DE2415980A1 - Neue aminderivate von vinblastin, leurosidin und leurocristin und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue aminderivate von vinblastin, leurosidin und leurocristin und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
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X-37 54
Eli Lilly and Company, Indianapolis ,_ Indiana, V.St.Λ.
Neue Aminderivate von Vinblastinf Leurosidin und Leurocristln
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate von Vinblastin,
Leurosidin und Leurocristin, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Derivate als Wirkstoff
enthalten, und Verfahren zur Behandlung neoplastischer Erkrankungen durch Verabreichung der Derivate an Säugetiere.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
,r
■ .■/\ii\.\
R""
14
is
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~ι :r
CHs-CH3
Formel I
worin R für NIL,, NII-NII0, N(CII-),,, NII-AIk-X, NII-(C0-C0)-Cycloalkyl,
NH-Mk-Am, NH-AIk-(OII)1-3 oder N3 steht, wobei
Alk oder Alkyl (C1-C5)-Alkyl bedeutet, Am für NII3, NlIClI3 oder
IJ (CE3J2 stellt, X Wasserstoff, Cyano, Phenyl, Carboxyl (COOH),
Carbo-(C..-C3) alkoxy oder Carboxamido (CO-NH2) bedeutet, R'
für Ii, (Cj-CO-Alkanoyl oder Chlor- (C1 -C3) -alka-noyl steht,
wobei R" Wasserstoff, (C..-C.,)-Alkyl, Formyl oder (C1-C3)-Alkanoyl
bedeutet, und einer der Substituenten R1" oder
ρ ι ι ι ι £ür uyüroXyi steht und der andere Äthyl bedeutet.
Die Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gerichtet, indem Inan eine
Verbindung der Formel I, worin R für 0-CH- steht, R1 für
Wasserstoff oder Acetyl steht "und R", R"1, R111"' obige
Bedeutung haben, mit Ammoniak, Methylamin oder Hydrazin
umsetzt und so eine Verbindung der Formel I erhält, worin R für NII2, NII-NH2 oder NH-CH3 steht, worauf man gewünschtenfalls,
falls R für NH-NII2 steht, (a) diese Verbindung mit einem Nitrosiermittel unter Bildung eines Azids, bei
welchen R für K3 steht, umsetzt und dieses Azid dann mit
Ammoniak, einem Amin der Formel HN(CII3)-, NH2-AIk-X,
NH2-(C3-C8)-Cycloalkyl, NH3-AIk-Am oder NH2-AIk-<OH)1-3, worin
Alk (C1-C,)-Alkyl bedeutet, Am und X die oben angegebene Bedeutung
haben, umsetzt und so die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, oder (b) die oben erwähnte Verbindung
mit Rany-Nickel in einem inerten Lösungsmittel einer Hydrogenolyse
unterwirft, wodurch man eine Verbindung der Formel I erhält, bei der R für NH2 steht, Rf Wasserstoff
oder Acetyl bedeutet und R", R111 sowie R11'' obige Bedeutung
haben.
Erfindungsgemäß wird ferner eine pharmazeutische Zubereitung
in Einheitsdosierungsform geschaffen, durch deren Verabreichung sich eine antineoplastische Wirkung erreichen läßt,
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und die pro Dosierungseinheit eine wirksame Menge von 0,1
bis 1,0 mg/kg Säugetier-Körpergewicht eines Salzes der Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen
Verdünnungsmittel enthält.
Die Erfindung bringt ferner ein Verfahren zur Behandlung von Neoplasmen, indem man einem an einer neoplastischen
Erkrankung leidenden Säugetier eine antineoplastisch wirksame
Menge eines Salzes einer Verbindung der Formel I in einer Menge von O,1 bis 1,O mg/kg Säugetier -Körpergewicht
wicht verabfolgt.
!Mehrere natürlich vorkommende Alkaloide, die sich aus
Vinca rosea erhalten lassen, erwiesen sich als wirksam zur Behandlung experimenteller Malignitäten bei.Säugetieren^ Hierzu
gehören Leurosin (US-PS' 3 370 057), Vincaleukoblastin
(Vinblastin) (US-PS 3 097 137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (Vincristin) (siehe für beide US-PS 3 205 220)
Zwei dieser Alkaloide, nämlich Vinblastin und Leurocristin, befinden sich als Heilmittel zur Behandlung von Malignitäten,
insbesondere von Leukämie und damit.verwandten Erkrankungen beim Menschen, jetzt auf dem Markt. Eine dieser Verbindungen,
nämlich Leurocristin, ist ein äußerst wirksames und interessantes Mittel zur Behandlung von Leukämie, es stellt jedoch
die am wenigsten häufig vorkommende Verbindung der antineoplastisehen
Alkaloide von Vinca rosea dar.
Eine chemische Modifikation der Vinca-Alkaloide war bisher ziemlich begrenzt. Hierzu ist als erstes zu sagen, daß die
diesbezüglichen Molekularstrukturen äußerst komplex sind und sich chemische Reaktionen, die eine spezifische Funktion
des Moleküls beeinflussen, nur schwer entwiekeln lassen.
Zweitens ist zu erwähnen, daß aus Vinca rosea-Fraktionen Alkaloide isoliert wurden, die keine ausreichenden chemotherapeutischen
Eigenschaften besitzen, und eine Strukturbestimmung dieser Verbindungen zu dem Schluß führte, daß
sie mit den wirksamen Alkaloiden nahe verwandt sind. Eine
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antineoplastische Wirksamkeit scheint daher auf sehr spezifische Strukturen beschränkt zu sein, und die Chancen,
durch Modifikation dieser Strukturen zu wirksameren Heilmitteln zu gelangen, erscheinen entsprechend leicht. Zu
den erfolgreichen Modifikationen physiologisch aktiver Alkaloide gehört die Herstellung von Dihydrovinblastin
(US-PS 3 352 868) und der Ersatz der Acetylgruppe am C-4 (Kohlenstoff Nr. 4 des Vinblastinringsystems, siehe
Formel I) durch eine höhere Alkanoylgruppe oder durch eine
damit nicht verwandte Acylgruppe (siehe US-PS 3 392 173). Mehrere dieser Derivate verlängern das Leben von Mäusen,
die mit P1534 Leukämie beimpft wurden. Eines dieser Derivate, bei dem die am C-4 befindliche Ace ty J. gruppe von Vinblastin
durch eine Chloracetylgruppe ersetzt wurde, ist ferner ein interessantes Zwischenprodukt zur Herstellung strukturell
modifizierter Vinblastinverbindungen, bei denen die am
C-4-Atom befindliche Acetylgruppe von Vinblastin durch eine Ν,Ν-Dialkylglycylgruppe ersetzt ist (US-PS 3 387 001).
Während der chemischen Umsetzung zu diesen letztgenannten Derivaten entstand auch ein anderes Zwischenprodukt, nämlich
das 4-Desacetylvinblastin. Dieses Zwischenprodukt, das über keine Acylgruppe in Stellung C-4 verfügt, jedoch stattdessen
über eine nichtveresterte Hydroxygruppe, wurde als
toxisches Material beschrieben, das in vivo gegen P1534/Leukämie
bei der Maus nur schwach chemotherapeutisch wirkt (Hargrove, Lloydia, 27, 340 (1964)).
Beispiele geeigneter Reste AIk-(OH)1-3, AIk-Am und AIk-X
in obiger Formel sind: Methyl, 2-Methylpentyl, Isohexyl,
Isopentyl, n-Pentyl, n-Hexyl, sec.-Hexyl, Äthyl, Isopropyl,
η-Butyl, sec.-Butyl, Cyanomethyl, Cyanoäthyl, 2-Hydroxy-nhexyl,
5-Cyano-n-pentyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl,
2-Dimethylaminoäthyl, 2-Aminoäthyl, 2-Methylaminoäthyl,
2-Hydroxypropyl, Benzyl, Phenäthyl, 4-Phenylbutyl, Dimethylaminoinethyl,
2-Aminopropyl, 2-Aminohexyl, 2-Dimethylaminopropyl,
2,2-Dihydroxyisopropyl, 2,2-Dihydroxy-t-butyl,
2,2,2—Trihydroxy-t-butyl und dergleichen.
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In obiger Formel v/erden unter (C1-C.,)-Alkanoyl und Chlorig -C3) -alkanoyl Gruppen wie Acetyl, Chloracetyl, Propionyl,
2-Chlorpropionyl, 2-Chlorbutyryl und Butyryl verstanden,
und hierbei handelt es sich um Gruppen der Formel (C1-C-)-Alkyl-CO, eine Alkanoylgruppe, oder der Formel
(Cj-C }-Alkyl-(Cl)-CO, eine Chloralkanoylgruppe.
Unter die Formel NH-(C3-C8)-Cycloalkyl fallen die Reste
Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino,
Cyclohaptyleraino und Cyclooctylamino. Die
Angabe Carbo(C1-C3)-alkoxy bezieht sich auf die Reste
Carbomathoxy, Carboäthoxy, Carboisopropoxy und Carbo-npropoxy.
Falls der Substituent X bei dem Rest AIk-X für Phenyl steht,
dann kann die Phenylgruppe die üblichen Aromatensubstituenten
enthalten, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydrox,
Halogen, Nitro und dergleichen und eine vorgegebene Phenylgruppe kann einen oder mehrere dieser Substituenten enthalten, die
entweder gleich oder von den ursprünglichen Substituenten verschieden sind. Beispiele solcher Gruppen sind 4-Hydroxyphenyl,
2,4-Dichlorphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl>
2,4-Dinitrophenyl, 3,5-Xylyl, 4-Tolyl, 2-Tolyl, 3-Äthoxyphenyl
und dergleichen.
