HU185261B - Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides - Google Patents
Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides Download PDFInfo
- Publication number
- HU185261B HU185261B HU811725A HU172581A HU185261B HU 185261 B HU185261 B HU 185261B HU 811725 A HU811725 A HU 811725A HU 172581 A HU172581 A HU 172581A HU 185261 B HU185261 B HU 185261B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- deacetylvinblastine
- ethyl
- vinblastine
- oil
- preparation
- Prior art date
Links
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 title claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical class C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 37
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 33
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- -1 acyl azide Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N Desacetylvinblastine Chemical class C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N 0.000 claims description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- ICPWNTVICOHCML-BQBZGAKWSA-N ethyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC ICPWNTVICOHCML-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 12
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 10
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- IQDSXWRQCKDBMW-UHFFFAOYSA-N vintrypol Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OCC)NC(=O)C(C(C1(CC)C=CCN2CCC3(C12)C1=C2)O)(O)C3N(C)C1=CC(OC)=C2C1(C(=O)OC)CC(CC(O)(CC)C2)CN2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 IQDSXWRQCKDBMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C BQIVJVAZDJHDJF-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 238000005666 Myers alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce][Ce] ZMIGMASIKSOYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC(C)C QIGLJVBIRIXQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M leucinate Chemical compound CC(C)CC(N)C([O-])=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 150000002613 leucine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-XQLDGQACSA-N methyl (1R,9R,10S,11R,12R,19R)-12-ethyl-4-[(13S,15R,17S)-17-ethyl-17-hydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl]-10,11-dihydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 NDMPLJNOPCLANR-XQLDGQACSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- ZJVBAZQUVWHOBF-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-(ethylamino)-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C(C)N[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O ZJVBAZQUVWHOBF-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008563 D-leucines Chemical class 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- DBAMZKIFYXDELP-ROUUACIJSA-N [(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl] (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N)=CNC2=C1 DBAMZKIFYXDELP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- PPRGGNQLPSVURC-ZVTSDNJWSA-N deacetylvinblastine hydrazide Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)NN)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 PPRGGNQLPSVURC-ZVTSDNJWSA-N 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJGXMNONHNZEQQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)N ROBXZHNBBCHEIQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RUNBFMGGGCJIDL-LBPRGKRZSA-N ethyl 2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]acetate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)OCC)=CNC2=C1 RUNBFMGGGCJIDL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical class C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 DABYEOZXRSTEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N ethyl L-tyrosinate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N methyl (2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoate Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)OC YXMMTUJDQTVJEN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M valinate Chemical compound CC(C)C(N)C([O-])=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YNSIUGHLISOIRQ-SWSODSCOSA-N vinglycinate Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 YNSIUGHLISOIRQ-SWSODSCOSA-N 0.000 description 1
- 229950008883 vinglycinate Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Distillation Of Fermentation Liquor, Processing Of Alcohols, Vinegar And Beer (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új bisz-indol-alkaloidok előállítására. Pontosabban a találmány vinblasztin egyes aminosav-származékainak előállítására vonatkozik, beleértve a peptid-származékokat is, továbbá kiterjed a vinblasztin-származékokat, mint tumorellenes szereket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A tumorellenes szerek az ember rosszindulatú daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak.
A vinblasztin-típusú bisz-indol-alkaloidok ismert vegyületek és az (I) általános képlettel jellemezhetők.
Az ilyen alkaloidokhoz tartozik a vinkaleukoblasztin (3 097 137 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a leurokrisztin vagy vinkrisztin és leurozidin (3 205 220 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), a vinglicinát (659 112 számú belga szabadalmi leírás) és a vindezin (813 168 számú belga szabadalmi leírás). Az utóbbi vegyületet a természetes vinblasztinbó! [(I) képlet, ahol R, = OCH3; R2 = COCHJ állíthatjuk elő kémiai átalakítással és utóbbi vegyületet a Catharanthus roseus levelekből extrakcióval vonhatjuk ki.
A vinblasztin, a vinkrisztin és a vindezin kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek, melyeket leukémia és más szolid tumor kezelésére használnak.
Ezeknek a gyógyszereknek azonban sok kedvezőtlen mellékhatása van. A vinkrisztin neurotoxikus hatást mutat és a vinblasztint pedig potens csontvelő depresszánsnak, azaz vérképző toxikusnak tartják.
Ezen gyógyszerek hatásmechanizmusáról feltételezik, hogy hasonló a colchicin antimitózisos hatásmechanizmusához. Ebben az esetben ezek a gyógyszerek a tubulin polimerizációjának gátlása útján hatnak, mikrotubulusokat képeznek, majd a mitózisos fázisban a sejtciklust leállítják.
A 854053 számú belga szabadalmi leírásban a tubulin tumorgátló bisz-indol-alkaloidokkal képezett 1 : 1 arányú komplexeinek felhasználását írták le. Bizonyos esetekben a vegyületek toxicitása alacsonyabb és kemoterápiás hatása jobbnak bizonyult, mint a szabad alkaloidoké.
A vinblasztin molekula számos más kémiai módosulatát próbálták ki. Az egyik ilyen módosulat volt például a vinglicmát-szulfát [(I) képletü vegyület szulfátja, R, = OCH3; R2 = COCH2N(CH3)2 (Cancer Research 1967, 27, 221-227)], a klinikai kipróbálás azonban azt mutatta, hogy ezen vegyület hatása nem jobb, mint a vinblasztiné vagy a vinkrisz.tiné.
A 813168 számú belga szabadalmi leírásban a vindezin leírása és a vinblasztin-karboxamid-származékok leírása található. (A vindezin olyan (I) általános képletü vegyület, ahol R = NH2 és R2 H.) A jelentések azt mutatják, hogy bár a vindezin vagy a 3-karboxamid-4-O-dezacetil-vinblasztin általában hasznosak, nem hatékonyak azonban az egérrel indukált egér 1210 leukémia kezelésében [C. J. Barnett és tsai, J. Med. Chem. 21, 88, 1978]. A vindezint az európai piacon például Franciaországban és a Német Szövetségi Köztársaságban kereskedelmi forgalomban lehet kapni és az FDA regisztrálása az Amerikai Egyesült Államokban folyamatban van.
A 813 168 számú belga szabadalmi leírásban általában javasolták a vinblasztin aminosav-származékait vagy más bisz-indol-alkaloidokat. Azonban nem írtak le egy konkrét aminosav-származékoí sem, tehát ezek fizikai-kémiai tulajdonságait vagy előállításuk módját sem. így feltételezhető, hogy ezeket a vegyületeket nem szintetizálták és/vagy antimitózisos hatásukat nem vizsgálták, különösen annak az állításnak a tükrében, amely a leírás 3. oldalának 10. sorában található, miszerint „úgy tűnik, hogy a daganatellenes hatás csak bizonyos speciális szerkezetekhez kötődik és a szerkezetek módosításával nem sok esély van hatásosabb gyógyszerek nyerésére”.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek jelentősen képesek késleltetni az intravénásán P 388 és L 1210 leukémiával beoltott egerek halálát és a korábban leírt vinblasztin-analógokhoz képest lényeges előnyöket mutatnak. Bár a vinca-alkaloidok általában az L 1210 leukémiánál nem mutatnak hatást, a találmány szerint előállított új vegyületek meglepően jó hatást mutatnak. A kísérleti P 388 tumorok ellen is meglepően jó hatást sikerült elérni a vinca-alkaloidokkal összevetve. Számos totális javulást figyeltünk meg. A vinblasztinnal és ismert analógjaival, például a vindezinnel összehasonlítva is, igen fontos és meglepő előnyöket tapasztaltunk. A megfigyelt toxieitás lényegesen alacsonyabb, mint a vindezin vagy vinkrisztin megfelelő toxicitása.
A találmány szerinti új vegyületeket az (1) általános képlettel jellemezhetjük - ahol a képletben
R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport,
R, természetes előfordulású aminosavból (Biochemistry 2. kiadás Worth Publishers 71-74. oki.) és D-konfigurációjú optikai izomerjeiből, így glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, szerin, glutamin, fenilalanin, tirozin, triptofán vagy 2-4 fenti L-aminosavból képezett peptid 1-10 szénatomos alkilészterét jelenti.
A vegyületeket 3-demetoxikarbonil-O-4-dezacetil-vinblaszlÍn-3-karboxamidnak nevezhetjük. Előnyösebben azonban N-(vinbiasztin-23-oil)-aminosav-származékoknak nevezzük a vegyületeket (kihagyjuk tehát a „demetoxikarbonil” jelzőt).
Az (I) általános képletü aminosav-észter-vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R2 jelentése hidrogénatom és az aminosav-csoportok a következő aminosavak egyikéből származnak: Lvagy D-triptofán, leucin, izoleucin, valin, alanin vagy fenil-alanin. Különösen érdekesek az L-triptofán, az L-izoleucin és az L-alanin.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű peptíd-származékok, ahol a peptid 2 aminosavból áll és az aminosavak a fent megjelölt természetes aminosavak közül kerülnek ki bármilyen sorrendben.
Az új vegyületek farmakológiai tulajdonságait tekintve várható, hogy a peptidváz kisebb módosításával hasonló hatású vegyületeket kapunk. Különösen a nem természetes α-aminosavak, például norleucin, N-monoszubsztituált-a-aminosavak vagy a, a-dialkíl-aminosavak jelenléte hasonló tu2 .185261 morellenes hatással rendelkező vegyületeket eredményez.
Az(I) általános képletü vegyületeket vinblasztinból kiindulva állíthatjuk elő hidrazinolizissel, majd nítrozálással és a megfelelő aminosav-észterrel 5 vagy peptid-észterrel történő reagáltatással.
A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket vinblasztinból kiindulva hidrazinolízissel, majd nítrozálással és az aminosav-észterrel vagy pepiiddel történő reagáltatásával állíthatjuk 10 elő az 1. reakcióvázlat szerint.
Az eljárás első lépése előnyösen abból áll, hogy vízmentes hidrazint feleslegben vinblasztin bázis vízmentes metanollal képezett oldatához adunk.
Az oldatot iners atmoszférában nitrogénben vagy 15 argonban melegítjük 12-30 óráig 30 és 70 °C közötti hőmérsékleten. A hőmérsékletet előnyösen 60 °C körül tartjuk és a reakcióidő 24 óra.
A kapott 4-0-dezacetil-vinblasztin-23-sav hidrazidját [(I) képlet, R, = NH—NH2; R2 = H] víz hoz- 20 záadasával izoláljuk és vízzel nem elegyedő oldószerrel, metilén-kloriddal extraháljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A vegyületet oszlopkromatografálással tovább tisztíthatjuk, előnyösen semleges szilícium-dioxidon. 25
A második lépésben a módosított vinblasztin hidrazid-csoportját acilaziddá alakítjuk. Ezt az átalakítást legjobban úgy érjük el, ha a hidrazid vizessavas metanolos elegyével készített oldatához nátrium-nitrítet adunk, savként például sósavat alkal- 30 mázunk. A reakció hőmérsékletét 0 és 5 °C között tartjuk.
