CS214794B2 - Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem - Google Patents
Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem Download PDFInfo
- Publication number
- CS214794B2 CS214794B2 CS806477A CS647780A CS214794B2 CS 214794 B2 CS214794 B2 CS 214794B2 CS 806477 A CS806477 A CS 806477A CS 647780 A CS647780 A CS 647780A CS 214794 B2 CS214794 B2 CS 214794B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- vlb
- dimeric
- dihydroindole
- mole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole;1h-indole Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1.C1=CC=C2NC=CC2=C1 UKTNDLHXQNQKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 13
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 9
- -1 indole dihydroindole alkaloid radical Chemical class 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical group CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CGEXUOTXYSGBLV-UHFFFAOYSA-N phenyl benzenesulfonate Chemical class C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CGEXUOTXYSGBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 3
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208328 Catharanthus Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N Desacetylvinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 NDMPLJNOPCLANR-SAYSVMKTSA-N 0.000 description 1
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl disulfide Chemical compound CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 description 1
- LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N Leurosine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@]6(CC)O[C@@H]6[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C LPGWZGMPDKDHEP-GKWAKPNHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical class COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N Vincadioline Natural products CCC1(O)CC2CN(CCc3c([nH]c4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C)C7(O)C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 CTODJDOCNIIUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 125000005534 decanoate group Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCOC(C)=O LHUZAYREVYDAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical class CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N methyl 11-acetyloxy-12-ethyl-4-(17-ethyl-16,17-dihydroxy-13-methoxycarbonyl-1,11-diazatetracyclo[13.3.1.04,12.05,10]nonadeca-4(12),5,7,9-tetraen-13-yl)-10-hydroxy-5-methoxy-8-methyl-8,16-diazapentacyclo[10.6.1.01,9.02,7.016,19]nonadeca-2,4,6,13-tetraene-10-carboxylate Chemical compound OC1C(CC)(O)CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC1CC2(C(=O)OC)C1=CC(C23C(C(C(OC(C)=O)C4(CC)C=CCN(C34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC IFGMHVGAHYXLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M sodium;butyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCOS([O-])(=O)=O NGDIAZZSCVVCEW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Bylo zjištěno, že některé přírodní alkaloidy získávané z rostlin druhu Vinca rosea (Catharanthus roseus don. — alkaloidy z rodu Catharanthus nebo Vinca) jsou účinné při léčbě experimentálních nádorových onemocnění živočichů. Mezi tyto sloučeniny náležejí leurosin (viz americký patentový spis čís. 3 370 057), vinkaleukoblastin (vinblastin) — dále označovaný jako VLB (viz americký patentový spis č. 3 097 137), leuroformin (viz belgický patentový spis č. 811110), leurosidin (vinrosidinj a leurokristin (dále označovaný jako vinkristin (oba viz americký patentový spis č. 3 205 220], deoxy-VLB „A“ a „B“ [viz Tetrahedron Letters, 783 (1958)], 4-deacetylvinblastin (viz americký patentový spis č. 3 954 773], 4-deacetoxy-3‘-hydroxyvinblastin (viz americký patentový spis č. 3 944 554], leurokolombin (viz americký patentový spis č. 3 890 325] a vinkadiolin (viz americký patentový spis č. 3 887 565). Dva z těchto alkaloidů, a to VLB a vinkristin, jsou v současné době na trhu jako prostředky k léčbě nádorových onemocnění, zejména leukémií a příbuzných chorob člověka. Tyto dva komerční alkaloidy se obvykle podávají intravenózně.
Chemické modifikace alkaloidů z rodu Vinca ToylV poněkud omezeny určitými okolnostmi. V první řadě je třeba vzít v úvahu, 214794 že struktura molekuly těchto látek je neobyčejně složitá a že je tedy velmi obtížné vyvinout chemické reakce, kterými by byla modifikována jedna konkrétní funkční skupina v molekule bez ovlivnění jiných skupin. V druhé řadě pak přichází v úvahu skutečnost, že z frakcí získaných z rostlin druhu Vinca rosea nebo z alkaloidů z těchto rostlin byly izolovány nebo vyrobeny dimerní alkaloidy postrádající žádané chemoterapeutické vlastnosti a stanovení jejich struktury vedlo k závěru, že tyto sloučeniny jsou úzce příbuzné s aktivními alkaloidy, od nichž se často liší jen stereochemií na jediném uhlíku. Antineoplastická účinnost se tedy zdála být omezena jen na velmi specifické základní struktury a v souhlase s tím se naděje na získání účinnějších léčiv modifikací těchto struktur zdály jen velmi malé. Mezi úspěšné modifikace fyziologicky účinných alkaloidů náleží příprava 6,7-dihydro-VLB (viz americký patentový spis č. 3 352 868) a náhrada acetylové skupiny na C4 (uhlík v poloze 4 cyklického systému VLB — viz níže uvedené číslování) vyšší alkanoylovou skupinou nebo nepříbuznými acylovými skupinami (viz americký patentový spis číslo 3 392 173). Některé z těchto Cxderivátů jsou schopné prodloužit život myší inokulovaných leukémií P1534. Jeden z těchto C4-derivátů, v němž je C4-acetylová skupina VLB nahrazena chloracetylovou skupinou, je rovněž užitečným meziproduktem pro přípravu strukturně modifikovaných derivátů VLB, v nichž Cí-acetylovou skupinu VLB nahrazuje Ν,Ν-dialkylglycylová skupina (viz americký patentový spis č. 3 387 001).
