JPS6287A - リゾキシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なリゾキシン誘導体、その製法およびそれ
を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。

リゾキシン自体は下記の構造式を有する公知の化合物で
あり〔ジャーナル・オプ・アンチビオティクス（Ｊ、Ａ
ｎｔｉｂｉＯ１ｉＣ８）　ｒ第３７巻、３５４〜３６２
頁、１９８４年〕、抗腫瘍作用を有することも仰られて
いる（第４３回日本癌学会総会記事。

２８３頁、演題黒１００５．昭和５９年）。

本発明者らは、リゾキシンの生体内での抗腫瘍効果を改
善すべく研究を続けた結果、優れた抗腫瘍作用を有する
新規なりゾキシン誘導体全見出し本発明上完成した。

本発明の新規なリゾキシン誘導体は、式（式中、Ｂは直
鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す。但し、メチル
基を除く。ＡＧＸ単結合または酸素原子を示す。）ｔ−
有するカルダン酸、その薬理上許容しうる塩またにその
閉環ラクトン体からなる。

前記一般式（Ｉ）において、Ｂは直鎖状または分枝鎖状
のアルキル基を示す。但し、メチル基を除く。

このよりなりとしては例えば、エチル、ｎ−プロピル、
１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、
２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペ
ンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル
、１．１−ジメチルプロピル、！ｌＩ−ヘキシル、１−
メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペン
チル、４−メチルペンチル、ｎ−へグチル、１−メチル
ヘキシル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、
３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メチルヘプチ
ル、６−メチルへグチル、２−エチルヘキシル、２−エ
チル−３−メチルペンチル、３−エチル−２−メチルペ
ンチル、ｎ−ノニル、２−メチルオクチル、７−メチル
オクチル、４−エチルヘプチル、３−エチｙ　−２−メ
チルヘキシル、２−エチル−１−メチルヘキシル、ｎ−
デシル、２−メチルノニル、８−メチルノニル、５−エ
チルオクチル、３−エｆルー　２−　）ｆルヘプチル、
　３．３−ジエチルヘキシル、ｎ−ウンデシル、２−メ
チルデシル、９−メチルデシル、４−エチルノニル、３
．５−ジメチルノニル、３−グロビルオクチル、５−エ
チル−４−メチルオクチル、ｎ−ドデシル、１−メチル
ウンデシル、１０−メチルペンチル／Ｌ／、３−Ｚｆシ
ルシル、５−７’ロピルノニル、３．５−ジエチルオク
チル、ｎ−）リゾシル、１１−メチルドデシル、７−ニ
テルウンｒシル、４−プロピルデシル、５−エチル−３
−）ｆルデシル、３−ペンチルオクチル、ｎ−テトラデ
シル、１２−メチルトリデシル、８−ブチルドデシル、
６−プロピルウンデシル、４−ブチルデシル、２−ペン
チルノニル、Ｄ−ペンタデシル、　　１３−）チルテト
ラデシル、１０−エチルトリデシル、７−プロピルドデ
シル、５−エチル−３−メチルドデシル、４−ペンチル
デシル、ｎ−ヘキサデシル、１４−メチルペンタデシル
、６−エチルテトラデシル、４−プロピルトリデシル、
２−ブチルドデシル、ｎ−ヘプタデシル、１５−メチル
ヘキサデシル、７〜エチルペンタデシル、３−プロビル
テトラデシル、５−ペンチルドデシル、ｎ−オクタデシ
ル、１６−メチルヘプタデシル、５−プロピルペンタデ
シル、ｎ−ノナデシル、１７−メチルオクタデシル、４
−エチルヘプタデシル、アイコシル、１８−メチルノナ
デシル、３−エチルオクタデシル、ヘニコシル、ドコシ
ニル、トリコシニル、テトラコシニル、ペンタコシニル
などｔあげることができる。これらのアルキル基のうち
、好ましくは炭素数２乃至２０個を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基である。特に好ましくは炭素数３
乃至１７個、最適には７乃至１３個、を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基である。

