FI70223C - Foerfarande foer framstaellning av vindesinmonosulfat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av vindesinmonosulfat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70223C FI70223C FI793065A FI793065A FI70223C FI 70223 C FI70223 C FI 70223C FI 793065 A FI793065 A FI 793065A FI 793065 A FI793065 A FI 793065A FI 70223 C FI70223 C FI 70223C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- vindesine
- sulfuric acid
- added
- acetonitrile
- aqueous sulfuric
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 60
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 60
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N dioxidanium;sulfate Chemical compound O.O.OS(O)(=O)=O VCSZKSHWUBFOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N cph2u7dndy Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 COFJBSXICYYSKG-OAUVCNBTSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
ΓΜ K U U L U TU SJ U L K A I S U π r\ 0 0 7 JjTjg l ] (11> UTLÄGGNINGSSKRIFT fVZZö p-te: t r ? ’ ·*· 1 ·: -, 15 50 Ί ΟΠ0 (51) Kv.lkO/Int.CI.4 C 07 O 519/04 SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 793065 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 03.10.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 03.10.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 1.04 .80
Patentti- ja rekisterihallitus Qi
. /44) Nahtavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 28.02.OD
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 10.10.78 USA(US) 949595 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana 46206, USA(US) (72) Stanislaw Roiski, Indianapolis, Indiana, USA(US) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä v i ndes i i n irnonosu 1 faa t i n valmistamiseksi -Förfarande för framstä11 ning av vindesinmonosu1fat
Keksinnön kohteena on uusi menetelmä vindesiinimono-sulfaatin valmistamiseksi.
Vindesiini on esitetty belgialaisessa patentissa n:o 813 168 (Cullinan ja Gerzon; myönnetty 2. lokakuuta 1974) ja sille on annettu siinä nimi 4-desasetyyli-VLB-C-3-karboksiami-di.
Vindesiiniä voidaan kutsua myös nimellä 4-desasetyyli- 4 3-deskarbometoksi-VLB-3-karboksiamidi tai 23-amino-0 -des-asetyyli-23-demetoksivinkaleukoblastiini. Vindesiinin sulfaat-tisuola on myös erikseen esitetty belgialaisessa patentissa n:o 813 168.
Vindesiinillä on seuraava rakenne: 70223 2
*y\T
11 # a ./v^ V9'v/
\l\ S i9' I
r ,·. n C-0-CHa
1 . II
H O a I · I 9/\ I 1 Ct--N ·? \X'"[ l·· l· f7 - -CHa-CH3 OLJ ~ I 1 6 H 2 4
CHcs-O—·. · · 4i— OH
" I
CH3 c-nh ii 2 (I) 0
Vindesiini on osoittanut eläimillä tehdyissä kasvainten kudossiirroissa aktiivisuutta, joka lähenee vinkristiinin tehoa, vaikka siitä potentiaalisesti puuttuu eräitä neutrologi-sia sivuvaikutuksia, joita liittyy vinkristiinin kliiniseen käyttöön. Vindesiinillä suoritetaan nykyisin maailmanlaajuisia kliinisiä tutkimuksia ja se on havaittu käyttökelpoiseksi määrättyjen leukemioiden, imukudoskasvaimien ja eräiden keuhko-syöpälajien varhaistesteissä.
Vinblastiinia ja vinkristiinia, kaksi läheistä vinka-alkaloidia, joita markkinoidaan nykyisin syöväntutkimusainei-na, valmistetaan sulfaattisuoloina käytettäviksi suonensisäisesti annosteltuina potilaille, jotka sairastavat erilaisia kasvaintauteja. On kuitenkin havaittu, että vindesiinisulfaat-ti valmistettuna yksinkertaisesti sekoittamalla vindesiini-emäksen liuos eri liuottimissa 2 ekvivalentin kanssa laimeaa rikkihappoa ja haihduttamalla sitten kuiviin on sähköstaattis-
II
3 70223 ta, joten sitä on vaikea käsitellä, ja sen varastointikesto on epätyydyttävä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan valmistaa vindesiinisulfaattia, jolla on hyvä varastointikesto ja jota on helppo käsitellä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle vindesiinimonosulfaa-tin valmistamiseksi on tunnusomaista, että oleellisesti puhdasta vindesiiniemästä liuotetaan asetonitriiliin tai asetoniin noin 1 % pitoisuuteen ja sitten lisätään hitaasti ekvimolaari-nen määrä rikkihapon vesiliuosta samalla voimakkaasti sekoittaen. Rikkihapon vesiliuos on edullisesti 1 normaalista ja sitä lisätään yksi mooli, jolloin lisäysnopeus on sellainen, että minimoidaan vindesiinidisulfaatin muodostuminen tuotteen saamiseksi, joka on oleellisesti puhdasta vindesiinimonosulfaat-tia.
