DE2558124C2 - - Google Patents

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DE2558124C2
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Pierre Bois D'arcy Fr Potier
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Yves Bures S.Yvette Fr Langlois
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Description

Es sind natürliche Alkaloide, wie z. B. das Vinblastin oder Vincristin der Formel:
bekannt, die aus mehreren Catharanthusarten, insbesondere aus C. roseus, isoliert werden können und welche Antitumor-Eigenschaften aufweisen. Diese Alkaloide liegen in den Pflanzen jedoch in nur sehr geringen Mengen vor, weshalb es von besonderer Wichtigkeit ist, derartige Derivate halbsynthetisch herstellen zu können, die Antitumor-Eigenschaften besitzen und die leicht aus leichter zugänglichen Produkten gewonnen werden können.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Alkaloiden des angegebenen Typs anzugeben, mit dem sich derartige Verbindungen vergleichsweise einfach herstellen lassen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Bis-indolverbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der bedeuten:
R₁′ ein Wasserstoffatom oder -OCH₃;
R₂′ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen;
R₃′ ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R₅′ auch eine Doppelbindung;
R₄′ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxycarbonylgruppe;
R₅′ ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R₃′ auch eine Doppelbindung;
R₅′′ ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe;
R₆′′ ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe;
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe;
R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Doppelbindung;
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -OAc;
R₆ eine Methoxycarbonyl-, Hydrazido- oder Acetamidogruppe;
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Acetyloxy- oder Hydroxylgruppe, mit der Ausnahme der Verbindung der Formel (I), in der bedeuten: R₁ = -CH₃; R₂ = -H; R₃ und R₄ eine Doppelbindung; R₅ = -OH; R₆ = -COOCH₃; R₇ = -OCOCH₃; R₁′, R₂′, R₆′ jeweils -H; R₃′ und R₅′ eine Doppelbindung; R₄′ = -COOCH₃ und R₅′′ = -C₂H₅ sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der Formel (II):
in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Halogenides, Anhydrides oder eines Salzes einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure als Immoniumion bildende Verbindung mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R₁′, R₂′, R₃′, R₄′, R₅′, R₆′, R₃′′ und R₅′′ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und b) das erhaltene Immoniumion reduziert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner das Δ¹⁵-Deshydroxy-20′- Vincaleucoblastin.
Als Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze werden vorzugsweise die nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze gebildet, z. B. die Salze anorganischer Säuren, z. B. von Salzsäure, oder die Salze organischer Säuren, z. B. von Essigsäure.
Typische geeignete Immoniumion-bildende Mittel sind z. B. Essigsäure- oder Trifluoroessigsäureanhydrid.
Das Immoniumion der Formel IV:
in der die Substituenten R₁ bis R₇ und R₁′ bis R₆′ sowie R₅′′ die bereits angegebene Bedeutung haben, ist in dem Reaktionsgemisch durch das aus dem Immoniumion-bildenden Mittel stammende Anion neutralisiert.
Ganz allgemein wird das Immoniumion der allgemeinen Formel IV erhalten durch Behandlung des Gemisches aus dem Alkaloid der allgemeinen Formel II und dem Alkaloid der allgemeinen Formel III in Form einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel mit einem Überschuß an dem Immoniumion-bildenden Mittel. Vorzugsweise wird als organisches Lösungsmittel ein chloriertes Lösungsmittel verwendet, z. B. Methylenchlorid, Dichloroäthan oder Chloroform.
Die Reduktion des Immoniumions der Formel IV zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise mit Hilfe eines Alkaliborhydrids, z. B. Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines üblichen Katalysators bewirkt. Die Reduktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, insbesondere in Methanol oder Äthanol, durchgeführt.
Die Reduktion kann in dem bei der ersten Verfahrensstufe anfallenden Reaktionsgemisch durchgeführt werden, doch ist es auch möglich, das Lösungsmittel aus der ersten Verfahrensstufe zu verdampfen und anschließend die Reduktion in einem anderen Lösungsmittel durchzuführen.
Das Verfahren der Erfindung hat gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß es direkt die Herstellung von Produkten ermöglicht, deren Konfiguration an C₁₆ identisch ist mit derjenigen von Naturprodukten, wobei die Verbindungen, welche an C₁₆ eine nicht den Naturprodukten entsprechende Konfiguration besitzen, nur geringe oder überhaupt keine Antitumor- Eigenschaften aufweisen.
Das Verfahren der Erfindung kann zu einem Gemisch führen aus Verbindungen der allgemeinen Formel I mit natürlicher oder nicht-natürlicher Konfiguration (in 16-Stellung), die isoliert und gereinigt werden können mit Hilfe von physikalischen oder chemischen Methoden, z. B. durch Chromatographie, Gelfiltration oder Kristallisation.