Á vízzel nem elegyedő aprotikus oldószerrel, előnyösen kloroformmal vagy metilén-kloriddal történő extrahálás után a szerves fázist elkülönítjük és 35 részben bepároljuk.
Az acilazidot általában nem izoláljuk, hanem közvetlenül adjuk az aminosav-észterhez vagy a polipeptidhez vagy annak védett származékához, amelyet megfelelő oldószerben, például metilén- 40 kloridban feloldunk.
Az aminosavat a vinblasztin-karboxazidhoz viszonyítva körülbelül 1-5 ekvivalens mennyiségben használjuk.
A reakcióelegyet — 3 és + 10 °C között tartjuk 45 8-72 óráig, általában 15 óráig. A reakciót legjobban vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon. A reakció befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolíthatjuk és a kapott terméket szulfát-sóvá vagy más ásványi vagy szer- 50 vés savból levezethető megfelelő sóvá alakíthatjuk a megfelelő sav metanolos oldatából történő kristályosítással. A találmány szerint előállított tiszta vegyületet izolálhatjuk és ismert módon kristályosítással és kromatografálással tisztíthatjuk. 55
Kívánt esetben a kapott 4-0-dezacetil módosított vinblasztint újra acilezhetjük közvetlenül és akkor az (1) általános képletü vinbhuztin-származékot kapjuk, ahol R2 = C0CH3 [J. Med. Chem. 22,
391, (1979)], vagy a 3,4-diacetoxi-származékot ké- 60 pezhetjük, majd szelektív hidrolizáljuk a 3-acetoxicsoportot a 3-helyzelbcn. A C4-helyzetü hidroxilcsoportot észterezheljük is más 1-9 szénatomot tartalmazó aktivált sav-származékok segítségével.
A találmány kiterjed a különösen rák kezelésére 65 használatos gyógyászati készítmények előállítására is. amelyek hatóanyagként egy vagy több új biszirdol-alkaloidol tartalmaznak gyógyászatiig elfogadható hordozóval együtt.
A találmány szerint előállított vegyületek igen figyelemreméltó daganatellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek következtében sikerrel alkalmazhatók a rákterápiában.
Hasznosak lehetnek például, ha az L 1210, P 388, glioma, limfoszarkoma és más leukémia vagy rosszindulatú tumor kezelésére alkalmazzuk. A humángyógyászatban a Hodgkins betegség és más szolid tumor kezelésére használható, melyeket egyébként vinblasztinnal, vinkrisztinnel vagy vindezinnel lehet kezelni. A vegyületek az állatgyógyászatban is hasznosak lehetnek állati tumorok kezelésére.
Az új vegyületeket a vinblasztinhoz hasonlóan más területen is alkalmazhatjuk a gyógyászatban, így például az artritísz bizonyos formáinak kezelésére ;4208411 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy a vinkrisztinhez hasonlóan pszoriázis kezelésére (3 749 784 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Állatok rosszindulatú daganatos megbetegedéseinek kezeléséhez a megfelelő szulfát-sókat használtuk és megállapítottuk a kemoterápiás hatást.
A teszt során két DBA nőstényegeret (Charles River Francé törzs) intravénásán beoltottunk 104 leukémiás sejttel, melyeket egy hétnapos P 388 vagy L 1210 leukémiás aszciteszből nyertünk. A 0. nap a tumorsejtek beoltásának napja.
A találmány szerint előállított vegyület szulfátformáját ezután intravénásán fiziológiás sóoldat formájában (NaCl 9/1000) befecskendezzük vagy egyetlen injekciózás során (első nap) vagy három injekciós sorozatban (első, második és harmadik nap). A KTI-t (közepes túlélési idő), azaz azt a napot, amikor az állatok fele elpusztult a 30. nap után számítjuk ki.
Az MÉT értéket (meghosszabbodott élettartam) a következő egyenlet alapján számítottuk ki:
MÉT% =
KTI termék ΚΤΪ kontroll
100
- 100
Feltüntettük a 30. és a 60. nap után túlélő egerek számát.
Ha a dózisok túl toxikusak, az MÉT százalékos érték negatívvá is válhat, azaz a nem kezelt egerek hosszabb ideig élnek, mint amelyeket tumorellenes szerrel beoltottunk.
Bizonyos körülmények között megfigyelhető az MÉT értékek változékonysága az egerek eredetétől függően (DBA2, Franciaország vagy USA).
A kapott eredményeket összehasonlítottuk a vinblasztinnal (VLB), a vindezinnel (VDS) és a vinkrisztinnel (VCR) kapott értékekkel (lásd: I. táblázat).
A találmány szerint előállított vegyület farmakológia! jobb hatását a II—XII. táblázatokban mutatjuk be.
A II. táblázatban bizonyos természetes leucinszármazékokkal kapott eredményeket tüntetjük fel.
Az alábbi vegyületeket vizsgáltuk:
VLE = N-(0-4-dezacetil-v;nblasztin-23-oil)-L-etilleucinál
VLM = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-Lmetil-leucinát. 5
A III. táblázatban D-leucin-származékokkal kapott eredményeket tüntettünk fel, azaz N-(0-4dezacetil-vinblasztin-23-oil)-D-etil-leucinát (VDLE).
A IV. táblázat az L-triptofán-származékokkal u kapott eredményeket mutatja:
V-Trypt E = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23oil)-etil-L-triptofanát,
A KTI-t 30 és 60 napra számítóttűk. 15
V- Trypt M = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin 23oil)-metil-L-triptofanát.
Az V. táblázatban az etil-triptofanát-származékkai kapott eredményeket figyeltük meg az abszolút 2„ D-konfiguráció esetében:
N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etií-D-triptofanát (VD Trypt E).
A VI-XI. táblázatokban az alábbi vegyületekkeí kapott eredményeket tüntettük fel:
VAE = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)etil-L-alaninát;
VPE = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)etil-L-fenilalaninát;
VILE = N-(0-4 dezacetií-vinblasztin-23-oiI)etil-L-izoleucinát; 30
VILM = N-(0-4-dezacetil-vinbIasztin-23-oi!)metíl-L-izoleucinát;
VVE = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)etil-L-valinát;
V-Tyr E - N-(0-4-dezacetil-vinblaszlin-23-oil)- 35 etil-L-tirozinát;
V-Val-Trypt E = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23oil)-L-valinil-etil-L-triptofonát.
Z. táblázat
A. Vinblasztin (VLB) - P 388:
| Dózis mg/kg) nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KT! max. 30 nap | MÉT % | > 30 > 60 nap nap | |
| 4 | I | Í0 | 14,6 | 36,4 | 0 | 0 |
| 6 | i | 10 | 15,6 | 45,8 | 0 | 0 |
| 8 | I | 9 | 18,5 | 72,9 | 0 | 0 |
| B. Vindezm (VDS) - P 388: | ||||||
| Dózis mg/kg nap | Időrend (nap | Állatok száma | KT! max. 30 nap | MÉT -Ό | >30 nap | >60 nap |
| 2 | 1 | 10 | 13,6 | 27,1 | 0 | 0 |
| 3 | 1 | ló | 14 | 30,8 | 0 | 0 |
| 4 | 1 | 10 | 14,8 | 38,3 | 0 | 0 |
| 5 | I | 10 | 13,8 | 30,2 | 0 | 0 |
| 6 | i | 10 | 14 | 32 | 0 | 0 |
| - L 1210: | |||||
| 10.5 | 1 10 | 10,6 | 24,7 | 0 | 0 |
| 11.5 | 1 10 | 10,8 | 27 | 0 | 0 |
| 12.5 | 1 10 | 10 | 17,6 | 0 | 0 |
- L 1210
| 3 1 | 20 | 8,7 | 5 | 0 | 0 |
| C. Vinkrisztin (VCR) - P 388 | |||||
| Időrend m8/k§ (nap) nap ' H | Állatok | KTI | MÉT | >30 >60 | |
| száma | max. 30 nap | 7. | nap | nap | |
| 0,5 1 1 1 | 10 | 11,56 | 4 | 0 | 0 |
| 19 | 12,32 | 15 | 0 | 0 | |
| 1.5 1 | 20 | 12,78 | 19 | 0 | 0 |
| 2 I | 10 | 6 | -46 | 0 | 0 |
| - L 1210 | |||||
| 0,5 | 1 10 | 7,56 | 1 | 0 | 0 |
| 1 | 1 20 | 7,91 | 5 | 0 | 0 |
| 1,5 | 1 20 | 8,38 | 12 | 0 | 0 |
| 2 | 1 10 | 8,67 | 16 | 0 | 0 |
II. táblázat
Természetes leucin-származékok
A. VLE - P 388:
| Dózis mg/kg nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT % | >30 nap | >60 nap |
| 20 | I | 10 | 16 | 52,4 | 2 | I |
| 22 | 1 | 10 | 20 | 90,5 | 4 | 1 |
| 24 | 1 | 20 | 18 | 65 | 2 | 0 |
| 26 | 1 | 10 | 17,5 | 53,5 | 1 | 0 |
| 28 | 1 | 10 | 19,6 | 71,9 | 1 | 1 |
| 30 | 1 | 10 | 21 | 84,2 | 2 | 1 |
| 34 | 1 | 10 | 6 | -48 | 2 | 1 |
| 36 | I | 10 | 5,4 | -53 | 1 | 1 |
| 5 | 1 2 3 | 9 | 14,5 | 25 | 0 | 0 |
