JPS6056719B2 - ビス‐インドール化合物の新規製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はビス−インドール化合物（Ｂｉｓ−ＩｎｄＯ−
ＩｉｃｃＯｍｐＯｕｒＫｌｓ）の製造方法に関する。

天然のアルカロイド、例えば式に対応しそして多数のカ
サランサス （Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ）の種（Ｓｐｅｃｉｅｓ）
、特にシー、ローゼウス（Ｃ．ｒＯｓｅｕｓ）から分離
することができ、そして抗腫瘍特性（ＡｎｔｉｔｕｍＯ
ｒａｌｐｒＯｐｅｒｔｉｅｓ）を有する、ピンブラスチ
ン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）又はピンクリスチン（Ｖ
ｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）が存在する。

しかしながら、これらのアルカロイドは植物中に非常に
少量存在するにすぎず、この故に、抗腫瘍特性を有し且
つより入手しやすい生成物から容易に得られることがで
きる半合成誘導体を製造することができることは特に重
要である。本発明の方法により、一般式 〔式中、Ｒ１″は水素原子を表わし、 Ｒ２″は水素原子を表わし、 Ｒ３″及びＲ３″″は水素原子を表わすか、或いは、Ｒ
″３とＲ５″が一緒になつて二重結合を形成し、Ｒ４″
はアルコキシカルボニル基を表わし、Ｒ，″は水素原子
を表わし、Ｒ５″は水素原子又はエチル基を表わし、＆
″は水素原子又はエチル基を表わし、 Ｒ１はアルキル基を表わし、 Ｒ２は水素原子又はアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素
原子を表わすか、或いは、Ｒ３とＲ４が一緒になつて二
重結合を形成し、Ｒ，は水素原子を表わし、 Ｒ５は水素原子又はヒドロキシル基を表わ し、 Ｒ６はアルコキシカルボニル基を表わし、Ｒ７は水素原
子又はアルカノイルオキシ基を 表わす〕の化合物並び
に、それらの酸付加塩及び第四級アンモニウム塩の製造
を可能にする。

本明細書中に記載したアルキル基は好ましくは、メチル
及びエチル基の如き１〜５個の炭素原子を有する直鎖状
又は分岐鎖状低級アルキル基である。

本明細書中に記載したアルコキシ基は、好ましくは例え
ばメトキシ及びエトキシ基の如き前記アルキル基に対応
する低級アルコキシ基である。

本明細書中に記載したアシル基は、例えばアセチル及び
プロピオニル基の如き、飽和又は不飽和低級カルボン酸
から生じるアシル基である。同様にアルカノイルオキシ
基は好ましくはアセチルオキシル基の如き前記したアシ
ル基に対応する基である。アルキルオキシカルボニル基
は好ましくはそのアルキル部分か前記の好ましい定義に
対応する基、例えばメトキシカルボニル基である。

付加塩及び第四級アンモニウム塩の中でも、無毒性の製
薬学上許容し得る塩、例えば、塩酸の如き無機酸の塩又
は酢酸の如き有機酸の塩を製造するのが好ましい。

本発明は、式（■） 〔式中、種々の置換基は式（１）に記載した意味を表わ
す〕の化合物を、インモニウムイオン （ＩｍｍＯｎｎｉｕｒｎｉＯｎ）生成剤の存在において
、式■〔式中、種々の置換基は式１に記載した意味を表
わしそしてｎは１の整数である〕の化合物と反応せしめ
ること及び一般式 式■： 〔式中、置換基は前記した意味を有する〕を有する得ら
れたインモニウムイオンを還元して式１の化合物を得る
こと、を特徴とする前記式１の化合物の製造方法に関す
る。

好ましいインモニウムイオン生成剤は有機迄は無機酸特
にハロゲン化（特にフッ素化された）カルボン酸又は非
ハロゲン化カルボン酸のハロゲン化物、無水物又は塩で
ある。

使用し得る塩の中では、水銀（■）の塩を挙げるべきて
ある。インモニウムイオン生成剤は、無水酢酸もしくは
無水トリフルオル酢酸、又は酢酸水銀もしくはトリフル
オル酢酸水銀、或いは、エチレンジアミンテトラ酢酸水
銀である。

式■のインモニウムイオンは、インモニウムイオン生成
剤から生じるアニオンによつて反応混合物中に中和され
る。

一般に、一般式■のインモニウムイオンは一般式■のア
ルカロイドと一般式■のアルカロイド、もしくは後者の
Ｎｂ″−オキシドとの混合物を有機溶媒中の溶液状態で
、過剰のインモニウムイオン生成剤で処理することによ
つて得られる。

有機溶媒として塩素化溶媒、例えば塩化メチレン、ジク
ロルエタン又はクロロホルムを使用するのが好ましい。
インモニウムイオン■の一般式１の化合物への還元は、
好ましくはアルカリ性水素化ホウ素例えば水素化ホウ素
ナトリウムを使用して行なうか又は適当な触媒の存在で
接触水素化によつて行なうのが好ましい。

還元は一般に有機溶媒、例えばアルコール及び中でも特
にメタノール又はエタノール中で行なう。還元工程は該
方法の第一工程に生じる反応混合物中で行なうことがで
き、或いは、最初の工程の溶媒を蒸発させた後他の溶媒
中で還元を行なうことができる。

本発明に従う方法は、従来の公知方法よりも、Ｃｌ６配
置が天然の生成物に同一である生成物を直接製造可能な
らしめる利点を有しており、非天然的（ＵｎｎａｔＵｒ
ａｌ）Ｃｌ６配置を有する化合物は抗腫瘍特性を殆んど
示さないか又は全然示さない。