Erfindungsgemäß erweist es sich als besonders vorteilhaft, als Alkaloide der allgemeinen Formel II Alkaloide vom Aspidospermantyp zu verwenden, z. B. Vindolin (R₁ = CH₃, R₂ = OCH₃, R₃ und R₄ bilden eine Doppelbindung, R₅ = OH, R₆ = COOCH₃ und R₇ = OCOCH₃), Desacetylvindolin, Dihydrovindolin, Vindorosin (R₁ = CH₃, R₂ = H, R₃ und R₄ bilden eine Doppelbindung, R₅ = OH, R₆ = COOCH₃ und R₇ = OCOCH₃), 11-Methoxy-2,16-dihydro-Na-methyl-tabersonin (R₁ = CH₃, R₂ = OCH₃, R₃ und R₄ bilden eine Doppelbindung, R₅ = H, R₆=COOCH₃ und R₇=H), oder deren Derivate, und als Alkaloide der allgemeinen Formel III Alkaloide vom Ibogantyp, z. B. Coronaridin (R₁′=R₂′=R₃′=R₃′′=R₅′=R₆′′=H, R₄′=COOCH₃ und R₅′′=C₂H₅), Catharanthin (R₁′=R₂′=R₃′′=R₆′=H, R₃′ und R₅′ bilden gemeinsam eine Doppelbindung, R₄′=COOCH₃ und R₅′′=C₂H₅), Allocatharanthin (R₁′=R₂′=R₃′′=R₅′′=H, R₃′ und R₅′ bilden gemeinsam eine Doppelbindung, R₆′=C₂H₅, R₄′=COOCH₃), Dihydroallocatharanthin (R₁′=R₂′ =R₃′′=R₅′′=R₃′′=R₅′=H, R₆′=C₂H₅, R₄′=COOCH₃), Voacangin (R₁′=OCH₃, R₂′=R₃′=R₅′=R₆′=H, R₄′=COOCH₃ und R₅′′= C₂H₅), Isovoacangin oder Conopharyngin oder deren Derivate, vorzugsweise in Form von deren Nb-Oxid.
Soll die Ausgangsverbindung der Formel III in Form ihres Nb′-Oxids verwendet werden, so kann man letzteres herstellen durch Oxidation der Verbindung der Formel III, in welcher n=O bedeutet. Als Oxidationsmittel sind Perbenzoesäuren verwendbar, z. B. p-Nitroperbenzoesäure.
Die Verbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder nach üblichen bekannten Verfahren herstellbar.
In den folgenden Druckschriften werden diese Verbindungen beschrieben:
Vindolin - Cantharanthus sp.
1) K. Mothes, I. Richter, K. Stolle, D. Gröger, Naturwissenschaften, 52, 431 (1965).
Catharanthin - Catharanthus sp.
2) N. R. Farnsworth, H. H. S. Fong, R. N. Blomster, Lloydia, 29, 343 (1966)
3) M. Gorman, N. Neuss, N. J. Cone., J. Amer. Chem. Soc., 87, 93 (1965)
Coronaridin - Catharanthus et Tabernaemontana sp.
Druckschrift 3)
Allocatharanthin - 14,15-Dihydro-allocatharanthin
4) M. Muquet, N. Kunesch, J. Poisson., Tetrahedron., 28, 1363 (1972)
Vindorosin - Catharanthus
5) B. K. Moza, J. Trojanek, Coll. Czech. Chem. Comm., 28, 1419 (1963)
2,16-Dihydro-11-methoxy-tabersonin
6) C. Kan-Fan, B. C. Das, P. Potier, J. Lenuen, P. Boiteau., Ann. Pharm. pan., 26, 577 (1968)
Voacangin
7) M. B. Patel, J. Poisson, Bull. Soc. Chim. Fra., 427 (1966),
8) A. A. Gorman, V. Agwada, M. Hesse, U. Renner, H. Schmid, Helv. Chim. Acta., 49, 2072 (1966)
Isovoacangin
9) M. P. Cava, S. K. Mowdood, J. L. Beal., Chem. and Ind., 2064 (1965)
Conopharyngin
Druckschrift 7)
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Δ¹⁵-Deshydroxy-20′-vincalencoblastin zur Herstellung pharmazeutischer Mittel, zur Behandlung von festen oder flüssigen Tumoren, die diese Verbindung oder eines ihrer Salze enthalten in Kombination mit einem anderen verträglichen pharmazeutischen Produkt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann.