Byly rovněž připraveny C3-karboxamidové a -karboxhydrazidové deriváty VLB, vinkristinu, vinkadiolinu apod., a bylo zjištěno, že jsou účinné proti nádorovým onemocněním (viz belgický patentový spis č. 858 451).
Tyto sloučeniny jsou neobyčejně zajímavé, protože například 3-karboxamidy VLB jsou účinnější proti Ridgewayově osteogennímu sarkomu a Gardnerovu lymfosarkomu než samotný VLB, tedy než základní alkaR—NH—CH2— (CHzjn—S— S ve kterém R znamená zbytek dimerního alkaloidu z rodu Vinca, obsahujícího karbonylovou skupinu na C3, a n má hodnotu 1 až 5. Bylo zjištěno, že sloučeniny této struktury jsou hlavními produkty reakce C3-karboxazidu sloučeniny z rodu Vinca (R—N3) a sloučeniny vzorce NH2—CH2—CHz—SH, a předpokládá se, že vznikají oxidací karboxamidoethylmerkaptanové skupiny na C3 vzduchem, jako je tomu u systému cysteinloid, z něhož byly odvozeny. Určité z těchto aminoderlvátů se co do účinnosti přibližují účinnosti vinkristinu proti stejným nádorům. Jeden z těchto amidů, a to C3-karboxamid 4-deacetyl-VLB (vindesin), je v současné době v klinických zkouškách na lidech a zdá se, že je méně neurotický než vinkristin a že je účinný proti leukémiím, včetně leukémií rezistentních na vinkristin.
V belgickém patentovém spisu č. 858 541 jsou popsány a chráněny bis-deriváty dimerních sloučenin z rodu Vinca, spojené můstkem, které je možno popsat obecným vzorcem
CH2— (CH2)n—NH—R ,
-cystin. Tato oxidace je pochopitelně omezena na tvorbu disulfidické vazby z merkaptoalkylamidu a není obecně použitelná k syntéze jiných bis-derivátů dimerních sloučenin z rodu Catharanthus, spojených můstkem.
Předmětem vynálezu je způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem, obecného vzorce IIA,
R6—NH—CH2— (CH2)n—Q‘— (CH2)n—CH2—NH2 , (IIA) ve kterém
R6 představuje indol-dihydroindolovou parciální strukturu obecného vzorce II,
(II) kde
R2 znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku, jeden ze symbolů R3 a R4 znamená hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku a druhý představuje ethylovou skupinu, a
R5 znamená atom vodíku,
Q‘ představuje skupinu S nebo S—S, a n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se azid obecného vzorce
R6—N3 ve kterém
R6 znamená zbytek indol-dihydroindolového alkaloidu shora uvedeného obecného vzorce II, kde R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s diaminem obecného vzorce NH2-CH2-(CH2)n-Q‘-(CH2)„-CH2-NH2, ve kterém
Q‘ a n mají shora uvedený, význam, v poměru 1 mol sloučeniny obecného vzorce R6—N3 na každý mol diaminu shora uvedeného obecného vzorce, načež se výsledná sloučenina popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Mezi netoxické kyseliny použitelné pro přípravu farmaceuticky použitelných ádičních solí sloučenin obecného vzorce IIA s kyselinami náležejí anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, dusitá a fosforečná, jakož i netoxické organické kyseliny, včetně alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových a alkandiových kyselin, aromatických kyselin a alifatických a aromatických sulfonových kyselin. Mezi tyto farmaceuticky upotřebitelné soli náležejí tedy například sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfity, bisulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, dekanoáty, kapryláty, acyláty, formiáty, isobutyráty, kapronáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty, tereftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, chlorbenzensulfonáty, xylensulfonáty, fenylocetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, 2-hydroxybutyráty, glykoláty, soli s kyselinou jablečnou, tartráty, methansulfonáty, propansulfonáty, 1-naftalensulfonáty a 2-naftalensulfonáty.