| 6 | 1 2 3 | 10 | 15 | 29,3 | 0 | 0 |
| 7 | 1 2 3 | 10 | 14,2 | 24,6 | 0 | 0 |
| 9 | 1 2 3 | 10 | 5 | -56 | 1 | 1 |
| 12 | 1 2 3 | 9 | 4,8 | -59 | 0 | 0 |
| B. VLM - P 388: | ||||||
| Dózis mg/kg nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT 7. | >30 nap | >60 nap |
| ,0 | 1 | 20 | 16,7 | 41 | 2 | 1 |
| 10.5 | 1 | 10 | 16,4 | 53,3 | 0 | 0 |
| 11 | 1 | 19 | 17,7 | 51 | 2 | 1 |
| 11,5 | 1 | 10 | 16,8 | 57 | 0 | 0 |
| 12 | 1 | 20 | 17,5 | 49 | 3 | 2 |
| 12,5 | 1 | 30 | 17,3 | 49 | 8 | 3 |
| 13 | 1 | 20 | 20,5 | 74 | 7 | 5 |
| 15 | 1 | 10 | 18 | 55,2 | 4 | 1 |
.185261
III. táblázat
A. VDLE
- P 388:
V. táblázat
VD Trypt E - P 388:
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT °/ | > 30 > 60 nap nap | |
| 6 | 1 | 10 | 14,7 | 26,7 | 0 | 0 |
| 8 | 1 | 10 | 17 | 46,5 | 2 | 1 |
| 10 | 1 | 20 | 28,5 | 146 | 9 | 2 |
| 11 | 1 | 10 | 16 | 49,5 | 1 | 0 |
| 12,5 | 1 | 10 | 30 | 145,9 | 6 | 3 |
| - L 1210: | |||||
| 9 | 1 10 | 10,8 | 27 | 0 | 0 |
| 10 | 1 10 | 11 | 29,4 | 0 | 0 |
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT °/ /o | >30 >60 nap nap | |
| 20 | 1 | 10 | 13,3 | 18,7 | 0 | 0 |
| 30 | 1 | 10 | 15,8 | 41,4 | 1 | 0 |
| 40 | I | 20 | 16,5 | 52 | 1 | 0 |
| 50 | 1 | 10 | 22 | 107,5 | 1 | 0 |
| 60 | 1 | 10 | 4,4 | -60,7 | 1 | 0 |
| - | L 1210 | |||||
| 40 | 1 | 10 | 9,5 | 21,8 | 0 | 0 |
| 45 | 1 | 10 | 10,5 | 34,6 | 0 | 0 |
IV. táblázat
A. V Trypt E
- P 388:
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nép | MÉT °/ /0 | >30 >60 nap nap | |
| 20 | 1 | 10 | 11,4 | 43,9 | 0 | 0 |
| 40 | 1 | 10 | 17 | 58,8 | 5 | 4 |
| 50 | I | 20 | 24,5 | 117 | 9 | 5 |
| 55 | 1 | 60 | 41 | 279 | 39 | 25 |
| 60 | 1 | 100 | 33 | 202 | 57 | 36 |
| 65 | 1 | 29 | 22:,75 | 114 | 13 | 9 |
| 70 | 1 | 20 | 6,5 | -39 | 8 | 5 |
VI. táblázat
VAE - P 388
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT ’/ /o | >30 >60 nap nap | |
| 5 | 1 | 10 | 14,8 | 27,6 | 0 | 0 |
| 10 | 1 | 10 | 16,3 | 40,5 | 0 | 0 |
| 12,5 | 1 | 19 | 16,2 | 44 | 1 | 1 |
| 15 | 1 | 20 | 17 | 46 | 5 | 4 |
| 25 | 1 | 10 | 19 | 63,8 | 2 | 1 |
| - l | ||||||
| 55 | 1 | 30 | 11,8 | 56 . | 0 | 0 |
| 60 | 1 | 30 | 12,5 | 65 | 2 | 2 |
| 65 | ' 1 | 30 | 12 | 62 | 0 | 0 |
| 70 | 1 | 10 | 12,3 | 61.8 | 1 | 1 |
- L 1210
12,5 1 20 10,4 48 0 0
- P 388 - (MÉT a 60. napon)
| 55 | 1 | 30 | 60 | 457 | 28 | 16 |
| 60 | 1 | 60 | 36 | 224 | 52 | 24 |
| B. V Trypt M | ||||||
| — | P 388: | |||||
| Dózis | Időrend | Állatok | KTI | MÉT | > 30 > 60 | |
| mg/kg/ nap | (nap) | száma | max. 30 nap | «/ /o | nap | nap |
| 30 | 1 | 10 | 15 | 33,9 | 0 | 0 |
| 40 | 1 | 10 | 16 | 42,8 | 0 | 0 |
| 50 | 1 | 10 | 23,5 | 199,8 | 1 | 0 |
| 60 | 1 | 20 | 26 | 140 | 7 | 2 |
| 70 | 1 | 10 | 26 | 145,3 | 5 | |
| - | L 1210 | |||||
| 50 | 1 | 10 | 11,5 | 47,4 | 0 | 0 |
| 55 | 1 | 10 | 12,5 | 60,2 | 0 | 0 |
VII. táblázat
VPE - P 388:
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT /o | t >30 >60 nap nap | |
| 10 | 1 | 10 | 13 | 12,1 | 0 | 0 |
| 20 | 1 | 10 | 14,4 | 24,1 | 0 | 0 |
| 40 | 1 | 10 | 30 | 158,6 | 7 | 7 |
| 50 | 1 | 30 | 13,6 | 26 | 10 | 7 |
| 55 | 1 | 10 | 14,6 | 36,4 | 1 | 0 |
- L 1210
| 55 | 1 10 | 8,5 | 0 | 0 | 0 |
| 60 | 1 10 | 9 | 13,9 | 0 | 0 |
| 65 | 1 10 | 8,8 | 3,5 | 0 | 0 |
| 70 | 1 20 | 8,7 | 13 | 0 | 0 |
| 75 | 1 10 | 9,5 | 25 | 0 | 0 |
-5185261
Vili. táblázat
Λ, Vll.E
- P 388:
V Tvr E - P 388:
X. táblázat
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | M ÉT > 30 > 60 % nap nap | |
| 8 | 1 | 30 | 30 | 172 20 | 2 |
| 9 | 1 | 20 | 30 | 179 12 | |
| - | L 1210: | ||||
| 8 | 1 | 20 | 11,57 | 58 0 | 0 |
| 9 | 1 | 10 | 12,8 | 68.4 0 | 0 |
| B. VÍLM - P 388: | ||||||
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT % | > 30 > 60 nap nap | |
| 3 | 1 | 10 | 16,4 | 41.3 | 0 | 0 |
| 5 | 1 | 29 | 18,2 | 68 | 8 | 3 |
| 6 | 1 | 69 | 23,4 | 115 | 25 | 6 |
| 7 | 1 | 30 | 30 | 177 | 16 | 5 |
| 9 | 1 | 10 | 6 | 48,3 | 4 | 4 |
| - | L 1210: | |||||
| 6 | 1 | 29 | 11,2 | 60 | 0 | 0 |
IX. táblázd!
VVE - P 388·
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT % | > 30 > 60 | |
| nap | nap | |||||
| 5 | 1 | 10 | 13,6 | 17.2 | 0 | 0 |
| 10 | 1 | 10 | 17.8 | 53.4 | 0 | 0 |
| 12.5 | 1 | 10 | 21 | 82.6 | 2 | 0 |
| 14 | 1 | 20 | 21 | 98 | 3 | |
| 15 | 1 | 39 | 23,5 | 107 | 14 | 4 |
| 17.5 | 1 | 9 | 8,4 | -22,2 | 0 | 0 |
| 25 | 1 | 10 | 6,5 | -44 | 0 | 0 |
| - L | 1210: | |||||
| 15 | 1 | 19 | Π.4 | 61,9 | 0 | 0 |
| Időrend | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT % | >30 >60 nap nap | ||
| mg-Kg/ nap | (nap) | |||||
| 20 | 1 | 10 | 13,9 | 29,9 | 0 | 0 |
| 40 | 1 | 10 | 16,4 | 53,3 | 1 | .1 |
| 50 | 1 | 10 | 16 | 49,5 | 1 | 1 |
| 60 | 1 | 10 | 16 | 49,5 | 3 | 2 |
| 70 | 1 | 10 | 5,4 | -49,5 | 0 | 0 |
XI. táblázat
V-Vaí-Trvpt E - P 388:
| Dózis mg/kg/ nap | Időrend (nap) | Állatok száma | KTI max. 30 nap | MÉT % | >30 nap | >60 nap |
| 15 | 1 | 10 | 26 | 132,1 | 3 | |
| 25 | 1 | 10 | 27,5 | 145,5 | 3 | |
| 35 | 1 | 19 | 27.5 | 154 | 8 | |
| 45 | 1 | 10 | 30 | 183 | 8 | |
| 50 | 1 | 9 | 27,5 | 145,5 | 4 |
XII. táblázat
Intraperitoneálisan befecskendezett P 388 BDF1 Charles River Francé nőstény
| Termék | Dózis Időrend | Állatok száma | KTI | MÉT % | 30 nap |
| VCR | 2,7 1 | 11 | 15,6 | 64,2 | 0 |
| V-Trp-F. | 50 1 | 10 | 22 | 131,6 | 1 |
| V-Trp-E | 60 1 | 10 | 31 | 226 | 6 |
| V-Trp-E | 80 1 | 10 | 21,5 | 126,3 | 0 |
A V-Trp-E és a VCR P 388 leukémiánál intraperitoneálisan beoltva BDF1 nőstény egéren, amely 106 leukémiás sejtet kapott a 0. napon. Az első napon a termékeket intraperitoneálisan adagoltuk adott dózisokban.
Lewis tüdökarcinoma (3LL)
1,1 x 106 tumorsejtet intramuszkulárisan beoltunk C57B1 nőstény egerek jobb hátsó lábába.
A gyógyszert intravénásán három injekcióban adagoljuk be.
Az állatokat az oltás utáni 23. napon leöltük. A tüdőáttételeket megszámoljuk és átmérőjüket lemérjük. Az áttételek súlyát úgy értékeltük ki, hogy feltételeztük, hogy gömbök, melyeknek sűrűsége 1, és feltüntettük az áttétel nélküli egerek számát is.
185 261
XIII. táblázat
| Termék | Dózis | Boncolt | Daganat súlya | Melastasis | Mctastasis | Áttétel nélküli | |||
| mg/kg/nap | egerek | (mg) | súlya (mg) | átlagos száma | egerek száma | ||||
| száma | X a | X | a | X | a | ||||
| __ | 20 | 9,64 | 0,916 | 27,61 | 54,53 | 28,4 | 15,22 | 0 | |
| VDS | 2.5 | 22 | 5,72 | 0,698 | 0,40 | 0,91 | 13,68 | 7,49 | 0 |
| VtrypE | 50 | 21 | 4,83 | 0,868 | 0,047 | 0,038 | 4,58 | 2,83 | 2 |
Az eredményeket a XIII. táblázat tartalmazza. 1 A három termék a primer tumorra mutatott hatásról tanúskodik.
Az áttétel átlagos súlya és átlagos száma, valamint az áttételek nélküli egerek száma a táblázatból kitűnik és az adatok segítségével kiértékelhető a 1 vegyületek anti-metasztatikus hatása.
C57B1 nőstény egereket intramuszkulárisan beoltottuk a 0. napon 1,1 x 106 tumorsejttel. Az 1., 8. és 15. napon a gyógyszereket a megjelölt dózisokban adagoltuk. A 23. napon az egereket elpusztítot- 2 tűk, a primer tumort megmértük és a tüdőáttételeket megszámoltuk, átmérőjüket megmértük.
Az I—XII. táblázatokban feltüntetett tumorellenes hatás arról tanúskodik, hogy a találmány szerint előállított aminosav-származékok meglepő ha- 2 tással rendelkeznek. A legtöbb vegyület hatása jobb mint a vindezin hatása intraperitoneális és intravénás tumorbeoltás esetén. Az L 1210 tumoroknál a vegyületek kiemelkedő hatása látszik.
