DD160417A5 - Verfahren zur herstellung von n-(vinblastin-23-oyl)-aminosaeurederivate - Google Patents
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-
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer N-(vinblastin-23-oyl)-aminosaeurederivate. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Produkten mit verbesserter antitumoraler Wirkung, insbesondere zur Behandlung von Leukaemien und malignen Tumoren beim Menschen. Erfindungsgemaess hergestellt werden neue, in 23-Stellung abgeaenderte Vinblastinderivate durch Reaktion von Vinblastin mit Hydrazin-monohydrat, Umsetzen des Hydrazids mit einem nitrosierenden Mittel im sauren Medium, Umsetzen des Acylamids mit Aminosaeure- oder Peptidderivaten sowie gegebenenfalls Umwandlung in die entsprechenden Saeureadditionssalze.
Description
2306.60 : 5 .-<-
Berlin, den 19.10.1981
AP C 07 D / 230 660/5 59 320/12
"Verfahren zur Herstellung von N-(Vlnblastin-23-oyl)-amlnosäurederivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bisindolalkaloide. Im einzelnen betrifft die Erfindung Aminosäurederivate von Vinblastin, unter Einschluß von Polypeptidderivaten, Methoden zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antitumormittel und insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Vinblastinderivate zur Behandlung von Keukämien und malignen Tumoren beim Menschen enthalten·
Bisindolalkaloide eines Vinblastintyps sind gut bekannte Verbindungen:
21FEB1933* 07003 «
ι ir
if 0Φ ;
19-10.1981
AP C 07 D /230 660/5
oon c c η c: 59320/12
230 6 60 5 -2-
Solche Alkaloide schließen Vincaleukoblastin (US-PS 3 097 137), Leurocristin oder Vincristin und Leuroeidin (US-PS 3 205 220), Vlnglycinat (BE-PS 659 112) und Vindesln (BE-PS 813 168) ein· Pie letzteren Verbindungen werden durch chemische Modifizierung von natürlichen Vinblastin (I, R1 OCH-, R2 m COCHo) erhalten, das durch Extraktion aus Catharantus-roseus-Blättern erhältlich ist·
Vinblastin, Vincristin und Vindesln sind im Handel erhältlioh zur Verwendung bei der menschlichen Therapie, im einzelnen für die Behandlung von Leukämien und einigen festen Tumoren·
Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Medikamente größere bedenkliche Nebenwirkungen aufweisen. Vincristin zeigt neurotoxlsohe Wirkungen, und es wird angenommen, daß Vinblastin starke Knochenmarksschrumpfungswirküngen besitzt, d· h· eine hämatopoistische Toxizität·
Der Wirkungsmechanismus dieser Medikamente ist, wie angenommen wird, ähnlich dem Mechanismus, der für die antimltotische Wirkung von Colchicin aufgestellt wurde« In einem solchen Fall würden diese Medikamente durch Inhibierung der Polymerisation von Tubulin zu Miorotubula wirken und daher den Zellzyklus auf der mitotischen Phase hemmen·
Die Verwendung von 1 : 1-Komplexen von Tubulin mit antitumoralen Bisindolalkalolden wurde schon beschrieben In der BE-PS 854 053· In einigen Fällen wird eine niedrigere Toxizität und stärker wirksame chemotherapeutische Aktivität als für die freien Alkaloide beschrieben· ' '' *
21FEB 1983*070636
230660- 5
19·10·1981
AP C 07 Β/230 660/5
59 320/12
Zahlreiche andere Modifikationen des reinen Pflanzenalkaloidmoleküls sind getestet worden· Eine dieser Modifikationen, Vinglyeinatsulfonat /Y, Sulfat, R^ OCH,, Rg « -COCHgNCCH3)g7 (Cancer Research, 1967, |2, 221-227), wurde klinisch getestet; es ergab sich, daß es im allgemeinen nicht dem Vinblastin oder Vincristin überlegen war·
Die BS*.PS 813 168 offenbart Vindesin (I, R « NHg Rg « H) und verwandte Vinblastinderlvate« Nachfolgende Berichte zeigen an, daß, ungeachtet der allgemeinen Verwendbarkeit von Vindesin oder 3-Carboxamid-4-0-deacetyl-vinblaBtin, sie unwirksam für die Behandlung von Marine L 1210-Leukämie an der Maus sind (C· J· Barnett et al,, J· Med, Chem,. 21. 88, 1978)· Vendesin wird laufend auf dem europäischen Markt (z. B, in Frankreich und Deutschland) verkauft, und die PDA-Registrierung schwebt in den USA.
Aminosäurederivate von Vinblastin oder anderen Bisindolalkaioiden wurden auch im allgemeinen in der BE-PS 813 158 vorgeschlagen· Jedoch sind keine spezifischen Aminosäurederivate offenbart, und daher sind keine physikoohemischen Beschreibungen, keine spezielle Herstellungsmethode und keine speziellen pharmakologisehen Eigenschaften offenbart· Es kann so angenommen werden, daß solche Verbindungen nicht wirklich synthetisiert wurden und/oder nicht auf ihre antlmitotischen Potenzen getestet wurden, insbesondere im Hinblick auf die Feststellung auf Seite 3, Zelle 10 ff·, daß "die antineoplastische Aktivität scheint auf sehr spezielle Strukturen beschränkt zu sein, und die Chance des Erhalts von aktiveren Medikamenten durch Modifizierung dieser Strukturen würde wohl entsprechend gering erscheinen1*·
21FEB1983*O?O63C
19.10.1981
AP C 07 D/230 660/5
230660 5 -.- """
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Vinblaetinderlvaten mit verbesserter antimoraler Wirkung, insbesondere zur Behandlung von Leukämien und malignen Tumoren beim Menschen·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
ErfindungsgemäB werden eine neue Klasse von Vinblastinderivaten, insbesondere 23-Oyl-aminosäurederlvate von Vinblastin und 23-Oyl-aminösäurederivate von 4-Deacetylvinblastin, d. h· Verbindungen der Formel I, worin R«j ein Aminosäureester oder ein Peptidester ist, der an den Vinblastin-23-oyl-Teil oder den 4-Deeoetyl-vinblastin-23- ©yl-Teil durch eine Amidbindung angeknüpft ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt·
In anderer Hinsicht betrifft die Erfindung die Herstellung von neuen Vinblastinderivaten durch Hydrazinolyse von Vinblastin, gefolgt von einer Nitrosierung und Kupplung mit einem Aminosäure« oder einem Polypeptidester·
In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung therapeutische Methoden und Zusammensetzungen zur Behandlung von Krebs bei Säugern, indem man einem Krebspatienten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht·
21REB19d3*ü'?O636
ο η η
23 U
19.10.1981
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59 320/12
Es wurde gefundent daß die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung fähig sind zur vollständigen Aufschiebung des Todes von Mäusen, die intravenös mit P 388- und L 1210-LeukImien inokuliert sind, und daß sie wesentliche VOrt@il@ gegenüber den früher beschriebenen Vinblastiß-»Aaal©ga neigen. '
Vino&°»aXkal©id® seigen im allgemeinen keine Aktivität gegenüber L 1210«»L@ukämie» Die mit d©n neuen Verbindungen gemäß der Erfindung erhaltenen Resultate zeigen äußerst unerwartete und überraschend© Aktivitäten gegenüber P 388- und L 121.0-experin&enteilen iiumoren an. Zahlreiche Totalbeseitigußgefi wurden beobachtet«. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen weiter andere wesentliche und unerwartete Vorteile im Vergleich mit Vinblastin und seinen bekannten Analoga, insbesondere Vindesin, Im einzelnen sind di@ T®xizitaten im allgemeinen wesentlich günstiger im Vergleich mit Vincristia ©der Vindesin.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Verbindung sind solche der allgemeinen Formel II
21FEB19d3*O?O636
230 66 0 5
(ID
-C-(-NH-CH-C*-)n
worm
Rp ein Wasserstoffatom oder eine Cp-Cg-Acylgruppe, vorzugsweise Acetyl, ist;
R3 ist ein Wasserstoffatom, geradkettiges ©der verzweigtes C^-Cg-Alkyl, Hydroxy-C^-Cg-alkyl, Carboxy-C^-Cg-alkyl, Amido-C^,-Cg-alkyl, Amino-C^-Cg-alkyl oder -hydroxyalkyl, Guanidino-C.-Cg-alkyl, Thiol-C^-Cg-alkyl, Cysteinyl-methyl, Methylthio-äthyl, Benzyl, Hydroxybenzyl oder eine Gruppe:
CH „-
oder
CH„-
230660 5 -.*-
oder R3 bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem Amidostickstoff einen Azol- oder Hydroxyazol-Ring;
pi ist eine ganze Zahl von 1 bis 6; und
R. ist eine geradkettige oder verzweigte C^-Cg-Alkyl- oder eine Benzy!gruppe.
«-COOR. ist vorzugsweise die Carbäthoxy- oder die Carbomethoxygruppe»
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt das Struktursegment
R0 O
I Il
-NH-CH-C-OR4
in der allgemeinen Formel II ein Esterderivat von irgendeiner der natürlich vorkommenden Aminosäuren und ihren optischen Isomeren der D-Konfiguration dar, nämlich Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, Arginin, Lysin, Cystein, Cystin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Prolin oder Histidin, Hydroxy-Iysin, Hydroxyprolin.
Die Verbindungen können als 3-Descarbomethoxy-0-4-deacetylvinblastin-3-carboxamid bezeichnet werden. Sie werden jedoch im folgenden vorzugsweise als N—(Vinblastin-23—oyl)-aminosäurederivate bezeichnet.
Besonders bevorzugte Aminosäureester-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind solche, worin Rp Viasserstoff ist und die Aminosäure-Teile abgeleitet von einer der folgenden Aminosäuren sind: L- oder D-Tryptophan, Valin, Isoleucin, Leucin, Phenylalanin und Alanin»
Die am meisten bevorzugten unter diesen Aminosäuren sind L-Tryptophan, L-Isoleucin und L-Valin.
230660 5
Besonders bevorzugte Peptid-Derivate sind diejenigen der Formel II, worin η 2 ist und die Aminosäuren ausgewählt sind aus den bevorzugten, vorausgehend angegebenen sechs L- oder D-Aminosäuren in jeder Sequenz.