本発明に従う方法によつて（Ｃｌ６において）天然又は
非天然配置を有する一般式１の成分の混合物を得ること
ができ、該成分は物理的又は化学的方法、例えばクロマ
トグラフィー、ゲル泊過又は結晶化により単離及び精製
すことができる。本発明によれば、一般式■のアルカロ
イドとしてアスピドスペンマン（，ＡｓｐｉｄＯｓｐｅ
ｒｍａｎｅ）型のアルカロイド例えばピンドリン（Ｖｉ
ｎｄＯｌｉｎｅ）（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝０ＣＨ３，Ｒ
３及びＲ４は二重結合を形成し、Ｒ５＝０Ｈ，Ｒ６＝Ｃ
ＯＯＣＨ３，Ｒ７＝０Ｃ０ＣＨ３）、デスアセチルピン
ドリン（ＤｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｎｄＯｌｉｎｅ）、ジ
スヒドロピンドリン（ＤｉｓｈｙｄｒＯｖｉｎｄＯｌｌ
ｎｅ）、ピンドロシン（ＶｉｎｄＯｒＯｓｉｒ）ｅ）（
Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３及びＲ，は二重結合を形
成し、Ｒ５＝０Ｈ，Ｒ６＝ＣＯＯＣＨ３，Ｒ７＝０Ｃ０
ＣＨ３）、メトキシー１１−ジヒドロー２、１６−Ｎ１
−メチルタベルソニン（ＭｅｔｈＯｘｙ−１１−Ｄｉｈ
ｙｄｒＯ−２、１６−Ｎ．一Ｍｅｔｈｙｌｔａｂｅｒｓ
Ｏｎｉｎｅ）（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝０ＣＨ３，Ｒ３及
びＲ４は二重結合を形成し、Ｒ５＝Ｈ，Ｒ６＝ＣＯＯＣ
Ｈ３，Ｒ７＝Ｈ）、又はそれらの誘導体を使用し、そし
て、一般式（■）のアルカロイドとして、イボガン（Ｉ
ｂＯｇａｒ）ｅ）タイプのアルカロイド、例えばコロナ
リジン（ＣＯｒＯｎａｒｉｄｉｎｅ）（Ｒ１″＝Ｒ２′
＝Ｒ３′＝Ｒ，″＝Ｒ５′＝Ｒ６′＝Ｈ，Ｒ，″＝ＣＯ
ＯＣＨ３及びＲ５″＝Ｃ２Ｈ５）力サランチン（Ｃａｔ
ｈａｒａｎｔｈｉｎｅ）（Ｒ１″＝Ｒ２″＝Ｒ３″＝Ｒ
６″＝Ｈ，Ｒ，″及びＲ５″は一緒になつて二重結合を
形成し、Ｒ４″＝ＣＯＯＣＨ３、そしてＲ５Ｉ＝Ｃ２Ｈ
５）、アロカサランチン（ＡｌｌＯｃａｔｈａｒａｎｔ
ｈｉｎｅ）（Ｒ１″＝Ｒ２″＝Ｒ３″＝Ｒ５″５＝Ｈ，
Ｒ３″及びＲ５″は一緒になつて二重結合を形成し、２
″＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ，″＝ＣＯＯＣＨ３）、ジヒドロアロ
カサランチン（ＤｉｈｙｄｒＯａＩｌＯｃａｔｈａｒａ
ｎｔｈｉｎｅ）（Ｒ１″＝Ｒ２″＝Ｒ３″＝Ｒ５″＝Ｒ
３″＝Ｒ５″＝Ｈ，Ｒ，″＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ４″＝ＣＯＯ
ＣＨ３）、ボアカンジン（ＶＯａｃａｎｇｉｎｅ）（Ｒ
１″＝０ＣＨ３，Ｒ２″＝Ｒ３″＝Ｒ５″＝２″＝Ｈ，
Ｒ４″＝ＣＯＯＣＨ，及びＲ５″＝Ｃ２Ｈ５）、イソボ
アカンジン（ＩｓＯｖＯａｃａｎｇｉｎｅ）もしくはコ
ノフアリンジン（ＣＯｒＫ）Ｐｈａｒｙｎｇｉｒｔｌ′
）又は好ましくはそれらのＮ，−オキシド経由のそれら
の誘導体を、使用するのが特に有利である。式■の出発
化合物がそのＮｂ−オキシド形態にある場合に、後者は
ｎ＝Ｏである場合の式■の化合物の酸化によつて製造す
ることができる。

酸化剤として、過安息酸（ＰｅｒｂｅｎｚＯｉｃａｃｉ
ｄ）、例えばｐ−ニトロ過安息香酸（ｐ−ＮｉｔｒＯｐ
ｅｒｂｅｍＯｉｃａｃｉｄ）を使用することができる。
式■又は■の化合物は公知であるか又は公知の方法によ
つて製造することができる。

然して下記の文献はそれらの化合物を記載してａいる：
ピンドリン（ＶｉｒｌｄＯｌｌｒｌｅ）一カサランサス
（Ｃａｔｈａｒｎｔｈｕｓ）ＳＰｌＫ．ＭＯｔｈｅｓ．
．Ｉ．Ｒｉｃｈｔｅｒ，，Ｋ．ＳｔＯｌｌ、Ｄ．ＧｒＯ
ｇｅｒｌＮａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ，？
、４３１（１９６５）。

−カサランチン（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｉｒｌｅ）一カ
サランサス（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ）ＳＰ（２）Ｎ
．Ｒ．Ｆａｒ的ＷＯｒｔｈ，Ｈ．Ｈ．Ｓ．ＦＯｎｇ，Ｒ
．Ｎ．ＢｌＯｍｓｔｅｒ，ＬｌＯｙｄｉａ，谷（３（１
９６６）。

３Ｍ．Ｇ０ｒｍａｎ，Ｎ．Ｎｅｕｓｓ，Ｎ．Ｊ．Ｃ０Ｉ
１ｅ１７Ｊ．Ａｍｅｒ．ＣｈｅｍＳ０ｃ．，？、９３（
１９６５）。

コロナリジン（ＣＯｒＯｎａｒｉｄｉｎｅ）一カサラン
サス（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｕｓ）及びタベルネモンタ
ナ（ＴａｂｅｍａｅｍＯｎｔａｎａ）ＳＰＯ３参照、 アロカサランチン（ＡｌｌＯｃａｔｌｌａｒａｎｔｈｉ
ｎｅ）−ジヒドロー１４，１５−アロカサランチン（Ｄ
ｉｈｙｄＩ″０−１４，１５−ＡｌｌＯｃａｔｈａｒａ
ｎｔｈｉｎｅ）４Ｍ．Ｍｕｑｕ１ｅｔ，Ｎ．Ｋｕｎｅｓ
ｃｈ，Ｊ．Ｐ０ｉｓｓ０ｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ０ｎ．
，谷１３６３（１９７２）、ピンドロシン（ＶｉｎｄＯ
ｒＯｓｉｎｅ）一カサランサス（Ｃａｔｈａｒａｎｔｈ
ｕｓ）５Ｂ．Ｋ．Ｍ０ｚａ，Ｊ．Ｔｒ０ｊａｎｅｋ，Ｃ
０１１，Ｃｚｅｃｈ．ＣｈｅｍνＣＯｍｍ．，谷１４１
９（１９６３）。

ジヒドロー２，１６−メトキシー１１−タベルソニン（
ＤｉｈｙｄｒＯ−２，１６−ＭｅｔｈＯｘｙ−１１一Ｔ
ａｂｅｒｓＯｎｉｎｅ）６Ｃ．Ｋａｎ−Ｆａｎ，Ｂ．Ｃ
．Ｄａｓ，Ｐ．ＰＯｔｉｅｒ，Ｊ。

レＮｕｅｎ，Ｐ．ＢＯｉｔｅａｕ．，Ａｎｎ．Ｐｈａｒ
ｍ，Ｐａｎ．，？５７７（１９６８）、ボアカンジン（
ＶＯａｃａｎｇｉｒｅ） ７Ｍ．Ｂ．Ｐａｔｅ１，Ｊ．Ｐ０ｉｓｓ０ｎ，Ｂｕ１１
，Ｓ０ｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａ．，４２７（１９６６）。

８Ａ．Ａ．Ｇ０ｍｒ１ａｎ，Ｖ．Ａｇｗａｄａ，Ｍ．Ｈ
ｅｓｓｅ，Ｕ．Ｒｅｎｎｅｒ，Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄ．，Ｈ
ｅ１ｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，４９ｓ２Ｏ７２（１９
６６）イソボアカンジン（■ＳＯｖＯａｃａｒｌｇｉｎ
ｅ）９Ｍ．Ｐ．Ｃａｖａ，Ｓ．Ｋ．Ｍ０ｗｄ００ｄ，Ｊ
．Ｌ．Ｂｅａ１．，Ｃｈｅｍ，ａｎｄＩｒＫｉ．，２０
６４（１９６５）。

コノフアリンジン（ＣＯｒ）０ｐｈａｒｙｎｇｉｎｅ）
７参照。本発明は又、式１の新規半合成アルカロイド特
に、天然の配置を有するアルカロイド、例えば本発明方
法によつて得ることができる式１の化合物及び中でも特
にそれらを構成するアルカロイドの性質によつて呼称さ
れる下記のアルカロイドに関する。