Említésre méltó, hogy a kísérleti tumorok közül 2 az L 1210 leukémia elismerten a legalkalmasabb kísérleti tumor, melynek segítségével a daganatellenes gyógyszerek kiválasztása legelőnyösebben történik.
A XIII. táblázatban az anti-metasztázis tesztek 3 azt mutatják, hogy a VLB-Trypt-E-származék sokkal hatásosabb, mint a vindezin. A primer tumornál tapasztalt hatékonyság összemérhető továbbá vinblasztin vagy a vindezin hatékonyságával.
Az N-(dezacetil-O-4-vinblasztin-23-oil)-etiI-trip- 4 tofanát-szulfát 60 nap után P 388-tumornál MET = 457% értéket eredményezett és az egerek fele hosszabb ideig maradt életben. Az optimális dózis 60 mg körül van. Azonban a vizsgált aminosavszármazékok az amid- vagy sav-formában csak t. csekély vagy nem jelentős hatást mutatnak. Ezek a vegyületek azonban hasznos intermedierek a többi hatásos bisz-indol-alkaloidok előállításához.
Általánosságban szólva, a találmány szerint előállított vegyületek sokkal kevésbé toxikusak, mint E a jelenleg rákellenes gyógyászatban használt vinkaalkaloidok. A VLE LDJ0 értékét CDj nőstény Charles River törzshöz tartozó, 24 g-nál kisebb súlyú nőstény egereken határoztuk meg. A Litchfield és Willcoxon kiértékelési módszerrel az LD50 ’ értéke 32 mg/kg.
A megfelelő dózisok vinblasztinnál és vindezinnél 24 mg/kg és 11 mg/kg. A vinblasztinnal és a dezacetil-vinblasztinnal ellentétben megfigyeltük, hogy 20-40 mg/kg dózisnál a találmány szerinti i vegyületek nem toxikusak a májra.
A V-Trp-E és a VILE akut toxieitását is meghatároztuk NMRI nőstény egéren. A kapott 100,8 mg/kg és 17,7 mg/kg értékeket a V-Trp-E és a VILE esetében összevetettük a vinblasztin és vindezin megfelelő, 27,4 és 13,8 mg/kg toxieitás-értékeivel. Kitűnik, hogy a V-Trp-E kevésbé toxikus mint a VLB vagy a VDS.
Gyógyászati célokra a találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket lehetőleg liofilizált formában, előnyösen parenterális, gyógyászatilag elfogadható hordozóban feloldva bázis vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós só formájában adagoljuk. Savaddíeiós sók között megemlíthetők a nem-toxikus és gyógyászatilag elfogadható sók, például a szervetlen savak sói, így sósavval, foszforsavval, kénsavval vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, borkösavval, oxálsavval, metán-szulfonsavval és benzol-szulfonsavval képezett sók. Oldószerként fiziológiai vizet vagy más fiziológiai sóoldatot használunk megfelelően, például foszfát-pufferrel pufferezve. Általában a vegyületeket a humángyógyászaiban analóg módon alkalmazhatjuk, mint a vinka-alkaloidokat. A fent említett parenterális adagoláson kívül a vegyületeket per os is adagolhatjuk. A hatóanyagot (a bázist vagy a savaddíeiós sót) előnyösen mono- vagy polihidrált formában egy vagy több oldószerben hígítjuk és egységdózis formájában tablettában vagy kocsonyaszerű pilulában lehet.
A hatóanyagot általában egységdózis formájában, alkalmazzuk, az egységdózis hatóanyagtartalma 2-900 mg a származéktól és az adagolás módjától függően. Az egész heti dózis rendszerint 0,1-35 mg/kg között változik.
Az új vegyületeket önállóan vagy más karcinosztatikus gyógyszerekkel, például különböző alkilezőszerekkel, anti-metabolitokkal, például metotrexáttal, 5-íluor-uracillal, 6-merkapto-purinnal, 6-tioguaninual, a citozin arabinozidjával, ellipticinnel és más antibiotikumokkal, például aktionomicin Dvel, daunorubicinnel, adriamicinnel és cisz-diamino-diklór-platinával kombinálva alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti új vinblasztin-származékokí,t különösen előnyösen használhatjuk kombinációkban.
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük.
Általános módszer az N-(dezacetil-0-4-vinblasztin-23-oil)-aminosav-származékok előállítására g(1.3 · 103 mól) 3-dekarbometoxi-0-4-dezacetil-vinbkisztin-3-karboxhidrazidot 23 ml vízmentes metanolban és 74 ml 1 n sósavban oldunk. Az oldatot ezután - 10 °C-on lehűtjük és egy részletben 207 g nátrium-nitritet adunk hozzá. Az elegyet 10-30 percig 0 ’C-on tartjuk. Vékonyréteg-kromalográfiásan nyomon követjük a reakciót és az elegy pH-ját - 10 ’C-on telített nátrium-hidrogén-karborát hozzáadásával 8,5-re állítjuk.
A lúgos oldatot 0 ’C-on annyi metilén-kloriddal
-7.185261 extraháljuk, mint amennyi 0 °C-on a saját térfogata, amíg negatív Meyer-féle reakciót nem kapunk a vizes fázisban. A szerves fázisokat összeöntjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és 0 ”C-on szűrjük.
1,43 · 10~3 mól (1,1 mól ekvivalens) aminoésztert adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson addig pároljuk be, amíg 4 ml térfogatot nem kapunk. Az oldatot 24-48 óráig 4 °C-on tartjuk A reakció további lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük nyomon. Az oldószert teljesen eltávolítjuk és 1,05 g száraz vegyületet kapunk, amely egy foltként jelentkezik a vékonyrétegkromatográfiában.
Tisztítás
A szárított terméket szilíkagéloszlopon tisztítjuk, eluálószerként éter és ammónia, valamint telített metanol 96% + 4%-os elegyét használjuk.
ml-es frakciókat gyűjtünk össze és vékonyréteg-kromatografálunk. Előhívószerként ninhidrint (aminosavak) vagy cériumot tartalmazó alkaloidokat használunk.
Az összes aminosav eluálása után (ninhidrinnel) még 100 ml eluálószert használunk, mielőtt 92-98%-os elegyet kapunk. Az alkaloidok aminosav-származéka ezután eluálódik (cérium +).
Az azonos frakciókat összeöntjük, szárazra pároljuk rotációs bepárlón, metílén-kloridban feloldjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott habnak, amely dimer alkaloid aminosav származéka, fiziko-kémiai tulajdonságait alikvót részekben határozzuk meg. A maradékot közvetlenül szulfáttá alakítjuk. A termelési értékeket még lehet javítani.
A szulfát előállítása
Az amorf bázist (habot) 20-szoros mennyiségű etanolban feloldjuk. Ehhez az oldathoz igen lassan és gyors keverés közben 2 mól ekvivalens kénsavat adunk, mint 2% sósav és 98% vízmentes etanol oldat formájában (0,484 mól ekvivalens/liter). Miután a 2 mól ekvivalenst hozzáadtuk és Vi óráig kevertük, csökkentett nyomáson bepároljuk. Kénsavas éter hozzáadása után és gyors keverés közben a kiindulási anyag szulfátja csapódik ki. Szűrés után és csökkentett nyomáson történő szárítás után 10 °C-on, a kívánt szulfát-származékot kapjuk, amely felhasználásra kész.
Az alábbi példákban az NMR-spektrumok leírásában található származást Le Mén és Taylor javasolták aspidospermidin-típusú származékokra (Experienlia 21, 508, 1965).
I. példa
Vinblasztín-bázis (VLB) előállítása
1,5 g VLB-szulfát (1,65 · 10 3 mól) 15 ml desztillált vízzel készített oldatához intenzív keverés közben 15 ml metilén-kloridot és 1,5 ml koncentrált ammóniát adunk egymást követően. 5 perc múlva 8 az elegyet dekantáljuk és a vizes fázist háromszor 15 ml metilén-kloriddal tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 40 ml ionmentes vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlón szárazra pároljuk. 1,32 g (99%) VLB-bázist kapunk.
3-dekarbometoxi-4-dezacetil-vinblasztin-3karbohidrazid (VLH) előállítása 1 g vinblasztin bázis (1,23 · 10“3 mól) 7 ml vízmentes etanollal készített oldatához 14 ml vízmentes hidrazint és 7 ml vízmentes etanolt adagolunk. A reakcióelegyet ezután 24 óráig melegítjük 60 °C-on.
Hűtés után 28 ml sóval telített vizet adunk hozzá és azonos térfogatú metilén-kloriddal addig extraháljuk, ameddig negatív Meyer-féle reakciót nem kapunk a megsavanyított vizes fázisban. Az összeöntött szerves fázisokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,706 g (88%) hidrazidot kapunk, amely a vékonyréteg-kromatogrammon egy foltot ad.
2. példa
N-( -4~dezacetil-vinblaszlin-23~oil)-etil~L~leucinát (VLB) előállítása
275 mg (3,58 · 10'4 mól) 4-dezacetil-vinblasztinhidrazid 7 ml vízmentes metanollal és 20,5 ml 1 n sósavval készített oldatához az oldat 0 °C-ra lehűtése után 58 mg nátrium-nitritet adunk. Az elegyet 25 percig keverjük, a pH-t megfelelő mennyiségű 5%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után 8,5-re állítjuk. A keletkezett azidot metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és leszűrjük. 68,4 mg etil-Lleucinátot (4,29 · 10 4 mól) adunk hozzá és az oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 4 ml-re koncentráljuk. Az oldatot jégszekrényben 24 óráig hagyjuk állni.
A reakció befejeződése után 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá és az oldatot egyenlő térfogatú ionmentes vízzel többször átmossuk, majd egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. Ily módon 300 mg nyersterméket kapunk, melyhez 0,035 g kénsav 1 ml vízmentes metanollal készített oldatát adjuk. A kapott sót éterrel kicsapjuk és a csapadékot tízszer 50 ml vízmentes kénsavas éterrel mossuk. 183 mg (57%) terméket kapunk, mely lényegében tiszta és nem tartalmaz etil-leucinátot.
A bázisok megtisztítása után 10 g szilíciumdioxidot tartalmazó szilikagél oszlopon kromatografáljuk és 50 ml éter és metanol-ammónia 92: 8 %-os elegyével, majd 250 ml éter/metanolos ammónia 85%/15 %-os elegyével eluáljuk. A VLE-t a második eluátum feltermékeként kapjuk. 49 % VLE-t, azaz 152 mg bázist kapunk.
A VLE fizikai-kémiai tulajdonságai Op.: ~ 169 °C [«Jn <5^35 ' 60° <7 = °’35’ kloroform)
-8.185261
UV spektrum (MeOH, Xmax, nm, logp):
221 (4,62); 267 (4,15); 287 (4,02); 295 (3,99).