Was die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen anbetrifft, ist es zu erwarten, daß leichte Änderungen der Struktur des Peptid-Grundgerüstes Verbindungen von vergleichbarer Wirkung ergeben. Im einzelnen wird die Anwesenheit von nichtnatürlichen α-Aminosäuren (z.B. Norleucin, N-monosubstituierte Aminosäuren oder α,α-Dialkyl-aminosäuren) Verbindungen von ähnlicher Aktivität gegenüber einer Reihe von Tumoren ergeben, und sie werden als eingeschlossen in der vorliegenden Erfindung betrachtet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können erhalten werden,ausgehend von Vinblastin, durch Hydrazinolyse, gefolgt von einer Nitrosierung und Reaktion mit dem geeigneten Aminosäureester oder Peptidester.
Wenn der Aminosäure- oder Peptid-Teil eine funktionelle Seitenkette R3 enthält, kann es notwendig sein, die funktionellen Gruppen gemäß den gut bekannten in der Peptid-Chemie verwendeten Methoden zu schützen. Dies ist insbesondere der Fall für Lysin oder Cystein. Der Schutz kann erzielt werden in Abhängigkeit von der Natur der Aminosäuren durch die Gegenwart eines Benzyl-, Trifluoracetyl-, tert.-Butyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- oder Trityl-Restes, der mit der funktionellen Gruppe kondensiert ist. Andere gut bekannte Schutzgruppen, wie sie allgemein in der Peptid-Chemie verwendet werden, können in zufriedenstellender Weise verwendet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, ausgehend von Vinblastin, durch Hydrazinolyse, gefolgt von einer Nitrosierung und Reaktion mit dem Aminosäureester oder dem Peptid in Übereinstimmung mit der nachfolgenden Reaktionsfolge:
23066
Ν?ΗΔ .: H NaN°2
°c 4\
C0CH3 ^^oh o<
0H COOCH3 h7 C-NH-NH2 H0 C-N3
Peptid oder Amino säureester ^
CH2Cl2
HO
C-(N-C-CO)-OR,
0 H a
Die erste Stufe des Verfahrens umfaßt vorteilhafterweise die Zugabe von wasserfreiem Hydrazin im Überschuß zu einer Lösung von Vinblastinbase in wasserfreiem Methanol. Die Lösung wird in einer inerten Atmosphäre (N? oder Ar) innerhalb von 12 bis 30 Stunden auf eine Temperatur zwischen etwa 30°C und 70°C erhitzt. Vorzugsweise wird die Temperatur bei etwa 60 C gehalten, wobei die Reaktionszeit 24 Stunden beträgt.
Das entstehende Hydrazid von 4-O-Deacetyl-vinblastin-23-säure (I, R. = NH-NH2, Rp = H) wird dann durch Zugabe von Wasser isoliert, mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Verbindung kann weiter durch Säulenchromato— graphie.(vorzugsweise an neutralem Siliciumdioxid) gereinigt werden.
In einer zweiten Stufe wird die Hydrazidgruppe des modifizierten Vinblastins in ein Acylazid übergeführt. Diese Überführung wird am besten auf einem klassischen Weg durch Zugabe von Natriumnitrit zu dem in einem Wasser-sauren Methanol-Gemisch gelösten Hydrazid erreicht. Die Säure kann z.B. Chlorwasserstoffsäure sein. Die Reaktionstemperatur wird zwischen 0 und 5°C gehalten.
230660 5 -»-
Nach Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren aprptischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid, wird die organische Phase abgetrennt und partiell konzentriert.
Das Acylazid wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern direkt zu dem Aminosäureester oder dem Polypeptid oder einem geschützten Derivat davon, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, zugegeben.
Die Menge an zu verwendender Aminosäure beträgt etwa 1 bis 4 Äquivalente des Vinblastincarboxazids.
Die Reaktionsmischung wird typischerweise zwischen etwa —3 C und +5 C während etwa 15 Stunden gehalten. Die Überwachung der Reaktion wird am besten durch Dünnschichtchromatographie erzielt. Nach Vervollständigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und das entstehende Produkt kann in ein Sulfatsalz oder ein anderes geeignetes Salz, abgeleitet von einer Mineral- oder organischen Säure, durch Kristallisation aus einer methanolischpn Lösung der entsprechenden Säure übergeführt werden. Die reine Verbindung nach der Erfindung kann durch übliche Techniken der Kristallisation und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Gewünschtenfalls kann das entstehende 4-O-Deacetyl-modifizierte Vinblastin entweder direkt zum Erhalt des Vinblastinderivats II, worin R2 COCH3 ist (J.Med.Chem. 2_2, 391, 1979) oder über die Bildung des 3,4-Diacetoxyderivats, gefolgt von einer selektiven Hydrolyse der 3-Acetoxygruppe in der 3-Stellung, reacyliert werden. Die Hydroxygruppe in C. kann auch durch andere aktivierte Säurederivate, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, verestert werden»
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung von menschlichem Krebs, umfassend eines oder mehrere der
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-te -
neuen Bisindolalkaloide nach der Erfindung, vorzugsweise in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.
Die Verbindungen nach der Erfindung weisen insbesondere bemerkenswerte Antitumor-Eigenschaften auf, die mit Erfolg bei der menschlichen Krebs-Therapie angewandt werden können.
Sie sind z.B. vorteilhaft, wenn sie für die Behandlung von L 1210, P 388, Gliomen, Lymphosarkomen und anderen Leukämien oder bösartigen Tumoren angewandt werden. In der Humanmedizin sind sie wertvoll zur Behandlung der Hodgkin'sehen Krankheit und bei anderen festen Tumoren, die mit Vinblastin, Vincristin oder Vindesin behandelbar sind. Diese Verbindungen sind auch verwendbar in der Veterinärmedizin für die Behandlung von tierischen Tumoren. <
Andere therapeutische Verwendungen können auch für die neuen Verbindungen nach der Erfindung in Betracht gezogen werden, ähnlich wie für Vinblastin, das für die Behandlung einiger Formen von Arthritis (US-PS 4 208 411) angewandt ,werden kann, oder ähnlich wie Vincristin, das sich.als aktiv zur Behandlung von Psoriasis (US-PS 3 749 784) erwies.
Zur Behandlung von experimentellen Erkrankungen bei Tiren wurden die chemotherapeutischen Aktivitäten unter Verwendung der entsprechenden Sulfatsalze getestet.
Bei den wiedergegebenen Testen wurden DBA 2 weibliche Mäuse
(Stamm Charles River France) intravenös mit 10 -Leukämiezellen inokuliert, die aus 7 Tage alten P 388— oder L 1210-Leukämie-Asziten erhalten worden waren. Der Tag 0 ist der Tag der Inokulierung der Tumorzellen.
Die Verbindung nach der Erfindung (Sulfat-Form) wird dann intravenös als eine Lösung in physiologischer Kochsalzlösung (NaCl 9/1000) entweder unter Verwendung eines einzigen Injektionsplans (Tag 1) oder eines 3-Injektionen-Plans (Tag 1, 2 und 3) injiziert. Die MST (mittlere Überlebenszeit), d.h. der
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Tag, wenn die Hälfte der Tiere gestorben war, wird nach dem 30. Tag berechnet.
Der Wert ILS (gesteigerte Lebensdauer) wird berechnet in Übereinstimmung mit der folgenden Formel:
% ILS / MST Produkt χ 100s) - 100 VMST Kontrolle /
Die Zahl der überlebenden Mäuse nach dem 30. und dem 60. Tag wird auch angegeben.
Wenn die Dosen zu toxisch sind, kann der ILS-Prozentsatz negativ werden, d.h. keine behandelte Maus überlebt länger als diejenigen, die die Anti-Tumor-Substanz injiziert bekommen haben.
Unter bestimmten Umständen kann einige Variabilität der ILS beobachtet werden in Abhängigkeit von dem Ursprung der Mäuse. (DBA- Frankreich oder USA).
Die erhaltenen Resultate werden verglichen mit denjenigen, die mit Vinblastin (VLB), Vindesin (VDS) und Vincristin (VCR) in Tabelle I erhalten wurden. Die pharmakologische Überlegenheit der Verbindungen nach der Erfindung wird in den Tabellen II bis XI gezeigt.
In Tabelle II werden Resultate wiedergegeben, die mit einigen Derivaten von natürlichem Leucin erhalten wurden.
Die folgenden Verbindungen wurden getestet.
VLE: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-leucinat VLM: Methyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-leucinat
In Tabelle III werden Resultate angegeben, die mit D-Leucin-Derivaten, nämlich Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-D-leucinat (VDLE) erhalten wurden.
2.30 66 0 5
«η'4TaKeIXe IV werden
IV werden Resultate angegeben, die mit L-Tryptophan-Derivaten erhalten wurden, nämlich:
V-Trypt E: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophanat, MST berechnet für 30 und 60 Tage
V-Trypt M: Methyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophanat
In Tabelle V werden die Aktivitäten angegeben, die mit einem Derivat von Äthyltryptophanat der absoluten D-Konfiguration: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-D-tryptophanat (VD Trypt E) erhalten wurden.
In Tabellen VI bis XI werden Resultate angegeben, die mit den folgenden Verbindungen erhalten wurden, nämlich:
VAE: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-alaninat
VPE: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-phenylalaninat
VILE: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-isoleucinat
VILM: Methyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-isoleucinat
VVE: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-valinat
V-Tyr E: Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinbla'stin-23-oyl)-L-tyrosinat
V-Val-Trypt.E: Äthyl-N-(0~4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-va-
linyl-L-tryptophanat
230 66 0 5
A. VINDESIN (VDS)
- P 388
| Dosen mg/kg/Tag | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS Z | »30 Tage | » 60 Tage |
| 2 | 1 | 10 | 13,6 | 27,1 | O | 0 |
| 3 | ι | 10 | 14 | 30,8 | 0 | 0 |
| 4 | 1 | 10 | 14,8 | 38,3 | 0 | 0 |
| 5 | 1 | 10 | 13;8 | 30,2 | 0 | 0 |
| 6 | ι | 10 | 14 | 32 | 0 | 0 |
- L 1210 :
B. VINCRISTIN (VCR) - P 388 ' .
| Dosen mg /kg /Tag | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS 7. | > 30 Tage | * 60 Tage |