本発明の前記一般式（Ｉｌｋ−有する化合物の薬理上許
容しうる塩としては例えば金属塩、アミノ酸塩またはア
ミン塩である。金属塩としては例えばナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム
などのアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩お工びコバルト塩などが
あげられるが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩お工びアルミニウム塩が好適であり、さらにナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウ
ム塩が最も好適である。アミノ酸塩としてを工例えばア
ルギニン、リジン、ヒスチジン、α、ｒ−ジアミノ酪酸
、オルニチンなどの塩基性アミノ酸が好適である。

アミン塩としては例えばｔ−オクチルアミン、ジベンノ
ルアミン、ノシクロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ−
フェニルグリシンアルキルエステル、Ｄ−グルコサミン
などが好適である。

前記一般式＋ｌｌ’ｔ−有する化合物の閉環ラクトン体
とは１式中が次の閉環構造式で示される化合物をいう。

（式中、Ｒお工びＡは前述したものと同意義を示す。） 本発明に１って得られる前記一般式（１１有するカルボ
ン酸、その薬理上許容しうる塩またはその閉環ラクトン
体としては例えば以下に記載する化合物音あげることが
できる。

１、　リゾキシンブタン酸エステル　５ｂ−カル２ン醗 ２、’）ツキシンペンタエン酸エステル　５ｂ−カルボ
ン酸 ３、　リゾキシン−３−メチルブタン酸エステル　５ｂ
−カルボン酸　　゛ ４、　リゾキシンヘキサン酸エステル　５ｂ−カルボン
酸 ５、リソキシン−３，３−ジメチルブタン酸エステル　
５ｂ−カルボン酸 ６、　リゾキシンヘプタン酸エステル　５ｂ−カルボン
酸 ７、　リゾキシン−５−メチルヘキサン酸エステル　５
ｂ−カルボン酸 ８、　リゾキシン−４−メチルヘキサン酸エステル　５
ｂ−力ル１７酸 ９、　リゾキシンオクタン酸エステル　５ｂ−カルぎン
酸 １０、　　リゾキシン−６−メチルへブタン酸エステル
　５ｂ−力ルデン酸 １１、　　’）ソ＊シンー４−エチルへキサン酸エステ
ル　５ｂ＝カルボン酸 １２、　　リゾキシンノナン酸エステル５ｂ−力＃ゼン
酸 １３、　　！Ｊゾキシンー４−エチルー３−メチルヘキ
サン酸エステル　５ｂ−カルボン酸 １４、リソキシン−７−メチルオクタン酸エステル　５
ｂ−カルボン酸 １５．１７ソキシンｆカツ酸エステル　５ｂ−カルボン
酸 １６、　　リゾキシン−８−メチルノニル酸エステル　
５ｂ−カルボン酸 １７、　　＋）ソ’Ｆシンー５−エチルオクタン酸エス
テル　５ｂ−力ルゲン酸 １８、　　ＩＪゾキシンウンデヵン酸エステル　５ｂ−
カルメン酸 １９、ｌＪ：／’キシンー９−メチルデカン酸エステル
　５ｂ−カルボン酸 ２０、　　’Ｊゾキシンー６−エチルノナン酸エステル
　５ｂ−カルボン酸 ２１、　　リゾキシンドデカン酸エステル　５ｂ−カル
ボン酸 ２２、リゾキシン−１０−メチルウンデカン酸エステル
　５ｂ−カルボン酸 ２３、　　リゾキシン−６−エチル−５−メチルノナン
酸エステル　５ｂ−カルボン酸 ２４、　　リゾキシントリデカン酸エステル　５ｂ−カ
ルボン酸 ２５、リゾキシン−１１−メチルドデカン酸エステル　
５ｂ−カルボン酸 ２６、　　リゾキシン−４，６−シエチルノナン酸エス
テル　５ｂ−カルボン酸 ２７、　　リゾキシンテトラデカン酸エステル５ｂ−カ
ルボン酸 ２８、！Ｊツキシンー８−二チルドデヵン酸エステル　
５ｂ−カルＩ、ン酸 ２９、　　リゾキシンペンタデカン酸エステル５ｂ−カ
ルボン酸 ３０、　　リゾキシン−９−二チルトリデヵン酸エステ
ル　５ｂ−カルボン酸 ３１６　　リゾキシンへキサデカン酸エステル５ｂ−力
ルゲン散 ３２、　　＋）ツキシン−８−グロビルトリテヵン酸エ
ステル　５ｂ−カルボン酸 ３３、　　リゾキシンヘプタデカン酸エステル５ｂ−カ
ルボン酸 ３４、リソキシン−７−エチルペンタデカン酸エステル
　５ｂ−カルボン酸 ３５、　　リゾキシンオクタデカン酸エステル５ｂ−カ
ルボン酸 ３６、リゾキシン−８−エチルへキサデカン酸エステル
　５ｂ−カルボン酸 ３７、　　リゾキシンノナデカン酸エステル　５ｂ−カ
ルボン酸 ３８、　リソキシンアイコサン酸エステル　５ｂ−カル
ボン酸 ３９、　　＋）ソ’Ｆシンー２−エンーヘプタン酸エス
テル　５ｂ−カルボン酸 ４０、　　リゾキシン−２−エン−オクタン酸エステル
　５ｂ〜カルゼン酸 ４１、　　リゾキシン−２−エン−ノナン酸エステル　
５ｂ−カルボン酸 ４２、　リソキシン−２−二ンー７−メチルオクタン酸
エステＩｖ　　５１）−カルボン酸４３、　　リゾキシ
ン−２−エン−デカン酸エステル　５ｂ−カルボン酸　
　゛ ４４、　　リゾキシン−２−エン−８−メチルノナン酸
エステル　５ｂ−カルボン酸 ４５、ｌＪ：、’キシンー２−エンーウンデカン酸エス
テル　５ｂ−カルボン酸 ４６、　　リゾキシン−２−エン−９−メチルデカン酸
エステル　５ｂ−カルボン酸 ４７、　　リゾキシン−２−エン−１′デカン酸エステ
ル　５ｂ−カルボン酸 ４８、　　リゾキシン−２−エン−トリデカン酸エステ
ル　５ｂ−カルメン酸 お工びこれらの薬理上許容しうる塩お工びこれらの閉環
ラクトン体。