Lisäysnopeus ja sekoitusvoimakkuus tulevat kriittisiksi vindesiiniemäksen neutraloitumisen lähestyessä loppuaan.
Edullisessa suoritusmuodossa vindesiinimonosulfaatti-suolan valmistus suoritetaan kahdessa vaiheessa. Tälle suoritusmuodolle on tunnusomaista, että vindesiiniemästä liuotetaan asetonitriiliin tai asetoniin noin 1 % pitoisuuteen ja sitten lisätään sekoittaen yksi ekvivalentti rikkihapon vesiliuosta niin, että muodostuu vindesiinihemisulfaattia ja sitten lisätään sekoittaen toinen ekvivalentti rikkihapon vesiliuosta vindesiinihemisulfaatin muuttamiseksi vindesiinimonosulfaatik-si sellaisella nopeudella, että vindesiinidisulfaatin muodostuminen minimoituu ja saadaan tuotetta, joka on oleellisesti puhdasta vindesiinimonosulfaattia dihydraattina.
Tällöin ensin yksi ekvivalentti rikkihapon IN vesiliuosta lisätään hitaasti (tipoittain samalla sekoittaen) vindesii-nin 1-prosenttiseen liuokseen esimerkiksi asetonitriilissä.
Tämän lisäyksen päätyttyä saatua suspensiota sekoitetaan noin puoli tuntia, minkä jälkeen suoritetaan hitaasti sekoittaen rikkihapon IN vesiliuoksen toisen ekvivalentin lisäys. Sekoittamista jatketaan sitten vielä puoli tuntia, minkä jälkeen saostunut vindesiinisulfaatti erotetaan suodattamalla. Suodos-kakku pestään samalla orgaanisella liuottimena, jota käytet- 4 70223 tiin vindesiiniemäksen liuottamiseen, ja lopuksi kuivataan vakiopainoon. Sulfaatin saanto emäksestä on 94 - 96 %.
Rikkihapon IN vesiliuos lisätään vindesiinin 1-prosent-tiseen liuokseen sellaisella nopeudella, että rikkihapon li-säämisnopeus vindesiiniliuokseen yhdessä sekoitusnopeuden tai sekoitusvoimakkuuden kanssa estävät vindesiinidisulfaatin muodostumisen. Noin 1 ml/min olevan nopeuden on havaittu olevan tyydyttävän, erikoisesti neutralointitapahtuman lähetessä loppuaan. Lisäyksessä käytetään edullisesti mittapipettiä.
Edellä esitettyä menetelmää suoritettaessa päätuote, joka muodostuu vindesiiniemäksen ja rikkihapon ensimmäisen ekvivalentin välisessä reaktiossa, on hemisulfaatti (2 moolia vindesiiniä yhtä moolia kohti rikkihappoa). Toinen ekvivalentti rikkihappoa, joka lisätään samalla nopeudella, muuttaa he-misulfaatin monosulfaatiksi (yksi mooli vindesiiniä yhtä moolia kohti rikkihappoa). Jos lisäys on liian nopea, erikoisesti neutralointivaiheen lopussa, tai jos käytetään ylimäärin rikkihappoa, muodostuu disulfaattia (yksi mooli vindesiiniä kahta moolia kohti rikkihappoa). Jos vindesiiniin lisättävän rikkihapon määrä lasketaan kahdeksi ekvivalentiksi laskettuna vindesiinin painosta 97-prosenttisen puhtausasteen mukaan (puhdas alkaloidi sisältäen liuotinta jne), mahdollinen di-sulfaattiin sitoutunut rikkihappo jättää, välttämättä, hieman vindesiiniä jäljelle hemisulfaattina, koska rikkihapon määrä on riittämätön monosulfaatin muodostamiseen koko vindesiini-määrästä. Hemisulfaatti on epästabiilimpi kuin vindesiinimono-sulfaatti. Esimerkiksi 25 °C:ssa yhden kuukauden kuluttua on vindesiinihemisulfaatilla jäljellä vain 85,2 % alkuperäisestä tehostaan, kun taas vindesiinimonosulfaatin tehosta on jäljellä 97,4 % alkuperäisestä tehostaan. Täten tämän keksinnön mukaisen hitaan lisäysmenettelyn avulla vältytään disulfaatin muodostumiselta ja hemisulfaatin läsnäololta tuotteessa ja saadaan tyydyttävän stabiiliuden omaavaa vindesiinimonosulfaat-tia, jota on helppo käsitellä valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita. Näin saadun vindesiinimonosulfaatin fysikaaliset ominaisuudet ovat myös sopivia käytettäväksi analyyttisenä standardina.