| 0,5 | 1 | 10 | 11,56 | 4 | 0 | 0 |
| 1 | 1 | 15 | 12,32 | 15 | 0 | o |
| 1,5 | 1 | 20 " | 12,78 | 19 | 0 | o |
| 2 | 1 | 10 | 6 | -46 | 0 | 0 |
- L 1210
| 0,5 | 1 | 10 | 7,56 | I | 0 | o |
| 1 | 1 | 20 | 7,91 | 5 | 0 | o |
| 1,5 | 1 | 20 | 8,38 | 12 | o | 0 |
| 2 | 1 | 10 | 8,67 | I 6 | 0 | 0 |
230 66 0 5
C. Υ INBLAS TIN _£VLB J.
-! TP ' 388 :
| Dosen mg/kg/Tag | Schema (Tage) | Zahl der Tiefe | MST max 30 Tage | TLS \ | >3O ffage | > 60 Tage |
| * ,. ' :" | 1 | 10 | IA,6 | 36,A | 0 | O |
| 6 | : Vr . ' | 10 | 15,6 | '4.5,8 | O | 0 |
| ,.'" 8 :·.ν>. | ;' .-. "1.. - ; | 9 | 18,5 | 7 2,9 | 0 , | 0 |
Derivate von natürlichem Leucin
A, VLE
—P 388 :
| Dosen mg/kg/Tag | Schema (Tage) | Zffhl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS | >30 Tage | > 6 0 Tage |
| 20 | , [ 1 ' . | 10 | 16 | 52, A | 2 | 1 |
| 22 | .' .1 ;; | 10 | 20 | 9O_,5 | A | 1 |
| ;:·: ι .'. | 20 | 18 | 65 | 2 | 0 | |
| ze | ' ι ' ,' | IO | 17,5 | 5 3,5 | 1 | 0 |
| 2 8 | 10 | 19,6 | 71,9 | 1 | 1 | |
| 30 | 10 | 21 | 8A,2 | 2 | 1 | |
| 3 A | 6 | r-A8 | 2 | 1 | ||
| 36 | >'X::·- : ':' | 10 | 5,A | -53 | 1 | 1 |
| ... 5-. :' ,.. | 1.2.3. | 9 | IA, 5 | 25 | 0 | O |
| .' '6 ';·. ' . ' | 1.2.3. | 10 | 15 | 29,3 | o | ο |
| ..i ' :' '.''- | 1.2.3. | 10 | IA,2 | 2.4, 6 | 0 | 0 |
| 9-:-.::: . '. '-... . | 1.2.3. | 10 | V ;..5-.·. | -56 | 1 | ί |
| 12 | 1.2.3. | A,8 | -59 | o | ο |
230 66 0 5
ty - ts -
Tabelle II (Fortsetzung)
B. VLM - P 388 :
| Dosen mgdcg/Tag | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS Z | > 30 Tage | >60 Tage |
| 10 | 1 | 20 | 16,7 | 41 | 2 | 1 |
| 10,5 | 1 | 10 | 16,4 | 53,3 | 0 | 0 |
| 11 | 1 | 19 | 17,7 | 51 | 2 | 1 |
| 11,5 | .1 | 10 | 16,8 | 5 7 | 0 | 0 |
| 12 | 1 | 20 | 17,5 | 49 | 3 | 2 |
| 12,5 | 1 | 30 | 17,3 | 49 | 8 | 3 |
| 13 | 1 | 20 | 20,5 | 74 | 7 | 5 |
| 15 | 1 | 10 | 18 | 55,2 | 4 | I |
-L 1210 :
| 10, | 5 | 1 | 10 | 10,6 | 24,7 | 0 | 0 |
| U, | 5 | 1 | 10 | 10,8 | 2 7 | 0 | o |
| 12, | 5 | 1 | 10 | 10 | 17,6 | 0 | 0 |
230 66 0 5
- p 38 8 :
| Dosen mg/kg/Tag | . . .1 Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS % | > 30 Tage | > 60 Tage | o |
| ... . . , . . . ; .:'," 6..-'/-V'::--;; | ;': ι ' " ' | 10 | 26,7 | 0 | 1 | ||
| .' δ ;;;:: ; | : :. ' .i' :. | 10 | 17 | 46,5 | 2 | 2 | |
| 10 | -V.-. .1.. ; ..' | 20 | 28,5 | 146 | 9 | O | |
| 11 | '' x | ίο | 16 | 49,5 | 1 | 3 | |
| 12,5 | 10 | 30 | 145,9 | 6 |
τ L 1210 :
230660
A. V Trvpt E - P 388 :
| Dosen mgrtcg^Pag | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS .* ' | > 30 Tag« | >60 Tage |
| 20 | 1 | 10 | 11,4 | 43,9 | 0 | 0 . |
| 40 | 1 | 10 | 17 | 58,8 | 5 | 4 |
| 50 | 1 | 20 | 24,5 | 117 | ; 9 ' -': | 5 |
| 55 | 1 | 60 | 41 | 279 | 39 | 25 |
| 60 | 1 | 100 | 33 | 202 | 57 | 36 |
| 65 | 1 | 29 | 22,75 | 114 | 13 | 9 |
| 70 | 1 | 20 | -39 | 8 | ;';5.'. |
-.L 1210 :
| 55 | 1 | 30 | 11,8 | 56 | 0 | 0 |
| 60 | 1 | 30 | 12,5 | 65 | 2 | 2 |
| ''65 | 1 | 30 | 12 | 6 2 | 0 | 0 |
| 70 | 1 | 10 | 12,3 | 61,8 | 1 | 1 |
.".£.?_§§ (berechnet am Tag 60)
| Dosen mg/kg/lag | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 60 Tage | ILS Z | > 30 Tage | > 60 Tage |
| 55 60 | V ι | 30 60 | 60 36 | 457 224 | 28 52 | 16 24 |
230 66 0 5
- ίβ -
Tabelle IV (Fortsetzung)
B. V Trypt M - P 388 :
| Dosen mg^cg/Tag | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS Z | * 30 Tage | >6O Tage |
| 30 | ι Ir'-:- | 10 | 15 | 33,9 | 0 | 0 |
| 40 | l ;r)-.\. | 10 | 16 | 42,8 | o | 0 |
| 50 | 1 : | 10 | 23,5 | 199,8 | 1 | 0 |
| 60 | - r l · | 20 | 26 | 140 | 7 | 2 |
| 70 | 10 | 26 | 145,3 | 5 |
-L 1210
23066 Ö 5
VD Trypt F - P 388 :
| Dosen mg/kg/Tag | Schema (Tage) | Zah3 der -Tiere | MST max 30Tage | ILS 7. | >30 Tage | >60 Ta ge |
| 20 | I | 10 | 13,3 | 18,7 | 0 | O |
| 30 | 1 | 10 | 15,8 | 41,4 | 1 | O |
| 40 | I | 20 | 16,5 | 52 | 1 | 0 |
| 50 | 1 | 10 | 22 | 107,5 | 1 | Ό |
| 60 | 1 | 10 | 4,4 | -60,7 | 1 | O |
.- L 1210
40 45
1 1
9,5 10,5
21,8 34,6
0 0
VAE
- P 388
| Dixs en mg/kg/Tag | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS % | >30 Tage | >60 Ta ge |
| 5 | 1 | 10 | 14,8 | 27,6 | 0 | O |
| 10 | 1 | 10 | 16,3 | 40,5 | 0 | O |
| 12,5 | 1 | 19 | 16,2 | 44 | 1 | 1 |
| 15 | 1 | 20 | 17 | 46 | 5 | 4 |
| 25 | 1 | 10 | 19 | 63,8 | 2 | 1 |
- L 1210 :
23066 O 5
Ά."" VPE
| - P„388 : .. . . '.- ' .· V- . '.".. . - .. | Schema (Tage) . - | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS X | >30 Tage | - .. | >60 Tage | /. , . ι |
| Dosen mg/cg/ Tag | '.io';::/;:V/;;;:V;t:/;;;7/;:- | ίο | 13 | : . « j V | -V-::"0-" : | ' 1 . ' .' . '. V '.' J '· .-"V 0 | O | |
| 20 :l V 7. | 10 | 1«,4 | 2 4,1 | 0 | V7.V0V7V | 0 | ||
| 40-::V';:;-.777i:; / : | 10 | 30 | 158,6 | 7 ; | . " . -' . . "-. | 7 | ||
| 50,VJw-V:v;-l;7:. ; | :;;".;3ö;V7:V- | 13,6 | 26 | 10 | 7 | ι | ||
| '55'7.V;vvvaV7;;-'V | 10 | 1«,6 | 36,4 | 1 | O | 1 | ||
| 60 | 13,7 | 18 | 6 | 6 | ||||
| 7 ο / V 7*7; V17V/, '-7 | 10 | V.7-VV6 : : | -48,3 | 2 | 0 | |||
| 75.-7. v.::-7/ r-777 | 59 | 14,5 | 2 7 | 0 | O | |||
| 80 71 : ; : "..· . .· ' . .·. 7 ' V : | 20 ' ' | 15 | 38 | 0 | O | |||
| .. : . " . . .' «-L-I210 | ' - :. .- .'. · - • . . . . .' , . :: 7 : ' | ' :" · ' .-.' :.'.· ' ".' . | ||||||
| ' .' / .1V.-v. ; ", : '., ;- ..- . 'ν'.-.' : -.. -; ;,. .- ν;., .ν- :-,.. .;,.- ;.;. .;.- ' 70/V;V-V:V::,-:i : :.-.7:- | '' - ;. ' " | 8,7 | 13 | O | ||||
| V:75':V:7;-:.7:-; :-'i;/;:-V-;':: | V:V-.loV";/^-V | ' . .-. | 25 | 0 | ||||
23066.0..5
Al -M-
| VILE | Schema j (Tage) | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS Z | >30 Tage | >60 Tage |
| 8 1 | 3 1 | 30 | 30 | 172 | 20 | 2 | |
| - P_388 : | 9 1 | 5 1 | 20 | 30 | 179 | 12. | |
| Dosen rigdog/Oag | . - L 1210 : | 6 1 | |||||
| 8 1 | 7 I | 20 | 11,57 | 58 | 0 | O | |
| 9 1 | 9 1 | 10 | 12,8 | 68,4 | 0 | O | |
| ViLM | - L 1210: | ||||||
| - P 388 : | e ι | ||||||
| Dosen mg/kg/Tag | Zahl dei Tiere | MST max 30 Tage | ILS Z | >3Ö Tage | >6O Tage | ||
| 10 | 16,4 | 41,3 | 0 :; | ||||
| 2 9 | 18,2 | 68 | 8 | 3 | |||
| 6 9 | 23,4 | 115 | 25 | 6 | |||
| 30 | 30 | 177 | 16 | 5 | |||
| 10 | 6 | -48j3 | 4 | 4 | |||
| 29 | 11,2 | 60 | O | ||||
230 66 0 5
WE
| Dosen ng/kg/Tac | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS Z | >30 Tage | > 6q Ta ge |
| : " . ' 5 . · | γ·:. .: 1 '· ;:·· | 10 | 13,6 | 17,2 | 0 | 0 |
| 10 | ". .- V---.n | 10 | 17,8 | 53,4 | 0 | O |
| 12,5 | \ ι ' '· ·.. | ίο | 21 | 82,6 | 2 | O |
| IA ;;:: :·: | : .;·."...-i ;;-:\Υ | 20 | 21 | 98 | 3 | |
| 15 | ' Χ ! :' ,' | 39 | 23,5 | 107 | 14 | 4 |
| 17,5 | ":.' " ! Y^i | 8,4 | -22,2 | 0 | O |
- L 1210 :
15
19
11,4
61,9
V Tyr E -P 388 :
| Dosen mg/kg/lfeg | Schema (Tage) | Zahl der Tiere | MST max 30 Tage | ILS 7. | >30 Tage | >6O Ta ge |
| 20 | •^Vi-V:/·:· | 10 | 13,9 | 29,9 | 0 | O |
| 40 | : -. ι : " - . . . -.. . | 10 | 16,4 | 53,3 | '.'.':. ;.l ·.. · . | 1 |
| 50 | v:v.i / ;; :·· ; | 10 | 16 | 49,5 | 1 | \ |
| 60 | . v-v ...;r..;. , ;.: | 10 · | 16 | 49,5 | 3 | 2 |
| 70 | ;'.,. ι ' '-. . | Io | 5,4 | -49,5 | 0 | O |