なお、前記一般式（Ｉ）？有するカルボン酸、その薬理
上許容しうる基壇たはその閉環ラクトン体に昏工置換分
の配置に工り各種の幾何異性体が存在する。また、不斉
炭素原子の存在により植種の光学異性体も存在する。前
記一般式（１）においては、これらの異性体およびこれ
らの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。

従って、本発明においてはこれらの異性体お工びこれら
の異性体の混合物勿も全て含むものである。

本発明の目的化合物のうち、閉環ラクトン体（前記一般
式（■））は式 （式中、Ａは前述したものと同意義上水す。）を有する
化合物を、式 ％式％（） （式中、Ｒ（工前述したものと同意義を示す。）を有す
るカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させること
によって得られる。本反応は通常のアシル化反応の手段
に工って実施することができる。前記一般式（Ｉｖｌを
有するカルボン酸を遊離の形で使用する場合には適当な
縮合剤を用いる１ｍ合剤としては例えばジシクロへキシ
ルカルゲジイミド、カルゼニルヅイミダゾールなどの脱
水剤金あげることができる。

前記一般式（財）を有するカルボン酸の反応性誘導体を
使用する場合には、例えば酸クロリド、酸プロミドのよ
うな酸／＼ライドまたは酸無水物などが挙げられる。

酸ハライドを用いる場合を工、不活性有機溶剤中で酸結
合剤の存在下で有利に行なわれる。溶剤として！”ｊ：
、　例、ｔ　ハベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロルメタン、ト
リクロルエタンの工うなノ飄ロゲン化脂肪族炭化水素類
ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
の工うなエーテル顛二ツメチルホルムアミド、ツメチル
アセトアミドの工うな脂肪酸ジアルキルアミド類；アセ
トニトリルの工うなニトリル類；アセトンの工うなケト
ン類；ジメチルスルホキシド；ピリジン；が好適に使用
される。また酸結合剤としては例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムの工うなアルカリ金属の水酸化物；炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属の炭
酸塩ニトリエチルアミン、ピリジン、４−ツメチルアミ
ノピリジン、１−メチルイミダゾールの：つな有機塩基
類が好適に使用される。反応【工通常−１０〜１３０℃
で行なわれる。