Zu nichttoxischen Säuren, die sich zur Bildung pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze der Aminbasen eignen, gehören
Salze anorganischer Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure, phosphorige
Säure und dergleichen, sowie Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluß aliphatischer Mono- oder
Dicarboxylate, phenylsubstituierter Alkanoate, Hydroxyalkanoate und Alkanaioate aromatischer Säuren, aliphatischer
oder aromatischer Sulfonsäuren und dergleichen. Zu solchen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen gehören die Sulfate,
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Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate,
Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate,
Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Fomiate,
Isobutyrate, Caprate, Heptar.oate, Propionate, Oxalate, MaIonate,
Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Berizoate, Chlorbenzoate,
Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate.
Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate,
Chlorbcnzolsulfonate, Xylolsulfonate, Pheny!acetate,
Pheny!propionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactäte, 2-Hydroxybutyrate,
Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate,
Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate
und dergleichen.
Die Verbindungen der obigen Formeln lassen sich allgemein
entweder als Derivate von Vinblastin, worin R1
für Acetyl steht, R" Methyl bedeutet, R"1 Hydroxy bedeutet,
und R1''' für Äthyl steht, oder von Desacetylvinblastin, worin
R", R11' und R1'11 gleich bleiben, jedoch R1 Wasserstoff
bedeutet, oder von Leurocristin, worin R1 für Acetyl steht,
R" Formyl bedeutet, R1'1 für Hydroxy steht und R11·11 Äthyl
bedeutet, oder von Desacetylleurocristin, worin R", R1'1 und
R''11 gleich sind, jedoch' R1 Wasserstoff bedeutet, beschreiben,
oder man kann sie als Derivate von Desmethylvinbalstin (das auch als Desforraylleurocristin bekannt ist), worin
R1 für Acetyl steht, R" Wasserstoff bedeutet und R11'
sowie R"" Hydroxyl bzw. Äthyl bedeuten, oder von Desacetyldesnethylvinblastin
(oder Desacetyldesformylleurocristin),worin
sowohl R1 als auch R" für Wasserstoff stehen und R111 sowie R1111 Hydroxy bzw. Äthyl bedeuten, oder von
Leurosidin, worin R1 Acetyl bedeutet, R" für Methyl steht,
R111 Äthyl bedeutet und R1111 Hydroxy ist, oder von Desmothylleurosidin,
worin R1, R111 und R"" gleich bleiben,
jedoch R" für Wasserstoff steht, oder von Desacetyldesmethyllaurosidin,
worin R1 und R" für Wasserstoff stehen, R111
Äthyl bedeutet und R"" für Hydroxy steht, oder von
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Desacetylleurosidin, worin R' Wasserstoff bedeutet, R" für Methyl steht und R111 sowie R1111 Äthyl bzw. Hydroxy bedeuten,
bezeichnen. In jedem Fall bezieht sich die Ausdruckweise Desacetyl auf das Fehlen einer Acetylgruppe an dem Hydroxyl
am C-4 des komplexen' Indol-Dihydroindol-Ringsystems.
Die durch die Formel I exemplifizierten Derivate sind solche, bei denen die Carboxymethy!gruppe am C-3 bestimmter bekannter
Indol-Dihydroindol-Alkaloide in eine Carboxyhydrazidgruppe
eine Carboxazidgruppe, eine Carboxamidgruppe oder ein Derivat
hiervon transformiert ist. Nicht alle dieser Derivate lassen sich einfach durch ein Verfahren herstellen. Die Verbindungen,
bei denen R in obiger Formel I für NH2, NH-NH2 oder
NH-CH- steht, werden wie folgt hergestellt: Man behandelt Vinblastin, Leurocristin, Leurosidin, Desmethylvinblastin,
Desmethylleurosidin oder ihre entsprechenden 4-Desacetylvarbindungen
entweder mit Ammoniak, Methylamin oder Hydrazin, wodurch man das entsprechende Amid, N-Methylamid oder
Hydrazid erhält. Das Produkt dieser Umsetzung mit Ausgangsmaterialien, die eine intakte 4-Acetylgruppe haben, ist
normalerweise ein Gemisch von Verbindungen, bei denen die Carbcmethoxygruppe am C-3 in eine Carboxamid-, N-Methylcarboxamid-
oder Carboxhydrazidgruppe transformiert ist, bei denen jedoch gleichzeitig die Acetylgruppe am C-4 vollständig oder
teilweise entfernt ist. Zur Reinigung werden die so hergestellten C-4 Desacetylderivate chromatographisch getrennt.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, -bei denen der
Substituent R für N(CH3)2# NH-AIk-X steht, worin X, H, CN oder
Phenyl bedeutet, NH-(C3-Cg)-Cycloalkyl, NH-AIk-Am oder NH-AIk-(OH)1-3
steht und Alk und Am die oben genannte Bedeutung haben, werden nach folgendem Verfahren hergestellt: Ein
durch Umsetzen der C-3 Carbomethoxyverbindung mit wasserfreiem Hydrazin hergestelltes Hydrazin der Formel I, worin
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R für NH-NH2 steht, wird in das entsprechende Azid umgewandelt,
indem man das Hydrazid in bekannter Weise mit einem Nitrosiermittel behandelt, wie salpetriger Säure,
Nitrosylchlorid, Stickstofftetroxid, Amylnitrit oder
einem ähnlichen Mittel. Das so hergestellte C-3 Azid wird dann mit den primären oder sekundären Aminen der Formel
HK(CH3)2, NH2-AIk-X, NH2-(C3-C3)-Cycloalkyl, NH2-AIk-(OH)1-3
oder NH0-AIk-Am umgesetzt, wodurch man das gewünschte C-3
Anid erhält, das unter die oben angegebene Formel I fällt. .Diese C-3 /izid-Amin-Reaktion beeinflußt die C-4 Acylgruppe
nicht, die, falls sie vorhanden ist, während der Umsetzung und Aufarbeitung intakt bleibt. Die oben erwähnte Azid-Amin-Transformation
erfolgt nach dem Verfahren von Stoll und Huffman, HeIv. Chim. Acta., 26, 944 (1943) (vergleiche
üS-PS 2 090 429 und 2 090 430).
Verbindungen, die am C-4 eine Acetylgruppe haben, lassen sich, wie oben erwähnt, durch direktes Umsetzen von Vinblastin,
Leurocristin oder Leurosidin mit Ammoniak, Methylamin
oder Hydrazin herstellen, worauf man das 4-Acetylderivat
vom 4-Desacetylderivat trennt und, im Fall des Hydrazids, •dieses zum Azid umwandelt, und das erhaltene Azid mit einem
Amin umsetzt, wodurch man die Amide der Formel I erhält. Im allgemeinen wird die oben erwähnte Reaktionsfolge Hydrazin-Azid-Amid
wegen der Empfindlichkeit der 4-Acetylgruppe unter basischen Reaktionsbedingungen jedoch mit einem 4-Desacetylderivat
durchgeführt. Die 4-Desacety!amide der obigen Formel I
lassen sich im allgemeinen mit einem aliphatischen Säureanhydrid Oder Säurechlorid zum entsprechenden C-4 Acetat,
Propionat oder Butyrat oder einem Chlorderivat hiervon acylieren. Für diese Acylierung kann man als Säurechlorid (C,-C-,)-Alkyl-COCl
oder Chlor-(C1-C3)-Alkyl-CO-Cl, oder als Säureanhydrid
j/(C1-C3)-Alkyl-CO/2O oder /Chlor-(C1-C3)-Alkyl-CO/„O
verwenden. Das bevorzugte Acylierverfahren ist das
in US-PS 3 392 173 für Vinblastin oder Leurocristin beschriebene Verfahren, bei dem man als erstes Reaktionsprodukt
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ein Diacylderivat erhalt, das man dann selektiv zu einer
4-Acylverbindung hydrolysiert. Zur Herstellung der 4-Acylderivate
lassen sich auch andere Verfahren einer selektiven Acylierung oder multiplan Acylierung unter anschließender
selektiver Hydrolyse verwenden.*
Für ein Acylierungsverfahren gibt es jedoch einige Ausnahmen,
die man beachten nuß. Zunächst ist zu sagen, daß eine Acylierung eines 1-Decforrayllaurocristins (1-Desmethylvinblastin)
oder eines I-Desmethyllaurosidins, wie für einen
Fachaanri selbstverständlich, ebenfalls zu einer Acylierung
a:ii Iv-I führt. Eine. 1-Desformyl- oder 1-Desmethylverbindung
muß daher vor der C-4 Acylierung formyliert, acyliert,
cder alkyliert werden, danit man den gewünschten'Substituonten
ara II-1 erhält. Falls die C-3 Carboxamidgruppe eine a.cylierbar-3 Gruppe enthält, beispielsweise Hydroxy'
oder /aaino, dann muß nan die C-4-Acylierung ferner vor der
Azic-Auiin-Reaktion durchführen, die zur gewünschten C-3
Carboiccmidgruppe führt. Hierzu acyliert man vorzugsweise
das C-3 Carboxhydrazid nach den oben erv:ähnten Verfahren, wobei man die Hydrazidgruppe zuerst schützt, da diese sonst
acyliort würde. Die bevorzugte Ilydrazidschutzgruppe ist die
Propylidongruppe, die durch Umsetzung des NH„-Teils der
i:ydra2idgrupr.:e mit Aceton entsteht. Diese Gruppe läßt sich
durch Behandeln mit Säure leicht abspalten, oder man setzt das Prorylidenderivat selbst vorzugsweise direkt mit Nitrit
unter Bildung einer Azidgruppe um (siehe US-PS 3 470 210, Beispiel VII).