IR spektrum (KBr, cm-1):
3470, 2960, 2880, 1735, 1665, 1610.
Tömeespektrum (m/e, %):924 (ó) M+ +28; 910 (56) M+ - 14; 897 (62); 896 (100); 865 (25); 938 (68); 772 (19); 709 (25); 651 (43); 571 (69).
MNR spektrum (H1, CDC13, ppm, 360 MHz):
9,66 (1H, bs, C16— OH); 8,20 (lH,s,N'aH); 7,52 (lH,d); 7,15 (3H,m); 6,56 (lH,s, C9—H); 6,05 (lH,s, C12H); 5,86 (lH,dd, C14—H, J 14—15—12;. J 14—3 = 3,6; 5,78 (lH,d, C15—H); 4,69 (lH,m, CH/NHR/CO—); 4,2 (2H,q,OCH2CH3); 4,18 (IH,t, C17—H); 3,77 (3H,s,OCH3); 3,66 (3H,s,OCH3); 3,47 (lH,s, C5—H); 2,77 (3H,s,Na—CH3); 0,92 (12H,m,—C18H3+C18,H3 + izopropil).
3. példa
N-( 0-4-dezaceiil-vinblasztin-23-oil)-melil-Lleucinát (VLM)
Az 1. példában leírt módon a cím szerinti terméket 68%-os termeléssel kapjuk.
A VLM fizikai-kémiai tulajdonságai:
Op.: ~ 172 ’C.
[a]D : 67° (c = 0,27,. kloroform)
UV spektrum (CH3OH, Xmax, nm, logQ):
220 (4,61); 267 (4,15); 287 (4,03); 294 (3,98).
IR spektrum (KBr, cm '):
3475; 2960; 2880; 1740; 1680; 1615
Tömegspektrum (m/e, %):
910 (25) M+ +28; 896 (78) m+ + 14; 883 (26) M + + 1; 882 (36) M + ; 850 (29); 836 (41); 822 (100); 708 (15); 681 (56); 650 (78); 570 (70).
NMR spektrum (CDC13, ppm, 60 MHz):
9,21 (!H,s,C10—OH); 8,1 (ΙΗ,δ,Ν’α—H); 7,53 (IH,m); 7,23 (3H,m); 6,63 (IH,s,C9—H); 6,13 (lH,s,C‘2—H); 5,86 (2H,m,C14—H+ C'5—H); 3.83 (3H,s — OCH3); 3,80 (3H,s,—COOCH3); 3,63 (3H,s—OCH3); 2,8 (3H,sNa—CH3); 0,96 (12H,in, CI8H3 + C18, H3 +izopropil).
4. példa
N- (0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil) -n-butil-Lleucinát (VLn-But)
Az 1. példában leírt módon a VLn-But vegyületet 58%-os termeléssel kapjuk.
A VLn-But fizikai-kémiai tulajdonságai: Op.: ~ 158 ’C [α]η : 74° (c = 0,26, kloroform) e—---Tr,2o
UV spektrum (CH3OH, Xmax, nm, logp): 220 (4,66); 266 (4,21); 289 (4,08); 296 (4,03).
IR spektrum (KBr, cm '):
3470, 2960, 2880, 1740, 1670, 1615.
Tömegspektrum (m/e, %):
952 (5) M+ +28; 938 (31) M+ + 14; 924 (12) M + ; 923 (15) M+ -1; 891 (13); 863 (36); 835 (5); 821 (11); 708 (33); 650 (81); 570 (100).
NMR—spektrum (CDC13, ppm, 60 MHz):
9,6 (lH,s,C16—OH); 8/)6 (ÍH,s,N’a—H); 7,5 (lH,m); 7,2 (3H,m); 6,63 (lH,s,C9—H); 6,1 (lH,s,C12—H); 5,86 (2H,m,C14—H + C'5—H);
4,2 (2H,6— COO—CH2); 3,83 (3H,s,—OCH3); 3,63 (3H,s—OCH3); 2,8 (3H,s— N—CH3); 1 (15H,m—CIR H3 + C18H3; CH3 butil; CH3 izopropil).
5. példa
N-( 0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-oktil-L~leucinát (VL-oktil)
Az 1. példában leírt módon a VL-oktilt 48%-os termeléssel kapjuk.
A VL-oktil fizikai-kémiai tulajdonságai:
Op.: ~I45’C
Ml) 33 : 54° (c = θ’33, kloroform)
UV spektrum (CH3OH, Xmax, nm, logQ):
8,62 mg/1
217 (4,69); 265 (4,14); 289 (4,01); 295 (3,95).
IR spektrum (KBr, cm-1):
3460; 2940; 2920; 2870; 1735; 1665; 1610; 1500; 1455.
NMR spektrum (CDC13, ppm, 60 MHz):
9,6 (lH,s,C16—OH); 8,1 (lH,s,N—H); 7,55 (lH,m); 7,23 (3H,m); 6,5 (lH,s,C9—H); 6,12 (lH,s,C12—H); 5,90 (2H,m, C14—H + C1J—H);
4,2 (2H,t—O—CH2-okt; lH,d,C17—H); 3,83 (3H,s— COOCH,); 3,67 (3H,s—OCH3); 3,56 (lH,s,C5—H); 2,83 (3H,s,N—CH3); 1,33 (1 0H,m, masszív oktil + CH2+CH2 19), 1 (15H,m, masszív ok'il + CH3’8 + CH318).
6. példa
N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil) -etil-D-leucinát (VDLE)
Az 1. példában leírt módon a VDLE-t 74%-os termeléssel kapjuk.
A VDLE fizikai-kémiai tulajdonságai:
Op.: - 181 ’C [a]D : 70° (c = °»28, kloroform)
UV spektrum (metanol, Imax, nm, logp):
220 (4,67); 226 (4,20); 288 (4,11); 295 (4,02).
ÍR spektrum (KBr, cm-1):
3460; 2960; 2880; 1735; 1665; 1605.
Tömegspektrum (m/c %):
924 (14) M + 28; 910 (32); M+ + 14; 897 (38) M +
-9.185261 + 1; 896 (66) Μ + ; 863 (28); 835 (43); 709 (43); 651 (81); 570 (100).
NMR spektrum (CDC13, ppm, 60 MHz):
9,6 (lH,s,C16—OH); 8,16 (lH,s,N’«—H); 7,66 (lH,m); 7,26 (3H,m); 6,7 (lH,s, C9—H); 6,16 (lH,s,C12—H); 5,90 (2H,m, C14—H + C15—H); 4,26 (2H,q,—COOCH2); 3,83 (3H,s,—OCH3);
3,66 (3H,s,—OCH3); 2,90 (3H,s,—Na—CH3); 1,3 (3H,t,—/COOCH2)_CH3; 0,96 (12H,m,Cls'H3 + C18H3 +izopropil).
7. példa
N-( 0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-szermát (VSE)
Az 1. példában leírt módon eljárva a terméket 35%-os termeléssel kapjuk.
A VSE fizikai-kémiai tulajdonságai:
[u]„ ' ~65’ (c = 0,7, kloroform)
UV spektrum (MeOH, Xmax, nm, logp):
215 (4,76); 266 (4,31); 288 (4,20); 297 (4,15).
ÍR spektrum (CHC13, cm-'):
3460; 3400; 2965; 2935; 2880; 1730; 1665; 1605. NMR spektrum (CDC13, ppm, 60 MHz):
8,13 (lH,s,Na’—H); 7,9 (lH,d— OH); 7,52 (lH,m); 7,20 (3H,m); 6,63 (lH,s,C9—H); 6,1 (lH,s,C12—H); 5,9 (2H,m,C14—Ή+ C15—H); 4,3 (2H,q—COO-CH—); 3,83 (3H,s,—OCH3);
3,66 (3H,s—OCH3); 2,67 (3H,sN—CH3); 1,34 (3H,6,)—COO—CH2/CH3); 0,95 (6H,m,C18 H3 + C'8H3).
8. példa
N-( 0-4~dezacelil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-glutamát (VGE)
Az 1. példában leírt módon a VGE-t 55%-os termeléssel kapjuk.
9. példa
N-( 0~4~dezacetil-vinblasztin~23-oil)~etil-L-feniialinát (VPE)
Az 1. példában leírt módon a VPE-t 66%-os termeléssel kapjuk.
A VPE fizikai-kémiai tulajdonságai: Op.:~154°C [a]D · 78° (c = !>2, kloroform)
UV spektrum (MeOH, 9,8 mg/1, Xmax, nm, logp):
15 217,5 (4,67); 265 (4,13); 286,5 (3,99); 295,5 (3,95): ÍR spektrum (KBr, cm-1):
3560; 3460; 3400; 2860; 2830; 1730; 1650; 1610; 1500; 1455.
„n Tömegspektrum (m/c %):
20 958 (17); 944 (41); 930 (35); 871 (64); 651 (41); 588 (41); 571 (53); 401 (100).
NMR spektrum (CDC13, ppm, 36 MHz):
9,48 (lH,bs,—C16—OH); 8,1 (IH,s,Na’—H); 7,6 (lH,d); 7,5 (1H, d); 7,3-7,02 (7H,m); 6,6 25 (lH,s,C-9—H); 6,1 (lH,s,C12—H); 5,87 (2H,m,C'4—H + C15—H), (J15 14 = 12Hz;
J 14 3 = 8,6Hz); 4,9 (lH,m °
CH—); 4,16 (2H,q,COO—CH2); 3,8 (3H,s—OCH3); 3,56 (3H,s,—OCH3); 3,43 (lH,s,C5—-H); 2,74 (3H,s,Na—CH3); 1,20 (3H,t,—CH3 (észter)); 0,97 (3H,t,-C18’ H3); 0,88 (3H, t,—CI8H3).
10. példa
N-(0-4~dezacetil-vinblasztin~23-oil)-metiI-L-izo~ 40 leucinát (VILM)
Nz általános módszert alkalmazva a VILM-et 66%-os termeléssel kapjuk.
A VILM fizikai-kémiai tulajdonságai:
A VGE fizikai-kémiai tulajdonságai:
Op.: ~ 149 C [α]π : 59° (c = 0,2, kloroform)
UV spektrum (MeOH, 10 mg/1, Xmax, nm, logp): 219 (4,46); 269 (3,94); 288 (3,80); 296 (3,76).
IR spektrum (KBr, cm-1):
3460; 3395; 2960; 2920; 2870; 1730; 1665; 1610; 1500.