酸無水物を用いる場合は、不活性有機溶剤の存在下で、
又は酸無水物を過剰に用いて不活性有機浴剤の不存在下
で行なわれる。溶剤としては例エバベンゼン、トルエン
、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジオキサン、テ
トラヒトＣＩ　７５ン、ジエチレンクリコール、ジメチ
ルエーテルの工うなエーテル類が好適に使用される。

反応は通常室温〜１６０℃で行なわれる。

次に、本発明の目的化合物のうち、前記一般式（Ｉ）’
を有するカルボン酸の薬理上許容しうる塩は、目的化合
物のうちの閉環ラクトン体（前記一般式（ｎ）　）’を
塩基と反応させることによって得られる。その方法はい
ずれも常法であり、例えば次のエラな方法である。

カルボン酸の金属塩は、該金属の水酸化物、炭酸塩等を
水性溶剤中で上記閉環ラクトン体と接触させることに工
って得られる。使用される水性溶剤としては例えば水；
メタノール、エタノールのようなアルコール類、ジメト
キシエタン、ジオキサンのようなエーテル類、アセトン
、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの有機溶剤と水と
の混合溶剤が好適である。特に親水性有機溶剤と水との
混合溶剤が好適でおる。

反応は通常室温付近で好適に行なわれるが、必要に応じ
て加熱下で行っても工い。

カルモノ駿のアミン塩は、アミンを水性溶剤中で上記閉
環ラクトン体と接触させることに裏って得られる。使用
される水性溶剤としては例えば水；メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類と水との混
合溶剤等をあげることができるが、好ましくは含水アセ
トンである。反応は通常ｐＨ７〜８．５で室温以下、特
に５〜１０℃で好適に行なわれる。

反応は瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られた
カルゼン酸金属塩？水性溶剤に溶解し、次いで目的のア
ミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）′！ｌ−上記条件下
で添加し、塩交換反応に工り得ることもできる。

カルボン酸のアミノ酸塩は、アミノ酸全水性溶剤中で上
記閉環ラクトン体と接触させることに工って得られる。

使用される水性溶剤としては例えば水：メタノール、エ
タノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなど
のエーテル類と水との混合溶剤等に６けることができる
。

反応は通常加熱下、好ましくは５０〜６０℃付近で行な
われる。

次に、本発明の目的化合物のうち、前記一般式（Ｉ）　
’！−有するカルボン酸は、目的化合物のうちの前記一
般式（１）　？有するカルボン酸の薬理上許容される塩
で酸、と接触させることによって得られる。その方法は
常法であり、例えば次の工うな方法である。即ち、得ら
れた前記一般式（Ｉ）　ｔ−有するカルメン酸の薬理上
許容しうる壇上好適にはメタノール、アセトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような溶剤に
溶解し、通量ないし少過剰量の酸會加えることに工って
得られる。使用される酸としては目的化合物に影響を与
えるものでなければ有機酸または鉱酸等に限定はなく、
例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などが好適に使用
される。

このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜
組合わせることによって採取、分離、精製することがで
きる。例えば反応’／［［ｋ水に注ぎ、水と混和しない
溶剤、例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽
出し、抽出液より溶剤を留去することに工って得られる
。このようにして得られた目的化合物は必要ならば更に
、例えば活性炭、シリカゲル等の各種担体を用いる吸着
またにイオン交換クロマト、あるい（エセファデツクス
力ラムによるゲル濾過、エーテル、酢酸エチル、クロロ
ホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶などに工り行な
われる。

本発明のリゾキシン誘導体はマウスに移植したＰ３８８
細胞等に対して強い抗腫瘍作用を示した。

従って、本発明のリゾキシン誘４体はこれらの腫瘍性疾
患？対象とする抗腫瘍剤として八を含む温血動物に対し
て使用される。その投与形態としては、静脈内注射、皮
下注射、筋肉内注射、坐剤などによる非経口投与法、あ
るいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などによる経口
投与法があげられる。