Andere Verfahren unter Einschluß einer selektiven Acylierung oder tine multiplen Acylierung und anschließenden selektiven
Hydrolyse oder eines selektiven Schutzes einer acylicrbaren Funktion und anschließender Acylierung sowie
nachfolgender Abspaltung der Schutzgruppe sind dem Fachmann bekannt.
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-1C-
Verbindungen der oben erwähnten' Formel I, bei denen R
NII-AIk-X und X Carboxyl, Carboxamido oder Carbo- (C1-C3)-Alkoxy
steht, lassen sich herstellen, indem man eine
Aminosäure, einen Aitiinoester oder ein Aminoamid der Formel
H NH2-C-COQ ,
worin Q für OH, NK^ oder O-Alk steht und Z Viasserstoff oder
C1-Cr-Alkyl bedeutet, mit dem jeweiligen dinieren Indol-Dihydrcindoiazid
umsetzt. Zu Aminosäuren, die sich für diesen Zweck eignen, und die unter die allgemeine Formel I
fallen, gehören Leucin, Isoleucin, Valin, Glycin, Alanin, Korleucin und dergleichen. Selbstverständlich lassen sich
auch andere /uninosäuren und Polypeptide für eine Umsetzung mit beispielsweise 'l-Desacetylvinblastin-C-S-carboxazid
verwenden, um so substituierte C-3-Carbonamide herzustellen,
die über anti-tumor Eigenschaften verfügen.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung des primären Araids
(R = NH9) aus dem Hydrazid (R = NH-NH-) ist in US-PS
2 75S 235 beschrieben, nach welchem das Hydrazid einer Hydrogenolyse mit RaneyrNickel unterworfen wird.
Die Derivate der Formel I werden nur unter Bezugnahme auf die neue Gruppe bezeichnet, die an einem gegebenen Kohlenstoffatom
gebildet wird. Die durch Ersatz der Methylesterfunktion beim Vinblastin am C-3 durch eine Amidfunktion
entstandene Gruppe wird daher beispielsweise einfach als Vinblastin-C-3-carboxamid bezeichnet, und nicht als
Vinblastin-C-S-descarbomethoxy-C-S-carboxamid.
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Die Verbindungen der Formel I sind in Form ihrer freien
Basen, unter Einschluß ihrer Carb'oxaitiide, Carboxazide und
Carboxhydrazide, weiße oder lohfarbene amorphe Feststoffe.
"Wenn möglich v/erden die Amide jedoch in Form ihrer anionischen
Salze mit nichttoxischen Säuren isoliert und kristallisiert. Diese Salze stellen hochschmelzende, weiße, kristalline oder
amorphe wasseriösliehe Feststoffe dar.
Die .Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher
erläutert.
Vinblastin-C-3~N-mcthylcarboxamid und 4-Desacetylvin-
.■ «
blastin-C-S-H-methylcarboxanid
21 g Methylamin werden in 100 ml wasserfreiem Methanol bei -7S C gelöst. Die so erhaltene Lösung versetzt man mit
etwa 3,5 g Vinblastin. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und 8 Tage in ein Bad konstanter Temperatur von 50 0C
gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgefäß geöffnet, und man verdampft die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Die
NMR- und Infrarotspektren des Rückstandes zeigen, daß es
sich dabei um ein Gemisch aus 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-iTiethylcarboxamid
und 4-Desacetylvinblastin handelt. Der Rückstand wird in 100 ml Pyridin gelöst und mit 20 ml Essigsäureanhydrid
versetzt. Die erhaltene Lösung läßt man etwa 13 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die flüchtigen Bestandteile
werden dann im Vakuum abgedampft, und den erhaltenen Rückstand chromatographiert man über Aluminiumoxid
unter Verwendung von Äthylacetat-Chloroform 1:1
als Lösungsmittelgemisch zum Eluieren. Die Fraktionen, die dünnschichtgroEiatogr aphis eher Analyse zufolge Vinblastin-C-3-N-methylcarboxamid
enthalten, v/erden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abdampft.
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_ 12 —
Das obige Acetyliervcrfahren rcacetyliert nicht nur das
C-4 Hydcxyl sondern acotyliert auch das C-3 Hydroxyl. Die
Acetlygruppe am C-3 wird nach den Verfahren von Hargrove,
Lloydia, 27, 340 (1964) abgespalten, indem man das Produkt,
das C-3 acetyiiertes Material enthält, mit Silicagel in
vrässrigeni Methanol bei Raurvtertperatur über eine Zeitspanne
von 6 Stunden bis zu mehreren Tagen behandelt, wodurch man ein Produkt arhllt, bei dein die C-3 Acetylfunktion fehlt.
In diesem besonderen Fall löst man den Rückstand aus den vereinigten chromatographischen Fraktionen in 50 ml Xe-"thanol.
Sedann v/erden 20 ml Wasser und 2 g Silicagel zugegeben. Eas erha.ltene Gemisch wird filtriert, das FiI-trat
im Vakuum zur Trockne eingedampft und den erhaltenen Rückstand chromatographiert man über Silicagel. Als Eluiermittel
verwendet man ein Lösungsmittelgemisch aus Benzol-Chlcroforir.-Triäthylamin
(100:50:7,5). Die Fraktionen, die das gewünschte Vinblastin-C-S-N-methylcarboxamid enthalten,
werden gesammelt und dann im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels
eingedampft. Den Rückstand löst man in wässrigem Methanol, und der pH-Wert der Lösung wird mit 1-prozentiger
Schwefelsäure auf 2,9 eingestellt. Durch Verdampfen des erhaltenen Geniisches im Vakuum erhält man Vinblastin-C-3-N-methylcarboxctraidsulfat,
das nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Äthanol zu einem Material führt, das bei 272 bis
275 0C unter Zersetzung schmilzt.
Das Infrarotspektrum einer wie oben erhaltenen Vinblastin-C-3-lv-methylcarboxamidbase
zeigt eine Bande-bei 1672 cm (die in Spektrum von Vinblastin fehlt), was auf das Vorhandensein
einer Amidgruppe hinweist. Das NMR-Spektrum
stimmt völlig mit der vorgeschlagenen Struktur von Vinbiastin-C-S-N-methylcarboxamid überein, und zv/ar unter
Einschluß der neu eingeführten N-Methylcarboxamidfunktion,
die sich als scharfe Methylresonanz bei 2,81 ppm äußert.
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Das 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid wird
aus dem bei der Anidierung erhaltenem Gemisch mit 4-Desacetylvinblastin
wie folgt isoliert. Der durch Eindampfen des ursprünglichen Reaktionsgemsches (vor der Reacetyliorung)
zur Trockne im Vakuum erhaltene Rückstand wird über Silicagel chromatogranhiert, wobei man zum Eluieren
das ei"an erwähnte Lösungsipittelsystem aus Benzol-Chloroform-Triätbylamin
verwendet. Diejenigen Fraktionen, die einer dünnschichtchromatographischen Analyse zufolge
'--Desacetylvinblcistin-C-S-il-rcethylcarboxamid enthalten,
werden vereinigt, und durch Abziehen des Lösungsmittels
i;r. Vakuum erhält man das N-IIethylcarboxamid als amorphen
Feststoff. Ein Infrärotspektrurn der Verbindung zeigt
eine Bande bsi 1672 era , was für eine Äniidgruppe charakteristisch
ist. Die Abwesenheit der 4-Acetylgruppe ergibt
sich durch das Fehlen einer Resonanz für diese Funktion bei 2,1 ppm im NMR (wobei diese Funktion im NMR-Spektrum
von Vinblastin vorhanden ist). Das Molekulargewicht wird rnassenopektrometrisch auf 767 bestimmt, was- mit dem theoretisch
für C..K^_N_O-7 berechneten Wert übereinstimmt.
44 oi j 7
Die Herstellung des Sulfatsalzes von 4-Desacetylvinblastin-C-3-K-methylcarboxamid
erfolgt nach dem zur Herstellung von Vir.blastin-C-S-iT-r.iethylcarboxamidsulfat beschriebenen Verfahren.
Das dabei erhaltene Produkt ist ein amorpher wasserlöslicher Feststoff.
Nach obigem Verfahren.werden 2 g 4-Desacetylvinblastin
in einem Gemisch aus 75 ml wasserfreiem Methanol und 20 g üthylaimin gelöst. Das Reaktionsgemisch wird verschlossen
und etwa 3 Tage auf etwa 60 C erwärmt. Das dabei erhaltene ^-Desacetylvinblastin-C-B-N-äthylcarboxamid
wird c.ünnsfjhichtgromatographisch abgetrennt. Der erhaltene
Feststoff seigt eine Bande bei 1670 cm im Infrarotspektrum, die für dia substituierte Carboxamidfunktion charakteristisch
ist.
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Beispiel 2
Etwa 10 g Vinblastinsulfat werden nach üblichen Verfahren
in die freie Base von Vinblastin umgewandelt. Die nach
Eindampfen des getrockneten Ätherlösungsmittels erhaltene freie Base löst man in etwa 200 ml wasserfreiem Methanol.