230660 5
- £3 -ί
V-Val-Trypt E P 388 :
| Dosen | Schema | Zahl der | HST | ILS | >30 | >60 |
| mg/kg /Tag | (Tage) | Tiere | max 3 0 Tage | Z | Tage | Tage |
| 15 | I | 10 | 26 | 132,1 | 3 | 0 |
| 25 | 1 | 10 | 27,5 | 145,5 | 3 | 2 |
| 35 | 1 | 19 | 27,5 | 154 | 8 | 4 |
| 45 | 1 | 20 | 30 | 180 | 13 | 7 |
| 50 | 1 | 19 | 27,5 | 149 | 9 | 7 |
Intraperitoneal injiziertes P 388 BDFl Charles River France, weiblich
| Produkt | Dosis | Schema | Zahl der Tiere | MST | % | 30 Tage |
| VCR | 2,7 | 1 | 11 | 15,6 | 64 ,2 | 0 |
| V-Trp-E | 50 | 1 | 10 | 22 | 131,6 | 1 |
| V-Trp-E | 60 | 1 | 10 | 31 | 226 | 6 |
| V-Trp-E | 80 | 1 | 10 | 21,5 | 126,3 | 0 |
Aktivität von V-Trp-E und VCR auf P388 Leukämie intraperitoneal inokuliert in BDFl weibliche Mäuse, die 10 Leukämiezellen am Tag O erhalten hatten. Am Tag 1 wurden die aktiven Produkte intraperitoneal in den angegebenen Dosen verabreichte
230 66 0 5
Lewis Lungenkarζinom (3LL)
1,1 χ 10 Tumorzellen werden intramuskulär in das rechte hintere Bein von C57B1 weiblichen Mäusen inokuliert.
Die Wirkstorfe werden intravenös in einem Schema von 3 Injektionen verabreicht·
Die Tiere werden am 23· Tag nach der Inokulierung getötet· Das Gewicht des primären Tumors wird in g gemessen; die pulmonareh Metastasen werden bewertet, und ihr Durchmesser wird gemessen. Das Gewicht der Metastasen wurde ausgewertet unter der Annahme, daß sie Sphärisch sind mit einer Dichte gleich 1; die Anzahl an Mäusen ohne Metastasen wurde auch angegeben.
Die Resultate sind in Tabelle XIII aufgeführt· Die zwei Produkte zeigen eine Aktivität auf den Primärtumor.
Das Mittelgewicht der Metastasen, ihre mittlere Anzahl sowie die Anzahl der Mäuse ohne Metastasen werden aufgenommen und erlauben eine Auswertung der Anti-Metastase-Aktivität der verabreichten Anti-Tumor-Verbindungen.
Produkt Dosis Anzahl der Gewicht des Gewicht der Mittlere Anzahl Anzahl der
mg/kg/Tag sezierten Tumors (g) Metastasen (mg) der Metastasen Mäuse ohne
Mäuse a ^k? ~ τ λ- Metastasen
VDS VtrypE
2,5 50
9,64 0,916 27,61 54,53 28,4 15,22
5,72 0,698 0,40 0,91 13,68 7,49
4,83 0,868 0,047 0,038 4,58 2,83
C57B1 weibliche Mäuse werden intramuskulär inokuliert am Tag 0 durch 1,1 χ 10 Tumorzellen. An den Tagen 1, 8 und 16 werden die Wirkstoffe in den angegebenen Dosen verabreicht. Am 23. Tag werden die Mäuse getötet; der Primärtumor wird gewogen, die pulmonaren Metastasen werden bewertet, und ihre Durchmesser werden gemessen.
230 66 0 5
Die Anti-Tumor-Aktivitäten der Tabellen I bis XIII bestätigen die unerwartete Wirksamkeit der Aminosäurederivate der vorliegenden Erfindung· Die meisten der Verbindungen scheinen dem Vindesin bei i.p. und i.V. inokulierten Tumoren überlegen zu sein· Die außerordentliche Aktivität dieser verbindungen auf L i2iö-Tumoren wurde gezeigt.
Es lohnt sich zu erwähnen, daß unter den gegenwärtig zugänglichen experimentellen Tumoren L 1210-Luekämie als der experimentelle Tumor betrachtet wird, der am meisten Signifikant für die Auswahl von menschlichen Anti-Tumor-Wirkstoffen ist.
In Tabelle XIII zeigen die Anti-Metastasen-Tests, daß das VLB-Trypt-E-Derivat stark überlegen gegenüber Vindesin ist. Die Wirksamkeit auf einen Primärtumor ist weiterhin vergleichbar gegenüber Vindesin·
Die außerordentliche Aktivität des Äthyl-N-(deacetyl-phenyl-4-vinblastin-23-oyl)-tryptophanatsulfats, das eine ILS nach 60 Tagen (P 388) von 457 %, wobei die Hälfte der Mäuse überlebt, ergibt, sollte erwähnt werden. Die optimale Dosis be-. trägt etwa 60 mg. Jedoch zeigen die Aminosäurederivate, die in der Amid- oder Säureform getestet wurden, nur leichte oder keine signifikanten Aktivitäten. Diese Verbindungen sind jedoch wertvoll als Zwischenprodukte zum Erhalt anderer sehr aktiver Bisindolalkaloide.
Allgemein gesprochen erscheinen die Verbindungen nach der Erfindung viel weniger toxisch als die Vinca-alkaloide, die gegenwärtig bei der Anti-Krebs-Therapie verwendet werden. Die letale Dosis 50 (LD50) von VLE wurde an CD^ weiblichen Mäusen des Charles River-Stamms mit einem Gewicht von weniger als 24 g bestimmt. Die Litchfield und Willcoxon-Auswertungmethode ergibt eine LD50 von 32 tng/kg.
Entsprechende Dosen von Vinblastin und Vindesin sind 24 mg/kg bzw. etwa 11 mg/kg. Im Gegensatz zu Vinblastin wurde die Abwesenheit einerhepatischen Toxizität bei Dosen von 20 bis
230660 .5 .-"
40 mg/kg beobachtet.
Die akuten Toxizitäten von V-Trp-E und VILE wurden auch an NMRI weiblichen Mäusen bestimmt. Die Werte, die mit 100,9 mg/kg und 17,7 mg/kg für V-Trp-E bzw. VILE erhalten wurden, sind zu vergleichen mit den entsprechenden Werten von 27,4 und 13,8 mg/kq für Vinblastin bzw. Vindesin. V-Trp-E ist also klar weniger toxisch als VLB oder VDS.
Für ihre therapeutischen Verwendungen werden die Verbindungen nach der Erfindung gegebenenfalls in der lyophilisierten Form, vorzugsweise auf parenteralem Weg, gelöst in einem pharmazeutisch, annehmbaren Träger, entweder in Form einer Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verabreicht. Eine physiologische Wasser- und andere Salz-Lösungen, gepuffert z.B. mit einem Phosphat, sind geeignete Lösungsmittel.
Alle im allgemeinen zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen verwendeten Säuren können verwendet werden, z*B. Salze mit anderen Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure etc., oder Salze mit organischen Säuren, z.B. Alkansäuren, Citronensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Milchsäure etc.
Im allgemeinen können die Verbindungen in der Humantherapie in analoger Weise zu der Technik und den Beschränkungen bei der Verwendung der anderen Vinca-alkaloide eingesetzt werden.
Die aktive Substanz wird im allgemeinen .in einem einheitlichen Anteil von 2 bis 900 mg in Abhängigkeit von dem Derivat und dem angewandten therapeutischen Schema verabreicht. Die gesamtwöchentlichen Dosen werden im allgemeinen zwischen etwa 0,1 und etwa 35 mg/kg variieren.
19.10*1981
AP C 07 D/230 660/5
230660 5 %- """"
Diese neuen Verbindungen könnenallein oder in Kombination mit anderen karzinost&tischen Mitteln unter Einschluß z. B. der.TereenledeQe.fi Alkyl!eruBgenittel, d®r Anti-Metabolite, . : ; wie Methotrexat, S-iluor-uraeil, 6«*Meröap-s,«-|ittxia, / .'..' 6*»3Meguanin, der Arabinoside von Cytosin, Elliptiein und einiger Antibiotika, wie Actlnomyoln Dj Daunorubioin» Adriamycin undcis-Diamino-dichlor-platin, verwendet werden.
Im eineeinen kennen einige der neuen Vinblastinderivate der j vorliegenden Erfindung in Kombination verwendet werden· i
' '. ' · ^'^ ' ": '' ' ' " ' ' .: :.' . ' ' ':: ' . : '. ' '. ' : ' ;. : . · . ' ''
Ausführun^abeispiel !
;. :; .-...:; ·- · ;. . -; ; ·- .. · ;.-..· . ·,. ; .· ,. . :. .j Die folgenden spezifischen Beispiele erläutern die Herstel- I lung und die Eigenschaften von repräsentativen Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung·
:··' . . ' .· ': '. ,' '. ·.. .- .. · . : · ' '...·.'' :* ' .. .·" .!