その成人に対する投与波は対象疾患、投与経路および投
与回数、期間などに裏って異なるが、通常は１日１乃至
１００■を１回または数回に分けて投与する。

また、他の制癌剤、例えばＡＣＮＵ　、　ＢＣＮＵ等の
ニトロソウレア系薬剤、シスプラチン、５−ＦＵ、ダウ
ノマイシン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣまた
はエトポシドなどと併用してもよい。更にリゾキシン誘
導体は任意慣用の方法で投与用に調製することができる
“。従って本発明は医薬として好適なリゾキシン誘導体
を含有する裂創、組成物をも包含するものである。

注射用組成物は単位投与量アンプル、あるいは多投４量
容器中に提供される。組成物は懸濁化剤、安定化剤、分
散剤の工うな添加剤上官んでいてもよく、通常な１使用
する前に適当な溶媒、例えば発熱物質を含まない滅菌水
性媒体で再溶解せしめる粉末であっても工い。この工う
な製剤Ｉ工例えばリゾキシン誘導体？アセトンに溶解し
てバイアルに分注し、水を加えて凍結乾燥することに工
って調製される。さらに経口用組成物は投与に適当な量
のりゾキシン誘導体七含有する錠剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤、シロップ剤などによって提供される。

次に、実施例および試験例をあげて、本発明を更に具体
的に説明する。

実施例１　リゾキシンデカン酸エステルリゾキシン６２
５１Ａ９（１ｍｍｏｌｅ）およびデカン酸クロリド２８
５　Ｗ　（１，５ｍ　ｍｏｌｅ）を１０４のベンゼンに
溶かし、これにピリジン２５０■（３，０ｍ　ｍｏｌｅ
）と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを水冷下に加
えた。その後、約３０分間室温で攪拌放置した。

反応終了後、反応液を希塩酸水、水で順次洗った後、硫
酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を留
去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフに付して精製し、粗結晶を得た。この粗結晶を更に
メタノールより再結晶し、約５００■の白色結晶の表記
化合物の純品を得た。融点１６８−１６９℃。

ＴＪＶ（ＯＨ３０Ｈ）：λＩｎａＸ　ｎｍ　（ε）２９
７（４３７００）、３０９（５５８００）、３２３（４
１１００）ＩＲ（ＣＣｌ２）ニジｍａＸｆｆｉ−’　　
　２９４０　、２８５５　＊　１７４０＋１５８０　、
１４５０　、１２２５゜ １１９０　、１１１０　、１０９０ ＥＩ・ＭＳニア７９（Ｍ　）、２３２ 実施例２ 実施例１と同様に実施して、以下の化合物を得た。