Die Lösung wird mit wasserfreien flüssigem Ammoniak (300 ml)
versetzt, worauf man das Reaktionsgemisch verschließt und
60 Stunden auf etwa 1CO C hält. Das Reäktionsgefäß wird
dann geöffnet, worauf man den Inhalt entnimmt und zur
Trockne im Vakuum eindampft. Der erhaltene Rückstand wird
rechromatographiert, wobei man diejenigen Fraktionen, die
dünnschichtchromatographischer Analyse zufolge 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxsraid
enthalten, vereinigt und das Lösungsmittel
dann in Vakuum abzieht, wodurch man einen Rückstand der gereinigten freien Base von 4-Dösacetylvinblastin-C-3-carboxaru.d
erhält. Die NMR- und IR-Spektren der festen freien Base bestätigen die angenommene Struktur. Die freie
Base zeigt eine Bande im Infrarot bei 1687 cm , was für die Amidfunktion charakteristisch ist. Das Molekulargewicht
der freien Base wird massenspektrometrisch auf 753 bestimmt,
was mit dem theoretisch für C43H55N5O7 berechneten Wert
übereinstimmt.
600 mg des obigen Rückstands werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise in das Sulfatsalz überführt. Durch
Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne erhält man 4-Desacetylyinbalstin-C-3-carboxamidsulfat, das aus einem
Lösungsmittelgemisch aus Äthanol und Isopropanol kristallisiert und bei über 250 0C unter Sersetzung schmilzt. Das
Salz ist frei löslich in Wasser.
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Das 4-Desacetylvinbalstin-C-3-carboxarnid wird nach der In
Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wie folgt zum Vinblastin-C-3-carboxamid
umgewandelt: 2,8 g der freien Base von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamid
werden mit einem Gemisch aus wasserfreiem Pyridin und Essigsäureanhydrid acetyliert.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage auf Raumtemperatur gehalten. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum abgedampft, und
den erhaltenen Rückstand löst man in Methylenchlorid. Die ilethylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei als Rückstand Vinblastin-C-3-carboxamid zurückbleibt. Das Ämid wird chromatographisch
über Silicagel unter Verwendung eines Lösungsmitte!gemisches
aus Äthylacetat-Äthanol (1:1) als Eluiermittel gereinigt. Diejenigen Fraktionen, die einer dunnschichtchromatographischen
Analyse zufolge das Vinblastin-C-S-carboxamid- enthalten,'werden
vereinigt, und durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum gelangt man zu einem Rückstand der freien Base von
Vinfolastin-C-S-carboxamid. Die freie Base hat die charakteristische
Amidbande im Infrarot bei etwa 1700 cm" . Das durch Massenspektroskopie ermittelte Molekulargewicht
liegt bei 795, was mit dem für C45H57N5°q berechneten theoretischen
Wert übereinstimmt. Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise stellt man Vinblastin-C-3-carboxyamidsolvat
her, das nach Kristallisation aus Äthanol bei über 250 0C schmilzt.
Beispiel 3 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid
Nach der in' Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhitzt
man 4-Desacetylvinblastin in wasserfreiem Äthanol mit einem
Überschuß an wasserfreiem Hydrazin in einem verschlossenen Reaktionsgefaß etwa 18 Stunden auf etwa 60 C. Das Reaktions-
1/103y
gefäß wird dann abgekühlt und geöffnet, worauf man seinen
Inhalt entfernt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abzieht. Das erhaltene Gemisch, das das 4-Desacetylvinblustin-C-3-carboxyhydrazidin
enthält, wird in Methylenchlorid aufgenommen, worauf man die Methylenchloridlösung
in Wasser wäscht, abtrennt und trocknet, und das Methylenchlorid
im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer.! Losungsmittelgeraisch aus 'Chloroform und Benzol
(1:1) gelöst und über Silicagel chromatographiert. Zum
Entwickeln des Chromatogranms verwendet man das in Beispiel
1 verwendete Eluiermittel aus Benzol-Chloroformiriäthylamin.
Die anfänglichen chromatographischen Fraktionen enthalten nichtumgesetztes 4-Desacetylvinblastin.
Die nachfolgenden Fraktionen enthalten 4-Desacetyl-13-doscnrbomethoxyvinblastin-C-S-carboxhydrazin,
wie dies von ::aus3 et al in Tetrahedron Letters, 1968, 783 beschrieben
wurde. Die nächsten Fraktionen, die dünnschichtchromatographischer Analyse zufolge 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazin
enthalten, werden vereinigt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Feststoff
schmilzt bei etwa 210-220 C unter Zersetzung. Das auf diese Weise hergestellte 4-Desacetylvinblastin-C--3-carboxhydrazid
hat eine Carbomethoxy-Absorptionsbande im IR bei 1725 - 1735 cm , wodurch es sich von der oben erwähnten
13-Descarbomethoxyverbindung von Neuss et al unterscheidet,
und im IR ferner eine Bande bei 1690cm , die der Hydrazidfunktion
zuzuordnen ist. Das ir.assenspektrometrisch bestimmte
Molekulargewicht von 768 stimmt mit dem für 'C. -.H1-,N,0~
berechneten theoretischen Werten überein. Das NMR-Spektrum enthält die hervorstehende Resonanz bei 3,6 ppm, die
die Methylgruppe der C-13-Carbomethoxyfunktion zeigt.
Nach obiger Arbeitsweise setzt man das gemäß US-PS 3 392 zugängliche 4-Desacetyl-leurocristin mit wasserfreiem Hydrazin
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in wasserfreiem Methanol um, wodurch man das 4-Desacetyli-desformylleurocriotin-C-S-carboxhydrazid
erhält, das man als anorphes Pulver isoliert. Infrarotspektrum: Absorptionsmaxima
bei 1730 cm (Ester), 1670 cm (Hydrazid) , Molekularionenspektrun: m/e=754 (in Übereinstimmung mit
C/oIIry,NrO-) ; NMR Ö 3,60 (C1 „Methyl) 6 3,74 (C1,- Methyl)
^ 4,05 (^-Wasserstoff) O 6,34 (Amidwasserstoff).
Beispiel 4 4-Desacetylleurocristin-C-3-N-methylcarboxamid
Eine Lösung von 900 mg Leurocristin und 473 ml wasserfreiem Methanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei etwa '
0 C gesättigt. Das Reaktionsgefäß wird dann mit einein
Trockenrohr versehen und auf Raumtemperatur erwärmt, .'■lan beläßt das ganze etwa 24 Stunden auf dieser Temperatur,
worauf man die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdampft
und den erhaltenen Rückstand in Wasser löst. Die so entstandene wässrige Lösung wird mit 14 η Ammoniumhydroxid
alkalisch gestellt, und die vorhandenen, in Alkali unlöslichen Basen werden mit Methylenchlorid extrahiert. Die
Methylenchloridoxtrakte v/erden vereinigt, getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand, der das 4-Desacetyl-1-desforraylleurocristin enthält,
ist ein hellbrauner amorpher Feststoff. Das durch das Massenspektrum bestimmte Molekulargewicht von 754
stimmt mit dem für C.-.Hn .N.0p berechneten Wert überein.
Im Infrarot fehlt eine Amidbande bei 1670 cm , die für die 1-Fcrmy!gruppe charakteristisch ist, es gibt jedoch
eine starke Bande bei 1730 cm , die eine Esterabsorption
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- 13 -
charakterisiert. In ähnlicher Weise zeigt das NMR-Spektrum Peaks bei 3,61 ppm und 3,85 ppm, die für die zwei vorhandenen
Carbonethoxygruppen charakteristisch sind, und es gibt einen weiteren Peak bei 4,11 ppm, der das Proton am C-4 bezeichnet.
500 ng des oben hergestellten 4-Desacetyl-i-desformylleuröcristin
werden zur Herstellung einer Lösung in 75 ml wasserfreiem Methanol, das nan vorher mit Methylamin bei -73 °C
sättigt, gelöst (die Menge an vorhandenem Methylamin beträgt
etwa 20 g). Das Reckticnsgefäß wird verschlossen und etwa 1 Woche auf 60 C erhitzt. Sodann werden die flüchtigen
Bestandteile im Vakuum entfernt und man erhält'so 4-Desacetyl-1-de3foriaylleurocristin-C-3-N-iuethylcarboxamid
als hellbraunen amorphen Feststoff. Das Infrarotspektrum der obigen Verbindung zeigt eine starke Ämidbande bei 1668 cm
neben einer Esterbande bei 1730 cm
Das so hergestellte 4-Desacetyl-1-desformylleurocristin-C-3-Ii-r.ethylcarboxanid
v.'ird mit einem Gemisch aus 24 ml 97-prozentigcr Ameisensäure und 2 ml Essigsäureanhydrid
formyliert. Man läßt das Reakticnsgemisch etwa 24 Stunden bai Raumtemperatur stehen, vorauf man die flüchtigen Bestandteile
im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, und die wässrige Lösung stellt
man mit 14 η Ainmoniurahydroxid basisch. Die in der alkalischen
Lösung unlöslichen stickstoffhaltigen Basen v/erden mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte
werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung des Methylenchlorids im Vakuum eingedampft, wodurch man
4-Desacetylleurocristin-C-3-N-methylcarboxamid erhält, das
ein hellbrauner amorpher Feststoff ist, der folgende Eigenschaften hat:
Sein Molekulargewicht beträgt massenspektrometrisch bestimmt
7 31, was mit dem für 4-Desacetylleurocristin-C-3-N-methylcarboxamid
der allgemeinen Formel CAA^K5lis°n berechneten
theoretischen Wert übereinstimmt.