Diese pharmazeutischen Mittel können in jeder beliebigen Form je nach Art der vorgesehenen Verabreichung vorliegen. Die parenterale Verabreichung stellt die bevorzugte Applikationsform dar, insbesondere die intravenöse Verabreichung.
Bei derartigen pharmazeutischen Mitteln zur parenteralen Verabreichung kann es sich um sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, um Suspensionen oder um Emulsionen handeln. Als Lösungsmittel oder Trägermittel sind z. B. Propylenglycol, Polyäthylenglycol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, oder injizierbare organische Ester, insbesondere Äthyloleat, verwendbar. Diese pharmazeutischen Mittel können ferner Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Weichmacher, Emulgator und Dispergiermittel. Die Sterilisation kann in verschiedenster Weise erfolgen, z. B. mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einverleiben von Sterilisiermitteln in das Präparat, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Die pharmazeutischen Mittel können ferner in Form von sterilen festen Präparaten hergestellt werden, welche bei Gebrauch in sterilem Wasser gelöst oder dispergiert werden können.
Die erfindungsgemäße Bis-Indolverbindung und deren Salze sind aktiv zur Behandlung von festen oder flüssigen Tumoren, insbesondere von Krebserkrankungen des Menschen, in Tagesdosen zwischen 10 und 20 mg pro Tag für einen Erwachsenen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu 600 mg Catharanthin (III) (R₁′=R₂′=R₃′′=R₆′=H, R′′₅=C₂H₅, R₃′-R₅=Δ, R₄′=COOCH₃) in 18 ml in wasserfreiem Methylenchlorid wurde bei einer Temperatur von 0°C unter Rühren eine Lösung von 490 mg 98%iger p-Nitroperbenzoesäure in 62 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach 5 Minuten langer Kontaktzeit wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung aufgenommen und 3 Mal mit jeweils 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit 50 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung und mit 50 ml Wasser gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (15 mmHg) bei einer Temperatur unterhalb von 40°C verdampft. Es wurde das Nb′-Oxid des Catharanthins in einer quantitativen Ausbeute erhalten.
Zu einer Lösung von 210 mg Catharanthin-Nb′-oxid, das in der angegebenen Weise hergestellt worden war, und 285 mg Vindolin (II) (R₁=CH₃, R₂=OCH₃, R₃-R₄=Δ, R₅=OH, R₆=COOCH₃, R⁷=OCOCH₃) in 1,8 ml wasserfreiem, auf einer Temperatur von 0°C gehaltenem Methylenchlorid wurden unter dauerndem Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre 0,25 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten langer Kontaktzeit wurde das Lösungsmittel und das überschüssige Trifluoroessigsäureanhydrid unter vermindertem Druck (15 mmHg) bei 20°C verdampft. Der erhaltene trockene Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Es wurde sodann mehrmals ein Überschuß an Natriumborhydrid zugesetzt. Nach 15 Minuten langer Behandlung bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung wurde 2mal mit jeweils 100 ml und 2mal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde die Lösung unter vermindertem Druck (15 mmHg) zur Trockene gedampft. Das erhaltene Rohprodukt (492 mg) wurde durch Chromatographie auf einer dicken Kieselerdeschicht in seine Komponenten aufgetrennt unter Verwendung der folgenden Elutionsmittelsysteme:
Chloroform-Methanol (97-3, bezogen auf Volumen)
Äthylacetat-Äthanol (3-1, bezogen auf Volumen)
Auf diese Weise wurden in der Reihenfolge abnehmender Polarität zwei Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (im folgenden bezeichnet mit I-1 und I-2), in welcher die verschiedenen angegebenen Symbole gleich sind für diese beiden Verbindungen, erhalten:
Δ15′-20′-Deshydroxy-vincaleucoblastin (I-1)
195 mg, kristallisiert aus Methanol, F = 208-210°C (Zers.),
[α] = +19° (c = 0,70, CHCl₃).
IR: (νcm-1)CHCl₃/Film): 1740 (Ester), 1615 (Indolin)UV: (EtOHλ): 263 (17.500), 290 (14.300), 297 (13.400)
(Überlagerung der Indol- und Dihydroindolchromophore)
Massenspektrum: Peaks m/e: 792 (M⁺.), 761, 733, 670, 633, 611, 525, 469, 336, 282, 135, 121.