Jako příklad zuůsobu podle vynálezu se uvádí následující postup, při němž se jako základní výchozí látka používá VLB:
VLB se nechá reagovat s bezvodým hydrazinem v inertním rozpouštědle rozpouštějícím obě tyto reakční složky, jako v nižším alkoholu, v uzavřené reakční nádobě. Reakční směs se obvykle zahřívá na teplotu v rozmezí od 40 do 100 °C po dobu od 12 do 48 hodin, během kteréžto doby je reakce prakticky ukončena. Produktem reakce je 4-deacetyl-VLB-C3-karboxhydrazid, protože reakce s hydrazinem vede nejen ke konverzi esterové skupiny na C3 na hydrazidové seskupení, ale za zásaditých reakčních podmínek i k hydrolýze acetylové skupiny na C4 ná skupinu hydťoxylóvoů. Jiné esterové skupiny v molekule nejsou za shora uvedených reakčních podmínek napadány, pouze s tím, že obvykle vzniká i určité množství 18‘-demethoxykarbonylderivátu. Hlavním rpoduktem reakce je nicméně 4-deacetyl-VLB-C3-karboxhydrazid. Analogickým způsobem se připraví 4-deacetyl-C3-karboxhydrazidy deoxy-VLB „A“ a „B“ a leurosidinu. Takto vzniklé karboxhydrazidy se pak působením dusitanu sodného v kyselině převádějí na odpovídající azidy. Produkt této reakce se obvykle používá v tom stavu, v jakém byl izolován z reakční směsi, protože bylo zjištěno, že k dosažení přiměřeného výtěžku žádaného bisamidu není nutno azid čistit.
Reakcí 1 molu takto získaného azidu s 1 molem diaminu obecného vzorce NHz—CHž— (CH2)„—Q‘— (CHz)n—CH2-NH2 , kde Q‘ má shora definovaný význam, za standardních reakčních podmínek reakce azidu a aminu, popsaných v belgickém patentovém spisu č. 858 451 se získají žádané produkty obecného vzorce IIA.
Vzniklý poloamid obecného vzorce IIA lze snadno oddělit od popřípadě současně vzniklého bisamidu a lze jej vyčistit a charakterizovat běžným způsobem. V praxi obvykle vzniká poloamid jako vedlejší produkt vedle žádaného bisamidu i v těch případech, kdy se nechávají reagovat 2 moly azidu s 1 molem diaminu. 1 mol tohoto poloamidu se pak může podrobit reakci s 1 molem druhého azidu obecného vzorce R6—N3, v němž zbytek ve významu symbolu R6 je odlišný od zbytku již přítomného v poloamidu obecného vzorce IIA, za vzniku nesymetricky substituovaného bisamidu.
Poloamidy obecného vzorce IIA vyráběné způsobem podle vynálezu mají hlavní využití jako meziprodukty pro přípravu bisamidů vykazujících účinnost proti nádorovým onemocněním.
Výchozí látky používané při shora popsané syntéze se připravují následujícím způsobem.
Příprava výchozích látek
4-deacetyl-VLB-C3-karboxhydrazid
VLB se v bezvodém ethanolu zahřívá s nadbytkem bezvodého hydrazinu cca 18 hodin v uzavřené reakční nádobě na teplotu zhruba 60 °C. Reakční nádoba se ochladí, otevře se, její obsah se vyjme a těkavé podíly se odpaří ve vakuu. Zbytek obsahující
4-deacetyl-VLB-C3-karboxhydrazid se vyjme methylendichloridem, methylendichloridový roztok se promyje vodou, oddělí se a po vysušení se methylendichlorid odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi stejných dílů chloroformu a benzenu a chromatografuje se na silikagelu. Jako eluční činidlo se používá směs benzenu, chloroformu a triethylaminu. Počáteční chromatografické frakce obsahují nezreagované výchozí ma7
214784 teriály spolu s 4-deacetyl-VLB vzniklým při reakci jako vedlejší produkt. Další frakce obsahují 4-deacétyl-l8‘-děmethOxykarbOňyl-VLB-Cí-karboxhydrazid, který již dříve popsali Neuss a spol. v Tetrahedron Lettěrs, 1968, 783. Následující frakce, které podle Chromatografie na tenké vrstvě obsahují 4-deacetyl-VLB-C3-karboxhydrazíd, se spojí a ve vakuu se z nich odpaří rozpouštědlo. Pevný zbytek taje za rozkladu zhruba při 219 až 220 °C.