I! 5 70223
Kun vindesiiniemästä neutraloidaan edellä esitetyllä tavalla IN rikkihapon vesiliuoksella, on titrauskäyrällä käännepiste pH-arvolla 6,5, mikä vastaa vindesiinihemisulfaatin muodostumista. IN rikkihapon toisen ekvivalentin lisäys aiheuttaa ilmeisen pH-arvon laskun liuoksessa alueelle 4,5 - 5,0.
Vaikkakin on mahdollista seurata edellä esitettyä reaktiota pH-mittarin avulla, on käynyt ilmi, että päätepiste vaihtelee (4,5 - 5,0). On suositeltavaa, että lisättävän rikkihapon määrä lasketaan läsnäolevan vindesiiniemäksen suuri-painenestekromatografimäärityksen (HPLC-määrityksen) avulla turvautumatta päätepisteen määräämiseen. On erittäin tärkeää tämän keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetun vindesii-nimonosulfaatin säilyvyydelle, että käytetään erittäin puhdasta vindesiiniemästä.
Rikkihapon lisääminen ylimäärin aiheuttaa ilmeisen pH-arvon alenemisen edelleen monosulfaatin muuttuessa disulfaa-tiksi. Disulfaatin läsnäolo monosulfaattisaannoissa, liuotettaessa (10 mg/ml) veteen, aikaansaa happamemman pH-arvon, kuin puhdas vindesiinimonosulfaatti aiheuttaisi (pH = 4,5). Liuotettaessa veteen (10 mg/ml) vindesiinidisulfaattia pH-arvoksi saadaan 2,0. Kiinteän sulfaatin mikroanalyysi osoittaa rikin prosentuaalisen osuuden olevan suuremman kuin 3,76 %, mikä on laskettu määrä vindesiinimonosulfaatille.
Edellä esitetyn menettelyn avulla saatu vindesiini-sulfaatti on hydrautunut ja se sisältää 4 - 5 % vettä (noin 2 moolia) Karl Fisher-määrityksen mukaan. Täten vindesiini-sulfaatti sisältää molekyyliä kohti vindesiiniä 1 molekyylin rikkihappoa ja 2 molekyyliä vettä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on asetonitriili edullinen liuotin vindesiiniemäksen liuottamiseen. Liuottimena voidaan käyttää myös asetonia, mutta asetonitriili on suositeltava, koska tässä liuottimessa valmistetun vindesiinimo-nosulfaatin säilyvyys on parempi. IN rikkihapon ja vindesiinin 1-prosenttisen asetonitriililiuoksen (tai asetoniliuoksen) käyttö on esitetty, koska näiden pitoisuuksien on havaittu olevan edullisimpien. Kuten alan ammatti-ihmiset havaitsevat, myös edellä mainittuja pitoisuuksia sopivasti muuttamalla voi- 6 70223 daan valmistaa tyydyttävät ominaisuudet omaavaa vindesiini-monosulfaattia.
Keksintöä esitellään edelleen seuraavan kuvaavan esimerkin avulla.
Esimerkki
Valmistetaan liuos 32,84 grammasta vindesiiniemästä ja 3284 millilitrasta asetonitriiliä. Siihen lisätään sekoittaen yksi ekvivalentti IN rikkihapon vesiliuosta nopeudella noin 1 ml/min (yksi gramma vapaata vindesiiniemästä, jonka puhtausaste on 97 %, vaatii 1,25 millilitraa rikkihapon 1,0N vesiliuosta) . Kun ensimmäinen ekvivalentti rikkihappoa on lisätty, sekoitetaan saatua suspensiota huoneen lämpötilassa 20 -30 minuuttia, minkä ajan kuluttua lisätään toinen ekvivalentti rikkihapon IN vesiliuosta sekoittaen samalla lisäysnopeu-della. Rikkihapon toisen ekvivalentin lisäyksen aikana hemi-sulfaatti, joka on muodostunut lisättäessä rikkihapon ensimmäinen ekvivalentti, muuttuu vindesiinimonosulfaatiksi. Rikkihapon toisen ekvivalentin lisäämisen jälkeen sekoitetaan muodostunutta suspensiota vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Näin valmistettu vindesiinisulfaatti erotetaan suodattamalla ja suodoskakkua pestään 100 millilitralla asetonitriiliä. Sakka kuivataan tyhjössä korkeintaan 35 °C:een lämpötilassa vakiopainoon; saanto 34,8 - 35,6 g (94 - 96 %).