ピンドリン（ＶｉｒＫｌＯｌｌｎｅ）もしくはデスアセ
チルピンドリン（ＤｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｎｄＯＩｉｎ
ｅ）又はジヒドロー１４，１５−ジヒドロピンドリンー
カサランチン（ＤｉｈｙｄｒＯ−１４，１５−Ｄｉｈｙ
ｄｒＯｖｉｒＫｉＯＩｉｎｅ一Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｉ
ｎｅ）ピンドリル＊−コロナリジン（ＶｉｎｄＯｌｉｒ
］ｅ一ＣＯｒＯｎａｒｉｄｉｎｅ）ピンドリン＊−ジヒ
ドロー１５，２０力サランチン（ＶｉｎｄＯｌｌｎ−Ｄ
ｉｈｙｄｒＯ−１５，２０ｃａｔｈａｒａｎｔｈｉｎｅ
）ピンドリン＊−ジヒドロー１４，１５アロカサランチ
ン（■ＩｎｄＯｌｌｎｅ−ＤｉｈｙｄｒＯ−１４，１５
ａＩ１０ｃａｔ１１ａｒａｎｔｈｉｎｅ）ヒンドリンー
アロカサランチン（ＶｉｎｄＯｌｉｎｅ−ＡｌＩＯｃａ
ｔｈａｒａｎｔｈｉｎｅ）ピンドロシンーカサランチン
（ＶｉｎｄＯｒＯｓｉｎｅ−Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｉｎ
ｅ）Ｎ１−メチルジヒドロー２，１６−メトキシー１１
−クーベルソニンーカサランチン（Ｎ１一Ｍｅｔｈｙｌ
ｄｉｈｙｄｒＯ−２，１６−ＭｅｔｈＯｘｙ−１１一Ｔ
ａｂｅｍＯｎｉｎｅ−Ｃａｔｈａｒａｎｔｈｉｎｅ）ノ
ピンドリン＊−ボアカンジン（ＶｉｎｄＯｌｉｎｅ−
ＶＯａｃａｎｇｉｎｅ）ピンドリン＊−イソボアカンジ
ン（ＶｉｎｄＯｌｉｎｅ一ＩｓＯｖＯａｃａｎｇｉｎｅ
）ピンドリンーコノフアリンジン（ＶｉｎｄＯｌｉｎｅ
一ＣＯｒ）０ｐｈａｒｙｎｇｉｎｅ）＊−もしくはデス
アセチルピンドリン （ＤｅｓａｃｅｔｙｌｖｉｎｄＯＩｉｎｅ）又はジヒド
ロー１４，１５−ピンドリン（ＤｉｈｙｄｒＯ−１４，
１５−ＶｉｎｄＯｌｌｎｅ）。

本発明は又本発明の方法によつて得られた式１のアルカ
ロイドに関するものである。

下記の実施例は、本発明をいかに実施するかを示すもの
であり限定するものではない。

実施例１ 無水の塩化メチレン１８ｃＩ１中の力サランチン（■）
６００Ｔｎ９（Ｒ１″＝Ｒ２″＝Ｒ３″＝ＲＪ＝Ｈ，Ｒ
５″＝Ｃ２Ｈ５，Ｒ３・−Ｒ５・ェΔ、Ｒ，″＝ＣＯＯ
ＣＨ３）に、塩化メチレン６２ａ１中のｐ−ニトロ過安
息香酸４９『９の部％溶液を攪拌しながら０℃の温度で
加える。

５分間接触後、反応混合物を炭酸ナトリウムの１０％水
溶液５０ｃ！ｌにより溶解しそして塩化メチレン２００
ｄずつで３回抽出した。

有機相を炭酸ナトリウムの１０％水溶液５０ｃ１！ｌ及
び水５圓で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥
した。ろ過の後溶媒を４（代）より低い温度で減圧下（
１５醜Ｈｇ）に蒸発させた。力サランチンのＮｂ″−オ
キシドが定量的収率で得られた。０℃に維持した無水の
塩化メチレン１．８ｃ−７ｊ中の前記した通りに製造し
た力サランチンのＮＪ−オキシド２１０Ｔｎ９及びピン
ドリン（■）（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝０ＣＨ３，Ｒ３−
Ｒ，＝Δ，Ｒ５＝０Ｈ，Ｒ６＝ＣＯＯＣＨ３，Ｒ，＝α
Ｘ℃Ｈ３）２８５７Ｆ！９の溶液に、窒素雰囲気中で攪
拌及び操作しながら、無水トリフルオル酢酸０．２？を
加える。

３紛の接触後溶媒及び過剰の無水トリフルオル酢酸を２
（代）で減圧下（１５Ｔ！ＭＨｇ）で蒸発させた。

得られた乾燥残渣をメタノール１０ｃＩ１中に溶解しそ
して得られた溶液を０℃に冷却した。次いで過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを数回加えた。０℃で１紛後、反応
混合物を水１００ｃＩ１で溶解しそして溶液を１０−ず
つのクロロホルム２回及び５０ｃ１１ずつのクロロホル
ムで２回抽出する。

有機相を水３０ｃ７ｊで洗浄しそして無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。枦過後溶液を減圧（１５Ｔ！Ｇｌｌ．
Ｈｇ）で乾燥濃縮した。得られた粗生成物（４９２ｍ９
）を下記の溶離剤系を使用してシリカの厚層上でのクロ
マトグラフィーによりその成分に分離した：クロロホル
ム／メタノール（９７／３容量）酢酸エチル／エタノー
ル（３／１容量）この方法において、極性の減少する順
番に一般式（１）の二重の化合物（１−１及びＩ−２）
に分離された。

前記に定義された種々の記号は二つの化合物に対しして
全く同じである。Δ１５″−デスヒドロキシー２０″ピ
ンカルキユコブラスチンＩ−１（Δ１５″−Ｄｅｓｈｙ
ｄｒＯｘｙ一２σＶｉｎｃａｌｃｕｃＯｂｌａｓｔｉｒ
）ＥＩ−１）１９５ｍ９、メタノール中で結晶化、融点
（分解）＝２０８〜２１０℃、〔α〕芭２：ニ＋１９分
〔Ｃ＝０．７０、ＣＨＣｌ３〕ＩＲ： （νｏ−１）（
ＣＨＣｌ３フィルム）１７４０（エステル）１６１５（
インドリン）。

