhaltene Reaktionsprodukt bei der Reduktion nur sehr geringe Mengen von 1\T-Benzylglycin lieferte; im Höchstfalle wurden :2o Prozent *) Im einfachsten Falle beim Glycin ist: R" - H, n - i erhalten. Nebenher entstehen hochmolekulare Kondensationsprodukte, deren Bildung dadurch bedingt ist, daß sich Glycinester und Benzaldehyd nicht im Verhältnis molekularer Mengen kondensieren, sondern daß bei Anwendung äquimolekularer Mengen mehr Benzaldehyd als Glycinester verbraucht wird.
• Die Darstellung derN-Alkylaminofettsäuren aus Aldehyden und Ketonen gelingt dagegen, wenn man als Zwischenprodukte die N-Cyanalkylaminofettsäureester benutzt. In Form ihrer salzsauren Salze sind diese bereits bekannt (S t a d n i k o f f , Ber. 41 (19o81, S. 4364), und zwar wurden sie durch Wechselwirkung von salzsauren Aminofettsäureestern, Cyankalium und Aldehyden in ätherischer Lösung bei Gegenwart von Wasser dargestellt.
• Die . für das im folgenden beschriebene Verfahren erforderlichen freien N-Cyanalkylaminofettsäureester - werden mit fast quantitativer Ausbeute erhalten durch Einwirkung wäßriger Lösungen von Aminofettsäureestern (hergestellt aus; ihren haloggnwasserstoffsauren Salzen und wäßrigem Alkali) auf die Bisulfitverbindungen von Aldehyden und Ketonen und Umsetzung der so erhaltenen Salze von Abkömmlingen der Aminomethanschwefligsäure mit Alkalicyanid, z. B. Diese Darstellungsweise entspricht der Einwirkung von Alkylaminen auf die Bisulfitverbindungen von Aldehyden und Ketonen und Umsetzung der so erhaltenen Salze der Aminomethanschwefligsäure mit Alkalicyanid (vgl. B u c h e r e r , Patentschrift id.i5o9, und K n ö v e n a g e 1, Patentschrift 153193)-F_- wurde nun die bisher noch nicht bekannte Beobachtung gemacht, daß es gelingt, nicht nur die Estergruppe der N-Cyanalkylaminofettsäureester durch Behandlung mit Alkalihvdroxvden in alkoholischer Lösung zu verseifen, sondern auch die Cyangruppe in Form von Alkalicyanid abzuspalten, so daß die Alkalisalze der bisher noch nicht bekannten N-A lkylidenaminofettsäuren entstehen. Diese Verbindungen werden aber nur erhalten, wenn bei ihrerDarstellung hydrolysierende Einflüsse möglichst vermieden werden; die besten Ergebnisse lassen sich bei Anwendung der berechneten Menge Alkalihy droxyd unter Vermeidung eines Überschusses von Wasser erzielen. Dies wird zweckmäßigerweise dadurch erreicht, daß man die berechnete Menge Mkalimetall in absolutem Alkohol löst und dann die zur Reaktion erforderliche Menge Wasser hinzufügt. Bei dem oben angeführten Beispiel vollzieht sich die Reaktion im Sinne folgender Gleichung: Wendet man Kaliumhydroxyd an, so kristallisiert zuweilen nur Cyankalium aus, und das alkylidenaminofettsaure Salz kann dann aus der Lösung durch Eindampfen gewonnen werden, während bei Verwendung von Natriumhvdroxv d sich in manchen Fällen das schwery lösliche alkylidenaminofeitsaure Natrium abscheidet und I\Tatriumcyanid in Lösung bleibt.
• Zu den freien Alkylidenaniinofettsäuren gelangt man, wenn man auf die N-Cyanalkylaminofettsäureester nur i -.\iol. Alkalihydroxyd in alkoholischer Lösung hinzufügt, dann von dem entstandenen, in Alkohol schwer löslichen Kaliumcvanid abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eindampft. Man erhält dann die Alkylidenaminofettsäuren in Form glasig erstarrender, wenig gefärbter Sirupe, die sich in Äther nicht, in Alkohol und verdünnten, mit Eis gekühlten wäßrigen Laugen dagegen leicht lösen. In Wasser sind sie in der Kälte schwer löslich, bei steigender Temperatur erfolgt Lösung, und bald tritt beim stärkeren Erwärmen Zersetzung ein.