Edellä esitetyssä esimerkissä laimean rikkihapon li-säysnopeus vindesiiniemäkseen tai vindesiinihemisulfaatti-liuokseen oli 1 ml/min. Pienemmät lisäysnopeudet antavat oleellisesti samat tulokset. Suurempia lisäysnopeuksia voidaan käyttää edellyttäen, että sekoitus on riittävä estämään di-sulfaatin muodostuminen. Laimean rikkihapon vesiliuoksen absoluuttinen lisäysnopeus ei ole tärkeä, vaan lisäys sopivalla nopeudella yhdessä sopivan sekoituksen kanssa niin, että minimoidaan disulfaatin muodostuminen, erikoisesti neutraloin-tivaiheen lopussa.
Edellä esitetty menettely voidaan suorittaa kahdessa vaiheessa, so. hemisulfaatti, joka on hyvin tunnettu yhdiste, voidaan eristää, kuivata ja suspendoida sitten uudestaan orgaaniseen liuottimeen, johon suspensioon sitten lisätään toinen rikkihapon ekvivalenttimäärä.
Il
Claims (4)
1. Menetelmä vindesiinimonosulfaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että oleellisesti puhdasta vindesii-niemästä liuotetaan asetonitriiliin tai asetoniin noin 1 % pitoisuuteen ja sitten lisätään hitaasti ekvimolaarinen määrä rikkihapon vesiliuosta samalla voimakkaasti sekoittaen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on asetonitriili.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rikkihapon vesiliuos lisätään nopeudella 1 ml/min tai hitaammin.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vindesiiniemästä liuotetaan asetonitriiliin tai asetoniin noin 1 % pitoisuuteen ja sitten lisätään sekoittaen yksi ekvivalentti rikkihapon vesiliuosta niin, että muodostuu vindesiinihemisulfaattia ja sitten lisätään sekoittaen toinen ekvivalentti rikkihapon vesiliuosta vindesiinihemisulfaatin muuttamiseksi vindesiinimonosulfaatik-si sellaisella nopeudella, että vindesiinidisulfaatin muodostuminen minimoituu ja saadaan tuotetta, joka on oleellisesti puhdasta vindesiinimonosulfaattia dihydraattina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US94959578A | 1978-10-10 | 1978-10-10 | |
| US94959578 | 1978-10-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI793065A7 FI793065A7 (fi) | 1980-04-11 |
| FI70223B FI70223B (fi) | 1986-02-28 |
| FI70223C true FI70223C (fi) | 1986-09-15 |
Family
ID=25489302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI793065A FI70223C (fi) | 1978-10-10 | 1979-10-03 | Foerfarande foer framstaellning av vindesinmonosulfat |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0009996B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5553295A (fi) |
| KR (1) | KR850000150B1 (fi) |
| AR (1) | AR225153A1 (fi) |
| AT (1) | AT370422B (fi) |
| AU (1) | AU525702B2 (fi) |
| BE (1) | BE879213A (fi) |
| BG (1) | BG34763A3 (fi) |
| CA (1) | CA1114817A (fi) |
| CH (2) | CH649301A5 (fi) |
| CS (1) | CS235503B2 (fi) |
| DD (1) | DD146461A5 (fi) |
| DE (1) | DE2964913D1 (fi) |
| DK (1) | DK146823C (fi) |
| EG (1) | EG14140A (fi) |
| ES (1) | ES484827A1 (fi) |
| FI (1) | FI70223C (fi) |
| FR (1) | FR2438659A1 (fi) |
| GB (1) | GB2031893B (fi) |
| GR (1) | GR72394B (fi) |
| HU (1) | HU180744B (fi) |
| IE (1) | IE48958B1 (fi) |
| IL (1) | IL58390A (fi) |
| LU (1) | LU81763A1 (fi) |
| MY (1) | MY8500569A (fi) |
| NZ (1) | NZ191744A (fi) |
| PH (1) | PH16092A (fi) |
| PL (1) | PL117678B1 (fi) |
| PT (1) | PT70269A (fi) |
| RO (1) | RO77380A (fi) |
| YU (1) | YU241179A (fi) |
| ZA (1) | ZA795268B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558053A (en) * | 1983-12-21 | 1985-12-10 | Eli Lilly And Company | Naphthalene-1,5-disulfonate salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids |
| CN112592357B (zh) * | 2020-12-22 | 2022-03-22 | 海南长春花药业有限公司 | 一种硫酸长春地辛的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| GR69783B (fi) * | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli |
-
1979
- 1979-10-02 AR AR278306A patent/AR225153A1/es active
- 1979-10-03 FI FI793065A patent/FI70223C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-03 CS CS796720A patent/CS235503B2/cs unknown
- 1979-10-03 NZ NZ191744A patent/NZ191744A/xx unknown
- 1979-10-03 YU YU02411/79A patent/YU241179A/xx unknown