ＵＶ： （エタノールλＮＴｎ）：２６３（１７，５０
０）２９０（１４，３００）２９７（１３，４００）（
インドール及びジヒドロインドール発色団の重なり）質
量スベクトルニｍ／ｌにピークニ７９２（Ｍ＋）、７６
１，７３３，６７０，６３３，６１１，５２５，４６９
，３３６，２８２，１３５，１２１、ＮＭＲスペクトル
２４０Ｍｚ（ＣＤＣｌ３；δＰｐｍ；ＴＭＳ＝０）Ｊ（
λヘルツ）：９．７７（１Ｈ．．Ｃ１６−０Ｈ）；７．
８７（ＳｌＨ）Ｎ１−Ｈ；６．５２（ＳｌＨ）及び６．
０３（ＳｌＨ）：Ｃ，−Ｈ及びＣｌ２−Ｈ；５．７６（
ＭｌＨ）及び５．２２（ＤｌｌＨｌＪ＝９．４）Ｃｌ，
−Ｈ及びＣｌ５−Ｈ；５．３７（Ｓ）Ｃｌ７−Ｈ；３．
７４（Ｓ３Ｈ）、３．７０（Ｓ３Ｈ）及び３．５５（Ｓ
３Ｈ）Ｃｌ６−ＣＯ２ＣＨ３Ｃｌ６″−ＣＯ２ＣＨ３及
びＣｌｌ−０−ＣＨ３；２．６５（Ｓ３Ｈ）Ｎａ−ＣＨ
３；２．０７（Ｓ３Ｈ）０Ｃ０ＣＨ３；０．９６（Ｔ３
Ｈ）及び０．８１（Ｔ３Ｈ）；Ｃｌ８″−Ｈ及びＣｌ８
−Ｈゅ円偏光二色性スペクトル（ＳｐｅｃｔｎｌｍＯｆ
ｃｉｒｃｕｌａｒｄｉｅｈｒＯｉｓｍ）（Ｃ，Ｄ）λｎ
１（Δε）：３０５（＋６．５）、２５８（＋１４．０
）；１−２１−１の１６″エピマー（Ｅｐｉ−１６″Ｉ
一１）４８即、融点（臭化水素酸塩）：〉２６０Ｃ１〔
α〕ｒ＝ー８６．４臭（Ｃ＝０．７２：ＣＨＣｌ３〕。

ＩＲ：１７４０（エステル、１６２０（インドリン）。
ＵＶ： （ＥｔＯＨ）：２６３（１２，６００）、２８
９（１０，７００）、２９７（１１，５００）：インド
ール及びジヒドロインドール発色団の重なり、質量スベ
クトルニｍ／ｅにピークニ７９２（Ｍつ、７３３，６７
０，６３３，６１０，５２５，４６９，３３６，２８２
，１３５，１２１。ＮＭＲスベクトルニ＆９９（ＳｌＨ
ｌＮａ′−Ｈ）、６．８５（ＳｌＨ）及び５．９２（Ｓ
ｌＨ）：Ｃ９−Ｈ及びＣｌ２−Ｈ；５．８４（ＭｌＨ）
、５．５０（ＭｌＨ）及び５．２４（ＤｌｌＨｌＪ＝９
．４）Ｃｌ，−Ｈ，．Ｃｌ，″−Ｈ及びＣｌ５−Ｈ；５
．２８（ＳｌＨ）；Ｃｌ７−Ｈ；３．８６（Ｓ３Ｈ）及
び３．７４（Ｓプロード、６Ｈ）：Ｃｌ６−ＣＯ２ＣＨ
３、Ｃｌ６″−ＣＯ２ＣＨ３及びＣｌｌ−０ＣＨ３；２
．６０（Ｓ３Ｈ）Ｎ８−ＣＨ３；２．０７（Ｓ３Ｈ）０
−ＣＯＣＨ３：１．００（Ｔ３）１）Ｃｌ，″−Ｈ及び
０．６０（Ｔ３Ｈ）；Ｃｌ６−ＨＯ円偏光二色性スペク
トル（ＣＤ）λｎ′″（Δε）３０９（＋＆５）、２５
８（＋１３）実施例２ 無水の塩化メチレンＢｄ中のピンドリン０．５１ミリモ
ル及び実施例１と同様にして製造したコロナリジンのＮ
，−オキシド０．５０ミリモルの溶液に、無水トリフル
オル酢酸２ｃ１１を、攪拌しながら０℃で加え、そして
混合物を室温にもどした。

１時間接触後溶媒を減圧及び室温で溜去した。

得られた生成物をメタノール１０ｃ１１中に溶解して水
素化ホウ素ナトリウムで０℃で還元した（１紛間）。通
常の処理を行なつた後、得られた粗生成物の成分を種々
の溶離剤系を使用して、シリカの厚層上でのクロマトグ
ラフィーにより分離した。１−３−（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ
２＝０ＣＨ３，Ｒ３＋Ｒ４＝ニ重結合、Ｒ５＝０Ｈ，Ｒ
６＝ＣＯＯＣＨ３，Ｒ７＝０Ｃ０ＣＨ，、Ｒ／＝Ｒ２″
＝Ｒ５″＝Ｈ，Ｒ５２＝Ｃ２Ｈ５一２Ｃｆ５、Ｒ，″＝
ＣＯＯＣＨ３，Ｒ３″＝Ｒ３″＝２″＝Ｈ）。

１７３ＷＬ９、アセトン中で結晶化：融点（分解）２７
５℃、ＩＲ（ν、Ｃ！Ｆｔ−１）、ＣＨＣｌ３）：１７
４０（エステル）、１６２０（インドリン）、ＵＶ：
〔ＥｔＯＨｌλ．Ｎ８Ｘ′ｎ（ε）〕 ：２６４（１２
６００）、２９１（１１９００）、２９７（１１９００
インドール及びジヒドロインドール発色団の重なり）Ｎ
ＭＲスベクトルニ９．６０（１Ｈ．．Ｃ１６−０Ｈ）；
＆７５（ＳｌｌＨ，．Ｎｌ″−Ｈ）；７．３〜６．８５
（芳香族プロトン）６．９０（Ｓ）及び５．９７（Ｓｌ
ｌＨ）Ｃ，−Ｈ及びＣｌ２−Ｈ；５．７１（Ｄｄ，ｌＨ
Ｊ−９．５及び３、Ｃｌ，−Ｈ）；５．２０（Ｓ，ｌＨ
，．Ｃｌ，−Ｈ）：５．００（ＤｌｌＨ，．Ｊ−９．５
ｓＣ１５−Ｈ）、３．８７（Ｓ３Ｈ）３．７２及び３．
７０（２Ｓ．．６Ｈ）Ｃｌｌ−０ＣＨ３、Ｃｌ６−ＣＯ
２ＣＨ３及びＣｌＪ−ＣＯ２ＣＨ３；２．６３（Ｓ．．
３Ｈ，．Ｎ＆−ＣＨ３）：１．９９（Ｓ．．３ＨｌＯＣ
ＯＣＨ３）；０．９２（Ｔ．．３Ｈ，．Ｊ〜７）及び−
０．１２（Ｔ．．３Ｈ．．Ｊ〜７）Ｃｌ８″−Ｈ及びＣ
ｌ８−Ｈ）。

円偏光二色性（Ｃ，Ｄ）：３１２（−１１．５）；２９
６（−４．６）；２８４（−４．６）：２６３（＋３１
．２）１−４−１−３の１６″エピマー及び／又は２０
″エピマー（Ｅｐｌｌ６ｌａｒＫｉ／０ｒｅｐｉ２０５
１−３）：４４ｍ９アセトン−エーテル混合物中で結晶
化：融点、分解２１８〜２２０テ〔α〕ｏ＝ー６６化Ｃ
Ｃ＝０．部、ＣＨＣｌ３〕。