• Mit Säurehalogeniden bzw. Säureanhydriden setzen sich die alkylidenaminofettsauren Salze zu gut kristallisierten Acydilverbindungen um, indem sie in einer tautomeren Form reagieren, z. B.: Die Alkylideiiaminofettsäuren, ihre Salze und Acidylverbindungen werden sehr leicht hydrolytisch gespalten unter Rückbildung von Aldehyden und Aminosäuren, z. B.: CBH6.CH:N#CH$#COOH -1- H$0 --. CBHs-CHO + NI-I2-', H2#COOH. Nur in stark gekühlter wäßriger Lösung sind die Salze verhältnismäßig beständig.
• Bei der Reduktion z. B. mit Natrium in alkoholischer Lösung oder mit Natriumamalgam in stark gekühlter wäßriger Lösung liefern die Alkylidenaminofettsäuren die entsprechenden Alkylaminofettsäuren. Letztere Reduktionsmethode kann mit einer Acidylierung verbunden werden, so daß sofort die Acidylverbindungen der Alkylaminofettsäuren entstehen, z. B.: CaHb-CH:N.CH$#COONa+CHg.CO-0#CO#CH$+NaOH +H2 =CBH6.CH$-N(COCH3)CHs.C00Na+CHa.COONa+Ha0. Die hier beschriebene neue Methode zur Darstellung von Alkylaminofettsäuren hat vor den bisher bekannten den großen Vorteil, daß i. alle Reaktionen, beginnend bei den als Ausgangsstoffe dienenden Aldehyden bzw. Ketonen und Aminosäuren, mit fast quantitativen Ausbeuten verlaufen, 2. daß die Ausgangsstoffe leicht zugänglich sind.
• Die Alkyliden- und Alkylaminofettsäuren sowie - ihre Ddrivate sollen als Zwischenprodukte zur Darstellung von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden.
• Beispiel i.
• 38 Gewichtsteile der Natriumbisulfitverbindung des Benzaldehyds werden in 7o Gewichtsteilen Wasser suspendiert und unter Eiskühlung und Turbinieren mit einer wäßrigen Lösung von Glycinester versetzt. Diese wird aus 27,8 Gewichtsteilen Glycinesterhydrochlorid gelöst in 15 Gewichtsteilen Wasser und der berechneten Menge konzentrierter Natronlauge unter starker Kühlung hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Kühlung mit Eis turbiniert, die letzte halbe Stunde beiZimmertemperatur, wobei dieBisulfitverbindung desBenzaldehyds inLösung geht. Darauf gibt man eine konzentrierte wäßrige Lösung von: i i,8 Gewichtsteilen Cyankalium zu und läßt i Stunde stehen. Die Flüssigkeit trübt sich milchig und scheidet an cler Oberfläche ein dickes; gelbliches 01 ab. Dieses wird abgetrennt und getrocknet. Die Ausbeute an Cyanbenzylglycinester beträgt 36,8 Gewichtsteile oder 9o Prozent der- theoretischen Menge.
• Dieser Ester wird in 18,4 Gewichtsteilen Alkohol gelöst und dann mit einer Lösung von alkoholischer Kalilauge versetzt, die durch Lösen von 6,36 Gewichtsteilen Kalium in i4o Gewichtsteilen absolutem Alkohol unter Zugabe von 3,68 Gewichtsteilen Wasser hergestellt wird. Die Re- aktion vollzieht sich unter Erwärmung, die durch Wasserkühlung gemäßigt wird. Nach 24stündigem Stehen wird vom Cyankalium abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei bleibt das Benzylidenglycin als eine in der Kälte glasig erstarrende, hellbraune Masse zurück, die in Äther und Eiswasser unlöslich, in Alkohol und kalten, verdünnten, wäßrigen Laugen löslich ist. Die Ausbeute ist quantitativ.
• Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die ätherische Lösung des Cyanbenzylglycinesters erhält man mit fast quantitativer Ausbeute dessen Hydrochlorid vom Smp. 82°, das bereits von S t a d n i k o f f (Der. 41 [igo8], S.4364) dargestellt worden ist.
• Beispiel e.