Allgemeine Methode zur Herstellung von D-(Deaeetyl-0-4-> vinblastin'»23-Oyl)-'amino3äure-Derlvaten
1g (1,3.10""^ M) von ^-Decarbomethoxy-O^-deaeetyl-vin« blastin-3-carboxhydrazid wird in 23 ml wasserfreiem Methanol und 74 ml in HCl gelöst. Die Lösung wird dann auf -10 °0 gekühlt, und 207 g Natriumnitrit werden auf einmal zugegeben«
Die Mischung wird 10 bis 30 Minuten bei θ 0O gehalten«. Nach Überprüfung durch Dünne chicht chromatographie (t.l.c·) wird der pH-Wert der Mischung auf 8,5 durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung eingestellt.
21FEB 1983*070630
230660
19*10.1981
AP C 07 D/230 660/5
59 320/12
Die alkalische Lösung wird bei O 0C mit einem ihrem eigenen Volumen äquivalenten Volumen von Methylenchlorid von 0 0C extrahiert, bis eine negative Meyer-Reaktion in der wäßrigen Phase erhalten wird· Die organischen Phasen werden kombiniert» über NaigSO* getrocknet und bei 0 0C filtriert,
1,43·10 . M (1,1-Äquivalent) der vorgesehenen Aminosäure werden zugegeben, und die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, bis ein Volumen von etwa 4 ml erhalten wird· Diese Lösung wird 24 bis 48 Stunden bei 4 0C gehalten. Die Entwiek-
21FEB1933*Ö-?O636
230 66 0 5
- 29 -
lung der Reaktion wird durch Dürinschichtchromatographie überwacht. Das Lösungsmittel wird vollständig entfernt, und 1,05 g einer trockenen Verbindung werden erhalten, wobei diese Verbindung als ein einzelner Fleck bei der Dünnschichtchromatographie auftritt. ' ':' ):: ':' ;[ , : : .' ':. : ;. 'V";'.V", , :'' ."."'.',;: ' ' \Ί ' ν ' /: ...' '. -V. '
Das vorausgehende getrocknete Produkt wird in einer Silicagel-Kolönne gereinigt, wobei das Elutionsmittel eine Mischung von Äther und mit Ammoniak gesättigtem Methanol, 96.'%.'+.4 %, ist.
Fraktionen von 10 ml werden gesammelt und durch Dünnschichtchromatographie getestet. Der verwendete Entwickler war Ninhydrin (Aminosäuren) oder Cer (Alkaloide).
Wenn die überschüssige Aminosäure eine Entwicklung (Ninhydrin-) erfährt, wird mehr Eluierungsmittel verwendet, bevor zu einer Mischung 92 % + 8 % übergegangen wird.
Das Aminosäurederivat der Alkaloide wird dann gesammelt (Cer +).
Indentische Fraktionen werden kombiniert, zur Trockne verdampft (Rotationsverdampfer), in Methyienchlorid gelöst, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft· Der Schaum, der erhalten wird, ist das Aminosäurederivat des dimeren Alkaloids, dessen physiko-chemisehe Eigenschaften an gleichen Teilen bestimmt werden. Der Rest wird direkt in ein Sulfat umgewandelt. Die Ausbeute an der Base der verschiedenen Verbindungen ist nur erläuternd und kann verbessert werden.
Die amorphe Base (Schaum) wird in dem 20-Fachen seines Gewichts Xthanpl gelöst.';/ :; .;.' /: :: >: ' ; ': '.;-/r :.. : ', '"' ; '. ·..- .' : '. . .. - / ; ;
Zu dieser Lösung werden sehr langsam und unter schnellem Rühren 2 Äquivalente Schwefelsäure als eine Lösung von 2 % Schwefel— säure/98 % wasserfreiem Äthanol zugegeben (0,484 Äquivalente/l).
230660 5
Nachdem die 2 Äquivalente zugegeben wurden und nach halbstündigem Rühren, erfolgt eine Konzentrierung unter vermindertem Druck. Durch Zugabe von Schwefeläther (Diäthylather) unter schnellem Rühren fällt das Sulfat der Ausgangsverbindung aus. Nach Filtrieren und Trocknen unter vermindertem Druck bei 1O°C wird das gewünschte Sulfatderivat, fertig für die Verwendung, erhalten·
Die Bezifferung für die Beschreibung der NMR-Spektren in den ' folgenden Beispielen ist angeregt durch den Vorschlag von Le Men und Taylor für Derivate des Aspidospermidin-Typs (Experientia 21, 508, 1965).
' - ' ' ' ' ' ' —3 ' · '' ' Zu einer Lösung von 1,5 g VLB-Sulfat (1,65· 10 M) in 15 ml destilliertem Wasser werden unter heftigem Rühren 15 ml Methylenchlorid und 1,5 ml konzentriertes Ammoniak nach und nach zugegeben. Nach 5 Minuten wird die Mischung dekantiert, und die wäßrige Phase wird weiter mit 3 χ 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden mit 2 χ 40 ml entionisiertem Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und zur Trockne auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. 1,32 g der VLB-Base (99 %) werden erhalten.
Herstellung von S-Decarbomethoxy-O^-deacetyl-vinblastin-S-carbohvdrazid (VLH)
:' ' ' ' —3 ' " ' ' " Zu einer Lösung von 1 g Vinblastin-Base (1,23·1Ο M), gelöst in 7 ml wasserfreiem Äthanol, werden 14 ml wasserfreies Hydrazin und 7 ml wasserfreies Äthanol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann 24 Stunden auf 6O0C.erhitzt·
Nach Abkühlen werden 28 ml mit Salz gesättigtes Wasser zugegeben, und eine Extraktion mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid wird durchgeführt, bis eine negative Meyers-Reaktion in der angesäuerten wäßrigen Phase erhalten wird. Die kombi-
230660 5 —33
nierten organischen Phasen werden mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Das Hydrazid, das mit einer 88%-igen Ausbeute (0,706 g) erhalten wird, ergibt einen einzigen Flecken bei der Dünnschichtchromatographie.
Herstellung von Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-leucinat (VLE)
Zu einer Lösung von 275 mg (3,58·10*" M) O-4-Deacetyl-vinblastinhydrazid in 7 ml wasserfreiem Methanol und 20,5 ml In-HCl werden nach Kühlen der Lösung auf O0C 58 mg Natriumnitrit zugegeben. Nach 25-minütigem Rühren wird der pH-Wert auf 8,5 durch Zugabe einer geeigneten Menge einer Lösung von 5 % NaHCO, eingestellt. Das Azid, das gebildet wird, wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO^ getrocknet und filtriert. 68,4 mg Äthyl-L-leucinat (4,29·1O-4M) werden zugegeben, und die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 4 ml eingeengt. Die Lösung wird in einem Kühlschrank 24 Stunden stehengelassen.
Wenn die Reaktion dann vollständig ist, werden 50 ml Methylenchlorid zugegeben, und die Lösung wird mehreremale mit Volumina an entipnisiertem Wasser gewaschen, die gleich dem Volumen der Lösung sind, und einmal mit einer mit NaCl gesättigten Lösung. " . :,:. '". \ v; . ; ' ' . -. .·· -;. . ....'/v -. .· '.·"
Die kombinierten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
300 mg des Rohprodukts werden so erhalten, zu denen 0,035 g in Lösung in 1 ml wasserfreiem Methanol zugegeben werden.
Das Salz, das erhalten wird, wird durch Äther ausgefällt, und der Niederschlag wird lOmal mit 50 ml wasserfreiem DIäthyläther gewaschen.:" ; ' '· ' '", .-.. ' .·:' '; ' ': ; . · :; ' "' . ' ' ' ' - '· ' .i; .
230660 5
if
183 mg (57 %) an Produkt werden so erhalten, welches im wesentlichen rein ist und kein Äthyl-leucinat enthält·
Nach Freisetzung der Basen unterwirft man sie einer Silicagel-Chromatographie (10 g SiO2) und Eluierung mit 50 ml Äther/ MeOH-NH3 sat (92 %/ 8 %) und dann 250 ml Äther/MeOH-NH3 sat (85 %/15 %). VLE wird erhalten am Kopf des zweiten Eluats. 49 % VLE, d.h. 152 mg Base, werden so gesammelt.
Physiko-chemikalische Eigenschaften von VLE Schmelzpunkt: ~ 169°C
U] D CHC13 : λ, 60° CsO,35
UV Spektrum (MeOH,λ max, nm, logg ) :
221 (4,62); 267 (4,15); 287 (4,02); 295 (3,99).
IR Spektrum (KBr, cm"71) :
3470, 2960, 2880, 1735, 1665, 1610.
Massenspektrum (m/e, %) :
924 (6) M+ +28; 910 (56) M++14; 897 (62); 896 (100);
865 (25); 938 (68); 772 (19); 709 (25); 651 (43); 571 (69).
NMR-Spektrum (H1, CDCl 3, ppm, 360 MHz) :
9,66 (IH, bs, C16-0H); 8,20 (1H,s,n'qH); 7,52 (IH,d) ; 7,15 (3H,m); 6,56 (ΙΗ,ε,^-Η); 6,05 (1H,S,C12-H) ; 5?86 (lH,dd,C14-H, J. 14-Ϊ5-12 J14-3=3,6; 5,78 (lH,d,C15-H); 4,69 (lHfm,CH(NHR)CO-); 4,2 (2H,q,OCH2 CH3); 4,18 (IH,t,Cl7-H)> 3,77 (3H,S,OCH-);
3,66 (3H,s,OCH3); 3,47 (lH,s,C5-H): 2,77 (3H,s,N
0,92 (12H,m^Cl8H3 + C181H3 + Isopropyl).
230660
Beispiel 3 -A-';-'. ' ; . ; .. ". A '. . ν ;:·'.;. / : ''. - ; ν/Α :'- ΑMethyl - N .(0~4~deacetyl~vinblastin--23-ovl)~L~leucinat (VLM)
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VLM in einer Ausbeute von 68 % erhalten.
"Pfaysiko—chemikai:tsche Eigenschaften von VLM - ; /:- -:/ . Schmelzpunkt s **"'.Π2 CC . . A ' A.- :.^ v.^. ...V- '.