ＩＲ：１７４０１１１び１６２０。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）：２６４（１３４００）、２９１（１
１２００）、２９８（１１４００）ＮＭＲスベクトルニ
９．６４（１Ｈ，．Ｃ１６−０Ｈ）；＆７８（ＳｌｌＨ
，．Ｎａ″−Ｈ）：７．５〜６．８（芳香族プロトン）
；６．８５（ＳｌｌＨ）及び６．０２（ＳｌｌＨ）Ｃ，
−Ｈ及びＣｌ２−Ｈ；５．７２（ＤｄｌｌＨ，．Ｊ＝１
０及び４、Ｃｌ，−Ｈ）；５．２３（Ｓ，．ｌＨ，，Ｃ
ｌ７−Ｈ）；５．０２（ＤｌｌＨｌＪ＝１０、Ｃｌ５−
Ｈ）；３．８９（Ｓ．．３Ｈ）及び３．７４（Ｓ１プロ
ード（Ｅｎｌａｒｇｅｄ）、６Ｈ）Ｃｌｌ一０ＣＨ３、
Ｃｌ６−ＣＯ２ＣＨ３及びＣｌ６″−ＣＯ２ＣＨ３；２
．６４（Ｓ，．３Ｈ．．Ｎｌ−ＣＨ３）；２．００（Ｓ
．．３ＨｌＯＣＯＣＨ３）；０．９２（Ｔ．．３ＨｌＪ
〜７）及び−０．１２（Ｔ，．３Ｈ．．Ｊ〜７）Ｃｌ８
″−Ｈ及びＣｌ８−ＨＯ円偏光二色性：３１０（−９．
９２）；２９４（＝２．８８）２８０（−２．９４）；
２５７（＋３４）。

１−５−１−３の１６″エピマー及び／又は２０″エピ
マー（Ｅｐｌｌ６″Ａｒｌｄ／０ｒｅｐｉ２０″Ｉ−３
）１７ｍ９、無定形； 〔α〕。

＝ー１５８２（Ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ３〕、ＩＲｌ７４
Ｏ及び１６１５０ ｕｖ： （ＥｔＯＨ）：２５８（１１．６００）、２９
１（１０．７００）、２９８（１０．７００）。

１−３、Ｉ−４、Ｉ−５の質量スペクトルｍ／′におい
てピークニ７９４（Ｍつ、７６３、７３５、６３＼６１
０ｓ４６λお＆２８２、Ｍｌｌ羽、１羽（ベースピーク
）、１３５ｐｓ１２４ｓ１２２、１２１１１０７。

円偏光二色性：３０６（−７．３２）；２８８（−２．
５０）２６０（＋３．９）。実施例３ 無水塩化メチレン０．９９ｃ１１中における、力サラン
チンのＮｂオキシドの製造に対して実施例１に記載した
条件において製造したジヒドロカサランチンＮ−オキシ
ド１２ｈ９（３．３８×１０−４モル）及びピンドリン
１６２Ｔｎ９（３．５５×１０−４モル）の溶液に、無
水トリフルオル酢酸０．１３４ｍ１を、攪拌下に且つア
ルゴン中で−７（代）で加えた。

該溶液をこの温度で５紛間接触せしめた。溶媒を減圧及
び周囲の温度で蒸発する。生成物をメタノール６ｍ１中
に溶解して水素化ホウ素ナトリウムで０℃で還元する。
通常の処理後、得られた粗生成物をシリカの厚層上での
クロマトグラフィーにより精製する。（溶離剤、エタノ
ール／酢酸エチル１／３、次いでメタノール／酢酸エチ
ル９２／８）１−６ （Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２＝０ＣＨ３
，Ｒ３＋Ｒ，＝ニ重結合）、Ｒ５＝０Ｈ，Ｒ６＝ＣＯＯ
ＣＨ３，Ｒ，＝０Ｃ０ＣＨ３、Ｒ／＝Ｒ２″＝Ｒ５″＝
Ｒ３″＝Ｒ３″＝２″＝Ｈ，Ｒ５″＝Ｃ２Ｈ５（２０″
Ｓ）、Ｒ４″＝ＣＯＯＣＨ３（１６″Ｓ）。

２６ｍｇ、融点＝２１４″Ｃ（メタノール）〔α〕Ｄ＝
＋６９２（Ｃ＝０．４＼ＣＨＣｌ３〕。

ＩＲ：１７４０ｓ１６１５０ＵＶ２６３（１１．９００
）、２９０（１０．７７０）、２９７（１０．２０８）
。

ＮＭＲ（２４０ＭＨｚ）：９．７７（１Ｈ）Ｃｌ６−０
Ｈ；７．８３（Ｎａ″Ｈ）；７．０３（芳香族プロトン
）６．４９（ＳｌｌＨ）及び６．０２（ＳｌＨ）Ｃ９−
Ｈ及びＣｌ２−Ｈ；５．７８Ｃ１４−Ｈ；５．３６（Ｓ
ｌＨ）Ｃｌ，−Ｈ；５．２３（ＤｌＨ，．Ｊ＝９）Ｃｌ
５−Ｈ；３．７４（Ｓ６Ｈ）及び３．５５（Ｓ３Ｈ）Ｃ
ｌ６−ＣＯＯＣＨ３、Ｃｌ６″−ＣＯＯＣＨ，及びＣ，
ｌ一０ＣＨ３；２．６７（Ｓ３Ｈ）Ｎ１−ＣＨ３、２．
０８（Ｓ３Ｈ）Ｃｌ７−０Ｃ０ＣＨ３０．８６及び０．
８２（２ｔ．重なつた）Ｃｌ８―Ｈ及びＣｌ８−ＨＯ円
偏光二色性：３０２（＋５）；２５５（＋１２．５）。

１−７＝〔１−６（１６″Ｒｌ２Ｏ″Ｓ）〕又はＩ−６
の１６″エピマー５５ｍ９、無定形〔α〕ｏ＝ー２６″
０（Ｃ＝０．５８、ＣＨＣｌ３〕。

１Ｒ：１７４へ１６１８０ ＵＶ２６４（１１．６００）、２９０（９．９００）、
２９７（１０．３００）。

ＮＭＲ（２４０ＭＨｚ）：９．６２（１Ｈ．．Ｃ１６−
０Ｈ）；＆９５（Ｎ１−Ｈ）；７．３９−７．０４芳香
族プロトンニ６．９３（ＳｌＨ）及び６．００（ＳｌＨ
）Ｃ，−Ｈ及びＣｌ。

−Ｈ；５．３７（ＳｌＨ）Ｃｌ７−Ｈ；５．９吸び＆羽
（加、１Ｈ）Ｃｌ４−Ｈ及びＣｌ５−Ｈ；３．９８（Ｓ
３Ｈ）及び３．６８（Ｓ．．６Ｈ）Ｃｌ６−ＣＯＯＣＨ
３、Ｃｌ６−ＣＯＯＣＨ，及びＣｌｌ−０ＣＨ３；２．
５８（Ｓ．．３Ｈ）Ｎ＆−ＣＨ３；２．０５（Ｓ３Ｈ）
Ｃｌ７−０Ｃ０ＣＨ３）０．９１（Ｔ３Ｈ）及び０．６
７（Ｔ３Ｈ）Ｃｌ８−Ｈ及びＣｌ８−ＨＯ円偏光二色性
：３０７（＋＆２）：２８２（＋５）；２６０（−１３
．８）。