• 14,o Teile des nach Beispiel i dargestellten Cyanbenzylglycinesters werden in 7 Gewichtsteilen absolutem Alkohol gelöst und mit einer Lösung von alkoholischer Natronlauge versetzt, die durch Lösen von 2,95 Gewichtsteilen Natrium in 7a Gewichtsteilen absolutem Alkohol unter Zugabe von 1,2 Gewichtsteilen Wasser hergestellt .wird. Nach 24stündigem Stehen in der Kälte wird von dem ausgeschiedenen :Natriuinsalz abfiltriert. Die Ausbeute beträgt 11,5 Gewichtsteile, das ist die quantitative Menge. Das Salz gibt keine Blausäurereaktion und hat einen Natriumgehalt von 12,48 Prozent (Ber. 12, 42). Es ist ein schwach gelb gefärbtes feines Kristallpulver, das hygroskopisch ist und beim Stehen an der Luft infolge der dabei stattfindenden Hydrolyse schwach nach Benzaldehyd riecht. Es ist in Äther und kaltem Alkohol unlöslich.
• B-eispiel 3.
• io Gewichtsteile Natriumsalz werden in So Gewichtsteilen Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und mit 5,51 Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid versetzt. Man erhitzt bis zum Sieden und erhält 15 Minuten in gelindem Sieden. Die Reaktionsmasse wird alsdann mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. Die - Ausbeute an Acetylverbindung beträgt mindestens 7 Gewichtsteile. Der Körper kristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff in -weißen, atiasglänzenden Nadeln, die bei io2 bis io2,5° schmelzen. Er ist leicht -löslich in Essigester und Chloroform, in der Wämre löslich in Äther, Alkohol, Tetrachlorkohlenstoff und unlöslich in Petroläther. Beim Erwärmen mit Wasser tritt hydrolytische Spaltung ein. Die analytische Zusammensetzung ist: C11 H1103 N. (Gef.: C - 63,77; H_-_.5,26; N-6,go. - Ber.: C.-64,37; H-5,41; N - 6,83.) Beispie14. 3 Gewichtsteile Natriumsalz des Benzylidenglycins werden in 2o Gewichtsteilen Eiswasser gelöst und unter Eiskühlung mit So Gewichtsteilen Natriumamalgam reduziert. Während der portionsweisen Zugabe des Amalgams gibt man 2 Gewichtsteile Essigsäureanhydrid in kleinen Anteilen zu. Nach Beendigung der Reaktion wird zur Entfernung geringer Mengen von Zersetzungsprodukten ausgeäthert, dann mit verdünnter Salzsäure bis zur schwach mineralsauren Reaktion versetzt und nochmals ausgeäthert. Nach Entfernung des Äthers und der freien Essigsäure erstarrt der Rückstand zu einer harten Kristallmasse von AcetylbenzyIglycin. * Die Ausbeute beträgt 2,6 Gewichtsteile oder 78 Prozent der Theorie. Der Körper ist leicht löslich in Alkohol, löslich in Essigester, Chloroform und Aceton besonders in der Wärme; in Wasser und Benzol ist er in der Kälte. schwer, in derWärme leichterlöslich. InÄther, Ligroin und Schwefelkohlenstoff ist er auch in der Wärme schwer löslich. Die Verbindung -läßt sich - aus einem _ Gemisch von Ligroin und Chloroform oder aus heißem Wasser umkristallisieren. Der Schmelzpunkt beträgt-i25°. Die analytische Zusammensetzung ist: C11 Hi"s O3 N. _ (GeL : C - 63,8g; -H - 6;3g; N=6,45. - Ber.: C==63,74-. H=6,3»2; N _-_ 6,76.) Beispiel s. , Nach Beispiel i wird Benzylidenglycin hergestellt und in alkoholischer Lösung mit der gleichen Gewichtsmenge Natrium in der Wärme reduziert. Dann wird unter Kühlung in konzentrierte Salzsäure eingegossen, vom abgeschiedenen Kochsalz abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit absolutem Alkohol in der Wärme ausgelaugt. Beim Erkalten kristallisiert das Hydrochlorid des Benzylglycins aus. Der Schmelzpunkt liegt bei 214° in Übereinstimmung mit den Literaturangaben (M a s o n , Winder Soc. 65, 189 und M a n n i c h , K u -p h a 1, Ber. 45 L1912, S.314).
• Beispiel d.
• In Analogie mit Beispiel i werden i2 Gewichtsteile der Bisulfitverbindung des Piperonals in 75 Gewichtsteilen Wasser suspendiert und mit Glycinester aus 7,3 Gewichtsteilen des Hydrochlorids umgesetzt. Die Reaktion ist nach vierstündigem Turbinieren, davon 2 Stunden unter Eiskühlung, 2 Stunden bei Zimmertemperatur, beendet. Dann wird mit 3 Gewichtsteilen Cyankalium umgesetzt. Die Ausbeute an Cyanpiperonylglycinester beträgt i i Gewichtsteile.