IaJ n CHC13 % ^ 67V
U V.- 'Spektrum (CH3OH, λ max, nn, log ρ) ϊ 220 (4;61); 267 (4,15); 287 (4,03); 294 (3,98) . :
.1-'R'--.'Spektrum' (KBr, cm" ) : 3475; 2960; 2880; 1740; Ι68Ο; 1615
Massenspektrum (m/e, %) :
930(25) M++28; 896(78) M++14; 883(26) M++l; 882(36) M+;
B5O(29); 836(41); 822(100); 708(15); 681 (56); 650(78);
NM R-Spektriam (CDCI3, ppm/ 60 MHz) :
9,21 (1H/s;c16-0H); 8,1 (lH,s,Na-H); 7,53 (lH>m); 7,23 (3H,m); 6,63 (IH,'s,C9-H) ; 6,13 (lH,s,C12-H) ; 5,86 (2H,m/C14-H + Cl5-H) ; 3,83 (3H^V-OCH3) ; 3,80 (3HVsZ-COOCH3) ; 3,63 (3H,s,-OCH3) ; 2,8 (3H,s,-Na-CH3); 0,96 (12H,m, C18H3 + C181H3 + Xsopropyl).
Beispiel 4 / :A:-" .'-'A -..;.; : -. \- .-' . ''. ';' A-.;. -AA'""-/'-.: :-:AA: A;. n~Butyl-N~(0-4»deacetyl--vinblastin-23-oyl)-L-leucinat (-VL~n-Büt) Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VL-n-But in einer Ausbeute von 58 % erhalten. .
230 66 0 5 -"-
Schmelzpunkt : λ/ 158oC
CHCl, ^0 c=O,26 * -V 740
U V - Spektrum (CH3OH, λ max, nm, log e) :
220 (4,66); 266 (4,21); 289 (4,O8);296 (4,03).
I R-Spektrum (KBr, cm ) :
3470, 2960, 2880, 3 740, 1670, 1615.
Massenspektrum (m/e, %) : .
952(5) M.++28; 938(31) M++14; 924 (12) M+; 923(15 M+-I; 891(13); 863(36); 835 (5); 821(11) ; 708(33); 650(81); 570(100).
N M R-Spektrum (CDCl
3
, ppm,
9,6 (lH,s,Cl6-OH) ; 8106 (IH,s,Ν^-Η) ; 7,5 (lH,m); 7,2 (3H,m) ; 6;63 (lH,s,C9-H); 6,1 (IH,s,C12-H) 5,86 (2H,mfC14-H + Cl5-H); 4,2 (2H,t,-COO-CH2); 3,83 (3H,s ,-OCH3) ; 3,63 (7H»s ,T-
2,8 (3H,s,-N-CH3); 1 (15H,m,-ClßlH3 +C18H3; CH3 Butyl; CH3 Isopropyl). .
230 660 5 -*
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VL-Octyl in einer Ausbeute von 48 % erhalten·
Physiko-chemikalische Eigenschaften von VL-Octyl Schmelzpunkt : ** 145°C
CHCl0 lo'Pc=0,33 V *
UV-Spektrum (CH3OH, λ max, nm, log e) : 6r 62 mg/1
217· (4,69); 265 (4,14); 289 (4,01); 295 (3;95).
IR-Spektrum (KBr, cm"1) : ,
3460; 2940; 2920; 2870; 1735; 1665; 1610; 1500; 1455.
NMR-Spektrum (CDCl3,ppm,6OMHz):
9,6 (IH, s,C16-OH);8,l (lH,s,N'-H); 7,55 (]H,m); 7;23 6,5 (1H,S/C9-H); 6,12 (IH, ε ,C^-H) ; 5,90 (2H,m,C14-H + C15-H) ; 4,2 (2H,t,-0-CH2-OCt; IH,d,C17-H); 3,83 (3H,8,-COOCH3); 3767 (3H,s,-OCH3); 3,56 (lH,s,C5-H); 2,83 (3H,s,N-CH3); 1,33 (1OH,
m, massiv Octyl+CHi9'+ CH19); 1 (15H,m> massiv octyl + CH18+
3 CH18').
230 66 0 5
3?
- 36 -
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VDLE in einer Ausbeute von 74 % erhal.ten.
Physiko-chemikalische Eigenschaften von VDLE Schmelzpunkt : «v e
(oj C1IC13 ·, ~ 70· C=O(28
UV-Spektrum (Methanol/ Λ max, ran, log c ) :
220 (4,67); 226 (4,20); 288 (4,11); 295 (4,02).
IR-Spektrum (KBr, cm" ):
3460; 2960; 2880; 1735; 1665; 1605.
Massenspektrum (m/c,%)
924(14) M++28; 910(32); M++14; 897(38) M++l; 896(66) M+; 863(28); 835(43); 709(43); 651 (81); 570(100).
NM.R-Spektrum (CDCl^,ppm,6OMHz)
9,6 (IH, s#C16-OH);. 8,16. (lH,s,Nlo-H); 7,66 (IH^); 7,26 (3H, m); 6;7 (XH,s,C9-H); 6,16 (IH,s,C12-H); 5,90 (2H,m,C14-R + C15-H); 4,26 (2H,cj,-COOCH2); 3,83 (3Hf5,-OCH3); 3,66 (3H#s, -OCH3); 2,90 (3H,s,-No-CH3);-1,3 (3H,t,-(COOCH2)-CH3; 0,96 (12H,m,C18'H3 + C18H3 + Isopropyl).
230 66 0 5
Beispiel 7 .
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VSE in einer Ausbeute "von 35 % erhalten. ·
Physiko - chemikalische Eigenschaften von VSE
IaJn CHC13 : «, 65 C=O, 7
UV-Spektrum MeOH, λ max, run, log e)
215 (4,76); 266 (4,31); 288 (4,20); 297 (4,15)
IR-Spcktrum (CHCl3/ cm"1)
3460; 3400; 2965; 2935; 2880; 1730; 1665; 1605 NMR-Spektrum (CDCl3,ppm,60MHz) :
,σ1
8,13 (IH,s,N -H); 7,9 ' (IH,d,-OH); 7,52 (lH,m); 7r2O (3H,m); 6,63 (lH,s,C9-H); 6,1 (lH,s,C12-H); 5,9 (2H,m,C14-H + C15-H) 4,3 (2H, CfJ-CQO-CH2-); 3 , 83 (3H,s ,-OCH3 ) ; 3 , 66 (3H,s , -OCH3) ;
2,67 (3H,sf-N°-CH3); 1,34 (3H,t/(-COO-CH2)CH3); 0,95 (6H,m,
+ C18H3).
230 66 0 5 .
38 -
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VGE in einer Ausbeute von 55 % erhalten.
Physiko-chemikalische Eigenschaften von VGE Schmelzpunkt : *v 149 ec
CHCl,
J : +, 59 c=2
UV-Spektrum (MeOH/ lOmg/1, X max, nm, log e) 219.(4,46); 269 (3,94); 288 (3,80); 296 (3,76).
IR-S-pek tr um (KBr, cm"" ) :
3460; 3395; 2960; 2920; 2870; 1730; 1665; 1610; 1500.
NMR-Spektrum (CDCl3,ppm,60MHz) : ' <
9,63 (lH,-s,C16-QH); 8,10 (IH,s,Na'-H); 7,6 (IH,m); 7,16 (3H^m); 6;64 (lH;s;C9-H); 6,07 (IH,s ,C12-H); 5,83 (2H,m# C14H + C15H); 4,23 (2H,q,-COOCH2-); 4,16 (2H,q,-COOCH2-); 3,8 (3H,s#-OCH3); 3,64 (3H,s,-OCH3); 3,5 (lH,s,C5-H); 2,8 (3H,s,-N0CH3); 1,33 (3H,t,-CH3); 1,26 (3H,t,-CH3); m,C18H. + CiatH,,
230 66 0 5
Beispiel 9 Äthvl~N~.(0~4~deacetvl-vinblastin-23-ovl)~L~phenylalaninat (VPE)
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VPE in einer Ausbeute von 66 % erhalten.
Physiko-chemikalische Eigenschaften von VPE Schmelzpunkt ί o^ 154°C CHCl
D C= 1,2 : "" 78
UV-Spektrum (MeOH, 9,8 mg/1, λ max, nm, log e) : 217,5 (4,67); 265 (4,13); 286;5 (3,99); 295,5 (3,95).
IR-Spektrum (KBr, cm ) :
3560; 3460; 3400 ; 2860; 2830; 1730; 1650; 1610; 1500; 1455.
Massenspektrum (m/c,%):
958(17) ; 944(41) ; .9.30(35); 871(64); 651(41); 588(41); 571(53);
401(100).
NMR-Spektrum (CDCl 3, ppm, 36 MHz)
9,48 (lH,bs,-C16 -OH); 8,1 (1H,S,N -H); 7,6(lH,.'d); 7,5(lH,d); 7,3 - 7rO2 (7H,m); 6,6 (1H/S,C"9-H); 6,1 (IH,s,C12-H); 5,87(2H, m,C14-H + C -H) (J15"14= 12Hz; J14"3= 8,6Hz)V 4.9 (lH,mO=:C"CH-) ;
NHR 4,16 (2H,q,COO-CH2) ; 3;8 (3H,s,-OCH3); 3,56(3H,s,OCH3) ; 3,43 (lH,s,C5 -H); 2,74 (3H,s,Na -CH3); 1,20 (3H,t,-CH3(Ester)); 0,97 (3H,t/-C181 H3); 0,88 (3H,t,-C18H3).
230660 5 -
Hl
4© -
-Beispiel 10 Methyl-N~(0-4-deacetyl-vinblastin'-23~ovl)--L-isoleucinat (VILM)
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde VILM in einer Ausbeute von 66 % erhalten. · :,.
Phvsiko-chemikalische Eigenschaften von VILM . r , CHCl,
[σ1 D 3 -v 66°
c=o 135
UV-Spektrum ( MeoH , X max, nm,log ' e ,) -. 225 (4,55); 266 (4,18) ; 288 (4,05); 295 (4,00).
NMR-Spektrum (CDCl3, 360 NHz, ppm):
9,48 (bs^HvC16 -OH); 8,03 (s,IH,NH); 7,51 (m, 2H) ; 7,23- 7,06 (111,2H); 6,58 (s,lH,C9 -H); 6,20 (s,lH,C12 -H); 5,85 (dd, 1H,C14-H ; J15"14 = 12Hz; J14'3 = 3,6Hz); 5,78 <d,lH,C15-H
4,62 (m,lH C ); 4,17 (d,IH); 3.77 (s,3H,COOCH,); H COOR J
3,75 (s,3H); 3,6 (s,3H); 2^,73 (s,3H,Nq—CH3) ; 2,58 (s,lH,C21 -H); 0,92 (m,12H,C18H3-C18 * ti).