NMR spektrum (CDC13, ppm, 60 MHz):
9,63 (lH,s,C16—OH); 8,10 (lH,s,Na’—H): 7,6 (lH,m); 7,16 (3H,m); 6,64 (lH,s,C9—H): 6.07 (lH,s,C12—H); 5,83 (2H,m, C14H + C‘5H); 4,23 (2H,q— COOCH2); 4,16 (2H,q,—COOCH2—); 3,8 (3H,s— OCH3); 3,64 (3H,s— OCH3); 3,5 (lH,s,C5—H); 2,8 (3H,s,—NaCH3); 1,33 (3H,t,—CH3); 1,26 (3H,t— CH3); 1 (6H.m,C18H3 + C'8’H3). 10 [uL % 3 : ~66 0 (c = 0,135, kloroform)
UV spektrum (MeOH, Xmax, nm, logp):
225 (4,55); 266 (4,18); 288 (4,05); 295 (4,00).
NMR spektrum (CDC13, 360 MHz):
9,48 (bs,lH,C'6)— OH); 8,03 (s,lH,NH); 7,51 (m,2H); 7,23-7,06 (m,2H); 6,58 (s,lH,C9—H);
6,20 (s,lH,C2—H); 5,85 (dd,lH, C14—H— J'5'4 = 12Hz; J143 = 3,6 Hz); 5,78 (d,lH,C15—H); 4,62 (m,lH^ ^-NH ); 4,17
Hz XCOOR 6P (d.l H); 3,77 (s,3H,COOCH3); 3,75 (s,3H,CO OCH3); 3,6 (s,3HOMc—); 2,73 (s,3H,Na—CH3); 2,58 (s,lH,C21—H); 0,92 (m, 12H,CI8H3—C18'H).
-10.185261
Π. példa
Ν- ( 0-4-dezacetil- vinblasztin-23-oil) -etil- L-t irozinát (V-Tyr E)
Az 1. példában leírt módon a V-Tyr E-t 48%-os termeléssel kapjuk.
13. példa
N-(0-4-dezacelil-vinblasztin~23-oil)-metil-L-trip~ tójánál (V-Trypt M)
Az 1. példában leírt módon a V-Trypt M-et 41%-os termeléssel kapjuk.
A V-Tyr Efizikai-kémiai tulajdonságai:
[a]D c : 64° (c = °’1087’ k^roform)
UV spektrum (CH3OH, Xmax, nm, logp):
227 (4,73); 266 (4,26); 288 (4,07); 296 (3,94).
IR spektrum (KBr, cm’1):
3460, 3400, 3040, 2950, 2840, 1715, 1660, 1610, 1500, 1455, 1225.
NMR spektrum (360 MHz):
9.6 (bs, lH,Cie—OH); 8,05 (s,IH,NH); 7,55 (m,2H); 7,21-7,06 (m,2H); 7,03 (d,2H, aromás tyr J = 7,5); 6,7 (d,2H, aromás tyr J = 7,5); 6,55 (s,lH,C9—H); 6,05 (s,lH,C12—H); 5,83 (dd,lH,C14—H; J15 14 = 12 Hz; J'4 3 = 3,6 Hz); 5,76 (d,lH, C15—H); 4,83 (m.lH.CH); 4,13 (maszszív 3H— COOCTL.C17—H); 3,76 (s,3H— OCH3—); 3,6 (s,3H,—COOCH3); 3,45 (s,lH,C!—H); 2,71 (s,3H,—Na—CH3); 1,21 (t,3H,—CH3—(CH2OOC)); 0,88 (m,6H,—C,8H, -c,8h3).
12. példa
N-(0-4-dezacetil~vinblasztin-23-oil)-etil-L~iripto~ fanát (V-trypt E)
Az általános módszerrel a V-Trypt E-t 72%-os termeléssel kapjuk.
A V-Trypt Efizikai-kémiai iuiajdonságai:
[«],> Aní.n ·’ ~ 90° (c = °-51119- kloroform) i e—0,51419
UV spektrum (MeOH, ληκιχ, nm, logp):
225 (5,15); 267 (4,65); 280 (ep); 290 (4,55). Tömegspektrum:
998 (M+ + 1 + 28,984 (M + + 1 + 14), 970 (M+ + 1), 926 ÍR spektrum (KBr, cm*1):
3460, 3400, 3040, 2960, 2940, 2880, 1725, 1660, 1610, 1500, 1455, 1225, 740.
NMR spektrum (CDC13, 360 MHz):
9,5 (lH,s,C16 OH); 8,2 (lH,s,NH, trypt); 8,03 (IH.s.NH); 7,66 (lH,d,trypt; J = 7,2 Hz); 7,58 (lH,d,trypt; J = 7,2 Hz); 7,51 (lH,d,trypt; J =
7,2 Hz); 7,31 (lH,d,trypt; 3 = 7,2 Hz); 7,25-7,04 (5H,m); 6,58 (lH,s,C9_H); 6,06 (lH,s,C12—H); 5,83 (lH,dd,C14—H; J = 12 Hz; J = 3,6 Hz); 5,78 (!H,d,C15—-H); (J = 12 Hz); 4,95 (lH,q,>CH); 3.75 (3H,s,—COOCH3); 3,6 (3H,s,—OCH3); 3,4 (lH,s,C5—H); 2,77 (lH,s,N—CH3); 1,15 (3H,t — COOCH2 (CH3)).
A V-Trypt Mfizikai-kémiai tulajdonságai:
[u]„ %% (gj1 ~94° (c = 1>82, kloroform)
UV spektrum (MeOH, Xmax, nm, logg);
269 (4,48); 280; 289 (4,32).
IR spektrum (KBr, cm1):
1730', 1710, 1660, 1610, 1495, 1455, 1220, 740. NMR spektrum (260 MHz):
9,5 (lH,bs,C16—OH); 8,06 (lH,s,NH ind); 8,01 (IH.s.NH ind); 7,65 (lH,d); 7,58 (lH,d); 7,38-7,06 (7H,m); 6,41 (lH,s,C9—H); 6,05 (lH,s,C12—H); 5,85 (lH,dd,C14—H); J = 12 Hz; J’ = 3,6 Hz); 5,78 (lH,d,C15—H;J = 12 Hz); 4,95 (lH,q,C); 4,2 (lH.m.O’-H); 3,75 (3H,s,—OCH3); 3,61 (3H,s— COOCH3); 3,58 (3H,sCOOCH3); 3,43 (2H,s,C5—H); 2,6 (3H,s,N-CH3).
14. példa
N-í 0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etiI-L-valinát (VVE)
Az I. példában leírt módon a VVE-t 63%-os termeléssel kapjuk.
A VVE jizikai-kémiai tulajdonságai:
UV spektrum (MeOH, Xmax, nm, logp):
226 (4,95); 267 (4,57); 285 (4,45); 296 (4,40). Tömegspektrum (m/e %):
910 (0,1); 896 (2); 882 (5); 823 (4,5); 822 (6); 708 (5.3) ; 653 (9,2); 651 (8,7); 650 (14,6); 572 (8,7); 571 (23.3) ; 539 (10,7); 355 (16); 354 (10); 353 (31); 294 (17); 188(8,5); 156(100); 155(11,8); 154(11,3); 144 (12,2); 141 (12,1); 140(16,4); 136(13); 135 (20,4); 124 (61); 122 (35,5); 121 (15,3).
IR spektrum (KBr, cm-1):
3540, 3470, 3420, 2960, 2930, 2870, 1730, 1720, 1670, 1610, 1500, 1455, 1225, 745.
NMR spektrum:
9,48 (lH,bs,C'6—OH); 8,03 (lH.bs.NH ind); 7,55 (111,d; J = 7,2 Hz); 7,51 (lH,d,J = 7,2 Hz); 7,51 (1 H,d); 7,23-7,06 (3H,m); 6,58 (lH,s,C9—H); 6,06 (lH,s,C12—H); 5,85 (lH,dd,C14—H; J1415 = 12 Hz; J143 = 3,6 Hz); 5,78 (lH,d,C15—H; J = 12 Hz); 4,56 (lH,dd, c); 4,21 (2H,q,COOCH2); 4,15 (1H, d.C17—H); 3,96 (lH,t); 3,76 (3H,s,OCH3), 3,6 (3H,s,COOCH3); 3,46 (lH,s,C5—H); 2,73 (3H,s,N—CH3); 1,31 (6H,m,COOCH2CH3); 0,96 (14H,m); 0,9 (14H,t).
-111
185 26:
75. példa
N-( 0~4-dezacetil-vinblasztin-23~oil) -etil-L-izcieucinát (VILE)
Az általános módszert alkalmazva a VILR-t 5 58%-os termeléssel kapjuk.
A VILE fizikai-kémiai tulajdonságai:
UV spektrum (MeOH, Xmax, nm, logp): 10
226 (4,94); 266 (4,56); 285 (4,44); 295 (4,38): Tömegspektrum (m/e %);
924 (7); 910 (11); 897 (23); 896 (44,4); 867 (11,3);
837 (18,7); 836 (26,6); 822 (4); 709 (10); 650 (21);'
571 (13); 570(34,7); 366(21,7); 154(100); 126(11). 15 ÍR spektrum (KBr, cm '1):
3460, 3440, 3040, 2960, 2940, 2880, 1730, 1665, 1610,1500,1455,1225,745.
NMR spektrum (CDC13, 360 MHz):
9.46 (lH,bs,C16—OH); 8,03 (lH,bs,NH); 7,55 20 (lH,d; J = 7,2 Hz); 7,51 (lH,d); 7,23-7,06 (3H,m); 6,58 (lH,s,C9—H); 6,06 (lH,s, C12—H); 5,85 (lH,dd,C14—H; J = 12 Hz; Γ = 3,6 HZ); 5,78 (lH,d,C15)—H); J = 12 Hz); 4,61 (IH,q (dd), C); 4,21 (2H,q,COOCH2—); 4,15 (lH,d,C17—H); 3,96 25 (1 H,t); 3,76 (3H,s,OCH3 észter); 3,6 (3H,s,OCH3);
3.46 (lH,s,C5—H); 2,73 (3H,s,N—CH3); 1,25 (3H,t,COOCH2CH3). (Lásd: 4. ábra).
I 30
16. példa
N-( 0-4-dezacetil- vinblasztin-23-oil) -etil-D-tryptofanát (VD Trypt E)
Az 1. példában leírt módon a VD Trypt E-t 35 69%-os termeléssel Kapjuk.
A VD Trypt E fizikai-kémiai tulajdonságai:
[«In ^2^^295 : ~70° (c = θ,3295, kloroform) 4θ
UV spektrum (MeOH, Xmax, nm, logp):
225 (4,77); 269 (4,30); 290 (4,20); 320 (ep). Tömegspektrum (m/e %):
970, 391, 279, 165, 108, 35. 45
IR spektrum (KBr, cm’1):
3460, 3400, 3050, 2960, 2940, 2870, 1735, 1665, 1610, 1495, 1455, 1210, 740. .