NMR-Spektrum: 240 Mz (CDCl₃; δ ppm; TMS = 0) J (Hertz); 9,77 (1H, C₁₆-OH); 7,87 (s, 1H) Na-H; 6,52 (s, 1H) u. 6,03 (s, 1H); C₉-H u. C₁₂-H; 5,76 (m, 1H) u. 5,22 (d, 1H, J = 9,4) C₁₄-H u. C₁₅-H; 5,37 (s) C₁₇-H; 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) u. 3,55 (s, 3H): C₁₆-CO₂CH₃, C16′-CO₂CH₃ u. C₁₁-O-CH₃; 2,65 (s, 3H) Na-CH₃; 2,07 (s, 3H) OCOCH₃, 0,96 (t, 3H) u. 0,81 (t, 3H): C18′-H u. C₁₈-H.
Circulardichroismus-Spektrum (D. C.) λ nm (Δε):
305 (+6,5) 258 (+14,0)
I-2 = Epi-16′-I-1
48 mg; F. (Bromhydrat) = <260°C; [α] = -86,4° (c = 0,72; CHCl₃).
IR: 1740 (Ester), 1620 (Indolin).
UV: (EtOH): 263 (12.600), 289 (10.700), 297 (11.500): Überlagerung der Indol- und Dihydroindolchromophore
Massenspektrum: Peaks bei m/e: 792 (M+.), 733, 670, 633, 610, 525, 469, 336, 282, 135, 121.
NMR-Spektrum: 8,99 (s, 1H, Na′-H), 6,85 (s, 1H) u. 5,92 (s, 1H): C₉-H u. C₁₂-H; 5,84 (m, 1H), 5,50 (m, 1H) u. 5,24 (d, 1H, J = 9,4) C₁₄-H, C15′-H u. C₁₅-H; 5,28 (s, 1H): C₁₇-H; 3,86 (s, 3H) u. 3,74 (s, erweit. 6H): C₁₆-CO₂CH₃, C16′-CO₂CH₃ u. C₁₁-OCH₃; 2,60 (s, 3H) Na-CH₃; 2,07 (s, 3H) O-COCH₃; 1,00 (t, 3H) C18′-H u. 0,60 (t, 3H) C₁₈-H.
Circulardichroismus-Spektrum (D.C.) λnm (Δε): 309 (+8,5) 258 (-13).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,50 mMol Coronaridin-Nb-oxid, hergestellt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, und 0,51 mMol Vindolin in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei 0°C unter Rühren 2 ml Trifluoroessigsäureanhyrid zugegeben, worauf das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur stehen gelassen wurde. Nach 1 Stunde Kontaktzeit wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur abdestilliert. Das erhaltene Produkt wurde in 10 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit Natriumborhydrid reduziert (15 Min.) Nach üblicher bekannter Behandlung wurden die Komponenten des erhaltenen Rohprodukts durch Kieselerde-Dickschichtchromatographie mit Hilfe mehrerer Elutionssysteme aufgetrennt.
I-3: (R₁=CH₃, R₂=OCH₃, R₃+R₄ = Doppelbindung, R₅=OH, R₆=COOCH₃, R₇=OCOCH₃,
R₁′=R₂′=R₃′=R₃′′=R₅′=H, R′′₅= C₂H₅-20′S, R₄′=COOCH₃)
173 mg; kristallisiert aus Aceton; F = ∼275°C (Zers.);
I.R. (cm-1, CHCl₃): 1740 (Ester), 1620 (Indolin)
U.V. [EtOH, λmaxnm (ε)]: 264 (12600), 291 (11900), 297 (11900) Überlagerung der Indol- und Dihydroindolchromophore
NMR-Spektrum: 9,60 (1H, C₁₆-OH); 8,75(s, 1H, Na′-H); 7,3-6,85 (aromatische Protone) 6,90 (s) u. 5,97 (s, 1H) C₉-H u. C₁₂-H; 5,71 (dd, 1H, J∼9,5 u. 3, C₁₄-H); 5,20 (s, 1H, C₁₇-H); 5,00 (d, 1H, J∼9,5, C₁₅-H); 3,87 (s, 3′) 3,72 u. 3,70 (2s, 6H) C₁₁-OCH₃, C₁₆-CO₂CH₃ u. C16′-CO₂CH₃; 2,63 (s, 3H, Na-CH₃); 1,99 (s, 3H, OCOCH₃); 0,93 (t, 3H, J∼7) u. -0,12 (t, 3H, J∼7) C18′-H u. C₁₈-H.)
D.C.: 312 (-11,5); 296 (-4,6); 284 (-4,6); 263 (+31,2)
I-4: Epi-16′- und/oder Epi-20′-I-3:
44 mg; kristallisiert aus einem Gemisch Aceton-Äther; F = 218-220°C (Zers.);
[α]D = -66° (c = 0,93, CHCl₃).