230660 5
Beispiel 11 Äthyl--N--(0-4~deacetvl~vinblastin-23~ovl)-L-tvrosinat (V-Tyr E)
Nach dem allgemeinen Verfahren auf Seite 28 wurde V-Tyr E in einer Ausbeute von 48 % erhalten.
[al CHC13 ~ 64°D C=O,1087
UV-Spektrum (CH3OH, Xmax, nra, log e)
221 (4,73); 266 (4,26) ; 288 (4,07) ; 296 (3,94).
m> i
IR-Spektrum (KBr, cm ); '
3460, 3400, 3040/ 2950, 2840, 1715, 1660, 1610, 1500,
1455, 1225.
NMR-Spektrum (360 MHz, CDCl
3
, ppm)
9,6 (bs,lH,C16-OH); 8,05 (s,lH,NH); 7,55 (m,2H); 7,21-7,06 (m,2H); 7,03 (d,2H, arom.Tyr J=7,5); 6,7 (d,2H,arom. Tyr.J=7.5); 6,55 (s,1H,C9-H); 6,05 (s,1H,C12-H); 5,83 (dd,lH,C14-H; J15~14=12Hz; J14~3=3,6 Hz); S,76 (d,lH, C15-H); 4,83 (m,1H,CH); 4,13 (massiv 3H,-COOCH2,Cl7-H); 3,76 (s,3H); 3;6 (s,3H); 3,45 (s,1H,C5-H);
2,71 (s,3H,-N°-CH3); 1,21 (t,3H,-CH3-(CH2OOC)); 0,88 (m,
18
230660 5 -«:
Äthyl-N~(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophanat (V-Trypt E)
Nach der allgemeinen Verfahrensweise auf Seite 28 wurde V-Trypt E in einer Ausbeute von 72 % erhalten·
CHCl3
[olD : /^ 90 β
C=O,51
UV-Spektrum (MeOH, λ max, nm, log e ):
225 (5;15) ; 267 (4;65) ,· 280 (ep) ; 290 (4,55).
Massenspektrum(m/e,%) 970, 391, 279, 165, 108, 35;
Molekulare Ionisation mit Isobutan: 998, 984, 970 (M++D, 926
IR-Spektrum (KBr, cm" ) : ·
3460, 3400, 3040, 2960, 2940, 2880, 1725, 1660, 1610, 1500, 1455, 1225, 740.
NMR-Spektrum (CDCl 3, 36OMHz. ppm);
9,5 (IH,s,C16 ~0H); 8,2 (IH,s,NH,Trypt); 8,03 (IH,s,NH); 7,66 (lH,d,Trypt; J=7, 2Hz); 7,58 (lH,d,Trypt; J=7,2Hz); 7,51 (lH,d,T.rypt; J=7, 2Hz); 7.31 (IH,d,Trypt; J=7,2Hz); 7,25-7,04(5H,m) ; 6,58 (IH,s,C9 -H); 6,06 (lH,s,C12 -H); 5,83 (lH,dd,C14 -H; J=12Hz; J=3 6Hz); 5,78 (lH#d,C15 -H; J=12Hz); 4,95 (IH,q, ^CH) ; 3,75 (3H,s,-COOCH3); 3,6 (3H,s/ -OCH3); 3^4 (IH,s,C5 -H); 2,77 (IH,s,N-CH3); 1,15 (3H,t -COOCH2 (CH3)).
66 0 5
MS - 45
Methyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophanat (V-Trypt M) .
Nach der allgemeinen Verfahrensweise auf Seite 28 wurde V-Trypt M in einer Ausbeute von 41 % erhalten.
j,- CHCl3 .,V94 · D c=l,82
UV-Spektrum (!HeQH, λ max, nn, log e) : 269 (4,48) ; 280; 289 (4,32).
IR-Spektrum (KBr, cm );
1730, 1710/ 1660, 1610, 1495, 1455, 1220, 740,
9,5 (lH,bs,C16-OH) ; 8,06 (IH,s ,NH Ind) V 8,01 c (iH^s ,NH Ind); 7,65 (IH,d); 7,58 (lH,d); 7,38-7,06 (7H,m); 6, 41 (IH, s ,C9-H) ; 6,05 (Iri /s1^^—H) τ 5,8 5 ί iHy^dTC1--H) ; J=12Hz; J'=3,6Hz)V 5,78 (lH,dVc15-H;J==12Hz); 4,95 (IHV
q,C) ; V^ 2: (UitmtC17^H) i 3,75 (^,s ,-OCH3) ; 3,61 -COOCH3); 3,58 (3H,s,-COOCH3); 3,43 (2H,s,C5-H); 2,6 (3H,s,N-CH3) ο
23066 0 5
Beispiel 14 Äthvl-N~(0-4~deacetvl-vinblastin-23-ovl)~L--valinat (WE)
Nach der allgemeinen Verfahrensweise auf Seite 28 wurde WE in einer Ausbeute von 63 % erhalten·
UV-Spektrum (MeOH, λ max» nm, log e) :
226 (4,95); 267 (4T57); 285 (4,45); 296 (4,40).
Massenspektrum (m/e,%) : .
910 (0,1); 896 (2); 882(5); 823(4,5); 822 (6); 708(5,3) ; 653(9,2); 651(8,7); 650(14,6); 572(8,7); 571 (23,3); 539. (10,7); 355(16)j 354(10); 353(31); 294(17); 188(8,5); 156(100); 155(11,8); 154(11;3); 144(12,2); 141(12,1); 140(16,4); 136(13); 135(20,4); 124(61); 122 (35,5); 121 (15,3)
IR-Spektruro (K3r, cm" ) :
3540, 3470, 3420, 296D, 2930, 2870, 1730, 1720, 1670, 1610,
1500, 1455, 1225, 745.
NMR-Spektrum (CDCl 3. 360 MHz, ppm);
9,48(lH,bs,C16-OH); 8;O3 (IH,bs,NH Ind); 7,55 (IH,d;J=7,2Hz); 7,51 (lH,d,J=7,2Hz); 7,51 (IH,d); 7,23 - 7,06 (3H,m);
6,58 (lH,s,C9-H); 6,06 (lH,s,C12-H); 5,85 (lH,dd,C14-H;
j14~15=12Hz; J14~3=3,6Hz); 5,78 (lH,d;c15-H; J=I2Hz);
4,56 (IH,dd, C); 4y21 (2H,q,COOCH2); 4,15 (lH,d,C17-H);
3,96 (IH,t); 3,76 (3H,3,OCH3); 3,6 (3H,s, COOCH3);
3,46 (lH,s,C5-H); 2,73 (3H,s,N-CH3); 1^31 (6H,m,COOCH2CH3);
O?96 (14H,m); 0,9 (14H,t).
230 66 0 5
- 45 -
Beispiel 15 ;
Äthyl~N-(0-4-deacetyl~vinblastin-23-oylJ-L-isoleucinat (VILE)
Nach der allgemeinen Verfahrensweise auf Seite 28 wurde VILE in einer Ausbeute von 58 % erhalten.
UV-Spektrum (MeOH, λ max/ nm, log e ): ·
226 (4,94) ; 266 (4,56); 285 (4,44); 295.(4,38). Massenspektrum(m/e, %) 924 (7);910(IL); 897(23); 396(44,4); 867 (11,3); 837 (18,7);
836(26,6); 822(4); 709(10); 650(21); 571 (13); 570 (34.,7) ; 366(21,7). 154(100); 126(11).
IR-Spektrum (KBr, cm"* ) :
'3460,3440,3040,2960, 2 940, 2880, 1730, 1665, 1610, 1500, 1455/ 1225, 745.
WMR-Spektrum (CDCl3, 36OMHz, ppm).: :
9,46(lH,bs,C16 -OH); 8,03 (lH,bs,NH) ; 7,55(IH,d;J=7,2Hz); 7#51(lH,d); 7,23-7,06 (3H,m); 6,58 (IH,s,C9 -H); 6,06 (IH,s,C12 -H); 5r85 (lH,dd,C14 -H; J=12Hz;J'=3,6H2); 5,78 (lH,d,C15 -H); J=12Hz); 4,61 (lH,q(dd), C); 4/21 (2H,q,COO-CH2-); 4,15 (IH,d,C17 -H); 3,-96 (lH,t ) , 3,76 (3H,s,OCH3 ster) ; 3,6 (3H,s,OCH3); 3,46 (IH,s,C5 -H); 2,73(3H,8,N-CH3); I125
(3H,t,COOCH CH3)
230660 5
- 46 -
Äthvl-N-(0-4»deacetvl-vinblastin-23~oyl)-D-trvptophanat Trypt E)
Nach der allgemeinen Verfahrensweise auf Seite 28 würde VD Trypt E in einer Ausbeute von 69 % erhalten.
la} ^h = 70«
D c=O,3295
UV-Spektrum (MeOH, \max, nm, log e) ,
225 (4,77); 269 (4,30); 290 (4,20); 320 (ep).
Massenspektrum (m/e, %) : : .
970, 391, 279, 165, 108, 35.
IH-Spektrum (KBr, cm ) :
3460, 3400, 3050, 2960, 2940, 2870, 1735, 1665, 1610,
1495, 1455, 1210, 740.
NMR-Spektrum (CDCl^, 360 MHz, ppm);
9,53 (lH,bs,C16-OH); 8,1 (lH,s,NH .nd ryp); 8,02 (lH,s> NH nd); 7,76 (IH,d); 7,65 (IH,d); 7,51 (IH,d); 7,35 (lH, d) ; 7,2 - 7,05 (6H,m) ; 6,53 (IH,s,C9H); 5,98 (lH^ddVC^H j14~15=12Hz,Jtl4~3=3,6 Hz); 5,73 (lH,d,C15-H; J=12Hz)> 4,86 (lH,q,C-); 4,1 (3H,rn,C17-H-COOCH2); 3,75 (3H,s, COOCH3); 3,6 (3H,s,-OCH3); 3,33 (2H,s,C5-H); 2,43 (3H,S, N-CH3); 1,16 (3H,t,-COOCH2-CH3); 0,93 (8H>m).
230660 5
Äthyl~N~(p-4-d-eacetyl~vinblastin-23-oyl)-L~valinyl-L-trypto-phanat (V-Val-Trypt-E)
Nach der allgemeinen Verfahrensweise auf Seite 28 wurde V-Val-Trypt E in einer Ausbeute von 40 % erhalten.
I· C-HC1.» ·» ^- O
aJD 3 : 36 u
c=O,3589 ' . .