NMR spektrum:
9,53 (lH,bs,C16—OH); 8,1 (lH,s,NH ind tryp); 50 8,02 (lH,s, NH ind); 7,76 (1 H,d); 7,65 (lH,d); 7.51 (lH,d); 7,35 (lH,d); 7,2-7,05 (6H,m); 6,53 (lH,s,C9H); 5,98 (lH,dd,C14H; J 14 15 = 12 Hz,
J’14 3 = 3,6 Hz); 5,73 (lH,d,C15~H; J = 12 Hz); 4,86 (lH,q,C—); 4,1 (3H,m,C17—H—COOCH,); 55 3,75 (3H,s,COOCH3); 3,6 (3H,s—OCH3); 3,33 (2H,s,C5—H); 2,43 (3H,s,N—CH3): 1,16 (3H-LCOOCH2-CH3); 0,93 (8H,m).
/7 -m 60
17. példa
N-( 0-4-dezacelil-vinblasztin-23-oil)-L-valinil-etilL-triptofanat (V-Val-Trypt-E)
Az általános módszert követve a V-Val-Trypt E-t 40%-os termeléssel kapjuk. 65
A V-Val-Trypt-Efizikai-kémiai tulajdonságai:
la]o c : ~ 36° (c = 03589, kloroform)
UV spektrum (metanol, Xmax, nm, íogp):
270, (4,42); 290; 312 (4,96).
IR spektrum (KBr, cm-'):
3480, 3400, 2960, 2940, 2870, 1735, 1725, 1660, 1610, 1500, 1455, 1230.
NMR spektrum (CDC13, 360 MHz):
9,5 (lH,bs,C16—OH); 8,18 (lH,s,NH ind); 8,01 (ÍH,s,NH ind); 7,6-7,06 (lOH,m, aromás); 6,41 (lH,s,C9—H); 5,95 (lH,s,C12—H); 5,85 (lH,dd,C14— H; J15 14 = 12 Hz; J 8 14 = 3,6 Hz); 5,75(lH,d,C15—Ή; J15 14 = 12 Hz); 5,02 (lH,m,C); 4,9 (lH,m,C); 3,73 (3H,s,COOCH3); 3,56 (3H,s,—OCH3); 3,43 (2H,s,C5—H); 2,61 (3H,s,N—CH3); 1,05-0,86 (± 16H,m,CH3).
18. példa
N- (0-4-dezacetil- vinblasztin-23-oil) -L-leucil-Lalanil-L-leucil-etil-L-alanilát ( V-Leu-Ala-Leu-Ala-E)
Az általános módszert követjük és az azidot 700 mg monohidrazidból állítjuk elő és 377 mg etil-L-Leu-L-Ala-L-Leu-L-alanináttal történő reágáltatással 4 °C-on 60 óráig 213 mg tiszta V-LeuAla-Leu-Ala-E-t kapunk. A tisztítást úgy végezzük, hogy a nyersterméket először 230 mesh szilika 60 Merck oszlopon engedjük keresztül és eluálószerként éter és metanol és ammónia 86 : 14 arányú elegyét használjuk, majd ugyanilyen oszlopon engedjük keresztül és eluálószerként izopropanoietilacetát-ciklohexán 40 : 20 : 40 arányú elegyét a! kalmazzuk.
A V-Leu-Ala-Leu-Ala-E fizikai-kémiai tulajdonságai:
UV spektrum (metanol, 5,74 mg/lOOcc, logp):
266 (4,24); 285-288 (4,12); 296 (4,07). Tömegspektrum (izobután DCI, molekuláris ionizáció):
1152 (M+ + l), 1166 (M+ + 1 + 14), 1134, 1108, 1094. IR spektrum (KBr):
3400,2960, 1740,1660, 1620, 1506, 1460, 1225, 745 cm-1. NMR spektrum (CDCI3, 360 MHz, ppm): 0,91, 1,27 (t). 1,40 (2d), 1,67 (dxd), 2,61 (s), 2,72 (s), 3,60 (s), 3,75 (s), 4,19 (q), 5,74 (d), 5,83 (dxd), 6,03 (s), 6,59 (s), 6,88 (d), 7,00 (d), 7,39 (d), 7,49 (d), 7,53 (d). 8,02 (s), 9,57 (s).
19. példa
N- ( 0-4-dezacetil- vinblasztin-23-oil) -L-triptofil-etilL-triptofanát (V-Tryp-Tryp-É)
Az általános módszert követjük és 1 g dezacetilvinblasztin-hidrazidot és 543 mg L-triptofil-L-triptofanátot használunk. 268 g tiszta V-Tryp-Tryp-E-t kapunk és ezt a nyersterméket szilikagéloszlopon engedjük keresztül. Eluálószerként először éter és metanolos ammónia 92 : 8 arányú elegyét, majd ugyanilyen, de 86 : 14 arányú elegyet használunk.
-12185261
A y-Tryp-Tryp-E fizikai-kémiai tulajdonságai:
UV spektrum (MeOH, 49,6 mg/I):
max. 272 (4,38); 278 (4,37); 290 (4,31); min. 248 (4,18), 288 (4,30).
Tömegspektrum (DCI izobután molekuláris ionizáció):
1184; 1170; 1156 (M++ 1); 1112; 1098; 624; 498; 165.
IR spektrum (KBr):
3410; 2970; 2880; 1725; 1665; 1615; 1500; 1460; 1230 cm
20. példa
N-( 0-4-dezacetil-vinblasztin~23-oil)-etil~L-lriptofilglicinát ( V-Tryp-Gly-E)
596 mg hidrazidot és 226 mg etil-L-triptofilglicinátot 41 óráig 4 °C-on kondenzálunk és 200 mg V-Tryp-Gly-E terméket kapunk, melyet szilikagéloszlopon tisztítunk. Eluálószerként éter és metanol elegyét használjuk, ahol a metanol és az ammónia arányát 4-ről 14%-ra növeljük.
Tömegspektrum (molekuláris ionizációs izobután): M+ + 1 1027, 1042, 1055, 1013, 983, 969.
21. példa
N-( vÍnblasztÍn-23-oil)~etil~L~valinát
N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-etíl-L-vaIinátot 100 rag mennyiségben reagáltatunk 2,5 ml ρίπdin és 2,5 ml ecetsavanhidrid elegyével inért atmoszférában és 24 óráig keverjük az elegyet. Metanol hozzáadása után csökkentett nyomáson bepároljuk és a terméket diklórmetánban feloldjuk és nátrium-kloriddal telített vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként izopropanon, etilacetát és ciklohexán 40 : 20 : 40 arányú elegyét használjuk. 29 mg N-(vinblasztin-23oil)-etil-L-valinátot kapunk.
Tömegspektrum (molekuláris ionizációs izobután): M+ + 1 925; M+ +1 + 14 939; M+ + 1 + 28 953; 924; 907; 893; 882; 881; 867; 866; 392; 279.
ÍR spektrum (KBr, cm ''):
3480, 3430, 2970, 1740, 1690, 1615.
UV spektrum (54,2 mg/L, λ mar. lóg ρ):
263 (4,28); 288 (4,17); 296 (4,13).
Claims (10)
1. Eljárás (I) általános képletű vinblasztin-származckok ~ ahol
Rj jelentése a vinblasztin-23-oil-csoporthoz amidcsoporttal kötődő (L- vagy D)-leucin, -izoleucin, -valin, -fenilalanin, -szerin, -glutamin, -alanin, -tirozin, -triptofán vagy -glicin vagy 2-4 fenti L-aminosavat tartalmazó peptid 1-10 szénatomos alkilésztere,
R, jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport előállítására azzal jellemezve, hogy vinblasztint vízmentes hidrazinnal reagáltatunk és a kapott 4-dezacetil-3-vinb!asztin-3-karbohidrazidot savas közegben nitrozálószerrel reagáltatjuk és a megfelelő acil-azidot 1-5 mólekvivalens megfelelő aminosavészterrel vagy peptid-észterrel reagáltatjuk és kívánt esetben a 4-dezacetil-vinblasztin-származékot 4-es helyzetben acetilezzük.
(Elsőbbség: 1980. 12. 23.).
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-sav azidját 1-5 mólekvivalens, 1. igénypont szerinti aminosav-észterrel vagy 2-4 aminosavat tartalmazó peptid-észterrel reagáltatjuk.
(Elsőbbség: 1980. 12. 23.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-Ltriptofanát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-de/acetil-3-metoxikarbonil-vinblasztin-3-karbohidrazidot savas közegben nitrozálószerrel reagáltatjuk és a kapott acil-azidot etil-L-triptofanáttal reagaltatjuk.
(Elsőbbség: 1980. 12. 23.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-Ltriptofanát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-sav-azidot 1-5 mólekvivalens etil-L-triptofanáttal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-Lizoleucinát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-23-oil-sav-azidot 1-5 mólekvivalens etil-L-izoleucináttal reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.)
6 Az l. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja N-(4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-Lizoleucinát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-3-metoxikarbonil-vinblasztin-3-karbohidrazidot savas közegben nitrozálószerrel reagáltatjuk és a kapott acil-azidot etil-L-izoleucináttal reagáltatjuk.
(Elsőbbség: 1980. 12. 23.)
7 . Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 4-dezacetil-vinblasztin-származékot 4-es helyzetben acetilezzük. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.)
8. Eljárás emberi vagy állati daganatellenes gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hígítóval összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1980. 12. 23.)
9. Eljárás (I) általános képletű vinblasztin-származckok - ahol R, jelentése (L- vagy D)-leucin, -vclin, -fenilalanin, -szerin, -glutamin, -alanin, -tirozin vagy -glicin, vagy 2-4 a fenti L-aminosavat tartalmazó peptid 1-10 szénatomos alkilésztere, R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport-előállítására, azzal jellemezve, hogy vinblasztint vízmentes hidrazinnal reagáltatunk és a kapott 4-dezacetil3-vinblasztin-3-karbohidrazidot savas közegben niirozálószerrel reagáltatjuk és a megfelelő acil13
-131 ’ 85261 azidot 1-5 mólekvivalens megfelelő aminosavészterrel vagy peptid-észterrel reagáltatjuk és kívánt esetben a 4-dezacetil-vinblasztin-származékot 4-es helyzetben acetilezzük.
(Elsőbbség: 1980. 06. 10.)