１−８＝〔１−６（１６″Ｒｌ２ＯＲ）〕、又はＩ−７
一２０″エピマー１２Ｔｎ９無定形〔α〕ｏ＝ー５３Ｒ
〔Ｃ＝０．６０、ＣＨＣｌ３〕。

ＩＲ：１７４へ１６２００ ＵＶ２６４（１２．７３０）、２９０（１１．２５０）
、２９８（１１．４６０）。

ＮＭＲ（２４０ＭＨｚ）：８．８３（Ｎ１″−Ｈ）；７
．２〜６．９（芳香族プロトン）；６．５６（ＳｌＨ）
及び５．９１（ＳｌＨ）Ｃ９−Ｈ及びＣｌ２−Ｈ；５．
８５及び５．２４（２ｒｒ１２Ｈ）Ｃｌ４−Ｈ及びＣｌ
５−Ｈ；５．１９（ＳｌＨ）Ｃｌ７一Ｈ，３．８３（Ｓ
３Ｈ） ３．６８（ＳｌＨ）、３．６６（Ｓ３Ｈ）；Ｃ
ｌ６−ＣＯＯＣＨ３；Ｃｌ６″−ＣＯＯＣＨ３及びＣｌ
ｌ−０ＣＨ３；；２．６０（Ｓ３Ｈ）Ｎ１−ＣＨ３；２
．０４（Ｓ３Ｈ）Ｃｌ７−０Ｃ０ＣＨ３；０．９（Ｔ３
Ｈ）及び０．６３（Ｔ３Ｈ）Ｃｌ８−Ｈ及びＣｌ８″−
ＨＯ円偏光二色性：３１０（＋５．８５）；２８０（＋
３．２） ；２５９（−１１．８）。

質量スベクトルニＩ−６、Ｉ−７、Ｉ−８：ｍ／ｅにＭ
＋７９４、７６３、７３飄６３５、４６９、３３８、２
８２、１鳳１３巳１２屯１２２、１２１。

実施例４ 無水の塩化メチレン０．８２ｃ１１中におけるピンドリ
ン１３５ｍ９（２．９４×１０−４モル）及びジヒドロ
アロカサランチンのＮｂオキシド１００ｗＬｇ（２．８
２×１０−４モル）の溶液に、無水トリフルオル酢酸０
．１モルを攪拌下及びアルゴン中で−７（代）に加える
。

通常の処理の後、Ｉ−９２６ｍ９をシリカの厚層上でク
ロマトグラフィーにより単離する（アルカリ性シリカ、
メタノール／酢酸エチル９７／３）。１−９（Ｒ１＝Ｃ
Ｈ３；Ｒ２＝０ＣＨ３；Ｒ３及びＲ４＝ニ重結合Ｒ５＝
０Ｈ２＝ＣＯＯＣＨ３Ｒ，＝０Ｃ０ＣＨ３、Ｒ１″＝Ｒ
２″＝Ｒ３″＝Ｒ５Ｉ＝Ｒ３″＝Ｈ，．Ｒ，″＝ＣＯＯ
ＣＨ３（１６．５）、Ｒ５″＝Ｈ；＆″＝Ｃ２Ｈ，）。

〔α〕Ｄ＝＋１３６（Ｃ＝０．５３；ＣＨＣｌ３）。１
Ｒ：１７４飄１６２０。

ＵＶ２５９（１５．３００）、２８８（１２．３００）
、２９７（１１．２００）。

ＮＭＲ：９．７３（ＳｌＨ）Ｃｌ６−０Ｈ：７．９２（
ＳｌＨ）Ｎ８一Ｈ；６．８４（ＳｌＨ：６．０４（Ｓｌ
Ｈ）Ｃｉ２−Ｈ：５．８８及び５．３４（２ｄ１Ｈ）Ｃ
ｌ，−Ｈ及びＣｌ５−Ｈ；５．４７（ＳｌＨ）Ｃｌ７−
Ｈ；３．９７（２５６Ｈ）及び３．６６（Ｓ３Ｈ）Ｎ８
−ＣＨ３；２．２５（Ｓ３Ｈ）０Ｃ０ＣＨ３；０．９２
（Ｔ３Ｈ）Ｃｌ８−Ｈ及び０．４７（３Ｈ）（Ｃｌ８″
−Ｈに帰属）。

円偏光二色性：３０５（＋７．３）；２５９（＋１４．
１６）。質量スベクトルニｍ／ｅにＭ＋７９４、７６２
、７３５、６６３．６３眠４関、３鳳２８２、１３＼１
２も実施例５攪拌下の及びアルゴン中０℃の無水塩化メ
チレン中のアロカサランチンのＮｂオキシド８５１！９
（２．４１×１０−４モル）及びピンドリン１１４Ｔｎ
ｇ（２．５×１０″４モル）の溶液に、無水トリフルオ
ル酢酸０．０９ｄを加え一接触時間３紛。

次いで混合液をメタノール中の水素化ホウ素ナトリウム
で還元しそして通常の処理を行う。シリカの厚層上での
クロマトグラフィーを使用して（中性のシリカ、クロロ
ホルム／メタノール９５／５）。

１−１０３７ｍ９を単離する。

１−１０（Ｒ１＝ＣＨ３：Ｒ２＝０ＣＨ３；Ｒ３及びＲ
４＝ニ重結合；Ｒ５＝０Ｈ；２＝ＣＯＯＣｌ（３；Ｒ７
＝０Ｃ０ＣＨ３＝Ｒ１″＝Ｒ２″＝Ｒ３″＝Ｒ５″＝Ｈ
；Ｒ３″及びＲ５″＝ニ重結合；Ｒ４″＝ＣＯＯＣＨ３
（１６．５）；２″＝Ｃ２Ｈ５）。

〔α〕Ｄ〜０合（Ｃ＝０．８５；ＣＨＣｌ３）。

ＩＲ：１７４へ１６２００ＵＶ：２６３（１３．３００
）、２９１（８．６００）、２９８（９．０００）。

ＮＭＲ（６０ＭＨｚ）：７．８〜７．４（２Ｈ）Ｃｌ６
−０Ｈ及びＮ．−Ｈ；７．４〜６．９０（芳香族プロト
ン）；６．０（ＳｌＨ）Ｃ，−Ｈ又はＣｌ２−Ｈ；５．
４（ＳｌＨ）Ｃｌ，一Ｈ）：３．８（Ｓ３Ｈ）、３．６
（Ｓ３Ｈ）３．５（Ｓ３Ｈ）Ｃｌ６一ＣＯＯＣＨ３、Ｃ
ｌ６″−ＣＯＯＣＨ３及びＣｌｌ−０ＣＨ３；２．７”
（Ｓ３Ｈ）Ｎ１−ＣＨ３；２．１（Ｓ３Ｈ）Ｃｌ７−０
Ｃ０ＣＨ３；０．８〜０．４（２ｔ．．６Ｈ）Ｃｌ８−
Ｈ及びＣｌ８″−ＨＯ円偏光二色性：３０２（＋７．９
）、２５８（＋０．１８０質量スベクトルニｍ／′にＭ
＋７９２、７６３、７３３、６３１、５３９、４６９、
３９４、３７９、２８２、１３５、１２２、１２１。実
施例６ 無水の塩化メチレン０．４ｃ１１中の力サランチンのＮ
ｂオキシド５０１！９（１．４２×１０−４モル）及び
ピンドロシン６３１９（１．４９×１０−４モル）の溶
液に無水トリフルオル酢酸０．０５ａｊをアルゴン中０
℃で加える一接触時間５紛、次いで通常の処理。