I.R.: 1740 et 1620.
U.V. (EtOH): 264 (13400), 291 (11200), 298 (11400).
NMR-Spektrum: 9,64 (1H, C₁₆-CH); 8,78 (s, 1H, Na′-H); 7,5-6,8 (aromatische Protone); 6,85 (s, 1H) u. 6,02 (s, 1H) C₉-H u. C₁₂-H; 5,72 (dd, 1H, J=10 u. 4, C₁₄-H); 5,23 (s, 1H, C₁₇-H); 5,02 (d, 1H, J=10, C₁₅-H); 3,89 (s, 3H) u. 3,74 (s, erweit. 6H) C₁₁-OCH₃, C₁₆-CO₂CH₃ u. C16′-CO₂CH₃; 2,64 (s, 3H, Na-CH₃); 2,00 (s, 3H, OCOCH₃); 0,92 (t, 3H, J∼7) u. -0,12 (t, 3H, J∼7) C18′-H u. C₁₈-H.
D.C.: 310 (-9,92); 294 (-2,88); 280 (-2,94); 257 (+34).
I-5: Epi-16′- und/oder Epi-20′-I-3:
17 mg; amorph; [α]D = -158° (c = 0,5, CHCl₃)
IR: 1740, 1615
UV (EtOH): 258 (11.600), 291 (10.700), 298 (10.700)
Massenspektren von I-3, I-4, I-5: Peaks m/e 794 (M+.), 763, 735, 635, 610, 469, 338, 282, 222, 188, 138 (Basispeak) 135, 124, 122, 121, 107
D.C.: 306 (-7,32); 288 (-2,50); 260 (+3,9).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 120 mg (3,38 × 10-4 Mol) Dihydrocatharanthin- N-oxid, hergestellt unter den in Beispiel 1 für die Herstellung des Catharanthin-Nb-oxids beschriebenen Bedingungen, und 162 mg (3,55 × 10-4 Mol) Vindolin in 0,99 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei -78°C unter Rühren und unter Argonatmosphäre 0,134 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zugegeben. Die Reaktionspartner wurden 50 Minuten lang bei dieser Temperatur miteinander in Kontakt belassen. Danach wurden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur verdampft. Das in 6 ml Methanol gelöste Produkt wurde bei 0°C mit Natriumborhydrid reduziert. Nach üblicher Behandlung wurde das erhaltene Rohprodukt durch Kieselerde-Dickschichtchromatographie gereinigt (Elutionsmittel Äthanol-Äthylacetat 1 : 3 und anschließend Methanol-Äthylacetat 92 : 8).
I-6 (R₁=CH₃, R₂=OCH₃, R₃+R₄ = Doppelbindung, R₅=OH, R₆=COOCH₃, R₇=OCOCH₃,
R₁′=R₂′=R₅′=R₃′=R₃′′=R₆′′=H, R₅′′=C₂H₅ (20′S), R₄′=COOCH₃ (16′S)
26 mg; F = 214° (Methanol); [α]D = +69° (c = 0,43, CHCl₃)
IR: 1740, 1615.
UV: 263 (11.900), 290 (10.770), 297 (10.208).
NMR (240 MHz): 9,77 (1H) C₁₆-OH; 7,83 (Na′-H); 7,03 (aromatische Protone) 6,49 (s, 1H) u. 6.02 (s, 1H) C₉-H u. C₁₂-H; 5,78 C₁₄-H; 5,36 (s, 1H) C₁₇-H; 5,23 (d, 1H, J = 9) C₁₅-H; 3,74 (s, 6H) u. 3,55 (s, 3H), C₁₆-COOCH₃, C16′-COOCH₃ et C₁₁-OCH₃; 2,67 (s, 3H) Na-CH₃, 2,08 (s, 3H) C₁₇-OCOCH₃ 0,86 u. 0,82 (2t, überlagert) C18′-H u. C₁₈-H
D.C.: 302 (+5); 255 (+12,5).
I-7 = [I-6 (16′R, 20′S)] oder Epi-16′-I-6
55 mg; amorph;
[α]D = -26° (c = 0,58, CHCl₃)
IR: 1740, 1618.
UV: 264 (11.600), 290 (9.900), 297 (10.300).