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Dan N".IR-Spektrum zeigt Peaks bei 3,65 ppm, für die Carbomethoxygruppe
charakteristisch, und bei 2.,79 ppm, für die N-HethylcarboxaiTtidgruppe
charakteristisch.
Das Infrarotspektrura enthält eine starke Amidbande bei
1678 cm , was auf das Vorhandensein von mehr als einer Anidfunktion im Molekül hinweist, und eine charakteristische
Esterbande bei 1728 cm" .
Nach' der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird die
freie Base von 4-Desacetylleurocristin~C-3-N-methylcarboxaird-d
mit 1-prozentiger Schwefelsäure in das entsprechende Sulfat umgewandelt. Das Sulfat ist ein weißes amorphes Pulver.
l'Tach obigem Verfahren lassep sich auch andere Amidderivate
von 4-Desacetyl-1-desformylleurocristin-C-3-N~methylcarboxamid
herstellen, indem man anstelle des oben erwähnten Formylierungsmittels
Essigsäure- oder Propionsäureanhydrid verwendet, wodurch man sum entsprechenden 4-Desacetyl-1-desformyl-1-acetyl
(oder 1~Propionyl) leurocristin-C-S-carboxamidderivat
gelangt, überraschenderweise beeinflußt eine Reacylierung
eines 4-Desacetylleurocristins nicht die 1-Formylgruppe,
dia während des Syntheseverfa.hrens intakt bleibt.
Beispiel 5 4-Desacotylvinbl·astin-C-3-carboxaziά
Eine Lösung von 678 ng 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid (aus Beispiel 3) wird in 15 ml wasserfreiem Methanol
hergestellt. Diese Lösung versetzt man mit etwa 50 ml 1 η wässriger Salzsäure, und die erhaltene Lösung wird
auf etwa O 0C gekühlt. Sodann werden etwa 140 mg Natriumnitrit
zugegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch rührt
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nan 10 Minuten, -.vobei die Temperatur auf etwa 0 0C gehalten
wird. Nach Zusatz dos Katriurnnitrits 'wird die Lösung dunkelrotbraun. Das Reaktionsgcrdsch stellt nan dann durch Zugabe
cin^ü Übercchußes von kaiton 5-prozentigem wässrigein I-Tatriumbicarbonat
basisch. Die wässrige Lös-ung wird dreimal nit
Hethylendichlorid extrahiert. Das bei obiger Umsetzung gebildete
4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid geht in das
i-lethy lendichlorid.
Die Methylendichloridlosung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxe^zid
wird nornalerv/eise zv:ar ohne weitere Reinigung
verwendet, eine Teilmenge hiervon behandelt man zur Charakterisierung
der Säure jedoch wie folgt: Das Methylendichlorxd wird eingedampft, wodurch dan Azid in amorpher Form zurückbleibt.
Der Azidrückstar.d wird mit Äther gewaschen, und die erhaltene Suspension filtriert man. Das zurückbleibende
lohfarbene Pulver hat folgende physikalische Unterscheidungsmerkmale
: Ultraviolettspektrum Lamda .= 269 m,u.
(Epsilon = IC 700); Schulter bei etwa 290 m,u; 309 m,u.
(npsilcn = 7 100), das Infrarotabsorptionsmaximum bei 1690 cm
(Carboxhydrazid) fehlt, das Maximum bei 1730 cm ist jedoch
nicht beeinträchtigt. Ferner läßt sich bei 2135 cm ein scharf begrenztes Maximum feststellen, das für die Carboxazidfunktion
charakteristisch ist. Das Massenspektrum zeigt ein Molekularion von m/e = 708, was einen Verlust von
71 Masseneinheiten (H, CON.,) gegenüber dem für C--.H1. ^N7O7
berechneten Molekulargewicht bedeutet.
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Ee i spiel 6 A-Desacetylvinblastin-C-S-N-äthylcarboxamid
Nach dem oben erwähnten Verfahren werden 900 mg 4-Desacetylvinblcistin-C-3-carboxhydrazid
zur Herstellung einer entsprechenden Lösung in Methylendichlorid gelöst. Die Methylendichloridlösung
wird getrocknet und auf ein Volumen von stva 20 ml reduziert.
Die Lösung des Azids in Methylendichlorid wird dann in einen mit einem Trockenrohr und einem Rührer versehenen Kolben gegeben.
Sodann werden 50 ml wasserfreies Äthylamin zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden bei Raumtexperatur
rührt. Durch Verdampfen der flüchtigen Bestandtaile in Vakuum erhält man ein lohfarbenes amorphes Pulver,
das man über Silicagel chromatographiert. Das Chromatogramm
V7ird mit einen Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat-wasserfruiem
Äthanol (3:1) entwickelt. Diejenigen Fraktionen, die einer drnnschichtchromatographisehen Analyse zufolge 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-athylcarboxamid
enthalten, v/erden vereinigt, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abzieht. Auf diese Weise erhält man 450 mg eines lohfarbenen amorphen
Pulvers, das folgende physikalische Eigenschaften aufweist: "oiekuiarionenspektrum, ΐα/e = 781 (entsprechend C.rllrqNrO-) ,
Infrarotspektrum: Absorptionsmaxirca bei 1730 cn (Ester),
1670 cm"1 (Amid), 3420 cm"1 (N-H Amid), NKß:(fi,18 (Tripletß-Methyl
der Äthylamidgruppe), (/ 3,28(Quartet-alpha-Methylen
der Äthylamidgruppe), <$ 3,59 (Singlett-Methylester).
Zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-äthylcarboxamidsulfat
löst man das obige amorphe Pulver in wasserfreiem Äthanol und stellt den pH-Wert der Lösung mit 2-prozentiger
Schwefelsäure in wasserfreiem Äthanol auf etwa 4,0 ein.
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Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man
ein wasserlösliches lohfarben.es Pulver, das 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-äthylcarboxamidsulfat
enthält. Nach den eben beschriebenen Verfahren stellt man 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-isopropylcarboxaiviid
her. Die Verbindung hat folgende unterscheidbare Charakteristik^: Molekularionenspektrum,
m/e = 795 {entsprechend C. ,.H1. ..N1-O7) , Infrarot-
— 1 — 1
spsktrum: Maxiiaa bei 1730 cm (Ester), 1660 cm (Amid),
WMR, 6 1,16,'(C 1,22 (Doublett für'isopropyl-Methyl-
gruppen). Nach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man ^Desacetylvinblastin-C-B-N-isopropylcarboxaraidsulf at her,
das ein lohfarbenes wasserlösliches amorphes Pulver ist.
j.'ach der oben beschriebenen Arbeitsweise wird 4-Desacetylvinblastin-C-S-NfN-dimathylcarboxamid
hergestellt, das folgende untorscheidbare physikalische Eigenschaften aufweist:
Holekularionenspektrum, m/e = 781 (übereinstimmend mit
C. !-!!,--lij-O^, Infrarotspektrum: Absorptionsmaxima bei 1730 cm
(Ester), 1620 cm"1 (Anid) , NMR:ci2,96 (Singlet-N-Methyl)
O 3,46 (Singlet-N-MGthyl). Das nach obiger Arbeitsweise
hergestellte Sulfatsalz von 4-Desacetylvinblastin-C-3-
^»,H-dimethylcarboxaraid stellt ein wasserlösliches lohfarbenes
amorphes Pulver dar.
Mach dem oben beschriebenen Verfahren stellt man aus dem Carboxazid und 1M, N-Dime thy la thy 1 ami η auch 4-Desacetylvinbia3tin-C-3-Li-/2-(Κ,Ν-dimethylarninoäthyl^/carboxamid
her, das über folgende unterscheidbare physikalische Eigenschaften
verfügt: Infrarotspektrum: Absorptionsmaxima
bei 3410 cm"1 (N-H Amid), 1740 cm"1 (Ester), 1670 cm1
(Amid), NMR: 6 2 ,A4, 6 3,41 ("ethylen von der Athylidenfunktion)
, <5 2 ,2 3 (Methyl von der Dime thy laminogruppe) ,
I-lolekularionenspektrum; m/e = 82 4 (übereinstimmend mit
C,_IIf4IT O7) ; pXa = 4,35, 7,0, -3,5. Das nach obiger Arbeitsweise
hergestellte entsprechende Sulfatsalz ist ein lohfarbenes wasserlösliches amorphes Pulver.
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Unter Verwendung von Benzylamin stellt man nach obiger
Arbeitsweise auch 4-Desacetylvinb.lastin~C-3-N-benzylcarboxair.id
her, das über folgende physikalische Eigenschaften verfügt: Infrarotapektruiu: liaxima bei 3420 cm
-(LC-H Amici.) , 1735 cm"1 (Ester), 1675 cm"1 (Amid); NMR:
C 7,32 (aromatische Protonen) <f 3,69 (Methylengruppe
von Benzylaraiü) ,. Molekularionenspektrum, m/e = 843 (übereinstimmend
mit CC/_H,,Nc-O-) . Das nach der oben beschriebenen
oO did /
Arbeitsweise hergestellte entsprechende Sulfat ist ein wasserlösliches
lohfarbenes amorphes Pulver.
Durch Umsetzen von 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-cyanomethylcarboxanid
mit Cyanomethylamin erhält man nach der oben
beschriebenen Arbeitsweise das 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-cyanomethylcarboxamid.
DJLeses neue Amid hat folgende unterscheidbare phj/sikalische Eigenschaften: Infrarot-
-1 -1
abcorptionsmaxima bei 1690 cm (Amid), 3420 cm (Amid NH),
r;-h1: 6 4,17 (C4-H) 6 2,80 (N-CII3) 6 3,77 (aromatisches H)
0 3,59 (Methylester H) C 4,48 (J = 6Hz) <$ 3,92 (J = 17 Hz)
beides Cyanomethylen. Molekularionenspektrum m/e = 792
(Übereinstimmend mit C,„Η-,N^O-).
y'i DO D /
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise setzt man 1-Desformyl~4~desacetylleurocristin-C-3-carboxhydrazid,
hergestellt gemäß Beispiel 3, mit Natriumnitrit in verdünnter Salzsäure um, wodurch man 1-Desformyl-4-desacetylleurocristin-C-3-carboxazid
in Form eines gelben amorphen Pulvers erhält. Eine Methylendichloridlösung von 1-Desformyl-4-desacetylleurocristin-C-3-äthylcarboxazid
wird dann mit Athylamin umgesetzt, v/odurch nan zum 1-Desformyl-4-dcsacetylleurocristin-C-3-N-äthylcarboxamid
gelangt. Die
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Verbindung wird über Silicagsl unter Verwendung eines Lösungsini
ttelgenisches aus Athyia.cetat-wasserfreies Äthanol
(1:1) als Siuiermittel chromatographysch gereinigt. Diejenigen
Fraktionen, die gemäß dünnschichtchromatographischer Bestimmung
das N-Xthylamid enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene 1-Desformyl-4-desacetylleurocristin-C-3-N-äthylcarboxamid
ist ein gelbes anordnes Pulver, das über folgende physikalische Eigenschaften
verfügt: Infrarotspektrum: Absorptionsraaxima bei 1665 cm
(Amid) , 1745 era" und 1730 ein" (Esterbande, 1-Viasserstoff
gebunden), 3430 cm (N-H Amid), Molekularionenspektrum, m/e = 757 (übereinstimmend mit C. .H1.-N1-O-) .
Beispiel7 4-Desacetylleuro5idin-C-3-carboxhydrazid
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise werden 1500 mg Leurosidin mit 25 ml x^asserfreiem Hydrazin in einer
Lösung aus wasserfreiem Methanol umgesetzt. Das Rea.ktionsgeirisch
wird in einem Reaktionskolben eingeschlossen, und dan Kolben erhitzt man 12 Tage auf 50 °C. Durch Verdampfen
der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhält man das 4-Desacatylleurosidin-C-S-carboxhydrazid
mit folgenden physikalischen Eigenschaften: Infrarotmaxima 1735 cm (Ester),
1660 cm (Hycrazid), Molekularionenspektrum, "m/e = 768
(übereinstimmend mit C.-H1-,.N^O-) .
4o Db b /
4-Desacetylleurosidin-C-3-carboxhydrasid wird durch Behandeln
mit Natriumnitrit in das entsprechende Azid umgewandelt, worauf man das erhaltene Azid mit mit Ammoniak gesättigtem Methanol
bei -78 0C umsetzt und so zum 4-Desacetylleurosidin-C-3-amid
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gelangt, das man wie oben erwähnt ehromatographisch reinigt.
Die so erhaltene Verbindung hat folgende physikalische Eigenschaften: Infrarotmaxina 3400 cm (M-II Amid),
1740 cj-Γ1 (Ester), 1690 cirT1 (Amid), Kolekularionenspektrurn:
, m/e = 753 (übereinstimmend mit C ,-,H,-,-N^O7) ,NMR: ^ 3,58
(C18Methylester),C 3,73 (C15 Methoxyl),ö 2,88 (C1 Methyl),
•r;.5,73 (C-3 Ami dwasser stoffe) rc 4>1 S (C. Viasserstoff).
Die Herstellung des entsprechenden Sulfats erfolgt durch Neutralisieren einer Äthanollösung der Base mit äthanolischer
Schwefelsäure, wodurch man zu einem lohfarbenen amorphen Pulver gelangt.
In ähnlicher Weise lassen sich andere Amide und Leurosidin hersteilen.
Jedes der Desacetyl-1-desformyl-1-alkanoylderivate sowie
die 4-Desacetylvinblastin-, Leurocristin- oder -Leurosidin-C-3-carbo;camide,
mit Ausnahme der Carboxhydrazide und derjenigen Amidverbindungen, die eine reaktionsfähige Funktion
enthalten, läßt sich mit anderen Anhydriden umsetzen, wie Chloressigsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, 2-Chlorpropionsäureanhydrid
und dergleichen, wodurch man beispielsweise mit Chloressigsäureanhydrid ein Genisch aus dem 3,4-Bis-chloracetyl-
und dem 4-Chloracetyl-derivat erhält, das man durch Behandeln mit feuchtem Silicagel zum reinen 4-Chloracetylderivat
umsetzen kann. Andere 4-Acylderivate lassen sich in ähnlicher Weise herstellen.
Beispiele Herstellung von Salzen
Andere Salze, zu denen auch Salze anorganischer Anionen gehören, wie die Chloride, Bromide, Phosphate, Nitrate und dergleichen,
sowie Salze organischer Anionen, wie die Acetate,
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Chlcracetate, Trichloracetate, Benzoate, Alkyl- oder Arylsulfonate
und dergleichen, können aus den Amidbasen nach
einer analogen Arbeitsv/eise hergestellt werden, wie sie
oben in Beispiel 1 für die Herstellung, der Sulfate beschrieben
wurde, indem man anstelle der 1-prozentigen wässrigen
Schwefelsäure dieses Beispiels jeweils, die entsprechende Säure in einem geeigneten Lösungsmittel anwendet.
Selbstverständlich erfordert die Gegenwart anderer Ester und/oder Amid gruppen in den Indoldihydroindolkoraponenten eine
besondere Sorgfalt bei der Herstellung von Salzen, um eine
Hydrolyse, Veresterung oder sonstige Reaktionen "zu vermeiden, zu denen es bei hohen Temperaturen und extrem sauren pH-Werten
und dergleichen kommt. . .
Die erf indungsgciaäßen Verbindungen erwiesen sich in vitro'
gegenüber herpes virus unter Verwendung eines Gewebekultursysterns
in einem Fleckensuppressionstest, der dem von Siminoff,
Applied Micro biology (1961) beschriebenen Test ähnelt, als antiviral
wirksam. Vinblastin-C-3-carboxamidsulfat ergab
beispielsweise eine 20 ml Inhibierungszone mit einer Beurteilung
von 3 und ohne Toxizität bei einer Dosierung von 125 mg/ml. Mit der gleichen Verbindung ließ sich eine Metaphasenhemmung
bei gezüchteten chinesischen Harastereizellen in Dosen von
— 9 —^
2 χ 10 " -ug/ml bis 2 χ 10 " ,ug/inl induzieren. Als wirksamstes
derartiges InduktionsrAttel erwies sich das 4-Desac3tyiicurocristin-C-3-N-niethylcarboxaniidsulfat,
das in Dosen von 10 ,ug/ml wirksam war.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich darüberhinaus
auch in vivo gegenüber transplantierten Mäusetumoren wirksam.
Eine derartige Wirksamkeit entwickelten beispielsweise 4-Desacetylvinblastin-C-S-carboxaiTiidsulfat,
4-Desacetylvinblastin-
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C-S-N-methylcarboxamidsulfat, Vinblastin-C-3-carboxamidsulf
at, Vinblastin-C-S-N-methylcarboxarnidsulfat, 4-Desacetylvinblastin-C-3-:i-(2-hyoroxyäthyl)carboxamidsulfat,
^-Desacctylvinblastin-C-S-N^-dimethylcarboxanidsulfat,
4-Desacetylleurosidin-C-3~anidsulfat, 4-Desacetylvihblastin-C-3-^-bansylcarboxaraidsulf
at und 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid
und andere Verbindungen, die unter die obige Formel fallen." Von besonderem Interesse ist jedoch die
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
des 4-Desacetylvinblastin~C-3-carboxamidsulfats und dessen
li-Alkyl- sov7ie N-Hydroxyalky!derivaten, gegen Ridgeway
OstOiogensarcoma (ROS) und Gardner Lymphosarcona (GLS) .
Dia Wirksamkeit der crfindungsgeiuäßen Verbindungen gegenüber
diesen Tumoren wurde anhand' eines Verfahrens ermittelt,
nach welchem man das Heilmittel normalerweise intraperitoneal in einer vorgegebenen Dosis 7 bis 10 Tage nach Inoculation
des Tuzaors verabreichte.
Die folgende Tabelle I gibt die Ergebnisse mehrerer Versuche wider, bei denen Mäuse, die transplantierte Tumore aufwiesen,
mit Erfolg mit einer Verbindung der Formel I behandelt wurden. In dieser Tabelle sind in Spalte 1 die Kamen der
jeweiligen Verbindung, in Spalte 2 der transplantierte Tumor, in Spalte 3 die Dosis oder der Dosierungsbereich sowie
die Anzahl der Tage, über die die Dosis verabreicht wurde, und in Spalte 4 die prozentuale Hemmung des Tumorwachstums
angegeben. (ROS ist dabsi eine Abkürzung für Ridgeway Osteogenes Sarcoma; GLS für Gardner Eyinphosarcoma,
und CA 755 ist ein Adenocarcinom).