１）リゾキシンブタン酸エステル ＲニーＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３： 白色粉末： ＵＶＣＣＨ３０ｋｌ）：λＩｎａｚｎｍ（ｆｆ）　　２
９７（４４４００）、３０９（５６６００）、３２３ ＩＲ（ＣＣ２４）　ニジｍａｚｃｍ−１２９７０＋　２
９４０　ｅ　２Ｂ７０ｍ１７４０　、１５Ｂ０　、１４
５０゜ １３８０　、１２２５　、１１９０゜ １１７５　、１１１０　、１０９０ ＥＩ　・ＭＳ：６２５（Ｍ”）、　２３２（ｕｎｉｔ　
Ｃ−１７〜Ｃ−２６ａ）２）リゾキシン−３−メチルブ
タン酸エステルＲ＝　−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，：
白色粉末： ＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）：λ、、工ｎｍ（ｇ）　　２９７（
４２８００）−３０９（５５２００）、３２３ ＩＲ（ＣＣ１４）ニジ罰Ｈｃｍ　　　２９７０　、２９
４０　、２８７０゜１７４０　、１５８０　、１４６０
゜ １２２５　、１１９０　、１１１０゜ ＥＩ・ＭＳ　：　７５１　（Ｍ”）　、　２３２３）リ
ゾキシンオクタン酸エステル Ｒ＝−（ＣＨ２）６０Ｈ，： 白色粉末： ＵＶ（ＣＩ（３０Ｈ）　：λｍａｘｎｍ（ｇ）　　２９
７（４３４００）、３０９（５５２００）、３２３ ＩＲ（ＣＣｌ２）　ニジｍａＸｃＩｎ２９７０　、２９
４０　、２８５５゜１７４０　、１５８０　、１４５０
゜ １２２５　、１１９０　、１１１０゜ ＥＩ・ＭＳ：　７５１（Ｍ”）、　２３２４）リゾキシ
ンドデカン酸エステル ”＝　−（ＣＨ２）　１ｏＣＨ３゜ 白色結晶： 融点１４１−１４２℃ ＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）　：λｍａｘｎｍ（ε）２９６（４
２８００）、３０９（５４６００）、３２３ １Ｒ（ＣＣ１４）ニジｍ＆ｘｍ２９４０Ｉ２８５５，１
７４０１１５８０　、１４５５　、１２２５゜ １１９０　、１１１０　、１０９０ ＥＩ・ＭＳ　：８０７（Ｍ”）　、　２３２５）　リゾ
キシンテトラデカン酸エステルＲ＝−（ＣＥ（２）１□
ＣＨ３： 白色結晶 融点１１６．５〜１１７．５℃ ＵＶ（Ｃ２Ｈ，ＯＨ）　：λｍａｘ　ｎｍ　（ε）２９
８（４１８００）、３１０（５３４００）、３２４ １Ｒ（ＫＢｒ）ニジｍａＸ儒２９２５．２８５３．１７
３６゜１２３１　　、　１１８７　、　１１０９゜１０
８４　．９８３ ＥＩ・ＭＳ：　８３５（Ｍ”）、　２３２６）リゾキシ
ンオクタデカン酸エステルＲ＝−（ＣＨ２）１６ＣＨ，
： 白色結晶： 融点６２−６４℃ ＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）　：λｍａＸｎｍ（ε）２９７（４
０５００）、３０９（５１５００）、３２３ １桓ｃｃｔ４）ニジｍａＸｃｒＲ−’　　　２９４０　
＃　２８５５　ｅ　１７４０−１５８０　、１４５５　
、１２２５゜ １１９０　、１１１０　、１０９０ ＥＩ・ＭＳ：８９１（Ｍ”）、２３２ 実施例３　リゾキシンデカン酸エステル　５ｂ−カルボ
ン酸ナトリウム塩 リゾキシンデカン酸エステル１５６〜（０，２ｍ　ｍｏ
ｌｅ　）をジメトキシエタン８Ｗ１１に溶がした。

これに、攪拌下０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液２
１ＦＬＩ　（０，２ｍ　ｍｏｌｅ　）をゆっくりと滴下
した。

反応液を室温で１ｏ分間攪拌した後、ジメトキシエタン
を室温で減圧留去し、残水溶液を凍結乾燥して白色粉末
の表記化合物１６４Ｗ１９を得た。

融点１１５〜１２０１：。

ＵＶ（ＣＨ３０Ｈ）　：λｍａｘｎｍ（’）　２９７（
４０２００）、３０９（５１５００）、３２３ ＩＲ（ＣＣｌ２）：ｌ’ｍａｘｆｆｉ−’　　　３３０
０（ｂｒｏａｄ）、２９４０゜２８５５　．１７４０　
．１５７５゜ １４５０．１４１０　．１１９０゜ １１１０　．１０１０ ９０Ｋｔ：　７８０（Ｍ”−０Ｎａ）　、　７７９（Ｍ
”−ＨｏＮａ）　、　２３２（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ） 実施例４　リゾキシンデカン酸エステル　５ｂ−カルボ
ン酸 リゾキシンデカン酸エステル　５ｂ−カルボン酸ナトリ
ウム塩をメタノールに溶かし、１．１当量の０．１規定
塩酸水を加えた。この溶液を薄層クロマトグラフ（Ｋｉ
ｅｓｅｌ　ｇｅｌ　６０　Ｆ−２５４Ｍｅｒｃｋ）で展
開すると遊離カルボン酸に相当するスポットを示した。

即ち、展開溶媒＝ベンゼンーイソグロノ１ノール（４：
１）でＲｆｏ、４０を、展開溶媒＝ベンゼンーアセトン
（１：１）でＲｆｏ、２３を示した（リゾキシンはそれ
ぞれ０．８２および０．８９を示した）。