NMR (240 MHz): 9,62 (1H, C₁₆-OH); 8,95 (Na′-H); 7,39-7,04, aromat. Protone; 6,93 (s, 1H) u. 6,00 (s, 1H) C₉-H u. C₁₂-H; 5,37 (s, 1H) C₁₇-H; 5,90 u. 5,38 (2 m, 1H) C₁₄-H u. C₁₅-H; 3,98 (s, 3H) u. 3,68 (s, 6H) C₁₆-COOCH₃, C₁₆′-COOCH₃ u. C₁₁-OCH₃; 2,58 (s, 3H) Na-CH₃; 2,05 (s, 3H) C₁₇-OCOCH₃) 0,91 (t, 3H) u. 0,67 (t, 3H) C₁₈-H u. C18′-H.
D.C.: 307 (+8,2); 282 (+5); 260 (-13,8).
I-8 = [I-6 (16′R, 20′R)] oder Epi-20′-I-7
12 mg; amorph; [α]D = -53° (c = 0,6; CHCl₃)
IR: 1740, 1620.
UV: 264 (12.730), 290 (11.250), 298 (11.460).
NMR (240 MHz): 8,83 (Na′-H); 7,2 à 6,9 aromat. Protone; 6,56 (s, 1H) u. 5,91 (s, 1H) C₉-H u. C₁₂-H; 5,85 u. 5,24 (2 m, 2H) C₁₄-H u. C₁₅-H; 5,19 (s, 1H) C₁₇-H; 3,83 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); C₁₆-COOCH₃; C16′-COOCH₃ u. C₁₁-OCH₃; 2,60 (s, 3H) Na-CH₃; 2,04 (s, 3H) C₁₇-OCOCH₃; 0,9 (t, 3H) u. 0,63 (t, 3H) C₁₈-H u. C18′-H
D.C.: 310 (+5,85); 280 (+3,2); 259 (-11,8)
Massenspektren I-6, I-7, I-8: M⁺ bei m/e 794, 763, 735, 635, 469, 338, 282, 138, 135, 124, 122, 121
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 100 mg (2,82 × 10-4 Mol) Dihydroallocatharanthin- Nb-oxid und 135 mg (2,94 × 10-4 Mol) Vindolin in 0,82 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei -78°C unter Rühren und unter Argonatmosphäre 0,1 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zugegeben. Nach üblicher Behandlung wurden mit Hilfe von Dickschichtchromatographie (alkalische Kieselerde; Methanol-Äthylacetat 97 : 3) 26 mg von I-9 isoliert.
I-9 (R₁=CH₃; R₂=OCH₃; R₃ u. R₄ = Doppelbindung R₅=OH;
R₆=COOCH₃; R₇=OCOCH₃. R₁′=R₂′=R₅′=R₃′=R₅′′=R₃′′=H, R₄′=COOCH₃ (16,5), R₆′=C₂H₅).
IR: 1745, 1620 [α]D = +13° (c = 0,53; CHCl₃),
UV: 259 (15.300), 288 (12.300), 297 (11.200).
NMR: 9,73 (s, 1H) C₁₆-OH; 7,92 (s, 1H) Na′-H; 6,84 (s, 1H) C₉-H; 6,04 (s, 1H) C₁₂-H; 5,88 u. 5,34 (2d, 1H) C₁₄-H u. C₁₅-H u. C₁₅-H; 5,47 (s, 1H) C₁₇-H; 3,97 (2s, 6H) u. 3,66 (s, 3H) C₁₆-COOCH₃, C16′-COOCH₃ u. C₁₁-OCH₃; 2,79 (s, 3H) Na-CH₃; 2,25 (s, 3H) OCOCH₃; 0,92 (t, 3H) C₁₈-H u. 0,47 (3H) zugeordn. zu C18′-H.
D.C.; 305 (+7,3); 259 (+14,6).
Massenspektrum: M⁺ bei m/e 794, 762, 735, 663, 634, 468, 338, 282, 135, 124.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 85 mg (2,41 × 10-4 Mol) Allocatharanthin- Nb-oxid und 114 mg (2,5 × 10-4 Mol) Vindolin in 0,70 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei 0°C unter Rühren und unter Argonatmosphäre 0,09 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zugegeben. Die Kontaktzeit betrug 30 Minuten, worauf mit Natriumborhydrid in Methanol reduziert und wie üblich aufgearbeitet wurde.
Mit Hilfe von Dickschichtchromatographie (neutrales Siliciumdioxid; Chloroform-Methanol 95 : 5) wurden 37 mg I-10 isoliert.
I-10 (R₁=CH₃; R₂=OCH₃; R₃ u. R₄ = Doppelbindung; R₅=OH; R₆=COOCH₃; R₇=OCOCH₃; R₁′=R₂′=R₃′′=R₅′′=H, R₃′ u. R₅′ = Doppelbindung; R₄′=COOCH₃ (16,5); R₆′=C₂H₅).