UV-Spektrum (Methanol, λ max, nmf log c) : 270 (4,4 2); 290; 312 (4,96).
— 1
IR-Spektrum (KBr, cm ) :
3480, 3400, 2960, 2940, 2870, 1735, 1725, 1660, 1610, 1500, 1455, 1230. .
NMR pe trum (CDCl^, 36OMHz
pe trum (CDCl3, 3
9,5 (lH,bs,C16 -OH) ; 8;.1β (ΙΗ,β,ΝΗ' Ind) ; 8y0l (lH,s,NH Ind) ; 7,6-7?O6 (10H,m,arom); 6,41 (IH,s,C9 -H);'5,95.(IH,s,C12 -H); 5,85 (lH,dd,C14 -H; J15"14= 12Hz? J8"14= 3,6Hz); 5^75 (IH,d,C15 -H; J15""14= 12Hz) ; 5?O2 (lH,m,C); 4?9 (lK,m,C) ; 3,73 (3H,s, COOCH3); 3,56 (3H,s,-OCH3); 3,43 (2Η,5,05 -H); 2,61 (3H,s,N-CH3); l?05-O;86 (t 16H,m,CH3). N
230660 5
50 - 46 -
Beispiel 18
Äthyl-N-(0-4~deacetyl-vinblastin-23-oyl)~L-leucyl-L-alanvl-L-leucyl-L-alanylat (V-Leu-Ala-Leu-Ala-E)
In Übereinstimmung mit der allgemeinen Arbeitsweise und der Herstellung des Azids aus 700 mg Monohydrazid ergibt die Reaktion mit 377 mg Äthyl-L-Leu-L-Ala-L-Leu-L-Alaninat bei 4°C innerhalb 60 Stunden 213 mg reines V-Leu-Ala-Leu-AIa-E. Die Reinigung wird durch Laufenlassen des Rohprodukts zuerst über eine Kolonne von Siliciumdioxid 60 Merck [0,062 mm (230 mesh)] unter Verwendung einer Mischung aus Äther/MeOH sat NH3 (86/14) als Eluierungsmittel und dann über eine identische Kolonne unter Verwendung einer Mischung aus Isopropanol/Äthylacetat/ Cyclohexan (40/20/40) als Eluierungsmittel erhalten.
UV-Spektrum (Methanol, 5,74 mg/100 cm ? log £) 266 (4,24); 285-288 (4,12); 296 (4,07)
Massenspektrum (Isobutan DCJ, molekulare Ionisierung) 1152 (M++l), 1166 (M++l+14), 1134, 1108, 1094
3400, 2960, 1740, 1660, 1620, 1506, 1460, 1225, 745cm"1
NMR-Spektrum (CDCl
3
, 360 MHz, ppm)
0,91, 1,27 (t), 1,40 (d), 1,67 (dxd), 2,61 (s), 2,72 (s), 3,60 (s), 3,75 (s), 4,19 (q), 5,74 (d), 5,83 (dxd), 6,03 (s), 6,59 (s), 6,88 (d), 7,00 (d), 7,39 (d), 7,49 (d), 7,53 (d), 8,02 (s), 9,57 (s).
230 66 0 .5
Si
- 49 -
Äthyl~N~(0-4-deacetyl-vinblastin-23~oyl)-L-tryptophyl-L-tryptophanat (V-Tryp-Tryp-E) .
In Übereinstimmung mit der allgemeinen Verfahrensweise und unter Verwendung von 1 g Hydrazid und 543 mg Äthyl-L-tryptophyl-L-tryptophanat werden 268 g reines V-Tryp-Tryp-E hergestellt durch Laufenlassen des Rohprodukts über eine Kolonne von Siliciumdioxid unter Verwendung von zuerst einer Mischung aus Äther und Methanol sat. NH3 (92/8) und dann einer identischen Mischung, jedoch 86/14, als Eluierungsmittel.
Physiko-chemikalische Eigenschaften von V-Tryp-Tryp-E
UV-Spektrum (MeOH): max 272 (4,38); 278 (4,37); 290 (4,31); 49,6 mg/1) min 248 (4,18); 288 (4,30)
Massenspektrum: DCJ Isobutan
; 1184; 1170; 1156 (M++l); 1112; 1098;
624; 498; 165. ;
IR-Spektrum (Kbr): 3410; 2970; 2880; 1725; 1665; 1615;
1500; 1460; 1230 cm"1. . '
Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophylqlycinat (V-Tryp-Gly-E)
Die Kondensation von 596 mg Hydrazid und 226 mg Äthyl-L-tryptophylglycinat (41 Stunden, 4°C) ergibt 200 mg V-Tryp-Gly-E, nach Reinigung an einer Siliciundioxid-Kolonne unter Verwendung einer Mischung aus Äther und Methanol als Eluierungsmittel, wobei der Anteil an Methanol sat. NH3 von 4 auf 14 % gesteigert wird.
Massenspektrum (molekulare Ionisation mit Isobutan) M++l 1027, 1042, 1055, 1013, 983, 969
23066 0 5
-SO-
Beispiel 21
Äthyl-N~(0-4~deacetyl-vinblastin-23~oyl)--L--valinyl-L-trypto-phanat (V-Val-Tryp-E)
Aus 500 mg Hydrazid von Deacetyl-VLB und 215 mg Xthyl-L-valinyl L-tryptophanat wurden 215 ml reines V-Val-Tryp-E nach der Säulenchromatographie erhalten.
Massenspektrum (molekulare Ionisation NH^) M++! 1069, 632, 617, 498, 332, 223
Beispiel 22 Äthyl-N-(vinblastin~23-oyl)-L-valinat
Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-valinat (100 mg) werden mit einer Mischung von Pyridin (2,5 ml), Essigsäureanhydrid (2,5 ml) unter einer inerten Atmosphäre und Rühren während 24 Stunden zur Reaktion gebracht. Nach Zugabe von Methanol und Konzentrierung unter vermindertem Druck wird das Produkt in Methylenchlorid gelöst und mit mit NaCl gesättigtem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na3SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer Mischung aus Isopropanol/Äthylacetat/Cyclohexan (40/20/40) als Eluierungsmittel gereinigt. 29 mg Äthyl-N-(vinblastin-23-oyl)-L-valinat werden so erhalten.
M++l 925; M++l+14 939; M++l+28 953; 924; 907; 893; 882; 881; 867; 866; 392; 279.
— 1 ' '
IR-Spektrum (KBr, cm ) .
3480, 3430, 2970, 1740, 1690, 1615. .
UV-Spektrum (54,2 mg/L, A, -..> log β ): 263 (4,28); 288 (4,17); 296 (4,13).
Claims (2)
1· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach der allgemeinen Formel
. (ID,
CH
CH
3 -\ V3 -#°
OH ^C-C-KH-CH-C)nOR4
worin
ein Wasserstoffatom oder eine Cg-Cgvorzugsweise Acetyl, ist;
ist ein Wasserstoffatom, geradkettiges oder verzweigtes Cj -Cg-Alkyl 9 Hydroxy-C^-Cg-alkyl, Aminohydroxy-C|-OQ-alkylj Carboxy-Cj-Cg-alkyl, Amiod-
21FER1983* 07 0636
AP C 07 D/230 660/5 Cu 59 320 12
230660 5 —- .
C|-Cg-alkyl, Amino-C^-Cg-alkyl, oder -hydroxyalkyl, Guanidino-Ci-Cg-alkyl, Thiol-Cj-Cg-alkyl, Cysteinmethyl, Methylthio-äthyl, Benzyl, Hydroxybenzyl oder eine Gruppe
H S
€7
oder
H H
H H
oder R-a bildet zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, und dem Amidostiokstoff einen Azol- oder Hydrazol-Ringt
η ist eine ganze Zahl von 1 bis 6; und
Rj ist eine geradkettige oder verzweigte Cj-Cg-Alkyl- oder eine Benzylgruppe, sowie gegebenenfalls deren Säureadditionssalzen mit organischen oder Mineralsäuren, gekennzeichnet durch die folgenden Stufen:
a) Reaktion vonVinblastin mit Hydrazin-monohydrat zur Herstellung des entsprechenden O-4-Deacetyl-3-vinblastin-3-oarbo3cyhydras5ids,
b) Reaktion des so erhaltenen Hydrazide mit einem nitrosierenden Mittel in einem sauren M< lung des entsprechenden Aoylazids,
sierenden Mittel in einem sauren Medium zur Herstβίο) Reaktion des Acylazids mit 1 bis 5 Äquivalenten des Aminosäure- oder Peptid-Derivats
und gegebenenfalls Umsetzen dieser Reaktionsprodukte mit Mineral·^ . oder organischen Säuren zu den entsprechenden Säureadditionssalzen·
.21FEB 1933*070636
230 6 60 5 -
19.10.1981
AP C 07 D/23© 660/5
59 320/12
2· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Azid von 0-4-Deacetylvinblastin-23-säure mit 1 bis 5 Äquivalenten des entsprechenden Aminosäureester oder Peptide umgesetzt wird, wobei das Peptid 2 bis 6 Aminosäuren enthält«
3· Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von Äthyl-H-(0-4-Deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophanet, gekennzeichnet dadurch, daß 0-4-Deacetyl-3-decarbomβtlloxyvinblastin-3-carboxyhydrazid mit einem Kitroaierungsmittel in einem sauren Medium umgesetzt wird, wonach das so erhaltene Aoylazid mit Äthyl-L-tryptophanat umgesetzt wird·
4· Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von Äthyl-N-(0-4-deaeetyl-vinblastin-23-«5yl)-Ir-tryptophanatt gekennzeichnet dadurch, daß das Azid von 0-4-Deaoetyl-vinblastin-23-eäure mit 1 bis 5 Äquivalenten L-tryptophanat umgesetzt wird.
5« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung hergestellt wird, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Vinblastinderivatent
2.1 FEB1933*.O"7O63.6
23066 0 5
Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-leucinat, Methyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-leucinat, n-Butyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-leucinat, Octyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-leucinat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-D-leucinat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-glutamat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-serinat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophanat, Methyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tryptophanat,
. .'
Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-D-tryptophanati Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-alaninat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-phenylalaninat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-isoleucinat, Methyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-isoleucinat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-valinat, Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-L-tyrosinat,
Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oyl)-£-trifluoracetyl-L-lysinat,
Äthyl-N-(0-4-deacetyl-vinblastin-23-oylJ-L-valinyl-L-tryptophanat
und ihren Säureadditionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren.
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