10. Eljárás emberi vagy állati daganatellenes gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemez'e, hogy a 9. igénypont szerint előállított (I) által ános képletü vegyület - ahol a szubsztiluensek jelentése a 9. igénypontban megadott, mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hígítóval öszszekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU82514A LU82514A1 (fr) | 1980-06-10 | 1980-06-10 | Derives n-(vinblastinoyl-23)d'acides amines,leur preparation et leur application therapeutique |
| LU83034A LU83034A1 (fr) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acides amines et de peptides, leur preparation et leur application therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185261B true HU185261B (en) | 1984-12-28 |
Family
ID=26640267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811725A HU185261B (en) | 1980-06-10 | 1981-06-10 | Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4388305A (hu) |
| EP (1) | EP0041935B1 (hu) |
| AT (2) | AT390793B (hu) |
| AU (1) | AU541747B2 (hu) |
| CA (1) | CA1196326A (hu) |
| DD (1) | DD160417A5 (hu) |
| DE (2) | DE3122479A1 (hu) |
| DK (1) | DK160614C (hu) |
| ES (1) | ES502644A0 (hu) |
| FR (1) | FR2483926A1 (hu) |
| GB (1) | GB2078730A (hu) |
| GR (1) | GR74565B (hu) |
| HU (1) | HU185261B (hu) |
| IE (1) | IE51403B1 (hu) |
| IL (1) | IL63038A0 (hu) |
| IT (1) | IT1144601B (hu) |
| NL (1) | NL8102802A (hu) |
| NZ (1) | NZ197299A (hu) |
| OA (1) | OA06421A (hu) |
| PT (1) | PT73161B (hu) |
| SE (1) | SE8103594L (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639456A (en) * | 1980-06-10 | 1987-01-27 | Omnichem S.A. | Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives |
| LU83822A1 (fr) * | 1981-12-08 | 1983-09-01 | Omnichem Sa | Derives n-(vinblastinoyl-23)d'acides amines,leur preparation et leur application therapeutique |
| IT1170152B (it) * | 1982-07-19 | 1987-06-03 | Lilly Co Eli | Miglioramenti a o riguardanti formulazioni di vinca-alcaloidi |
| DE3483336D1 (de) * | 1983-03-30 | 1990-11-08 | Lilly Industries Ltd | Vincaleukoblastin-derivate. |
| ATE64396T1 (de) * | 1983-04-29 | 1991-06-15 | Omnichem Sa | Konjugierte vinblastin-verbindungen und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| FI860456A (fi) * | 1985-07-16 | 1987-01-17 | Huhtamaeki Oy Laeaeketehdas Le | Bis-indolalkaloiders proteinkonjugat, bis-indolalkaloider, deras framstaellning och anvaendning. |
| EP0232693A3 (fr) * | 1985-12-16 | 1988-04-06 | La Region Wallonne | Conjugués de la vinblastine et de ses dérivés, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP0233101A1 (fr) * | 1986-01-13 | 1987-08-19 | Ire-Celltarg S.A. | Dérivés de vinblastine et composition pharmaceutique les contenant |
| EP0316030B1 (en) * | 1987-11-11 | 1991-12-18 | Akzo N.V. | Vincristine-containing product |
| FR2623504B1 (fr) * | 1987-11-25 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives n-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 methylphosphonique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2626882B1 (fr) * | 1988-02-08 | 1991-11-08 | Ire Celltarg Sa | Conjugues de derives de vinca comportant une chaine detergente en position c-3 |
| US4980343A (en) * | 1988-10-27 | 1990-12-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Aminooxodihydroisoindoloquinazoline carcinostatic agents |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| US5866679A (en) * | 1994-06-28 | 1999-02-02 | Merck & Co., Inc. | Peptides |
| US5599686A (en) * | 1994-06-28 | 1997-02-04 | Merck & Co., Inc. | Peptides |
| US6143864A (en) * | 1994-06-28 | 2000-11-07 | Merck & Co., Inc. | Peptides |
| BE1008581A3 (fr) * | 1994-08-19 | 1996-06-04 | Wallone Region | Prodrogues, composition pharmaceutique les comprenant et leur utilisation. |
| SI0769967T1 (sl) * | 1994-08-19 | 2008-06-30 | Wallone Region | Konjugati vsebujoäśi protitumorna sredstva in njihova uporaba |
| US5998362A (en) * | 1996-09-12 | 1999-12-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| US5948750A (en) * | 1996-10-30 | 1999-09-07 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| US6127333A (en) * | 1997-07-10 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| US6391305B1 (en) | 1997-09-10 | 2002-05-21 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| WO2000006582A1 (en) * | 1998-07-31 | 2000-02-10 | Goldsmith Seeds, Inc. | Trimeric and polymeric alkaloids |
| DE19842416A1 (de) * | 1998-09-16 | 2000-04-13 | Max Planck Gesellschaft | Sekundäre Amine zur Prävention und Therapie von Erkrankungen, die durch Oxidationsprozesse verursacht oder verstärkt werden |
| US7425541B2 (en) | 1998-12-11 | 2008-09-16 | Medarex, Inc. | Enzyme-cleavable prodrug compounds |
| JP2004510702A (ja) | 2000-06-14 | 2004-04-08 | メダレックス，インコーポレイティド | イソロイシンを有するプロドラッグ化合物 |
| US20030232760A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-12-18 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of prostate cancer |
| EP1694330A4 (en) * | 2003-12-04 | 2009-06-24 | Amr Technology Inc | DERIVATIVES OF VINORELBINE |
| JP5448299B2 (ja) * | 2003-12-04 | 2014-03-19 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | ビンカ誘導体 |
| WO2008033935A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Amr Technology, Inc. | Vinorelbine derivatives |
| WO2008033930A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Amr Technology, Inc. | Vinca derivatives |
| BR112022025037A2 (pt) | 2020-06-10 | 2023-02-14 | Aligos Therapeutics Inc | Compostos antivirais para tratar infecções por coronavírus, picornavírus e norovírus |
| EP4366831A1 (en) | 2021-07-09 | 2024-05-15 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| AR204004A1 (es) * | 1973-04-02 | 1975-11-12 | Lilly Co Eli | Procedimientos para preparar derivados de vinblastina leurosidina y leurocristina |
| GR69783B (hu) * | 1976-09-08 | 1982-07-07 | Lilly Co Eli | |
| US4203898A (en) * | 1977-08-29 | 1980-05-20 | Eli Lilly And Company | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids |
-
1979
- 1979-12-13 OA OA56972A patent/OA06421A/xx unknown
-
1981
- 1981-05-30 ES ES502644A patent/ES502644A0/es active Granted
- 1981-06-02 AU AU71262/81A patent/AU541747B2/en not_active Ceased
- 1981-06-02 GR GR65133A patent/GR74565B/el unknown
- 1981-06-03 NZ NZ197299A patent/NZ197299A/en unknown
- 1981-06-03 US US06/269,876 patent/US4388305A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-06-04 IE IE1275/81A patent/IE51403B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-04 CA CA000379041A patent/CA1196326A/en not_active Expired
- 1981-06-04 IL IL63038A patent/IL63038A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-05 DE DE19813122479 patent/DE3122479A1/de not_active Withdrawn
- 1981-06-05 AT AT0253881A patent/AT390793B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-08 IT IT67782/81A patent/IT1144601B/it active
- 1981-06-08 GB GB8117454A patent/GB2078730A/en not_active Withdrawn
- 1981-06-09 PT PT73161A patent/PT73161B/pt unknown
- 1981-06-09 DE DE8181870028T patent/DE3166150D1/de not_active Expired
- 1981-06-09 EP EP81870028A patent/EP0041935B1/fr not_active Expired
- 1981-06-09 DK DK250181A patent/DK160614C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-09 FR FR8111330A patent/FR2483926A1/fr active Granted
- 1981-06-09 SE SE8103594A patent/SE8103594L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-06-09 DD DD81230660A patent/DD160417A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-09 AT AT81870028T patent/ATE9475T1/de active
- 1981-06-10 HU HU811725A patent/HU185261B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-06-10 NL NL8102802A patent/NL8102802A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK250181A (da) | 1981-12-11 |
| AU541747B2 (en) | 1985-01-17 |
| EP0041935A1 (fr) | 1981-12-16 |
| ATE9475T1 (de) | 1984-10-15 |
| IE51403B1 (en) | 1986-12-24 |
| OA06421A (fr) | 1981-09-30 |
| EP0041935B1 (fr) | 1984-09-19 |
| AU7126281A (en) | 1981-12-17 |
| NL8102802A (nl) | 1982-01-04 |
| ATA253881A (de) | 1989-12-15 |
| NZ197299A (en) | 1985-10-11 |
| GR74565B (hu) | 1984-06-29 |
| DK160614C (da) | 1991-09-23 |
| IT8167782A0 (it) | 1981-06-08 |
| DE3122479A1 (de) | 1982-06-16 |
| IE811275L (en) | 1981-12-10 |
| PT73161B (fr) | 1982-07-16 |
| PT73161A (fr) | 1981-07-01 |
| IL63038A0 (en) | 1981-09-13 |
| AT390793B (de) | 1990-06-25 |
| FR2483926B1 (hu) | 1983-07-29 |
| IT1144601B (it) | 1986-10-29 |
| DK160614B (da) | 1991-04-02 |
| US4388305A (en) | 1983-06-14 |
| ES8203385A1 (es) | 1982-04-01 |
| DD160417A5 (de) | 1983-07-27 |
| ES502644A0 (es) | 1982-04-01 |
| FR2483926A1 (fr) | 1981-12-11 |
| DE3166150D1 (en) | 1984-10-25 |
| CA1196326A (en) | 1985-11-05 |
| GB2078730A (en) | 1982-01-13 |
| SE8103594L (sv) | 1981-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185261B (en) | Process for preparing n-/vinblastinoyl-23/-derivatives of some aminoacids and peptides | |
| US4639456A (en) | Vinblastin-23-oyl amino acid derivatives | |
| US4658058A (en) | 11-O-methylspergualin | |
| US4203898A (en) | Amide derivatives of VLB, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| Funabashi et al. | A new anti-MRSA dipeptide, TAN-1057 A | |
| SU731900A3 (ru) | Способ получени производных винбластина | |
| JPS6245873B2 (hu) | ||
| EP1931678A1 (en) | Novel 6-amino-morphinan derivatives, method of manufacturing them and their application as analgesics | |
| US4831038A (en) | Vinblastine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| HU176226B (en) | Process for producing 4-deacetyl- or 4-deacetoxy-vinblastin-3-carboxamide derivatives | |
| HU187803B (en) | Process for producing n-bracket-vinblastinoyl-23-bracket closed-derivatives of amino acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| Azab et al. | Synthesis of chiral macrocyclic candidates: IV. Synthesis and antimicrobial activity of some tricyclooctacosa (triaconta) hexaene bis-Schiff base derivatives | |
| JPS624398B2 (hu) | ||
| EP2343285B1 (en) | Peptoid compounds useful as antibiotics | |
| JPH0210836B2 (hu) | ||
| IE904092A1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| KR970004044B1 (ko) | 약물동력학적으로 개선된 세팔로스포린 유도체, 그의 제조방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 합성 중간체 | |
| EP0050856B1 (en) | New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| Vicini et al. | Synthesis and preliminary pharmacological study of new amidinobenzisothiazoles | |
| EP0212606B1 (en) | Spergualin-related nitrile compounds containing a phenylene group and a process for producing the same | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 | |
| HU185978B (en) | Process for preparing new tetrapeptide derivatives | |
| PL94203B1 (hu) | ||
| LU83034A1 (fr) | Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acides amines et de peptides, leur preparation et leur application therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |