KR810001453B1 - 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 - Google Patents

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Description

인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ) 화합물인 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드의 이량체 및 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서

이다.

여기에서

m은 1,2 또는 3이고

R⁶은 -CHO,

알킬,

알케닐, -O-C₁-C₃알킬,

C₃알킬, 또는 -S-Y(여기에서 Y는 수소, C₁-C₃알킬 또는 단일결합이며, 이 결합은 Y가 단일결합인 일반식(I)의 2분자 중의 황원자를 결합한다) R₇은 수소이거나 또는 R₆과 R₇은 각각 -O-C₁-C₃알킬이고

R⁵은 수소이며,

R⁴및 R⁵중의 어느 하나가 수소 또는 -OH이면 다른 하나는 -C₂H₅이고,

R은 -CH₃또는 -CHO이다.

VLB, 루로시딘(leurosidine), 루로크리스틴(leurocristine) 및 1-데스메틸-1-포르밀 루로시딘의 4-데스아세틸 카복스 아마이드 유도체는 항종양제로서 유용하다.

빈카 로제아(Vinca rosea)에서 얻을 수 있는, 자연계에 존재하는 몇가지 알카로이드는 동물의 악성종양을 실험적으로 처치하는 데에 활성이 있음이 밝혀져 있다. 이들은 루로신(leurosine : 참조 : 미국특허 제3,370,057호), 빈카루코블라스틴(Vincaleukoblastine, Vinblastine 또는 VLB : 참조 : 미국특허 제3,097,137호), 루로시딘(빈로시딘 : Vinrosidine) 및 루로크리스틴(leurocristine : VCR 또는 빈크리스틴 : 참조 : 미국 특허 제3,205,220호), 데옥시 ＂A＂ 및 ＂B＂와 4-데스아세틸 루로신 하이드라지드(참조 : Tetrahedron Letters, 783,1958), 4-데스-아세톡시 빈블라스틴(미국특허 제3,954,773호), 4-데스-아세톡시-3-하이드록시 빈블라스틴(미국특허 제3,944,554호), 루로코롬빈(미국특허 제3,890,325호) 및 빈카디올린(미국특허 제3,887,565호)이다. 이러한 알카로이드 중의 VLB 및 루로크리스틴을 현재 악성종양, 특히 백혈병 및 인체와 관련된 질병을 처치하기 위한 약으로서 시판되고 있다. 이러한 시판되는 화합물 중에 루로크리스틴이 백혈병을 처치하는 데에 가장 활성이 있고 유용한 제제이나 빈카 로제아 중에 있는 항종양성 알카로이드 가운데 가장 적게 함유되어 있다.

빈카 알카로이드를 화학적으로 변화시키는 데에도 여러 가지 제약이 있다. 첫 번째로 함유된 분자 구조가 극히 복잡하고 분자의 특정한 작용기에 영향을 주는 화학적 반응을 수행하는 것이 어렵고, 두 번째로 바람직한 치료작용을 나타내는 성질이 부족한 알카로이드를 빈카 로제아 분획물에서 수득하여 이들의 구조를 결정하여 보면 이들 화합물들은 활성 알카로이드와 아주 관련 깊다는 결론을 얻게 된다는 것을 들 수 있다. 그러므로, 항종양 작용은 아주 특이한 구조에 따라 제한받는 것으로 추종되며 따라서 이러한 구조를 변환시킴으로써 더욱 활성이 있는 약을 얻는 기회란 아주 희박한 것으로 추정된다. 생리적으로 활성이 있는 알카로이드로 성공적으로 변환시킨 예로서는 디하이드로 VLB의 제법(미국특허 제3,352,868호)과 C-4에 있는 아세틸 그룹을 (VLB 환상계의 4번 탄소) 고급 알카노일 그룹 또는 관련없는 아실 그룹으로 치환시키는 방법(미국특허 제3,392,173호)이다. 이러한 유도체 중의 몇몇은 p 1534로 백혈병을 유발시킨 새앙쥐의 생존기간을 연장시킬 수 있다. VLB의 C-4 아세틸 그룹이 클로로 아세틸 그룹으로 치환된 유도체중의 하나는 VLB 화합물을 구조적으로 변화시키는 제법의 중간체 즉 VLB의 C-4 아세틸 그룹을 N,N-디알킬 클라이클 그룹으로 치환시키기 위한 중간체(미국특허 제3,387,001호)로서 유용하다. 중간체, 즉 4-데스 아세틸 VLB는 이러한 후자 유도체를 제조하는 화학 반응 도중에 생성된다. 이러한 C-4 하이드록시 중간체는 p 1534로 백혈병을 유발시킨 쥐에 대해 생체내에서 대수롭지 않는 치료 작용을 갖는 유독 물질임이 하그로브에 의해 보고된 바 있다(참조 : Lloydia 27,340(1964).

인돌-디하이드로 인돌의 C-3 카복스아마이드 유도체 계열 화합물들이 제조되었으며 이들은 새앙쥐에 이식한 종양에 대해 유의할 정도의 생체내 활성을 나타내는 것으로 밝혀져 있다(벨기에 특허 제813,168호)

한가지 또는 그 이상의 종양에 대해 활성을 나타내는 수많은 화합물이 현재 사용되고 있다. 이들은 활성면에서 상당한 특이성을 나타내며 종양은 종종 활성 제제에 내성을 갖게 된다. 이러한 새로운 화합물은 종양종류에 따라 임상적으로 사용할 수 있는 부가적인 치료제가 되며 또 내성을 일으키는 제제에 대해 대치제로서 제공된다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅱ) 화합물인 인돌-디하이드로 인돌 카복스 아지드의 이량체를 다음 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고 생성물인 상기 일반식(Ⅰ) 화합물을 유리아민 형태 또는 약학적으로 무독한 염 형태로 수득함을 특징으로 한다.

상기 구조식에서

R¹-R⁷은 전술한 바와 같고, 단 R⁶에서 Y는 단일결합이 아니다.

본 발명에 따른 카복스아마이드 유도체는 빈카루코 블라스틴, 루로크리스틴, 루로시딘 및 1-데스 메틸-1-1포밀-루로시딘과 이들의 데옥시 ＂A＂ 및 ＂B＂ 동족체와 이들 염기의 약학적으로 무득한 염의 카복스마이드로 제한된다.

빈카루코블라스틴과 루로크리스틴 및 루로시딘은 자연계에서 발견된 것이며, 1-데스메틸-1-포밀-루로시딘 및 데옥시 ＂A＂ 및 ＂B＂ 유도체의 몇몇은 자연계에서 발견되지 않았지만 합성되었다. 빈카루코블리스틴과 루로크리스틴은 사람의 항종양을 치료하기 위해 임상적으로 사용되고 있다.

R³가 CH₂CH₂,R¹이 CH₃,R²가 OH인 화합물들은 일반적으로 빈카루코블라스틴의 유도체(빈블라스틴 또는 VLB)로서 기술될 수 있다.

R¹이 CH₃,R²가 CH₂CH₃,R³가 OH인 화합물들은 루로크리스틴(빈크리스틴 또는 VCR)의 유도체이다. R¹이 CHO,R²가 -CH₂CH₃,R³가 OH인 화합물들은 루로시딘의 유도체올이다. R¹이 CHO,R²가 CH₂CH₃,R³가 OH인 화합물들은 1-데스메틸-1-포밀-루로시딘의 유도체이다. R²또는 R³중의 어느 하나가 수소이면 다른 하나가 -C₂H₅인 상기 일반식 화합물의 데옥시 동족체는 R²가 H일 때는 ＂A＂로서 R³가 H일때는 ＂B＂로 기술된다.

본 명세서에서 사용된 ＂C₁-C₃알킬＂이란 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필 그룹이다.

＂C₁-C₁₇알킬-CO＂이란 탄소수 2 내지 18개를 갖는 알카노인산에서 유도된 알칸오일 그룹, 예를들면, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 스테아릴, 팔미토일, 라우릴, 미리 스토일, 카프로일(C₆), 이소-발레로일, 카프릴오일(C₈), 카프릴(C₁₀) 등과 같은 것이다. ＂C₁-C₇-알케닐-CO -CO＂란 탄소수 3 내지 8개를 갖는 불포화된 산 그룹 예를들면 아크릴일, 크로톤일, 메타크릴일, 알릴 아세틸, 비닐 아세틸, 리그릴, 2-메틸-2-헥세노일, 2-옥테노일 등과 같은 것이다.

상기 일반식으로 표시된 인돌-디하이드로인돌 알카로이드를 전환시킨 여러 이량체에서 C₃-카복스이미도 그룹의 기를 함유하는 질소 그룹의 예는 아세트알데히드 아마이드, 2-메톡시프로필아마이드, 2-에톡시-메틸 아마이드, 2-부티릴옥시에틸아마이드, 2-에톡시-에틸아마이드, 2-디메톡시 에틸 아마이드, 2-아크릴일옥시에틸 피롤리디닐 아마이드, 2-머캡토 에틸 아마이드, 3-메틸 머캡토 프로필아마이드, N-2-n-프로필 머캡토 프로필아마이드, 4-아세틸-아미노-n-프로필아마이드 등과 같은 것이다.

아민염기와 약학적으로 무독한 산부가염을 형성함에 유용한 무독성의 산은 무기산(예, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등) 및 유기산(예, 지방족 모노-, 디-카복실산 페논-치환 알칸오인산, 하이드록시 알칸오인산과 알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등)이다. 이리하여 얻을 수 있는 약학적으로 무독한 염들은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 모노하이드포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부리레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 서베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에기트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 2-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등과 같은 것들이다.

본 발명에 따른 화합물들의 예를 들어보면 다음과 같다.

4-데스 아세틸 데옥시 VLB ＂A＂ C-3 N-2-머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VLB ＂B＂ C-3 N-2-머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VCR ＂A＂ C-3 N-2-머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VCR ＂B＂ C-3 N-2-머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VCB ＂A＂ C-3 N-2-메틸머캡토 에틸-카복스 아마이에

4-데스 아세틸 데옥시 VCB ＂B＂ C-3 N-2-메틸머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VCR ＂A＂ C-3 N-2-메틸머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VCR ＂B＂ C-3 N-2-메틸머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VLB ＂A＂ C-3 N-2-메톡시 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VLB ＂B＂ C-3 N-2-메톡시 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VCR ＂A＂ C-3 N-2-메톡시 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸 데옥시 VCR ＂B＂ C-3 N-2-메톡시 에틸-카복스 마이드

4-데스 아세틸 VCR C-3 N-2-머캡토 에틸 카복스 아마이드

4-데스 아세틸 VCR C-3 N-2-메틸 머캡토 에틸 카복스 아마이드

4-데스 아세틸 루로시딘 C-3 N-2-머캡토 에틸 카복스-아마이드

4-데스 아세틸 루로시딘 C-3 N-2-메틸 머캡토 에틸-카복스 아마이드

4-데스 아세틸-1-데스메틸-1-포밀 루로시딘 C-3 N-2-머캡토 에틸 카복스 아마이드

4-데스 아세틸-1-데스메틸-1-포밀 루로시딘 C-3 N-2-메틸 머캡토 에틸 카복스 아마이드

4-데스 아세틸 VCR C-3 N-2-메톡시 에틸 카복스 아마이드

4-데스 아세틸 루로시딘 C-3 N-2-메톡시 에틸 카복스 아마이드

본 발명의 대상이 되는 특별한 유도체는 식물에서 얻거나 또는 부분 합성에 의해 얻은 어떤 기지의 인돌-디하이드로 인들 알카로이드의 C-3 위치에 있는 카보메톡실 그룹을 카복스 아마이드 유도체로 전환시킨 화합물이다. 이들 유도체 전부가 1단계 공정으로 제조되지는 않는다. 예를들면, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물은 다음과 같이 제조한다 :

VLB, 루로크리스틴, 루로시딘, 1-데스메틸-1-포밀-루로시딘 또는 이들의 데옥시 유도체를 하이드라지드로 처리하여 상응하는 하이드라지드를 수득한다. 반응하지 않는 4-아세틸 그룹을 갖는 출발물질을 사용하는 이런 반응 생성물은 통상 C-3 위치에 있는 카보메톡시 그룹이 카복스하이드라지드 그룹으로 전환된 화합물과 C-4 위치에 있는 아세틸 그룹이 완전히 또는 부분적으로 제거된 화합물의 혼합물이다. 이렇게 제조된 C-4 데스 아세틸 유도체는 크로마토그라피에 의해 분리 정제된다. 일반적으로 이 반응은 VLB, 루로크리스틴, 루로시딘 또는 1-데스메틸-1-포밀루로시딘의 4-데스 아세틸 유도체를 출발물질로 하여 수행한다. C-4-데스 아세틸 C-3 카복스 하이드라지드 유도체를 아질산, 니트로실클로라이드 사산화질소, 아밀나이트리트 또는 유사한 시약으로 통상 방법에 따라 처리하여 상응하는 아지드로 전환시킨다. 이렇게 제조한 C-3 아지드는 적합한 아민과 반응시킨다.

상기의 아지드-아민 전환 반응은 스톨과 후프만에 의해 밝혀진 방법으로 수행한다(참조 : Helv. chim. Acta. 26,944)(1943) : 미국특허 제2,090,429 및 2,090,430호). 실시예에서 본 발명에 따른 반응은 메틸렌디클로라이드 중에서 수행된다. 아지드와 반응하지 않는 다른 적합한 용매는 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤, 벤젠, 톨루엔이다.

알데히드 아마이드 그룹(NH-CH₂-CH₂O)이 존재하는 화합물은 상응하는 아세틸아마이드, NH-CH₂-(O-C₁-C₃알킬)₂를 산 가수분해시켜서 제조하는 것이 바람직하다. NH-(CH₂)m-OAC 그룹(여기에서 n과 AC는 전술한 바와 같다)에서와 같이 아마이드 그룹이 에스테르 작용기를 갖는 화합물은 NH(CH₂)m OH 그룹을 갖는 하이드록시아마이드를 적당히 산 무수물 즉 AC₂O(여기에서 AC는 C₁-C₁₇-알킬-CO 또는 C₂-C₇알케닐-CO)로 에스테르화시킴으로서 바람직하게 제조된다. 유사한 방식으로 R⁶이 알크-X(여기에서 X는 NH-CO-C₁-C₃알킬)인 화합물은 일반식 NH-알크-NH₂의 아미노알킬 아마이드 그룹을 산무수물로 아실화하여 제조한다. 아지드를 염기, 바람직하기로는 피리딘 존재하에 NH₂(CH)₂SH와 반응시키면 N-2-머캡토 알킬 카복스 아마이드와 비스 N-2-알킬 카복스 아마이드 디설파이드의 혼합물이 생성된다.

하이드라지드는, 다른 아마이드를 직접 제조하기 위해 번갈아 사용되는 상응하는 아지드를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 유사한 방식으로, 하이드록시 알칼아마이드와 아미노 알킬아마이드를(조심스럽게) 아실화시키면 상응하는 카보알콕시 또는 아실아미도 알킬 아마이드가 형성된다. 물론 아세탈 아마이드를 산으로 가수분해시켜 상응하는 아세틸 알데하드 아마이드를 얻는다.

일급 아마이드를 하이드라지드에서 제조함에 있어 선택적이고 아주 바람직한 방법은 하이드라지드를 라니니켈로 수첨분해하는 미국특허 제2,756,235호에 기재된 아인워쓰의 방법을 기초로 하는 것이다.

본 발명에 따른 새로운 유도체는 단지 주어진 탄소원자에 형성된 새로운 그룹에 관하여만 명명된 것이다. 예를들면, VLB의 C-3 위치에 있는 메틸 에스테르 작용기를 아마이드로 치환시켜서 제조되는 화합물은 VLB C-3 데스카보메톡시-C-3 카복스아미이드가 아니라 간단히 VLB C-3 카복스 아마이드로 명명한다.

본 발명에 따른 화합물의 염은 카복스아마이드를 포함하며, 이들의 유리염기 형태로는 백색 또는 황갈색의 무정형 고체이다. 그러나 가능한한, 카복스아마이드를 무독성의 산으로 처리하여 형성시킨 이들의 음이온성염의 형태로 분리하고 결정화하는 것이 바람직하다. 이러한 염들은 융점이 높고, 백색이며 결정성 또는 무정형으로 수용성이다.

본 발명에 따른 화합물의 제법은 다음과 같이 실시예에 의해 상술된다.

[실시예 1]

4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스 하이드라지드

4-데스 아세틸 VLB를 무수 에탄올 중에서, 밀봉된 용기내에서 약 60℃, 18시간 동안 과량의 무수 하이드라진과 함께 가열시킨다. 반응용기를 냉각시키고 개봉한 후 내용물을 제거하고 휘발성 성분을 진공하에서 증발시킨다. 얻어지는 잔사를 메틸렌 클로라이드로 처리하고, 메틸렌 클로라이드용액을 물로 세척한 후 분리하고 탈수시킨 다음, 메틸렌 클로라이드를 진공하에서 농축 제거한다. 얻어진 잔사를 클로로포름 : 벤젠(1 : 1) 용매 혼합물에 용해시키고 실리카겔 크로마토그라피한다. 벤젠-클로로포름-트리에틸아민용액(100 : 50 : 7.5)을 용출용매로 사용한다. 초기에 용출된 크로마토그라피 분획물은 반응되지 않은 4-데스 아세틸 VLB를 함유한다. 계속 나온 분획물은 뉘스 등에 의해 이미 보고된 바 있는 4-데스 아세틸 18-데스 카보메톡시 VLB C-3 카복스 하이드라지드를 함유한다(참조 : Neusset al., Tetrahedron Letters, 1968, 783).

박층크로마토그라피에 의해 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스 하이드라지드임이 확일된 다음 분획물을 합치고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 얻어진 고체는 약 219 내지 220℃(분해)에서 용융한다. 제조된 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복시 하이드라지드는 IR 스펙트럼에서 카보메톡시 흡수대가 1725-1735cm^-1에서 나타나는 것으로 보아 상기 뉘스 등이 보고한 18′-데스 카보메톡시 화합물과 다르며, 1660cm^-1에서 흡수를 나타내는 경우는 하이드라지드작용 그룹을 갖는다. 매스스펙트럼에 의해 얻어진 분자량은 768로서 C₄₃H₅₆N₆O₇에 대해 계산한 이론치와 일치한다. NMR 스펙트럼에서 δ3.6에서 나타나는 현저한 피크는 C-18 카보메톡시 작용기의 메틸그룹이 존재함을 나타낸다.

[실시예 2]

4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스아지드

678㎎의 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스 하이드라지드(실시예 1) 용액을 15㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 약 50㎖의 1N-염산 수용액을 가한다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각한다. 약 140㎎의 아질산나트륨을 가한 다음 얻어진 반응혼합물을 온도를 0℃로 유지시키면서 10분간 교반한다. 아질산나트륨을 가할 때 이 용액은 어두운 적갈색을 띤다. 반응 혼합물에 5%의 냉각한 중탄산나트륨용액 과량을 가하여 이를 염기성으로 한다. 수층용액을 메틸렌디클로라이드를 3번 추출한다. 상기 반응에서 형성된 4-데스아세틸 VLB C-3 카복스 아지드는 메틸렌디클로라이드용액에 가해준다.

4-데스 아세틸 빈불라스틴 C-3 카복스아지드의 메틸렌디클로라이드용액은 통상 더 이상 정제하지 않고, 사용하며, 일부는 아지드를 확인하기 위해 다음과 같이 처리한다. 메틸렌디클로라이드를 증발시키면 아지드가 무정형 상태로 남는다. 아지드전사를 에테르로 세척하고 생성된 현탁액을 여과한다. 황갈색 분말의 잔사는 다음과 같은 특징적인 물리적 성질을 갖는다.

UV스펙트럼 : λmax : 269mμ(ε=16,700), 290mμ(숄더), 309mμ(ε=7100).

I.R. 스펙트럼 : 1690cm^-1(카복스 하이드라지드)에서 최대 흡수부재, 이와 반면 1730cm^-1에서의 피크는 영향을 받지 않는다. 2135cm^-1에서의 피크는 카복스아지드작용기의 특징을 나타낸 것이다.

매스스펙트럼 : C₄₃H₅₃N₇O₇(779)에 대한 분자량 계산치에서 71 매스단위(H. CON₃)가 탈락된 분자이온은 m/e=708이다.

[실시예 3]

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-에틸 카복스 아마이드

4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스아지드의 용액을 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스하이드라지드 900㎎을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 메틸렌 디클로라이드용액 중에서 제조한다. 메틸렌 디클로라이드 용액을 농축시켜 용액을 약 20㎖로 만든다.

아지드의 메틸렌클로라이드용액을 건조관과 교반기가 장치된 플라스크 중에 가한 다음 50㎖의 무수 에틸아민을 가하고 반응화합물을 실온에서 2시간 동안 교반해 준다. 휘발성성분을 진공하에서 증발시키면 황갈색 분말이 얻어지며 이를 실리카젤 크로마토그라피한다. 용출제로 에틸아세테이트-무수 에탄올(3 : 1)을 사용한다. 박층크로마토그라피에 의해 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-에틸-카복스 아마이드를 함유하는 것으로 확인되는 분획물을 합치고 용매를 진공하에서 제거한다. 황갈색 분말 450㎎은 다음과 같은 특징적인 물리적 성질을 나타낸다 :

분자이온 스펙트럼 : 781(m/e)(C₄₅H₃₉N₅O₇에 상응함)

I.R. 스펙트럼 : 1730cm^-1(에스테르), 1670cm^-1(아마이드) 및 3420cm^-1(N-H-아마이드)에서 최대흡수 N.M.R. 스펙트럼 :

δ1.18(에틸아마이드그룹의 β-메틸-3중선)

δ3.28(에틸아마이드그룹의 α-메틸렌-4중선)

α3.59(메틸에스테르-단일선).

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-에틸카복스아마이드 황산염을 무수에탄올 중에 상기 무정형 분말을 용해시키고 pH를 2% 황산 무수 에탄올 용액을 가해 4로 조정하므로써 제조된다. 용매를 진공하에서 증발시키면 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-에틸카복스 아마이드 황산염인 수용성 황갈색 분말이 얻어진다.

[실시예 4]

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-β-부티릴옥시에틸카복스아마이드

실시예 3의 방법에 따라, 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-β-부티릴옥시에틸카복스아마이드를 제조하며 이 물질은 다음과 같은 물리적 특성을 갖는다 :

I.R. 스펙트럼 : 3420, 1735, 1680cm^-1에서 피크가 나타남.

매스스펙트럼 : 분자이온(M⁺=867), 실험식 C₄₇H₆₁N₅O₇와 일치됨

[실시예 5]

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(2-하이드록시에틸) 카복스아마이드

실시예 3의 방법에 따라, 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(2-하이드록시에틸) 카복스아마이드를 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스아지드와 에탄올아민을 반응시켜 제조한다.

이 물징은 다음과 같은 물리적 특성을 갖는 황갈색 무정형 고체이다 :

IR 스펙트럼 : 3420(NH), 1732(COO), 1670(CON)cm^-1에서 피그가 나타남.

매스 스펙트럼 : 분자이온 M⁺=797은 실험식 C₄₅H₅₉N₅O₈와 일치됨.

상응되는 황산염은 전술한 방법으로 제조되며 이 염은 황갈색 무정형 분말이다.

[실시예 6]

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(2-아세톡시메틸) 카복스아마이드

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(2-아세톡시에틸) 카복스아마이드는 N-하이드록시카복스아마이드를 아세틸화시켜 제조한다.

이 물질은 다음과 같은 물리적 특성을 갖는 황갈색 무정형 분말이다 :

IR 스펙트럼 : 3420(NH), 1740(COO), 1670(CON)cm^-1에서 피크가 나타남.

매스 스펙트럼 : 분자이온 M⁺=839는 실험식 C₄₇H₆₁N₅O₉의 계산치와 일치함.

NMR 스펙트럼 : 이 물질 구조와 일치하여 특히 δ1.91(아세틸메틸)에서 부가적인 피크가 나타난다.

[실시예 7]

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(2-아미노에틸) 카복스아마이드

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-(2-아미노에틸) 카복스아마이드는 4-데스 아세틸 VLB C-3 카복스 아지드를 2-디메톡시-에틸아민과 반응시켜 제조한다. 이렇게 제조된 아마이드는 다음과 같은 물리적 특성을 갖는다.

Pka : 6.8, 9,0 4.6

IR 스펙트럼 : 3420(NH), 1730(COO), 1670(CON)cm^-1에서 피크가 나타남.

매스 스펙트럼 : M⁺=796(분자이온)으로 실험식 C₄₅H₆₀N₆O₇과 일치함.

황산염은 황갈색 무정형 분말이다.

[실시예 8]

4-데스 아세틸 VLB C-3 N-2 디메톡시에틸카복스아마이드

실시예 3의 방법에 따라, 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-2-카복스아지드를 2-디메톡시에틸아민과 반응시켜 4-데스 아세틸 VLB C-3 N-2-디메톡시에틸카복스아마이드를 제조한다. 제조된 아마이드는 다음과 같은 물리적 성질을 갖는다 :

IR 스펙트럼 : 최대흡수 1665cm^-1(아마이드)

＂ 1730cm^-1(카복실)

매스 스펙트럼 : 분자이온 피크가 841(m/e)에서 나타나고 782, 651, 500, 355, 154에서 다른 피크가 나타남.

NMR 스펙트럼 : δ4.42(t), δ3.41(d, C₁-2H), δ3.36-3.45(6-메틸에테르의 수소)

황산염은 유리염기를 전술한 바와 같이 메탄올에 용해시키고 여기에 2% 황산-메탄올용액을 가함으로써 제조된다. 얻어진 용액을 증발 건조시키면 수용성의 황갈색 무정형 분말이 얻어진다.

[실시예 9]

4-데스아세틸 VLB C-3 N-(2-메틸머캡토에틸)카복스아마이드

1.8g의 4-데스아세틸 VLB C-3 카복스하이드라지드를 100㎖의 1N 염산과 180㎎의 아질산나트륨의 무수 메탄올용액을 사용하여 실시예 2의 방법대로 아지드로 전환시킨다. 아지드의 메틸렌클로라이드용액을 실시예 3의 방법대로 처리한 후 4g의 메틸머캡토에틴아민과 반응시킨다. 반응혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 용액을 물로 세척하고 황산나트륨으로 중수시킨다음 여과하고 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 실리카컬럼에 흡착시키고 에틸아세테이트-메탄올(3 : 1)로 용출시킨다. N-(2-메틸머캡토에틸)카복스아마이드를 함유하는 분획물을 합치고 용매를 진공하에서 증발시킨다. 수득량은 540㎎이며 이 카복스아마이드는 다음과 같은 물리적 특성을 갖는다 :

S에 대한 원소분석치 : 3.47%(계산치 3.87%)

IR 스펙트럼 : 최대흡수 1740 및 1675cm^-1

NMR 스펙트럼 : δ2.12(-SCH₃), δ2.80(-NH₃C), δ3.58(-COOCH₃), δ3.78(A₂OCH₃)

매스스펙트럼 : 827m/e, 841(트란스메틸화) 486(빈들린의 1/2), 813에서 피크없음.

황산염은 통상의 방법으로 제조한다.

[실시예 10]

4-데스아세틸 VLB C-3 N-(3-메틸머캡토프로필)카복스아마이드

4.0g의 4-데스아세틸 VLB 하이드라지드를 실시예 2의 방법대로 200㎖의 1N-염산과 400㎎의 아질산나트륨을 사용 아지드로 전환시킨다. 5g의 메틸머캡토 프로필아민을 아지드의 메틸렌클로라이드용액에 가하고 이 용액을 실시예 3과 같은 조건하에 실온에서 밤새 교반한다. 이 용액을 물로 한번 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다음 여과하고 증발시킨다. 잔사를 실리카컬럼에 흡착시키고 메틸렌디클로라이드 : 에틸 아세테이트 : 메탄올(1 : 1 : 1)로 용출시킨다. 적합한 분획물을 합치고 용매를 진공하에서 제거한다. 수득량은 1.86g이며 이 카복스 아마이드는 다음과 같은 물리적 특성을 갖는다.

원소분석치 : 53.71%(계산치 3.80%)

IR스펙트럼 : 최대흡수 1720, 1600cm^-1

NMR 스펙트럼 : δ2.08(-SCH₃), δ2.79(1-NCH₃), δ3.58(COOCH₃), δ3.76(-ArOCH₃)

매스 스펙트럼 : 분자이온 841m/e, 855(트란스 메틸화) 500(빈돌린의 1/2)

황산염은 통상의 방법으로 제조한다.

[실시예 11]

4-데스아세틸 VLB C-3(N-2-머캡토에틸)카복스아마이드 및 비스-4-데스아세틸 VLB C-3(N-2-에틸카복스아마이드) 디설파이드

12g의 4-데스아세틸 VLB C-3 카복스하이드라지드를 실시예 2의 방법대로 아지드로 전환시킨다. 68.2g의 2-머캡토에틸아민 염산염을 소량의 물에 용해시키고 얻어지는 산성용액에 농수산화나트륨용액을 가해 알카리성으로 만든다. 이리하여 형성된 2-머캡토에틸아민의 유리염기는 알카리층에 녹지 않게 되며, 이를 분리하고 에틸아세테이트로 추출한다. 수층을 이어서 에테르와 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 합치고 용매를 증발시켜 제거한다. 잔류물아민을 소량의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 500㎖의 메틸렌클로라이드의 아지드 용액에 전술한 바대로 가한다. 반응혼합물을 5분간 100℃에서 가열한 다음, 냉각시킨다. 20㎖의 피리딘을 가하고 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다음, 과량의 5% 중탄산 나트륨수용액을 가하고 유기층과 수층을 분리한다. 유기층을 물로 3번 세척한다음 탈수시킨다. 용매를 진공하에서 농축시켜 제거한다. 상기 반응에서 형성된 잔류물은 4-데스아세틸 VLB C-3(N-2-머캡토 에틸)카복스아마이드와 비스-[4-데스아세틸 VLB C-3(N-2-에틸카복스아마이드]의 혼합물로 이루어져 있으며 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 분리한다. 용출용매는 2% 트리에틸아민을 함유하는 메틸렌디클로라이드 : 에틸아세테이트 : 메탄올(1 : 1 : 1)을 사용한다. 2종류의 분획물이 얻어지는데 하나는 Rf=0.5인 것이고 다른 하나는 Rf=0.25인 것이다. 두 분획물 모두 실질적으로 동일한 물리적 특성을 갖으며 그 특성은 다음과 같다 : 매스 스펙트럼 : m/e=827(분자이온+트란스메틸화), 486. IR 스펙트럼 : 1730, 1670cm^-1(클로로포름)에서 피크가 나타남.

N.M.R. 스펙트럼 : 실제 동일함.

이 물질은 다음과 같은 기준에서 구조식상에 차이가 있다 : Rf=0.5에 상당하는 빨리 이동되는 분획물은 3개의 적정가능그룹(66% 디메틸포름아마이드 수용액)즉 pka5.3, 7.38 및 11.8을 갖는다. Rf=0.25에 상당하는, 서시히 이동되는 분획물은 단지 2개의 적정가능 그룹 즉 pka 5.2 및 7.5를 나타낸다. 따라서 Rf=0.5를 나타내는 분획물은 추가로 3개의 적정가능 그룹을 갖는데 이 그룹은 C-3 아마이드의 설프히드릴 그룹이다. 설프히드릴그룹은 물론 디설파이드에선 나타나지 않으며 Rf=0.25인 분획물이 디설파이드를 그룹을 갖고 있는 것이다. 그밖에,¹³CNMR 분석에서 이 두가지 분획물은 2급 아마이드 탄소와 일치되는 173.6 내지 173.8영역에서 피크(빈데신에서 C-3 카복스 아마이드와 1급 아마이드는 176.6에서 피크가 나타남)가 나타난다. 이 두가지 분획물은 여러개의 동일한 피크를 나타내나 서로 관련이 되지 않는 피크가 두군데에서 나타나는데, Rf=0.5의 분획물은 42.3과 24.2에서, Rf=0.25인 분획물은 38.0과 37.6에서 나타난다.

¹³CNMR 스팩트럼에서 전자의 피크는 비치환 측쇄의 탄소(머캡토 에틸아마이드)에 상응하며 후자의 피크는 황이 치환되었을 경우(디설파이드 같은 경우)를 제외하고는 동일한 탄소를 나타낸다. 삼투압법에 의한 Rf=0.25분획물의 분자량은 디설파이드구조와 일치되는 1770(계산치=1624)이다. Rf=0.5분획물의 설파이드 분석치는 0.8이고 Rf=0.25분획물의 설파이드 분석치는 0이다.

[실시예 12]

4-데스아세틸 VLB C-3 N-아세트알데히드 카복스아마이드

실시예 8의 방법으로 제조한 4-데스 아세틸 VLB C-3N-2-디메톡시에틸카복스 아마이드를 1N 염산용액에 용해시킨다. 반응혼합물을 실온에서 4시간동안 방치시킨다음 14N 수산화 암모니움 용액을 가해 염기성으로 한다. 알카리용액에 불용인 아마이드를 분리하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 메틸렌 디클로라이드층을 분리시킨다음 탈수하고 용매를 증발시켜 제거한다.

분말상의 잔류물을 용출제로 에틸아세테이트 : 에탄올(3 : 1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 정제하면 다음과 같은 물리적 특성을 갖는 정제된 4-데스아세틸 VLB C-3N-아세트알데히드 카복스아마이드가 얻어진다 :

Rf=-0.43(디메틸아세틸의 경우에는 Rf=1.50)

IR 스펙트럼 : 3420(N-H), 1735(카복실기), 1675(카복스아마이드)cm^-1에서 피크가 나타남.

N.M.R 스펙트럼 : δ7.78(3중선, 아마이드 H), 9.67(알데히드H)

황산염은 상기 아마이드를 무수에탄올에 용해시키고 이용액에 2% 황산-무수에탄올 용액을 가하여 pH를 5.0으로 조정하여 제조한다. 용매를 증발건고시키면 황산염이 황갈색 무정형분말로서 얻어진다.

[실시예 13]

4-데스아세틸 VLB C-3N-2-아세틸아미노에틸카복스 아마이드

실시예 7에서 제조한 1600㎎의 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-아미노에틸카복스 아마이드의 메틸렌 클로라이드용액 30㎖에 5㎖의 피리딘을 가한다음 200㎎의 초산 무수물을 가한다. 반응용기를 밀봉하고 반응혼합물을 실온에서 24시간동안 교반해준 다음 메탄올을 가해 과량의 무수물과 반응시킨다. 휘발성 물질을 농축시켜 제거하여 얻어지는 잔사(이 잔사는 4-데스 아세틸 VLB C-3N-2-아세틸아미노 에틸카복스아마이드로 구성됨)를 메틸렌디클로라이드에 용해시킨다. 메틸렌 디클로라이드층을 물로 세척한 다음 회수산화 암모니움용액으로 수회 세척한다. 메틸렌디클로라이드층을 탈수시킨다음 메틸렌 디클로라이드를 증방시킨다. 얻어지는 잔사를 용출제로 에틸아세테이트 : 메탄올(1 : 1)을 사용하여 실리카겔 크로마토 그라피로 정제하면 다음과 같은 물리적 특성을 갖는 정제된 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-아세틸 아미노에틸카복스아마이드가 얻어진다 :

매스스펙트럼 : 분자이온 838(m/e), C₁₄H₆₂N₆O₈의 계산치와 일치됨.

I.R. 스펙트럼 : 3429(N-H), 1735(카복실), 1670(아마이드)cm^-1에서 피크가 나타남.

N.M.R. 스펙트럼 : δ4.17 및 1.965(β-아미노그룹의 아세틸기의 수소)

[실시예 14]

4-데스아세틸 VLB C-3 N-2-아크릴일옥시 에틸카복스아마이드

실시예 5에서 제조한 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-하이드록시 아마이드 100㎎을 함유하는 벤젠 50㎖용액을 제조한다음 150㎎의 아크릴일 클로라이드를 가한다. 반응용기를 밀봉하고 이 반응혼합물을 18시간동안 실온에서 방치한 다음 반응용기를 개봉하고 200㎎의 아크릴일 클로라이드를 가한다. 반응용기를 다시 밀봉하고 10시간동안 실온에 방치한 다음 다시 반응용기를 개봉하고 반응혼합물을 희석한 수산화 암모니움 용액을 함유하는 유기용액으로 처리하여 과량의 산클로라이드를 제거한다. 그다음 유기층을 탈수시키고 용매를 증발시킨다. 4-데스아세틸 VLB N-2-아크릴일 윽시에틸 카복스아마이드로 구성되는 잔사를 용출제로 에틸아세테이트-에탄올(3 : 1)을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제하면 다음과 같은 물리적 특성을 갖는 정제된 아마이드(27㎎)가 황갈색 무정형 분말로서 얻어진다.

매스스펙트럼 : 분자이온 851(m/e), C₄₈H₅₁N₅O₉와 일치됨.

I.R. 스펙트럼 : 3427(NH), 1730(카복실), 1675(아마이드)cm^-1에서 피크가 나타남.

[실시예 15]

4-데스아세틸 VLB C-3N-스테아로일옥시에틸카복스아마이드

2g의 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-하이드록시-에틸카복시아마이드를 사용하여, 아크릴일 클로라이드 대신 스테아린 무수물을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 14의 방법대로 수행하면, 분자이온이 1063(C₆₃H₉₃N₅O⁶와 일치됨)이고 1004, 651, 355 및 154에 다른 피크를 갖는 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-스테아로일옥시에틸카복스 아마이드가 제조된다.

이의 황산염은 무수에탄올을 사용하여 통상의 방법으로 제조된다. 얻어지는 황산염(151㎎)은 물에 불용이며 황갈색 무정형 분말이다.

[실시예 16]

4-데스아세틸 VLB N-β-메톡시에틸카복스아마이드의 제조

5.0g의 4-데스아세틸 VCB 하이드라지드를 실시예 2에서와 같이 아지드로 전환시킨다.

10㎖의 β-메톡시에틸아민을 아지드의 메틸렌 디클로라이드 용액에 가하고 반응용액을 실시예 3의 조건하에 실온에서 밤새 교반한다. 이용액을 물로 한번 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다음 여과하고 증발시킨다. 잔사를 실리카겔 컬럼 흡착시키고 메틸렌 디클로라이드 : 메틸아세테이트 : 에틸아세테이트(1 : 1 : 1)로 용출시킨다. 상응되는 분획물을 합치고 용매를 진공하에서 제거한다. 이물질 50㎎을 사용하여 물리적 특성을 측정한다.

I.R. 스펙트럼 : 3660, 3550, 3470, 1670cm^-1에서 피크가 나타남.

N.M.R 스펙트럼(CDC1₃) : δ2.80, 3.34, 3.58, 3.77.

매스스펙트럼 : 811(m/e), 825(트란스 메틸화), 780, 752, 571, 470, 353, 154, 124, 122.

적정시험(66% DMF) : PKa 5.35 및 7.38

잔류물질은 통상의 방법으로 황산염으로 전환시킨다 :

수득량 : 1.8g

[실시예 17]

염의 제조

클로라이드, 브로마이드, 인산염, 질산염등과 같은 무기 음이온 및 아세테이트 아세트산, 크로로 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴설포네이트 등과 같은 유기음이온과 형성된 염을 포함하는 다른 염들은, 본 발명에 따른 아마이드염기를 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 단 여기에서는 2% 황산수용액 대신에 적합한 희석제중에서 적합한 산을 사용하여 제조한다.

본 발명에 따른 인돌-디하이드로인돌 화합물에 다른 에스테르 및/또는 아마이드그룹이 존재하는 경우 가수분해, 트란스 에스테르화반응 및 고온, 높은 산성 pH에서 일어날 수 있는 기타 반응을 피하기 위해 염을 제조하는데에 특별한 주의를 기울여야 한다.

본 발명에 따른 화합물은 종양을 접종한 새앙쥐에 대해 생체내에서 활성을 나타낸다. 예를들면, 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-부틸옥시에틸카복시아마이드 황산염, 4-데스아세틸 VLB C-3(N-2-머캡토에틸)카복스아마이드황산염, 4-데스아세틸 VLBC-3N-2-디메틸옥시에틸 카복스아마이드황산염, 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-아세트알데히드 카복스아마이드 황산염, 4-데스아세틸 VLB C-3N-2-황산염, 뿐만이 아니라 상기 구조식 범주내에 속하는 다른 화합물들도 이러한 활성을 나타낸다. 본 발명에 따른 약물의 활성을 입증하기 위해 종양을 접종시킨 후 7내지 10일 동안 약물을 표면에 기술한 투여량으로 복강내 투여하는 기본시험을 행한다.

다음 표(표 1)은 종양을 접종시킨 새앙쥐를 본 발명에 따른 화합물로 성공적으로 처치하는 몇가지 실험결과를 나타낸 것이다. 표에서 1란은 화합물명이고 2란은 접종시킨 종양종류이며, 3란에는 투여량 또는 투여량범위와 투여기간이 나타나 있으며, 4란에는 종양 성장의 억제 백분율(%) 또는 생존기간 연장 백분율(%)이다.

ROS : 리지웨이(Ridgeway)골육종

GLS : 가드너(gardner)임파육종

B 16 : 색소 세포종

P 388 : 임파구성백혈병

P 1534 : 백혈병

[표 1]

*무한정 생존기간은 치료제를 투여하지 않은지 60일간 생존한 경우이다.

4-데스아세틸 VLB C-3N-2-메톡시에틸카복스아마이드 황산염은 무한정한 생존기간을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물을 시판되는 약인 루로크리스틴 및 VLB와 비교할 때, 접종시킨 종양을 100% 억제시키는 투여량 이상에서 본 발명 화합물은 새앙쥐에 대해 독성을 나타낸다. 그밖에, 대조약물을 함께 수행된 시험에서 모든 약물은 통상 독성을 일으키지 않은채 종양 성장억제를 일으키는 투여량에서 독성이 나타나기도 하는데, 그 이유는 밝혀지고 있지 않다. 그러므로, 표 1에 기술된 결과는 대조약물이 기대된 결과를 나타내는 전형적인 실험결과에 한한 것이고 모든 실험결과의 평균치는 아니다.

예상했던대로, 본 발명에 따른 신규의 카복스 아마이드와 VLB, 루로크리스틴 및 루로신뿐만이 아니라 VLB의 C-4N, N-디알킬글리실에스테르등과는 항종양범위에 차이가 있으며, 이러한 화합물들의 항종양 범위가 각각의 화합물에 따라 어떤 종양 또는 어떤 계열의 종양에 대하여는 더욱 유효하고 다른 종양에 대해서는 효과가 적은 것으로 나타나는 것과 동일한 방식으로 차이가 난다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물을 임상적으로 사용함에 있어 임상의사는 루로크리스틴과 VLB를 임상적으로 사용하는 경우와 동일한 종양종류에 대해 본 발명에 따른 화합물을 동일한 부형제를 사용하는 투여경로를 통해 초기에 투여한다. 투여량은 새앙쥐가 종양실험에서 루로크리스틴과 신약간의 상대적 활성을 근거로, 차이를 둘수 있다.

본 발명에 따른 아마이드는 확실히 루로크리스틴과 비교할 때 더 적은 신경독작용을 나타낸다.

본 발명에 따른 신규의 카복스아마이드를 항종양제로 사용할 때, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 경구투여의 경우, 일반식(Ⅰ)에 따른 염기를 무독성산으로 처리하여 만든 약학적으로 무독한 염 적량을 전분 또는 기타 부형제와 혼합하고, 이 혼합물을 젤라틴 캡슐에 충진시켜 각각 활성성분 7.5내지 50㎎을 함유하도록 한다. 유사한 방식으로 항종양에 유효한 염을 전분, 결합제, 활탁제와 혼합하고 이 혼합물을 타정하여 각각 염 7.5내지 50㎎을 함유하도록 한다. 만일 저용량으로 사용하거나 분할투여하게 되는 경우에 정제에 선을 그어 표시할 수 있다. 이를 위해, 일반식(Ⅰ)의 인돌-디하이드로인돌-카복스아마이드염 1내지 10㎎/㎖을 함유하는 등장액이 사용된다.

본 발명 화합물은 포유동물 체중 1kg당 0.01내지 1㎎, 바람직하기로는 0.1내지 1㎎의 투여량으로 일주일 또는 이주일에 1회 또는 2회씩 약물의 활성과 독성에 따라 투여한다. 치료용량을 결정하는 다른 방법은 체표면의 면적을 근거로하는 것으로 포유동물 1㎡당 0.1내지 10㎎의 투여량으로 7일 또는 14일간 투여하는 것이다.

Claims (1)

1. 다음 일반식(Ⅱ)의 인돌-디하이드로 인돌 카복스아지드 이량체(dimer)를 다음

   일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킴을 특징으로하여 다음 일반식 (Ⅰ)의 인들-디하이드로 인들카복스아마이드 이량체 및 약학적으로 무독한 이의 염을 제조하는 방법.

   

   

   상기 일반식에서

   

   이고

   여기에서

   m은 1, 2 또는 3이고

   R⁶은 -CHO,

   

   알킬,

   

   알케닐, -O-C₁-C₃알킬,

   

   알킬, 또는 -S-Y[여기에서 Y는 수소, C₁-C₃알킬, 또는 단일결합이며, 이 단일결합은 Y가 단일결합인 일반식(Ⅰ)의 2분자내의 황원자를 결합한다]이거나 R⁷은 수소 또는 R⁶와 R⁷은 각각-O-C₁-C₃알킬이고,

   R⁵은 수소이며,

   R²와 R³중은 어느 하나가 수소 또는 -OH이면 다른 하나는 -C₂H₅이고

   R¹은 -CH₃또는 -CHO이다.

   단, 일반식(Ⅱ)에서 R⁶그룹중의 Y는 단일결합이 아니다.