DE953344C - Verfahren zur Herstellung eines neuen Isonicotinoylhydrazons - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines neuen Isonicotinoylhydrazons

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DE953344C
DE953344C DEL17182A DEL0017182A DE953344C DE 953344 C DE953344 C DE 953344C DE L17182 A DEL17182 A DE L17182A DE L0017182 A DEL0017182 A DE L0017182A DE 953344 C DE953344 C DE 953344C
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sulfonic acid
new
isonicotinoylhydrazone
water
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DEL17182A
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Andre Girard
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Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
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Laboratoires Francais de Chimiotherapie SA
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81Amides; Imides
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D213/86Hydrazides; Thio or imino analogues thereof

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung eines neuen Isonicotinoylhydrazons Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Isonicotinoyl.hydrazons, nämlich des Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazons von der Formel und von Salzen dieser Verbindung.
  • Bekanntlich besitzt das Isonicotinsäurehydrazid eine hervorragende bakteriostatische Aktivität gegenüber den Kulturen des Mycobacterium tuberculosis und zeigt eine Heilwirkung auf die experimentell hervorgerufene tuberkulöse Infektion der Tiere.
  • Zahlreiche vom Isonicotinsänrehydrazid abgeleitete Hydrazone weisen gleichfalls eine Aktivität in der gleichen Richtung auf, ohne dali man bis heute feststellen konnte, ob diese Aktivität nicht einfach nur der Freisetzung des Hydrazids selbst im Verlauf eines späteren hydrolytischen Prozesses, sei es im Kulturmedium, sei es im tierischen Organismus selbst, zuzuschreiben ist.
  • Diesseitig wurde nun klargestellt, daB der Aldehyd, der dem Hydrazon zugrunde liegt, hinsichtlich der Aktivität und insbesondere der Toxizität desHydrazonseine wichtigeRöllespielen kann.
  • Alle bekannten Verbindungen der obenerwähnten Gruppe sind in der Tat ziemlich giftig und können daher in Dosen, wie sie für ihre- therapeutische Verordnung wünschenswert wären, nicht Verwendung finden.
  • Es. wurde nun festgestellt, daß das mit Benzaldehyd - m - sulfonsäure gebildete Isonicotinoy lhydrazon bemerkenswerte Eigenschaften hinsichtlich seiner Aktivität und seiner Verträglichkeit aufweist, Eigenschaften, wie man sie bei den Körpern derselben Gruppe nicht wieder vorfindet.
  • Das Beizyliden-(m--sulfonsäure)-igonicotinoylhydrazon ragt durch seine pharmakologischen Eigenschaften aus einer großen Anzahl von Isoni.cotinoy lhydrazonen und selbst unter den Isomeren und direkten Homologen hervor.
  • Wenn man bei der Hydrazonbildung die Benzaldehyd-m-sulfonsäure durch ein. Isomeres ersetzt, in welchem die Sulfonsäuregruppe eine ' andere Stellung gegenüber der Aldehydgruppe besitzt, weist das so erhaltene Hydrazon weniger günstige Eigenschaften auf als das Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazon, dessen chemotherapeutische Aktivität diejenige der Verbindungen weit übertrifft,- die bis heute dem Schrifttum zufolge auf ihre Wirkung gegen experimentelle tuberkulöse Infektion untersucht worden sind.
  • Während das Natriumsalz dieser Säure über einen Zeitraum von 15 Tagen von einer Maus von 20 g in der Dosis von täglich 50 mg in vollkommener Weise ertragen wird, sei es, daß 2,6 g/kg per os oder mehrmals i g/kg in Form von schnellen intravenösen Injektionen verabreicht werden, zeigt es eine totale. unterdrückende Wirkung auf die experimentelle Infektion derselben Tiere mit der Dosis von 1/1o mg per os pro Tag und pro Tier während 50tägiger Behandlung. Diese Daten entsprechen einem chemotherapeutischen: Koeffizienten, d. h. einem Verhältnis von aktiver Dosis zu verträglicher Dosis, von 1/50o. Dies ist der höchste Koeffizient, den man bisher beobachtet hat.