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Verbindun
Tu.uor
ng/Kg χ Tage
TnM Moning
4-DGsacetylvinblastin
C-S-N-TCothylc
culfat
C3H Mi
ROS GLS
0,2 5-0,3 ;c 9
O,15~O,3 χ 10
0,05-0,4 χ 3
35-49
48-100 60-100
Vinblastin-C-3-carboxaiaiclsulf
at
4-Desacetylleurocristin-
C~3-N~;:iethylcarboxamid
sulfat
4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxanidsulfat
4-Dosacetylvinblastin-C-3-N-äthylcarboxainid
sulfat
4-Desacetylvinblastinr
C-3-N-benzylcarboxamidsulfat
Vinblastin-C-3-N-raet.hylcarboxamidsulfat
ROS GLS
C3II Mamma CA755
GLS ROS
GLS ROS
GLS ROS
ROS
GLS ROS
0,1-0,5 χ 10 0,05-0,8 χ 8
1,0x9 1 ,0 X 9
0,3-1,0x8 0,3-1,0 χ 10
0,15-1,0 χ 10 0,15-0,4 χ 10
0,2 χ 7 0,2-0,4 χ 7
0,3 χ 10
0,1-0,25 χ 8 0,1-0,3 χ 10
23-84
47-100
47-100
36
76
76
57-100 39-100
79-100 49-100
90
53-100
53-100
100
3 8-100 57-100
T a b. e lie I (Forts.)
Verbindung
T UITiO r Dosis
mg/kg χ Tage
mg/kg χ Tage
Prozent Inhibierung
4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid
ROS.
0,1-0,3 χ 3-10.
0,2-0,4 χ 10 .
0,2-0,4 χ 10 .
49-100 73-100
O CO CO
4-Desacetylvinblastin- ROS
C-3-N-/2-hydroxyäthy]./-
carboxamidsulfat
4-DesacGtylvinblastin- ROS C-3-N,N-dimethylcarboxamidsulfat
4-Desacetylleurosidin-C-3- ROS carboxamidsulfat
0,05-0,4 χ 10
0,4 χ 1,0
5 χ 10
100
53
32
4-Desacetylvinblastin-,
C-3-N-cyanomethylcarboxamidsulfat
C-3-N-cyanomethylcarboxamidsulfat
ROS 0,3 χ 10
85
Die Verbindungen der Formel I sind wie Leurocristin und Vinblastin gegenüber Mäusen in Dosen toxisch, die
über denjenigen liegen, die eine 100-prozentige Inhibierung des transnlantierten Tumors ergeben. Aus
Gründen, die nicht recht verstanden werden, zeigen alle Heilxiittel bei einem vorgegebenen Test unter Einschluß
der zum Vergleich herangesogenen Heilmittel, wie Vinblastin,
eine Toxizität bei Dosierungen, bei denen sie normalerweise ohne Toxizität eine Tuitiorinhibierung ergeben.
Die in der Tabelle I angeführten Ergebnisse stammen daher von typischen Versuchen, bei denen die Vergleichsheilluitcel
zu den ervrarteten Ergebnissen führen und stellen somit
keine Mittelwerte aller Versuche dar.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner wirksam gegenüber anderen transplantierten Tumoren. So führte beispielsweise
eine 9 Tage lange parenterale Injektion von O,25 mg/kg
Vinblastin-C-S-N-methylcarboxainidsulfat bei Mecca Lymphosarconia
zu einer 54-prozentigen Hernmung des Wachstums, und von Vinblastin-C-3-amid zu 28 % Keitraung. Bei der gleichen
Dosiarungshöhe erwies sich Vinblastin selbst als völlig unwirksam.
Bei Studien gegenüber CA 755 Adenocarcinoma erhielt man
mit 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxainidsulfat darüberhinaus
eine 67-prozentige Inhibierung des Tumorwachsturas,
nit 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-iriethylcarboxamidsulfat
eine 61-prozentige Kennung, und mit Vinblastin-C-3-carboxarrddsulfat
eine 49-prozentige Hemmung bei einer Dosis von 0,25 mg/kg während 8 Tagen und eine 72-prozentige Hemmung
bei einer Dosis von O,3 mg/kg. In einem ähnlichen Versuch
führte Vinblastin zu einer 31-prozentigsn Hemmung,
w.hrend nan niit Leurocristin bei der etwas niedrigeren
409841/1039
Dosis von 0,2 mg/kg eine 79-prozentige Inhibierung erhielt, und zwar nach einem hervorragend wirksamen Auswertungssystem.
Gegenüber L5178Y lymphociter Leukämie überlebten bei Verwendung von Vinblastin-C-S-carboxairidsulfat in einer Dosis
von 0,25 rag/kg während '10 Tagen bei einem Versuch mit
5 Mäusen 3 der Versuchstiere eine unbegrenzt lange Zeit, wobei die Lebensdauer der 2 kranken Mäuse bei diesem Versuch
um 26 Tage gegenüber den Vergleichstieren verlängert war.
Beim gleichen Versuch erhielt man mit Vinbalstin eine
3G-prozentige Verlängerung, wobei es jedoch keine dauernd
überlebenden Tiere gab, so daß dieser Wirkstoff nur minimal wirksam ist.
Wie zu erwarten unterscheiden sich die Amide und die Hydrazide in ihrem Antitumorspektrum von Vinblastin, Leurocristin und
Leurcsin sowie von den C-4-Ιί ,K-Dialkylglycylestern von Vinblastin
in der gleichen Weise, wie auch die Antitumorspektren dieser Verbindungen selbst untereinander unterschiedlich sind,
wobei einige gegenüber bestimmten Tumoren oder Tumorklassen wirksamer sind, und gegenüber anderen Tumoren wiederum weniger
wirksam.
Die Amide und Hydrazide lassen sich als antineoplastische
Mittel entweder parenteral oder oral verabreichen. Für eine orale Verabreichung vermischt man eine geeignete Menge eines
pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Base der Formel I, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, bei denen
der Substituent R für NH-NII2 oder N3 steht,"mit einer nichttoxischen Säure mit Stärke oder einem sonstigen Excipiens,
und bringt das Gemisch in teleskcpartige Gelatinekapseln, die jeweils 7,5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten. In ähnlicher
Weise kann man das antineoplastische Salz mit Stärke, einem Bindemittel und einem Schmiermittel vermischen, und das
Gemisch zu Tabletten verpressen, die jeweils 7,5 bis 50 mg
A098A1 /1039
Wirkstoff enthalten. Die Tabletten können gekerbt sein, wenn man kleinere oder geteilte Dosen verwenden möchte. Bei einer
parenteralen Verabreichung wird der intravenöse Weg bevorzugt. Hierzu werden isotone Lösungen verwendet, die 1 bis 10 mg/ml
eines Salzes eines Indoldihydroindolamids der Formel I enthalten,
rr.it Ausnahme der Hydrazide und /^.zide. Die Verbindungen
werden in Mengen von 0,1 bis 1 mg/kg Säugetier-Körpergewicht einmal wöchentlich verabreicht, was sowohl von der Wirksamkeit
als auch der Toxizität des Heilmittels abhängt. Freie Basen von Verbindungen der Formel I, bei denen der Substituent
R für NH-NH„ oder N_ steht, werden in ähnlicher Weise und in
ähnlicher Dosierung zu lagerfähigen Dosierungsforraen verarbeitet.
Die meisten Verbindungen eignen sich zwar als antineoplastische
oder antivirale Heilmittel, zwei Arten von Derivaten,
nör.ilich die Hydrazide und Azide (Verbindungen der Formel
I, worin R für NH-NH2 oder N- steht),lassen sich, wie oben
erwähnt, auch als Zwischenprodukte verwenden, da man die Hydrazide durch Umsetzung mit einem Nxtrosiermittel in die
Azide oder durch Hydrogenolyse in die einfachen Amide umwandeln kann. Das Azid selbst kann man wiederum mit primären
oder sekundären Aminen umsetzen, wodurch man zu den erfindungsgemäßen Amiden gelangt.
409841/1
Claims (1)
1. Neue Amidderivate von Vinblastin, Leurosidin und Leurocristin der· Formel I
7 6/
..■ -.τ—ι
■ CHz-CHa
CH 3-0·
I15 0 I I -lie i >2 4>-0-R'
H0^^ Forr.el If
1 7
worin R für NH3, NH-NH2, N(CILj)2, NH-AIk-X, NH-(C3-Cg)-Cycloalkyl,
NII-AIk-Am, NII-AIk-(OH)1-3 oder N3 steht, wobei
Alk (C1-C6)-Alkyl bedeutet, Am für NH3, NHCH3 od.er
N(CH3J2 steht, X Wasserstoff, Cyano, Phenyl, Carboxyl (COOH),
Carbo-(C1-C3) alkoxy oder Carboxamido (CO-NH2) bedeutet, R1
für H, (C1-C3)-Alkanoyl oder Chlor-(C1-C3)-alkanoyl steht,
wobei R" Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, Formyl oder (C1-C3)-Alkanoyl
bedeutet, und einer der Substituenten R1'' oder
R"" für Hydroxyl steht und der andere Äthyl bedeutet.
2. Pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Λ 0 98 Λ 1/1039
3. Sulfatsalz einer Verbindung gemäß Anspruch 2.
4. Verbindung nach Anspruch 1 -, dadurch gekennzeichnet,
daß R für NH2 steht, R1 Wasserstoff bedeutet, R" für Methyl
steht, R111 Hydroxyl bedeutet und R11*1. für Äthyl steht und
es sich dabei-uin 4-Desacetylvinblas-tin-C-3-carboxamid handelt.