- 1979-10-03 PT PT70269A patent/PT70269A/pt unknown
- 1979-10-03 AU AU51427/79A patent/AU525702B2/en not_active Expired
- 1979-10-03 ZA ZA00795268A patent/ZA795268B/xx unknown
- 1979-10-04 CA CA336,959A patent/CA1114817A/en not_active Expired
- 1979-10-04 IL IL58390A patent/IL58390A/xx unknown
- 1979-10-04 JP JP12879579A patent/JPS5553295A/ja active Granted
- 1979-10-05 BE BE1/9554A patent/BE879213A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-05 FR FR7924841A patent/FR2438659A1/fr active Granted
- 1979-10-05 PL PL1979218756A patent/PL117678B1/pl unknown
- 1979-10-06 RO RO7998873A patent/RO77380A/ro unknown
- 1979-10-08 LU LU81763A patent/LU81763A1/fr unknown
- 1979-10-08 GR GR60215A patent/GR72394B/el unknown
- 1979-10-08 ES ES484827A patent/ES484827A1/es not_active Expired
- 1979-10-08 CH CH691/84A patent/CH649301A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-08 BG BG045074A patent/BG34763A3/xx unknown
- 1979-10-08 CH CH904479A patent/CH645120A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 EP EP79302152A patent/EP0009996B1/en not_active Expired
- 1979-10-09 EG EG590/79A patent/EG14140A/xx active
- 1979-10-09 DK DK422979A patent/DK146823C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 HU HU79EI881A patent/HU180744B/hu unknown
- 1979-10-09 DE DE7979302152T patent/DE2964913D1/de not_active Expired
- 1979-10-09 IE IE1914/79A patent/IE48958B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-09 GB GB7935062A patent/GB2031893B/en not_active Expired
- 1979-10-09 AT AT0658279A patent/AT370422B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-10 KR KR7903467A patent/KR850000150B1/ko not_active Expired
- 1979-10-10 DD DD79216158A patent/DD146461A5/de unknown
-
1981
- 1981-02-03 PH PH25176A patent/PH16092A/en unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY569/85A patent/MY8500569A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5180722A (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs | |
| EP0520005B1 (en) | Nitroxides for weight reduction | |
| KR101154351B1 (ko) | 암 치료를 위한 벤조퀴논-함유 안사마이신의 유사체 | |
| KR0180245B1 (ko) | 10,11-메틸렌디옥시-20(rs)-캠프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시-20(s)-캠프토테신 동족체 | |
| US5340817A (en) | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds | |
| EP0116208A1 (en) | Mitomycin analogues | |
| FI70223C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av vindesinmonosulfat | |
| DE60022095T2 (de) | Camptothecin-beta-alanin-ester mit topoisomerase i hemmung | |
| FI66866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiproliferativa 2,4-diamino-6-(dialkoxibensyl)pyrido(2,3-d)pyrimidiner | |
| FI71319C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart vicaminsackarinat | |
| US20080076790A1 (en) | Crystalline form of 5(s)-(2-hydroxyethoxy)-20(s)-camptothecin | |
| US4259242A (en) | Method of preparing vindesine sulfate | |
| AU2024270034A1 (en) | Deuterated camptothecin compound, and preparation therefor and use thereof | |
| JP7753523B2 (ja) | Ｓｎ３８を含む抗体－薬物コンジュゲートの中間体及びその調製方法 | |
| JP2000513716A (ja) | タキサン誘導体、その調製、及びそれを含有する処方物 | |
| US4279916A (en) | Method of treatment using new leurosine derivatives | |
| US20080255080A1 (en) | Hydroquinone Ansamycin Formulations | |
| JPH1045594A (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| WO2004083215A9 (en) | Nitrogeneous polycyclic derivatives useful as chelators of metal ions and their applications | |
| US4514330A (en) | Carbon-7-substituted atinomycin D analogue | |
| JP2003506332A (ja) | 経口投与活性のあるビス白金錯体 | |
| CN118791500B (zh) | 7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸类衍生物及其制备方法和应用 | |
| KR100390767B1 (ko) | 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법 | |
| Filer et al. | Isoquinolines. 6. Potential central nervous system antitumor agents. Nitrogen mustards of 3-amino-4-(p-aminophenyl) isoquinoline | |
| EP0147152A2 (en) | Improvements in or relating to novel salts of dimeric indole-dihydroindole alkaloids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND COMPANY |