[α]D = 0° (c = 0,85; CHCl₃)
IR: 1740, 1620
UV: 263 (13.300), 291 (8.600), 298 (9.000).
NMR (60 MHz): 7,8-7,4 (2H) C₁₆-OH u. Na′-H; 7,4-6,90 (aromat. Protone); 6,0 (s, 1H) C₉-H od. C₁₂-H; 5,4 (s, 1H) C₁₇-H; 3,8 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H) C₁₆-COOCH₃, C16′-COOCH₃ u. C₁₁-OCH₃; 2,7 (s, 3H) Na-CH₃; 2,1 (s, 3H) C₁₇-OCOCH₃; 0,8-0,4 (2t, 6H) C₁₈-H u. C18′-H.
D.C.: 302 (+7,9), 258 (+0,18).
Massenspektrum: M+. bei m/e: 792, 763, 733, 631, 539, 469, 394, 379, 282, 135, 122, 121.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 50 mg (1,42 × 10-4 Mol) Catharanthin-Nb- oxid und 63 mg (1,49 × 10-4 Mol) Vindorosin in 0,4 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei 0°C unter Argonatmosphäre 0,05 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zugegeben. Die Kontaktzeit betrug 50 Minuten, worauf wie üblich weiter behandelt wurde.
Mit Hilfe von Dickschichtchromatographie (neutrale Kieselerde; Chloroform-Methanol 98 : 2) wurden 20 mg I-11 isoliert.
[α]D = -40° (c = 0,5; CHCl₃)
I-11 (R₁=CH₃; R₂=H; R₃ u. R₄ = Doppelbindung; R₅=OH; R₆=COOCH₃; R₇=OCOCH₃; R₁′=R₂′=R₆′=R₃′′=H, R₅′ u. R₃′ = Doppelbindung; R₅′′=C₂H₅, R₄′=COOCH₃).
IR: 1745, 1620
UV: 262 (14.300), 286 (11.200), 294 (10.400).
NMR (240 MHz): 9,12 (C₁₆-OH); 6,83 (s, erweit. C₉-H); 6,34 (d, 1H, J = 8,5) C₁₂-H; 5,77 (m, 2H) C₁₄-H u. C15′-H, 5,34 (s, 1H), C₁₇-H; 5,15 (d, 1H, J14,15=10) C₁₅-H; 3,82 u. 3,79 (2s, 6H C₁₆-COOCH₃, C16′-COOCH₃; 2,70 (s, 3H) Na-CH₃; 2,11 (s, 3H) C₁₇-OCOCH₃; 1,07 (t, 3H, J≃7), C18′-H; 0,27 (t, 3H, J≃6,5) C₁₈-H.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 100 mg (2,48 × 10-4 Mol) Catharanthin-Nb- oxid und 114 mg (2,98 × 10-4 Mol) Na-Methyl-2,16-dihydro-11- methoxytabersonin in 0,82 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurden bei -78°C unter Argonatmosphäre 0,110 ml Trifluoroessigsäureanhydrid zugegeben. Die Kontaktzeit betrug 1 Stunde und die Weiterverarbeitung erfolgte in üblicher Weise.
Die Reinigung durch Dickschichtchromatographie (neutrale Kieselerde; Chloroform-Methanol 97 : 3) ergab 40 mg I-12.
[α]D = +87° (c = 0,42; CHCl₃)
I-12 (R₁=CH₃; R₂=OCH₃; R₃ u. R₄ = Doppelbindung; R₅=H; R₆=COOCH₃; R₇=H;
R₁′=R₂′=R₃′′=R₆′=H, R₃′ u. R₅′= Doppelbindung; R₅′′=C₂H₅, R₄′=COOCH₃ (16,5).
IR: 1740, 1625
UV: 268 (14.000), 290 (11.600), 294 (11.200).
NMR (240 MHz): 7,95 (s, 1H) Na′-H; 6,55 (s, 1H) u. 6,08 (s, 1H) C₉-H u. C₁₂-H; 5,70 (dd, 1H); 5,45 (m, 1H) u. 5,32 (dd, 1H) C₁₄-H, C₁₅-H u. C₁₅-H; 3,85, 3,78 u. 3,65 (3s, 3H) C16′-COOCH₃, C₁₆-COOCH₃ u. C₁₁-OCH₃; 2,80 (s, 3H) Na-CH₃, 1,22 u. 0,99 (2t, 3H) C₁₈-H u. C18′-H.
D.C.: 305 (+5,8); 263 (+13,4).
Massenspektrum: M+. bei m/e 718, 687, 659, 536, 395, 336 (100%), 295, 293, 135, 122.