実施例５　リゾキシン−２−エン−デカン酸エステル ＯＣＲ。

リゾキシ／−２−エン１８３■（０，３ｍ　ｍｏｌｅ）
＊トリエチルアミン１００η（０，９９ｍ　ｍｏｌｅ）
および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを１０−の
乾燥ベンゼンに溶かし、水冷下に攪拌し々がら塩化カプ
リル８６■（０，４５ｍ　ｍｏｌｅ　）を滴下した。こ
れを室温で約１時間攪拌した。反応液は水で洗った後、
硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤
を留去した。残留物をシリカダルを用い九カラムクロマ
トグラフに付して得た粗結晶をメタノールより再結晶し
て１６５■の白色結晶の表記化合物の純品を得た。

融点１４５〜１４６℃。

ＵＶ（ＣＥ（３０Ｅ（）　：λｍａｘ　ｎｍ　（ε）　
２９７（４４０００）、３０９（５６９００）、３２３ １Ｒ（ＣＣｌ２）　ニジｍａＸｃＷ１２９４０　ｍ　２
８５５　＃　１７３５゜１６５０　、１５８０　、１４
５０゜ １３８０　、１３２０　、１２１０゜ １１９５　、１１７０　、１１１０゜ １０８０　、１０４０　、９８０゜ ＥＩ　−ＭＢ　ニア　６３　（Ｍ”　）　、　２３２（
ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）参考例１　リゾキシン−２−エン 生産菌Ｒｈ１ｚｏｐｕｓ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　５ＡＮ
Ｋ　２１５８４　（微工研条寄第９８９号；Ｆ謁ｃ　Ｂ
Ｐ−９８９）の前培養は５００ｒＩｌｌ三角フラスコに
培地（１）１００ＷＬｔを調製し、スラントより菌糸を
接種して２８℃で１日間振とり培養して得た。５０１の
培養用ジャーに下記の培地（１）を３０１調製した。次
いで、これに前記の前培養したＲｈ１ｚｏｐｕｓ　ｃｈ
ｉｎｅｎｓｉｓ　５ＡＮＫ２１５８４の培養液２００ｄ
を接種し、温度２８℃、通気量１５　Ｊ／ｍ１ｎ１回転
数２０Ｏｒｐｍ、内圧１、０　Ｈ７ａＪで９５時間培養
した。得られた培養液をセライトを助剤として用いてろ
過し、得られたろ液を酢酸エチル（同量）で抽出した。

抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた残留物をＬ
Ｈ−２０を用い九カラムクロマトグラフに付してアセト
ンで分画した。表記化合物を含む両分を分離した。この
画分をシリカゲルを用い九カラムクロマトグラフに付し
、ベンゼン−アセトン（８５：１５）で溶出して、表記
化合物とリゾキシンの混合物が得られた。得られた混合
物を再びＬＨ−２０およびシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフに付して精製すると、培養液３００１より
純度約９０チの表記化合物１５ダが得られた。同時に純
度約９０％のりゾキシン６７０ｍｇが得られた。得られ
た表記化合物をＯＤＳを用いた高速液体クロマトグラフ
に付して精製すると、白色粉末の表記化合物が得られた
。

融点１２５〜１２８℃。

ＵＶ（ＣＨ，０ｆ（）　：λｍａＸｎｍ（ε）　２９７
（４８６００）、３０９（６４４００）、３２３ ＩＲ（ＣＣｌ２）ニジｍａｘ”−’　　　３５８０　＊
　２９７０　、２９４０゜２８８０　．１７４０．１７
２０゜ １６５０．１５８０．１４５０゜ １３８５　．１３２０　．１３１０゜ １２２０　．１１９５　．１１７０゜ １１１０　．１０８０．１０５０゜ ９８０　．９６５ ＥＩ−ＭＳ：　６０９（Ｍ”　）　、　２３２（ｂａｓ
ｅ　ｐｅａｋ）培地（１） グルコース　　１　チ ラクトース　　ｌ　　チ ポリペプトン　　　１　　チ Ｋｆ（２ＰＯ４０，２５チ に２ＨＰＯ４０，７５％ ＭｇＳＯ４・７Ｈ２００，２５％ （ＮＨ４）２Ｓｏ４０．２　　％ ｐＨ６，８ １２０℃で４５分滅菌する なお、生産菌Ｒｈ１ｚｏｐｕｓ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　
５ＡＮＫ　２１５８４の形態学的特徴は次の通りである
。