  • Von einem Menschen wird die Verabreichung des Benzyliden-(m-sulfonsäure) -isonicotinoylhydrazons in einer täglichen Dosis von mehreren Gramm ohne irgendwelche sekundären Symptome ertragen. Zur Heilung der menschlichen Tuberkulose beginnt die mittlere Dosierung für Erwachsene bei 3 g pro Tag; sie kann ohne Nachteile -auf 5 bis 6 g gesteigert werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des Benzyliden-(m-sulfon-säure)-isonicotinoylhydrazons und seiner Salze besteht darin, daß man Isor nicotinsäurehydrazi.d mit Benzaldehyd-m-sulfonsäure in wäßrigem, neutralem oder saurem Medium kondensiert und gegebenenfalls die Sulfonsäuregruppe des erhaltenen Produkts in üblicher Weise in ein Salz überführt. Man kann auch. ein Reaktionsgemisch anwenden, in dem die Benzaldehydm-sulfonsäure durch Sulfonierung des. Benzaldehyds hergestellt worden ist und- direkt das Isonicotinsäurehydrazid dem verdünnten Reaktionsgemisch, um seine Acidität zu vermindern, hinzufügen.
  • Das Benzyliden-(m-sulfonsäure)-isonicotinoylhydrazon ist ein mikrokristalliner Körper, gelblichweiß, sehr wenig löslich in Wasser, ohne definierten Schmelzpunkt, löst sich leicht in basischen Lösungen und gibt dabei gut kristallisierte neutrale Salze, die in Wasser mäßig löslich und im. allgemeinen in Alkohol unlöslich sind: Die genannte, eine Hydrazongruppe enthaltende Sulfonsäure besitzt auf Grund ihrer sauren und basischen Gruppen eine schwachsaure Reaktion. Essigsäure im Überschuß macht sie aus. ihren Salzen frei. Wie die Sulfanilsäure ist sie praktisch in verdünnten Mineralsäuren unlöslich..
  • Im Augenblick ihrer Fällung durch Säuren fast weiß, wird sie bei.längerem Kontakt mit der Luft schiwach gelb. Ihre Alkalisalze dagegen sind beständig und vertragen auch eine Sterilisation.
  • Das in feinen weißen wolligen Nadeln kristallisierende Natriumsalz schließt 3 Moleküle Wasser ein. Es löst sich zu i g in 33 ccm Wasser bei 18° und. ist in heißem Wasser außerordentlich leicht löslich.
  • Das in weißen Nadeln kristallisierende Ammoniumsalz löst sich in i i Teilen Wasser bei 18° das Lithiumsalz in io Teilen kaltem Wässer.
  • Das Salz des Diäthylaminoäthanols eignet sich infolge seiner außerordentlichen Löslichkeit insbesondere für eine parenterale Verabreichung.
  • Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung; die darin beschriebene Arbeitsweise zur Herstellung der Benzaldehyd-m-sulfonsäure soll hier nicht unter Schutz gestellt werden. Beispiel a) In einen Rundkolben von 3 1 Fassungsraum, der mit einem Rührer und einem Thermometer versehen ist, bringt man i kg Oleum von. 35 % S 03. Unter kräftigem Rühren führt man ohne Kühlung und tropfenweise 212 g (2 Mol) frisch destillierten Benzaldehyd ein. Am Ende der Reaktion, beträgt die Temperatur ungefähr 6o bis 65°. Die Reaktionsmasse wird dann während io Minuten auf einem kochenden Wasserbad erhitzt. Nach Erkalten gießt man die Masse langsam in einen 3 kg zerstoßenes Eis enthaltenden Behälter.
  • Die kleine Menge an Benzaldehyd, .die nicht reagiert hat, wird durch Destillation aus der wäßrigen Lösung (ungefähr 400 ccm Destillat) entfernt.
  • Die erkaltete Lösung wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt (Endvolumen: 8 1). Dies entspricht einer 3-normalen sauren Lösung. Zu dieser Lösung fügt man Zoo g Isonicotinsäurehydrazid, das vorher in 1 1 lauem Wasser gelöst ist, hinzu. Das Hydrazon trennt sich unmittelbar ab. Man filtriert, wäscht es mit Wasser bis zur vollständigen Entfernung der Schwefelsäure und darauf einmal mit 500 ccm go%igem Alkohol.
  • Das auf dem Wasserbad getrocknete Produkt stellt, bezogen auf das angewandte Hydrazid, eine praktisch theoretische Ausbeute an Benzyliden-(m-sulfonsäure)-i.sonicotinoylhydrazon dar.
  • b) Zur Herstellung des Natriumsalzes behandelt man i Mol der vorgenannten Hydrazon-sulfonsäure (3o5 g) mit 1 1 Wasser und 500 ccm 2-normaler Natronlauge. Man erhitzt bis zur Lösung und läßt das Salz während 2q. Stunden im Eisschrank in Ruhe auskristallisieren. Das Salz wird abfiltriert, mit 400 ccm absolutem Alkohol gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 315 g schneeweißes, mit 3 Molekülen Wasser kristallisierendes Natriumsalz.
  • Aus den Mutterlaugen gewinnt man durch Ansäuern noch eine kleine Menge der Hydrazonsulfonsäure.
  • Man kann in der gleichen Weise vorgehen, um die anderen Salze der Säure zu erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines neuen Isonicotinoylhydrazons, nämlich des Benzyliden-(m-sulfon.säure)-isonicotinoylhydrazons von der Formel und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Isonicotinsäurehydrazid mit Benzaldehydm-sulfonsäure in wä.Brigem,_ neutralem oder saurem Medium. kondensiert und erforderlichenfalls die Sulfonsäuregruppe des so erhaltenen Produkts in üblicher Weise in ein Salz überführt.
DEL17182A 1952-11-24 1953-11-21 Verfahren zur Herstellung eines neuen Isonicotinoylhydrazons Expired DE953344C (de)

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