Versuchsbericht
Die erfindungsgemäße Bis-indolverbindung wurde auf ihre Wirksamkeit gegenüber Leukämie L-1210, lymphoblastische Leukämie AKR und Leukämie P-388 bei Mäusen getestet. Verwendet wurden männliche oder weibliche 1 Monat alte Mäuse von 18 bis 20 g Gewicht. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit jeweils 1 ml einer Suspension geimpft, die 10³ Zellen der angegebenen Leukämiepräparate enthielt. Die Bis-indolverbindung wurde intraperitoneal fünf aufeinander folgende Tage lang, einmal am Tag verabfolgt, wobei die erste Injektion etwa 1 Stunde nach der Impfung erfolgte. Die Mäuse wurden bis zu ihrem Tode beobachtet. Jeden Tag wurde die Anzahl toter Mäuse notiert. Die unbehandelten Kontrolltiere überlebten im Durchschnitt 15 bis 16 Tage nach Injektion der Leukämiezellen. Die Bis- indolverbindung wurde in verschiedenen Dosen verwendet, wobei jeweils 10 Tiere behandelt wurden. Die Aktivität der getesteten Verbindung ergibt sich aus dem Prozentsatz überlebender Tiere, bestimmt wie folgt:
Die Aktivität gegenüber Sarkoma 180 und fibroblastischem Sarkoma, durch Benzopyren induziert, wurde wie folgt bestimmt:
Etwa 1 Monat alte, männliche oder weibliche Mäuse mit einem Gewicht von etwa 18 bis 22 g wurden subcutan mit einem Sarkoma 180 Tumor oder einem fibroblastischen Sarkoma geimpft. Die zu testende Bis-indolverbindung wurde einmal am Tag, fünf aufeinanderfolgende Tage lang ebenfalls subcutan injiziert. Die erste Injektion erfolgte etwa 1 Stunde nach der Impfung. Am 10. Tag wurden die Tumoren auspräpariert und gewogen. Für jede Dosis ergibt sich die Aktivität der Verbindung aus dem folgenden Gewichtsverhältnis:
Um so geringer der erhaltene Wert, um so höher ist die Aktivität der getesteten Verbindung bei der angewandten Dosis.
Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle I zusammengestellt. Aus Tabelle I ergibt sich die Anti-Tumoraktivität der Verbindung I-1, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben.
Aus den erhaltenen Versuchsergebnissen ergibt sich, daß die getestete Verbindung gegenüber verschiedenen Tumoren eine wirksame Anti-Tumorverbindung darstellt.
Tabelle I
Antitumor-Aktivität von I-1*)

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Bis-indolverbindungen der allgemeinen Formel (I): in der bedeuten:
R₁′ ein Wasserstoffatom oder -OCH₃;
R₂′ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen;
R₃′ ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R₅′ auch eine Doppelbindung;
R₄′ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxycarbonylgruppe;
R₅′ ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R₃′ auch eine Doppelbindung;
R₅′′ ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe;
R₆′ ein Wasserstoffatom oder eine Äthylgruppe;
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe;
R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine Doppelbindung;
R₅ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe -OAc;
R₆ eine Methoxycarbonyl-, Hydrazido- oder Acetamidogruppe;
R₇ ein Wasserstoffatom, eine Acetyloxy- oder Hydroxylgruppe, mit der Ausnahme der Verbindung der Formel (I), in der bedeuten: R₁ = -CH₃; R₂ = -H; R₃ und R₄ eine Doppelbindung; R₅ = -OH; R₆ = -COOCH₃; R₇ = -OCOCH₃; R₁′, R₂′, R₆′ jeweils -H; R₃′ und R₅′ eine Doppelbindung; R₄′ = -COOCH₃ und R₅′′ = -C₂H₅, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II): in der R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ und R₇ die angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Halogenides, Anhydrides oder eines Salzes einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure als Immoniumion bildende Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III): in der R₁′, R₂′, R₃′, R₄′, R₅′, R₆′, R₃′′ und R₅′′ die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und b) das erhaltene Immoniumion reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Immoniumion bildende Verbindung Trifluoressigsäureanhydrid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Reaktionsstufe a) die Verbindungen der Formeln (II) und (III) in Gegenwart eines Überschusses der Immoniumionen bildenden Verbindung in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methylenchlorid, Dichloräthan oder Chloroform durchführt.
5. Δ¹⁵-Deshydroxy-20′-Vincaleucoblastin.
6. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 5 zur Herstellung pharmazeutischer Mittel für die Behandlung von festen oder flüssigen Tumoren.
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NL184418B (nl) 1989-02-16

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