シリカの厚層上でのクロマトグラフィーを使用して（中
性シリカ、クロロホルム−メタノール部一２）１−１１
２０］！９を単離する。

〔α〕。

＝ー４０９ＣＣ＝０．５ｓＣＨＣ１３〕。１−１１（Ｒ
１＝Ｃ凡；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３及びＲ，＝ニ重結合；Ｒ５＝
０Ｈ；２＝ＣＯＯＣＨ３；Ｒ７＝０Ｃ０ＣＨ３、Ｒ１″
＝Ｒ２″＝２″＝Ｒ３″＝Ｈ：Ｒ５″及びＲ３″＝ニ重
結合Ｒ５Ｉ＝Ｃ２Ｈ５、Ｒｊ＝ＣＯＯ吋ｔ）。

１Ｒ：１７４５ｓ１６２０。

ＵＶ２６２（１４．３００）、２８６（１１．２００）
、２９４（１０．４００）ＮＭＲ（２４０ＭＨｚ）：９
．１２（Ｃｌ６−０Ｈ）；６．８３（ＳプロードＣ９−
Ｈ）；６．３４（ＤｌＨ，．Ｊ＝＆５）Ｃｌ２一Ｈ；５
．７７（ｍ＝２Ｈ）Ｃｌ，−Ｈ及びＣｌ５′−Ｈ：５．
３４（ＳｌＨ）Ｃｌ７−Ｈ；５．１５（ＤｌＨ，．Ｊｌ
，，ｌ５＝１０）Ｃｌ５一Ｈ；３．８２及び３．７９（
２Ｓ，．６Ｈ）Ｃｌ６−ＣＯＯＣＨ，）、Ｃｌ６−ＣＯ
ＯＣＨ３；２．７０（Ｓ３Ｈ）Ｎ．−ＣＨ，；２．１１
（Ｓ３Ｈ）Ｃｌ７−０Ｃ０ＣＨ３；１．０７（Ｔ３Ｈ，
．Ｊ〜７）、Ｃ，，″−Ｈ；０．２７（Ｔ３Ｈ，．Ｊ−
６．５）Ｃｌ８−ＨＯ実施例７アルゴン中−７（代）の
無水の塩化メチレン０．８２ｍ１中のカサランシンのＮ
ｂオキシド１００］！９（２．８４×１０−４モル）及
びＮ．−Ｍｂジヒドロー２、１６メトキシー１１−タベ
ルソニン（Ｎ＆−ＭｅｄｉｈｙｄｒＯ−２，１６ｎ１ｅ
ｔｈ０ｘｙ−１１−ＴａｂｅｒｓＯｎｉｎｅ）１１４１
９（２．９８×１０−４モル）の溶液に無水トリフルオ
ル酢酸０．１１０ｍ１を加える一接触時間１時間一通常
の処理シリカの厚層上でのクロマトグラフィーにより精
製（中性シリカ、クロロホルム／メタノール９７／３）
。

１−１２４０］１．９ 〔α〕。

＝＋８７．ＣＣ＝０．４２、ＣＨＣｌ，〕。１−１２（
Ｒ１＝ＣＨＯ，Ｒ２＝０ＣＨ３；Ｒ３及び２＝ニ重結合
：Ｒ５＝Ｈ；２＝ＣＯＯＣＨ，；Ｒ，＝Ｈ；Ｒ１″＝Ｒ
２″＝Ｒ３＃＝Ｒ６″＝Ｈ，Ｒ３″及び２″＝ニ重結合
：Ｒ５＃＝Ｃ２Ｈ５、Ｒ，″＝ＣＯＯＣＨＯ（１６．５
）。

ＩＲ：１７４０ｓ１６２５０ＵＶ２６８（１４．０００
）、２９０（１１．６００）、２９４（１１．２００）
。

ＮＭＲ（２４０Ｍｍ）：７．９５（ＳｌＨ）Ｎ＆″−Ｈ
；６．５５（ＳｌＨ）及び６．０８（ＳｌＨ）Ｃ，−Ｈ
及びＣｌ２−Ｈ；５．７０（ＤｄｌＨ）；５．４５（Ｍ
ｌＨ）及び５．３２（ＤｄｌＨ）Ｃｌ，−Ｈ，．Ｃｌ５
−Ｈ及びＣｌ５−Ｈ：３．８５ｓ３．７８及び３．６５
（３Ｓ３Ｈ）Ｃｌ６゛−ＣＯＯＣ鴇、Ｃｌ８−ＣＯＯＣ
Ｈ３及びＣｌｌ−０ＣＨ，；２．８０（Ｓ３Ｈ）Ｎ＆−
ＣＨ，、１．２２及び０．９９（２Ｌ３Ｈ）Ｃｌ８−Ｈ
及びＣｌ８″−ＨＯ円偏光二色性：３０５（＋５．８）
；２６３（＋１３．４）。

質量スベクトルニｍ／ｅにＭ＋７１８、６８７、６５９
、関龜３９５ｓ３３６（１００％）、２９５．２部、１
３５Ｓ１ｎ０本発明は又、不活性であるか又は生理学的
に活性であつもよい任意の他の薬学的に適合性の生成物
と組合わせて、少なくとも１種の新規ビス−インドール
化合物又はその塩の一種を含有する薬剤組成物に関する
ものである。これらの組成物は既知の投与方法に適する
任意の形態で存在することができる。

非経口的投与方法、特に静脈内の投与方法は好ましい投
与方法である。

非経口投与用の本発明に従う組成物は水性又は非水性無
菌溶液、懸濁液又はエマルジョンであることができる。

溶媒又はビヒクル（Ｖｅｈｉｃｌｅ）として、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特に
オリーブ油、注射可能な有機エステル、特にオレイン酸
エチルを使用することが可能である。これらの組成物は
又補助薬（Ａｄｊｕｖａｎｔｓ）特に湿潤剤、乳化剤及
び分散剤を含有することもできる。無菌化（Ｓｔｅｒｉ
ｌｌｚａｔｉＯｎ）は種々の方法で、例えば細菌学的フ
ィルター（ＢａｃｔｅｒｉＯｌＯｇｉｃａｌｆｉＩｔｅ
ｒ）を使用して、該組成物中に無菌化剤（Ｓｔｅｉｌｌ
ｓｉｎｇａ？Ｎｔｓ）を加えることにより、照射又Ｃ勧
由により、行なうことができる。

それらは又、使用時に無菌の水又は任意の注射可能な無
菌媒体中に分散又は溶解することのできる無菌の固体組
成物の形態に調製することもできる。該新規ビス−イン
ドール化合物又はそれらの塩は、固体又は液体の腫瘍（
ＳＯＩｉｄＯｒｌｉｑｕｉｄｔｕｍＯｒｓ）の治療にお
いて活性でありそして特に成人に対して１日当り１０乃
至２０］！！９の間の毎日の投与量で人間の癌の治療に
おいて活性である。

下記の参考例により本発明に従つた組成物につき説明す
る。参考例 無発熱体（ＡｐｙｒＯｇｅｎｉｃ）生理学的溶液１００
ｃＩ１中に実施例１の生成物１−１１ｆを溶解すること
によつて活性物質１０Ｔｎ９／Ｃ（を含む溶液を調製す
る。