ポテトデキストロース培地（ＰＤＡ培地）上、２６℃で
の生育は極めて速く、気菌糸（ｍｙｃｅｌｉｕｍ）は綿
毛状によく発達する。菌叢ははじめはほとんど白色であ
るが胞子（ｓｐｏｒａｎｇｉｏｓｐｏｒｅ　）の形成に
ともなって暗褐色と々る。胞子のう柄 （Ｓｐｏｒａｎｇｉｏｐｈｏｒｅ）は分枝しないものが
多く数機（Ｒｈｉｚｏｉｄ）形成部位から１ｍ数本直立
して形成される。そのサイズは１００〜６００Ｘ７〜１
２ＮＬであ　　。

る。胞子のうは球形々いしは亜球形で成熟すると褐色と
なる。その径は５０〜１２０μｍである。

数機はあまり発達せず単純形（Ｓｉｍｐｌｅ）である。

柱軸（Ｃｏｌｕｍｅｌｌａ）は亜球形ないしは楕円形で
径’１５〜５０１ｍである。胞子のう胞子（Ｓｐｏｒａ
ｎｇｉｏ−ｓｐｏｒｅ）は亜球形ないし楕円形、褐色、
１細胞で６〜１０×３〜８μｍである。不定形の厚膜胞
子（Ｃｌａｍｉｄｏｓｐｏｒｅ　）を形成する。接合胞
子（Ｚｙｇｏｓｐｏｒｅ）は形成しない。２０℃〜４７
℃で生育する。

以上の諸形態から本薗をＲｈ１ｚｏｐｕｓ　ｃｈｉｎｅ
ｎｓｉｓ８ａｉｔｏと同定した。

文献 １）　　Ｔ、　Ｉｎｕｉ　＋　Ｙ、　Ｔａｋａｄａ　ａ
ｎｄ　Ｈ，ｌ１ｚｕｋａ　（１９６５）。

Ｔａｘｏｎｏｍｉｃａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　（）
ｅｎｕｓ　Ｒｈ１ｚｏｐｕｓ　。

Ｊ、　Ｇｅｎ、　Ａｐｐｌ、　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、Ｉ
Ｌ　１〜１０８゜２）　　Ｅｌｌｉｓ　、　Ｄ、　Ｈ，
（１９８１）　＋　Ｓｐｏｒａｎｇｉｏｓｐｏｒｅｏｒ
ｎａｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌ
ｉｃ　Ｒｈ１ｚｏｐｕｓｓｐｅｃｉｅｓ　ａｎｄ　ｓｏ
ｍｅ　ａｌｌｉｅｄ　ｇｅｎｅｒａ　、　Ｍｙｃｏｌｏ
ｇｉａ。

７３、５１１〜５２３゜ 試験例 １）１群５匹のＣＤＦ　、マウス（雌性、８週令）の腹
腔内に、マウス白血病Ｐ−３８８細胞１×１０個を移植
した。

下記、被験化合物を滅菌生理食塩水に懸濁し、１日１回
宛１腫瘍細胞移植翌日、５日、及び９日後の計３回腹腔
内に投与し、生存期間を観察した。

抗腫瘍効果は、次式に示す計算式より計算した延命率で
表わした。

２）結果 マウス白血病Ｐ−３８８に対する抗腫瘍効果は次この結
果から本発明の化合物にはすぐれた抗腫瘍効果のあるこ
とが認められる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す
   。但し、メチル基を除く。Ａは単結合または酸素原子を
   示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩
   またはその閉環ラクトン体からなるリゾキシン誘導体。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す
   。但し、メチル基を除く。Ａは単結合または酸素原子を
   示す。）を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩
   またはその閉環ラクトン体からなるリゾキシン誘導体を
   有効成分とする抗腫瘍剤。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは単結合または酸素原子を示す。）を有する
   化合物を式 ＲＣＯＯＨ （式中、Ｒは直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す
   。但し、メチル基を除く。）を有するカルボン酸または
   その反応性誘導体と接触させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するリゾキシン誘導体の製法。