• Die Umwandlung in Piperonylidenglycin vollzieht sich in derselben Weise wie bei der Darstellung des Benzylidenglycins Die Löslichkeitsverhältnisse und sonstigen Eigenschaften sind die gleichen.
• Das Hydrochlorid des Cyanpiperonylglycinesters, .dargestellt wie in Beispiel i beschrieben, hat den Smp. 152° (Ber.: Cl - 11,87; Gef.: Cl - 11,51). Es ist unlöslich in Äther, ziemlich löslich in Alkohol bei Zimmertemperatur, löslich in Wasser unter Salzsäureabspaltung und Bildung von freiem Nitrilester. Durch wäßriges Alkali erführt es in der Hitze Hydrolyse unter Bildung von Alkalicyanid.
• Beispiel 7.
• In Analogie mit Beispie12 läßt sich auch die Natriumverbindung des Piperonylidenglycins gewinnen. Im allgemeinen gleicht sie der Natriumverbindung des Benzylidenglycins, nur ist sie bedeutend löslicher in absolutem Alkohol. Daher fällt sie auch nicht quantitativ aus, vielmehr bleibt ein erheblicher Teil mit Natriumcyanid in der alkoholischen Lösung. Beispiel 8.
• Das Kaliumsalz des Piperonylidenglycins wird in Analogie mit Beispie14 unter gleichzeitiger Acetylierung reduziert. Hierbei entsteht in guter Ausbeute das Acetylpiperonylglycin.
• Durch Reduktion des Natriumsalzes des Piperonylidenglycins mit Alkohol und Na-. trium, Versetzen mit konzentrierter Salzsäure und Abfiltrieren von Natriumchlorid erhält man das Piperonylglycinhydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bildet es kleine,. weiße, glänzende Nadeln vom Smp. 2241 (Ber.: Cl -14,44; Gef.: C,==14,67). Durch Umsatz mit der berechneten Menge alkoholischer Natronlauge erhält man nach dem Abfiltrieren vom Kochsalz und Verdampfen des Alkohols Piperonylglycin vom Smp.2o6 bis 2o7° nach dem Umkristallisieren aus Wasser in Übereinstimmung mit M a n n i c h und K u p h a 1 (Ber. 45 L1912, S.319).
• Beispiel g.
• 14 Gewichtsteile der Natriumbisulfitverbindung des Acetons werden in 3o Gewichtsteilen Wasser gelöst und unter gleichen Bedingungen, wie in Beispiel i beschrieben, mit einer wäßrigen Lösung von Glycinester aus 13,4Gewichtsteilen reinen Hydrochlorids versetzt. Die Dauer der Einwirkung beträgt 21/2 Stunden. Nach Zusatz von 5,5 Gewichtsteilen Kaliumcyanid läßt man i Stunde stehen und gewinnt nach Absättigung mit .\ atriumchlorid den Cyanisopropylglycinester als fast farbloses Öl. Die Ausbeute beträgt io,5 Gewichtsteile.
• Aus diesem gewinnt man das Natriumsalz des Isopropylidenglycins in Analogie mit Beispiel 2 als reines Kristallpulver, das durch Waschen mit Alkohol vom Natriumcyanid nicht völlig getrennt werden kann. Die Ausbeute ist fast quantitativ.
• Das Hydrochlorid des Cyanisopropylglycinesters hat den Smp.87° (Ber.: C,_-1;,16; Gef.-'C, - 17,3 '). Es ist unlöslich in Äther und löslich in Alkohol. Wasser löst es unter weitgehender hydrolytischer Spaltung, wobei Blausäure auftritt. Beispiel 1o.
• 3,5 Gewichtsteile des Natriumsalzes des Isopropylidenglycins werden in etwa 5o Gewichtsteilen absolutem Alkohol zum größten Teil gelöst und dann unter Rückflußkühlung mit io Gewichtsteilen Natrium bei der Siedetemperatur des Alkohols reduziert. Nach dem Erkalten wird mit 42 Gewichtsteilen Salzsäure (spei. Gewicht 1,i9) unter Kühlung neutralisiert, vom abgeschiedenen Kochsalz abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Alkohol ausgelaugt, die Lösung eingeengt und mit absolutem Äther versetzt. Das Hydrochlorid des Isopropylglycins scheidet sich in feinen, perlmutterglänzenden Kristallschuppen aus. Die Ausbeute beträgt 2,9 Gewichtsteile oder 6o Prozent der Theorie.