4*tieacetyl-VLB-C3-karboxázld
V 15 ml bezvodého methanolu se rozpustí 678 mg 4-deaceťyl-VLB-C3-karbóxhydrazidu, k roztoku se přidá ca 50 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové, výsledný roztok še ochladí zhruba na 0 CC, přidá se k němu ca 140 mg dusitanu sodného a reakční směs se 10 minut míchá za udržování teploty zhruba na 0 °C. Po přidání dusitanu sodného se roztok tmavě červenohnědě zbarví. Výsledná směs se zalkalízuje přídavkem nadbytku studeného 5% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a vodný roztok se třikrát extrahuje methylendlchloridem. 4-deacetyl*VLB-C3-karboxazid vzniklý při shora popsané reakci přejde do methylendichíorldu a tato organická vrstva se oddělí. Takto získaný methylendichlůřldový roztok 4-deacetylvinblastin-Gs-karboxazidu se obvykle používá bez dalšího čištění.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad
Příprava bis [/8-( 4-deacetyl-VLB-C3-kar boxamido) ethyl ] disulf idu g 4-deacetyl-VLB-C3-karboxhydrazidu ve vodné kyselině chlorovodíkové se nechá reagovat s dusitanem sodným za vzniku 4-deacetyl-VLB-C3-karboxazidu. Azid vzhiklý při této reakci se izoluje ve formě roztoku ve 400 ml methylendichloridu.
Do 500 ml methanolu, v němž je rozpuštěno 10,8 g methoxidu sodného, se vnese 22,5 gramu cystamin-dihydrochloridu, reakční směs se cca 4 hodiny míchá, načež se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se ási 1 hodinu míchá s etherem a pák se směs zfiltruje. Odpařením etherového filtrátu ve vákUU k suchu se získá cca 10 g olejovitěho Zbytku tvořeného cystaminem ve formě volné baže.
K roztoku 4-detcetyl-VLB-C3-karboxázidu v methylendichloridu se přidá 760 mg volné báze cystaminu v methylendichloridu. Po přidání 75 ml tetrahydrofuranu se reakční směs za vyloučení přístupu světla zhruba 16 hodin míchá při teplůtě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k Suchu. Zbytek obsahující blš [/8-( 4-deaCetyl- VLB-C3-karboxamido) ethyl j disulf id se rozpustí v methylendichloridu, roztok sé promyje vodou a vysuší se. Zbytek po odpaření methylendichloridu obsahuje podle Chtómatografie na tenké vrstvě v rozpouštědlovém systému methylendichlorid-methanol-ethylacetát (1:1:1) dva hlavni produkty. Zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu za použití shora zmíněného systému rozpouštědel jako ělučňíhó Činidla. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě obsahují bis [ /8- (4-deaeetyi-VLB-Cs-karboxamldo) ethyl] disulf id, se spojí a odpaří se z nich rozpouštědlo. Získá se 2,6 g Žádaného produktu. Další hlavní reakční produkt se rovněž izoluje a vyčisti. Tímto produktem je reakční produkt 1 molu 4-deacetyl-VLB-C3karboxazidu a cystaminu, tedy 4-deacětyi-VLB-CS-N-2- (2-aminoethyldithlo) ethyl· karboxamld. Vyšších výtěžků tohoto produktu se dosáhne v případě, že se 1 mol azídu nechá reagovat s l molem cystaminu.
Takto připravený bis[/ž- (4-deaeetyl-VliB-Ci-karboxamido]ethyl]disulftd je identický s produktem získaným postupem popsaným v belgickém patentovém spisu číslo 858 451.
Disulfát bis[S-(4-deacetyl-VLB-C3-karboxamldojethyl]disulfidu se připraví v ethanolu přídavkem stechiometrického množství 2% (objem/bbjem) ethanolické kyseliny sírové. Disulfát se rovněž připraví tltřací roztoku báze 2o/o ethanůlickou kyselinou sírovou až do bodu, kdy alikvotní část roztoku, zředěná 5 objemy vody, má hodnotu ptt v rozmezí od 3,0 do 3,5. KterýmkOliV z těchto postupů se po odpaření ethanolu získá špinavě bílá amorfní sůl.