5. Sulfat der Verbindung nach Anspruch 4.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R für NII-GH3 steht, R1 und* R" jeweils Methyl bedeuten,
R111 Hydroxyl darstellt und R"" für Äthyl steht und es
sich dabei um Vinblastin-C-S-N-methylcarboxaniid handelt.
sich dabei um Vinblastin-C-S-N-methylcarboxaniid handelt.
7. Sulfat der Verbindung nach Anspruch .6.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R für NH-CH3 steht, R1 Wasserstoff bedeutet, R" für
Formyl steht, R11' Hydroxyl bedeutet und R1111 Äthyl darstellt und es sich dabei um 4-Desacetylleurocristin-C-3-N-methylcarboxamid handelt.
Formyl steht, R11' Hydroxyl bedeutet und R1111 Äthyl darstellt und es sich dabei um 4-Desacetylleurocristin-C-3-N-methylcarboxamid handelt.
9. Sulfat der Verbindung gemäß Anspruch 8.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R für NH-NII2 steht, R1 Wasserstoff bedeutet, R" Methyl
darstellt, R''' für Hydroxyl steht und R1'11 Äthyl bedeutet
und es sich dabei um 4-Desacetylvinbalstin-C-3-carboxhydrazid
handelt.
409841/1039
11. Verbindung nach-Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R für N„ steht, R1 Wasserstoff bedeutet, R" für Methyl
stoht, R1'1 Hydroxyl darstellt und R1111 Äthyl int und es sich
dabei um 4-besacetvlvinblastin-C-3-carboxazid handelt.
12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R für MII-C2II4OH steht, R1 Wasserstoff bedeutet, R" Methyl
ist,- R'11 Hydroxyl bedeutet und R"" für Äthyl steht und
es c-ich dabei uri 4-Desacetylvinblastin-C-3-N- (2-hydroxyäthyl) ·
carboxamid handelt.
13. Sulfat der Verbindung nach Anspruch 11.
14. Verfahren zur Herstellung neuer Amidderivate
von Vinblastin, Leurosidin und Leurocristin der in Anspruch 1 genannten Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß
man eine Verbindung der Formel I, worin R für O-CII- steht,
R1 Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und R", R''1 sowie
R" " obige Bedeutung haben, mit Ammoniak, Methylamin oder Hydrazin umsetzt und so eine Verbindung der Formel·I erhält,
worin R für NII2', KH-NH3 oder NlI-CII3 steht, und, falls R für
MH-NII2 steht, gewünschtenfalls (a) die so erhaltene Verbindung
mit einem Nitrosiermittel unter Bildung eines Azids,
worin R für N_ steht, umsetzt und dieses Azid dann mit
Ammoniak, einem Arnin der Formel HN (CH3)-, NH3-AIk-X,
NII2-(C3-C8)-Cycloalkyl, NII3-AIk-Am oder NH3-AIk-(OH)1-3
worin Alk für (C."C,)-Alkyl steht und Am sowie X obige
Bedeutung haben, umsetzt und so die entsprechende Verbindung der Formel I erhält, oder (b) die oben genannte Verbindung
mit Raney-Nickel in einem inerten Lösungsmittel hydrogenolysiert und so eine Verbindung der Formel I erhält, v/orin R
für NH2 steht, R' Wasserstoff oder Acetyl bedeutet und R",
R" ' sowie R" " die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
4098A1/103Ü
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß man das gemäß Anspruch 14 erhaltene Produkt, worin
R1 Wasserstoff bedeutet, in einer weiteren Stufe mit einem
Säurechlorid der Formel (C1-C3J-AIkYl-COCl oder Chlor-(C1-C3)-Alkyl-COCl'oder
mit einem Säureanhydrid der Formel
O oder
acyliert und so zu einer Verbindung gelangt, worin R1
für (C.-C_)-Alkanoyl oder Chlor-(C1-C3)-alkanoyl steht.
16. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze der gemäß Anspruch 14 oder 15
erhaltenen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindungen mit einer nichttoxischen anorganischen
oder organischen Säure umsetzt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Säure Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure oder phosphorige
Säure verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet,
daß nan als organische Säure eine aliphatische Mono- oder Dicarbonsäure, eine phenylsubstituierte Alkansäure, eine
Hydroxyalkansäure, eine Hydroxyalkandicarbonsäure, eine
aromatische Säure, eine aliphatische Sulfonsäure oder eine aromatische Sulfonsäure verwendet.
0 9 8 4 1 / 1 0 :< H
19. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-inethylcarboxamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastin mit Methylamin in Gegenwart von Methanol
bei erniedrigter Temperatur umsetzt, wodurch man ein Gemisch
aus 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxanid und 4-Desacetylvinblastin erhält," und hieraus das 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamid
gewinnt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-De3acetylvinblastin-C-3-N~methylcarboxamid ferner
mit Schwefelsäure zu 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-methylcarboxamiclsulfat
umsetzt.
21. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man Vinblastin nit Ammoniak in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei
erhöhter Temperatur umsetzt.
22. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxhydrazid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylvinblastin
mit wasserfreiem Hydrazin in Gegenwart von wasserfreiem Äthanol bei erhöhter Temperatur umsetzt.
23. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetyl-i-desformylleurocristin-C-3-carboxhydrazid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylleurocristin mit wasserfreiem Hydrazin in
Gegenwart von wasserfreiem Methanol bei erhöhter Temperatur umsetzt.
'409841/10 3 9
24. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylleurocristin-C-3-N-methylcarboxair,id,
dadurch gekennzeichnet, daß man Leurocristin mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Gegenwart von
Methanol bei erniedrigter Temperatur umsetzt, den erhaltenen Rückstand in Wasser löst, die Lösung zur Bildung einer in Alkali
unlöslichen Base mit Ammoniumhydroxid versetzt, diese Base mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung des erhaltenen
Extrakts zur Trockne eindampft und so 4-Desacetyl-1-desformylleurocristin
erhält, dieses 4-Desacetyl-1-desformylleurocristin
mit Methylamin in Gegenwart von Methanol" bei erhöhter Temperatur
umsetzt und das erhaltene 4-Desacetyl-1-desformylleurocrii;tin-C-3-N-:aethylcarboxamid
mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid umsetzt.
25. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylvinbla5tin-C-3-carboxhydrazid
mit Matriumnitrit in Gegenwart von Methanol und Chlorwasserstoffsäure umsetzt.
26. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-äthylcarboxamid,
dadurch gekennzeichnet, daß" man 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid
mit wasserfreiem Äthylamin in. Gegenwart von Methylendichlorid umsetzt.
27. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-isopropylcarboxamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-De3acetylvinbiastin-C-3-carboxaziä mit wasserfreiem Isopropylamin
in Gegenwart von Methylendichlorid umsetzt.
23. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin·
C-3-M,N-dimothylcarboxanid, dadurch gekennzeichnet, daß man
4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxaz.id mit wasserfreiem N,N-Dimethylamin
in Gegenwart von Methylendichlorid umsetzt.
409841 /103y
29. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-S-N^-
(N,N-dimethylaminoäthylj[_/carboxamid , dadurch gekennzeichnet,
daß man 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid und N,K-Dimethyläthylamin in Gegenwart von Methylendichlorid
umsetzt.
30. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3'-N-benzylcarboxamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid mit Benzylamin in
Gcgenv/art von Methylendichlorid umsetzt.
31. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylvinblastin-C-3-N-cyanomethylcarboxamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetylvinblastin-C-3-carboxazid mit Cyanomethylamin
in Gegenwart von Methylendichlorid umsetzt.
32. Verfahren zur Herstellung von 1-Desformyl-4-desacetylleurocristin-C-S-N-äthylcarboxamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Desformyl-4-desacetylleurocristin-C-3-carboxhydrazid
mit Natriumnitrit in verdünnter Salzsäure unter Bildung von 1-Desformyl^-desacetylleurocristin-C-S-carboxaziu
umsetzt und dieses Carboxazid mit Äthylamin in Gegenwart von Methyleridichlorid umsetzt.
33. Verfahren zur Herstellung von 4-Desacetylleurosidin-C-3-amid,
dadurch gekennzeichnet, daß man Leurosidin mit wasserfreiem Hydrazin in wasserfreiem Methanol bei erhöhter
Temperatur umsetzt, das erhaltene 4-Desacetylleurosidin-C-3-carboxhydrazid
mit Natriumnitrit umsetzt und das erhaltene Azid mit mit Ammoniak gesättigtem Methanol bei erniedrigter
Temperatur zur Reaktion bringt.
409841 / 103S
34. Pharmazeutische Zubereitung in Form einer zur Verabreichung und zum Erreichen eines antineoplastischen
Effekts geeigneten Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Dosierungseinheit eine wirksame Menge
von 0,1 bis 1,0 mg/kg Säugetier-Körpergewicht eines Salzes gemäß Anspruch 2 sowie ein pharmazeutisches
Verdünnungsmittel enthält.
35. Pharmazeutische Zubereitung in Einheitsdosierungsform, geeignet zur Verabreichung und zum Erreichen eines
antineoplastischen Effekts, dadurch gekennzeichnet, daß eine derartige Dosierungsform eine wirksame Menge von
0,1 bis 1,0 mg/kg Tierkörpergewicht einer Verbindung gemäß Anspruch. 1 enthält, worin R für NH-NH2 steht und
R1, R", R11' und^R1 ' ' ' die in Anspruch 1 genannte Bedeutung
haben.
409841/103y
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