• Das Hydrochlorid des N-Isopropylglycins, erhalten durch Versetzen der alkoholischen Lösung mit absolutem Äther, hat den Smp. 203 bis 2o4°. Beim Schütteln der wäßrigen Lösung mit Silberoxyd und Entfernung des überschüssigen Silbers im Filtrat mit Schwefelwasserstoff entsteht N-Isopropylglycin. Es kristallisiert aus der konz. alkoholischen Lösung und hat den Smp. 192 bis I93° (Ber.: C = 5I,25 ; @ H==9,47; N = i i,96; Gef.: C= 51,04;H- 9,51;N =11,89). Es ist leicht löslich in Wasser, schwer löslich in kaltem, leichter in warmem Alkohol. Es ist unlöslich in Chloroform, Essigester und Äther. Beispiel ii.
• 154 Gewichtsteile Alaninäthylesterhydrochlorid werden in 3oo Gewichtsteilen Eiswasser gelöst und unter Kühlung und Turbinieren mit 126 Gewichtsteilen neutralem Natriumsulfit (wasserfrei) und dann mit io2 Gewichtsteilen Benzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 21/2 Stunden bei o° turbiniert und dann noch "j2 Stunde bei Zimmertemperatur. Zu der klaren Lösung fügt man nun eine konzentrierte, wäßrige Lösung von 65 Gewichtsteilen Kaliumcyanid. Der Cyanbenzylalaninester scheidet sich sofort ab. Ausbeute 9o Prozent der theoretischen Menge.
• Dieser Ester wird in ioo Gewichtsteilen Alkohol gelöst und dann mit zehnprozentiger alkoholischer Natronlauge (2 Mol. Na O H auf i Mol. Ester) versetzt. Das Natriumsalz des Benzylidenalanins kristallisiert bald aus, während Natriumcyanid in Lösung bleibt. Ausbeute fast quantitativ. Das Salz ist in Äthylalkohol auch in der Wärme nahezu unlöslich; in warmemMethylalkohol ist es dagegen ziemlich löslich.
• Das Natriumsalz wird in der 2ofachen Gewichtsmenge Methylalkohol suspendiert und mit der gleichen Gewichtsmenge Natrium in der Wärme reduziert. Dann wird in überschüssige, konzentrierte Salzsäure unter Kühlung eingegossen, wobei sich die Hauptmenge des Natriumchlorids abscheidet. Zur vollständigen Trennung vom Kochsalz wird das Fairat eingedampft up.! der Rückstand mit kaltem, absolutem Al!c#üoi_ extrahiert. Die alkoholische Lösung wer,] wieder verdampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Z-on einer .geringen Menge dunkel gefärbter, öliger Verharzungsproduk-Le wird durch Extrahieren mit Äther befreit. Aus cler so erhaltenen farblosen Lösung des Hydrochl@.rids des N-Benzylalanins erhält man die freie Aminosäure durch, Schütteln mit Silberoxyd und Ausfällen des in Lösung gegangenen Silbers durch die erforderliche Menge Normalsalzsäure. Nach dem Verdampfen des Wassers bleibt das Benzylalanin als Sirup zurück, der bei Behandlung mit Alkohol kristallisiert. Die Aminosäure zeigt die größte Ähnlichkeit mit der bereits bekannten optisch aktiven Form (Ber. d. D. chem. Ges.49 [igi6], S. 136o). Sie hat den Smp. 258°, ist in Wasser leicht, in den üblichen organischen Lösungsmitteln schwer oder gar nicht löslich und kann aus viel Methylalkohol auf Zusatz von Äthylalkohol zur konzentrierten Lösung umkristallisiert werden. Die Salze mit Mineralsäuren sind in Wasser leicht löslich, schwer löslich ist das Phosphorwolframat. Auf Zusatz von Kupfersulfat zur schwach ammoniaklischen Lösung fällt das Kupfersalz als hellblauer kristallinischer Niederschlag aus.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Darstellung von N-AI-kylaminofettsäuren und deren N-Acidylderivaten, darin bestehend, daß man N-Cyanalkylaminofettsäureester mit Alka-Iihydroxyden in alkoholischer Lösung, unter Vermeidung eines Überschusses an Alkalihydroxyd und an Wasser, behandelt und auf die so entstandenen N-Alkylidenaminofettsäuren oder deren Alkalisalze reduzierende und gegebenenfalls gleichzeitig acidylierende Mittel einwirken läßt.