Claims (1)
- PREDMETVYNALEZUZpůsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinit6— nh—CHz— (CHa Q* ve kterémR8 představuje indol-dihydroindolovou parciální strukturu obecného vzorce II, ca, spojených můstkem, obecného vzorce IIA, — (CH2)n—CHz—NHz , (IIA) kdeR2 znamená methylovou skupinu nebo atom vodíku, jeden ze symbolů R3 a R4 znamená hydroxylovou skupinu nebo atom vodíku a druhý představuje ethylovou skupinu, aR5 znamená atom vodíku,Q‘ představuje skupinu S nebo S—S a n má hodnotu 0, 1 nebo 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se azid obecného vzorceR6-— Ns , ve kterémR6 znamená zbytek indol-dihydroindolového alkaloidu shora uvedeného obecného vzorce II, kde R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s diaminem obecného vzorceNHz— CH2— (CHzjn—Q‘— (CH2)n—Cífe—NH2 , ve kterémQ‘ a n mají shora uvedený význam, v poměru 1 mol sloučeniny obecného vzorce R6—N3 na každý mol diaminu shora uvedeného obecného vzorce, načež se výsledná sloučenina popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS806477A CS214794B2 (cs) | 1978-05-15 | 1980-09-25 | Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/905,667 US4199504A (en) | 1978-05-15 | 1978-05-15 | Bridged cathranthus alkaloid dimers |
| CS793284A CS214792B2 (en) | 1978-05-15 | 1979-05-14 | Method of making the dimeric compounds of indol-dihydroindole derivatives genus vinca connected by the bridge |
| CS806477A CS214794B2 (cs) | 1978-05-15 | 1980-09-25 | Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214794B2 true CS214794B2 (cs) | 1982-05-28 |
Family
ID=25745779
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806476A CS214793B2 (en) | 1978-05-15 | 1980-09-25 | New method of making the dimeric disulphides of indol-dihydroindole derivatives genus vinca connected by the bridge |
| CS806477A CS214794B2 (cs) | 1978-05-15 | 1980-09-25 | Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806476A CS214793B2 (en) | 1978-05-15 | 1980-09-25 | New method of making the dimeric disulphides of indol-dihydroindole derivatives genus vinca connected by the bridge |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS214793B2 (cs) |
-
1980
- 1980-09-25 CS CS806476A patent/CS214793B2/cs unknown
- 1980-09-25 CS CS806477A patent/CS214794B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS214793B2 (en) | 1982-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8889855B2 (en) | Preparation of maytansinoid esters | |
| HU181431B (en) | Process for preparing derivatives of 4-desacetil-vincaleukoblastine-3-carbohydrazide with anticarcinogen activity | |
| FI80454B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 2-piperazino-pteridiner. | |
| DK141511B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af vindblastin, leurosidin eller leurocristin. | |
| SU1326196A3 (ru) | Способ получени производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов или их солей | |
| CA2216633C (en) | Synthesis of bis-indolylmaleimides | |
| CS214794B2 (cs) | Způsob výroby poloamidů dimerních indol-dihydroindolových derivátů z rodu Vinca, spojených můstkem | |
| CA1082179A (en) | Amide derivatives of vlb, leurosidine, leurocristine and related dimeric alkaloids | |
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs of the benzene maleimide photoadduct, mitindomide, as potential antitumor agents. 2 | |
| CS214792B2 (en) | Method of making the dimeric compounds of indol-dihydroindole derivatives genus vinca connected by the bridge | |
| FR2517680A1 (fr) | Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acides amines, leur preparation et leur application therapeutique | |
| CY1586A (en) | Preparation of pyrroloindole derivatives | |
| HU180724B (en) | Process for producing vinblastine-3-spiro-5-comma above-comma above-oxazolidine-2-comma above-comma above,4-comma above-comma above-dione | |
| Okada et al. | Intramolecular cyclizations leading to bridgehead bicyclics. 3. 5, 5-Diphenyl-2-thiohydantoin derivatives | |
| Arai et al. | 6-Demethyl-6-halo-and 6-demethyl-6-thiomitomycins: synthesis of novel mitomycin derivatives involving a tandem Michael addition/retro-Mannich reaction sequence | |
| CA1127153A (en) | Bridged catharanthus alkaloid dimers | |
| KR810001453B1 (ko) | 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 | |
| HU193772B (en) | Process for producing new nitro-bis-indole derivatives | |
| EP0205168B1 (en) | Furfuryl derivatives of vinblastine-type bis-indoles, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1121815A (en) | Bridged catharanthus alkaloid dimers | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| HU181874B (en) | Process for preparing amides of deacetyl-leurosine and deacetyl-leuroformine | |
| GB2086378A (en) | Process for the Preparation of Cytostatic Compounds | |
| Dabaeva et al. | Synthesis of new condensed thieno [2, 3-b] pyridines containing pyrimidine and imidazole rings | |
| KR820001240B1 (ko) | 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법 |