得られた溶液をアンプル当り１ｃｆ１の量で２ｃ１１の
アンプル中に無菌的に（Ａｓｅｐｔｉｃａｌｌｙ）分散
させる。アンブルを密封しそして各々は活性成分１０ｍ
９を含有する。 １本
発明の主な実施態様を記載すれば下記の通りである。１
一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子又はアルコイル、ホルミルもし
くはアシル基を表わし、Ｒ２は水素原子又はアルコキシ
基を表わし、Ｒ３は水素原子又はヒドロキシルもしくは
ア２ルカノイルオキシル基表わすか、或いは、Ｒ３とＲ
４が一緒になつてエポキシ結合又は二重結合を形成し、
Ｒ４は水素原子又はヒドロキシルもしくはアルカノイル
オキシル基を表わすか、或いは、Ｒ４とＲ５が一緒にな
つてエポキシ橋を形成し、Ｒ５はアルカノイルオキシカ
ルボニル、ヒドラジドアセトアミド、ヒドロキシメチル
又はアルカノイルオキシル基を表わし、Ｒ，及びＲ７は
水素原子又はヒドロキシルもしくはアルカノイルオキシ
ル基を表わす〕の化合物を、インモニウムイオン形成剤
の存在において、一般式〔式中、Ｒ１″は水素原子又は
アルコキシ、アシル、ホルミルもしくはハロアシル基を
表わし、 Ｒ２″は水素原子又はアルコイル基を表わし、Ｒ３″及
びＲ３″は同一もしくは相異なり、水素原子又はヒドロ
キシル、もしくはアルカノイルオキシル基を表わすか、
或いは、Ｒ３″とＲ３″が一緒になつてカルボニル基を
形成するか、又はＲ３″をＲ５″が一緒になつてエポキ
シ橋もしくは二重結合を形成し、Ｒ，″は水素原子又は
アルカノイルオキカルボニル、ヒドロキシメチルもしく
はアルカノイルオキシメチル基を表わし、Ｒ５″及びＲ
，″は同一もしくは相異なり、水素原子又はヒドロキシ
ル、アルカノイルオキシル、エチルもしくはヒドロキシ
ルー２−エチル基を表わし、！″は水素原子又はエチル
、ヒドロキシー２ーエチルもしくはアセチル基を表わし
、そしてｎはＯ又は１の整数を表わす〕 の化合物と反応せしめて、 一般式 〔式中Ｒｌ９Ｒ２９Ｒ３９ＲＯＲ５９Ｒ６９Ｒ７９Ｒｌ
′９Ｒ２″，Ｒ３″，Ｒ３″，Ｒ４″，Ｒ５Ｉ及び２″
は前記した意味を表わす〕
１のインモニウムイオンを得ること及び一般式・の化合
物を痺元すること、そして必要に応じて、得られる後記
式１の化合物を、その酸付加塩又は第四級アンモニウム
塩に転換すること、を特徴とする、一般式〔式中Ｒｌ９
Ｒ２９Ｒ３９Ｒ４９Ｒ５９Ｒ４３９Ｒ７９Ｒｌ′９Ｒ２
″，Ｒ３″，Ｒ３″，Ｒ４″，Ｒ５，Ｒ５″及びＲ６″
は前記し３・た意味を表わす〕で示される化合物、並び
にそれらの酸付加塩及びそれらの第四級アンモニウム塩
の製造方法。

２ インモニウムイオン生成剤が有機又は無機酸３のハ
ロゲン化物、無水物又は塩から成る群より選ばれたもの
であることを特徴とする、態様１に記載の方法。

３ 一般式■のアルカロイドど一般式■アルカロイド、
もしくはそのＮｂ″−オキシドとの混合物４０を、有機
溶媒中で作用する過剰のインモニウムイオン生成剤で処
理することによつて、一般式■のインモニウムイオンを
得ることを特徴とする、態様２に記載の方法。

４ 有機溶媒を塩化メチレン、ジクロルエタンもしくは
クロロホルムから成る群より選ぶことを特徴とする、態
様３に記載の方法。

５ 一般式■のインモニウムイオンの還元を、アルコー
ル中でアルカリ性水素化ホウ素によつて行なうことを特
徴とする、態様１に記載の方法。

６ 得られる生成物が炭素１６″に位置に（Ａｔｔｈｅ
ｌｅｖｅリピンプラスチン型の天然アルカロイドの配置
を有することを特徴とする、態様１に記載の方法。

７ 一般式■のアルカロイドとして、ピンドリン、デス
アセチルピンドリン、ジヒドロー１４，１５−ピンドリ
ン、ピンドロシンもしくはジヒドロー２，１６−Ｎ１−
メチルメトキシー１１タベルソニン、を使用し、そして
一般式■にアルカロイドとしてコロナリジン、力サラン
チン、アロカサランチン、ジヒドロカサランチン、ジヒ
ドレアロカサランチン、ボアカンジン、イソボアカンジ
ン又はコノフアリンジンを使用することができることを
特徴とする、態様１に記載の方゛法。

８新規工業的生成物として態様１〜７の何れかに記載の
方法によつて得られた式１の化合物。

９ ピンドリン、デスアセチルピンドリン、ジヒドロー
１４，１５−ピンドリン、ピンドロシン又はジヒドロー
２，１６−Ｎａ−メチルーメトキシー１１タベルソニン
ンとコロナリシン、力サランチン、アロカサランチン、
ジヒドロカサランチン、ジヒドロアロカサランチン、ボ
アカンジン、イソボアカンジン又はコノフアリンジンと
の反応から生成することを特徴とする、天然アルカロイ
ドの配置を有する新規ビス−インドール化合物。

０一種又はそれ以上の相容性の希釈剤又は補助薬と組合
せて態様９に記載の生成物を活性生成物として含有する
ことを特徴とする薬剤組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＿
   １はアルキル基を表わし、 Ｒ＿２は水素原子又はアルコキシ基を表わし、Ｒ＿３は
   水素原子を表わすか、或いは、Ｒ＿３とＲ＿４が一緒に
   なつて二重結合を形成し、Ｒ＿４は水素原子を表わし、 Ｒ＿５は水素原子又はヒドロキシル基を表わし、Ｒ＿６
   はアルコキシカルボニル基を表わし、Ｒ＿７は水素原子
   又はアルカノイルオキシ基を表わす〕の化合物を、有機
   又は無機酸の無水物、ハロゲン化物又は塩から選ばれる
   イオン形成剤の存在下において、一般式▲数式、化学式
   、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＿１′は水素原
   子を表わし、 Ｒ＿２′は水素原子を表わし、 Ｒ＿３′及びＲ＿３″は水素原子を表わすか、或いは、
   Ｒ＿３′とＲ＿５′が一緒になつて二重結合を形成し、
   Ｒ＿４′はアルコキシカルボニル基を表わし、Ｒ＿５′
   は水素原子を表わし、Ｒ＿５″は水素原子又はエチル基
   を表わし、Ｒ＿６′は水素原子又はエチル基を表わし、
   そしてｎは１の整数を表わす〕の化合物と反応せしめて
   、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
   ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿３
   ″、Ｒ＿４′Ｒ＿５’、Ｒ＿５″及びＲ＿６′は前記し
   た意味を表わす〕のインモニウムイオンを得ること及び
   一般式IVの化合物を還元すること、そして必要に応じて
   、得られる後記式 I の化合物を、その酸付加塩に転換
   すること、を特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
   、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿１′、Ｒ＿２
   ′、Ｒ＿３′、Ｒ＿３”、Ｒ＿４′Ｒ＿５′、Ｒ＿５″
   及びＲ＿６′は前記した意味を表わす〕で示される化合
   物及びそれらの酸付加塩の製造方法。