JPS6332795B2 - - Google Patents
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Description
この発明は、新規化合物ビス−インドリン誘導
体とその製造方法および薬剤への応用に関するも
のである。 次のような構造式で示されるヴアンブラステイ
ンあるいはヴアンクリステインのような天然アル
カロイドは、種々のCatharanthus、とくにC.
roseusから単離できるがこれらは抗癌性をもつと
いうことが以前から知られていた。 これらのアルカロイドは植物中に非常に少量し
か存在しないため、これらの化合物のより活性の
高い誘導体の合成が研究された。例えばフランス
特許第22218095号公報のBSM5487M.6668Mを参
照。また同様に異なつた置換基をもつが、天然ア
ルカロイドと同一の骨格である新規化合物への道
を開く合成法が提出された。フランス特許第
7443221合公報および同第7711081号公報を参照。 しかしながら、現在までの、全ての技術に於い
ても、提出された化合物は、常に、ヴアンブラス
テインの基本骨格を保持していた。 この発明は、とりわけ抗癌性を持ち、ヴアンブ
ラステインとは異なつた基本骨格を有する新規化
合物を目的とするものである。 一般式(1)で示される化合物と、酸付加により生
成するその塩およびその四級アンモニウム塩に関
するものである。 一般式（）に於いて： R′1は水素原子またはアルコキシ基、アシル基、
ホルミル基、ハロゲン化アシル基のいずれかを示
す。 R′2は水素原子あるいはアルキル基を示す。 R′3とR′5は同一あるいは異種の置換基であり、
水素原子、またはヒドロキシル基、アルカノイロ
キシル基のいずれかをまたはR′3とR″3は、両方で
カルボニル結合を、またR′3とR′5は両方でエポキ
シ架橋あるいは二重結合を示す。 R′4は水素原子またはアルキルオキシカルボニ
ル基、ヒドロキシメチル基、アルカノイロキシメ
チル基およびアセタミド基のいずれかを示す。 R′5とR″5は同一あるいは異種の置換基であり、
水素原子、またはヒドロキシル基、アルカノイロ
キシル基、エチル基およびヒドロキシ−２エチル
基のいずれかを示す。 R′6は水素原子、またはエチル基、ヒドロキシ
−２エチル基およびアセチル基のいずれかを示
す。 R′1は水素原子、またはアルキル基、ホルミル
基およびアシル基のいずれかを示す。 R′2は水素原子あるいはアルキルオキシ基を示
す。 R′3は水素原子、またはヒドロキシル基および
アルカノイロキシル基のいずれかを、またR3と
R4は両方でエポキシ架橋あるいは二重結合を示
す。 R′4は水素原子、またはヒドロキシル基、アル
カノイロキシル基のいずれかを、また、R4とR3
は両方でエポキシ架橋を示す。 R6はアルキルオキシカルボニル基、ヒドラジ
ノ基、アセタミド基、ヒドロキシメチル基および
アルカノイロキシメチル基のいずれかを示す。 R5とR7は水素原子、またはヒドロキシ基、ア
ルカノイロキシ基のいずれかを示す。 R8は水素原子または塩素原子を示す。 上述のアルキル基は低級の直鎖状あるいは１〜
５個の炭素をもつ分岐状のアルキル基が好まし
く、例えば、メチル基、エチル基である。 上述のアルキルオキシ基は、前述のアルキル基
に対応するアルキルオキシ基が好ましく、例えば
メトキシ基、エトキシ基である。 上述のアシル基は、例えば低級の飽和あるいは
不飽和のカルボン酸に由来するアシル基であり、
例えばアセチル基、プロピオニル基である。 同様にアメカノイロキシ基は、前述のアシル基
に対応するアルカノイロキシ基が好ましく、例え
ばアセチロキシ基である。 アルキルオキシカルボニル基は、その一部分が
前に好ましいと定義したアルキル基であるものが
好ましく、例えばメトキシカルボニル基である。 付加生成物である塩および四級アンモニウム塩
の中でも、例えば塩酸塩のような無機酸塩、ある
いは酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩および
酒石酸塩のような有機酸塩のような無毒で製薬上
妥当と考えられる塩を特に調整できる。 この発明はとりわけ、一般式（ａ）の化合物
および対応する塩に関するものである。 一般式（ａ）に於いて： R′3は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′5は水素またはヒトロキシ基を示し、 あるいは R′3とR′5は両方でエポキシ架橋または二重結合
を示す。 R″5は水素原子またはエチル基を示す。 R1は水素原子、アルキル基、ホルミル基およ
びアシル基のいずれかを示す。 R2は水素原子またはメトキシ基を示す。 R7はアルカノイロキシル基を示す。点線は場
合によつては二重結合を示す。 R8は水素原子または塩素原子を示す。 この発明は特に次に化合物に完するものであ
る。 ノル−5′アンヒドロヴアンブラステイン ノル−5′アンビトロヴアンブラステイン ノル−5′ロイシン クロロ−12 ノル−5′アンヒドロヴアンブラス
テイン ノル−5′Na−デメチル Na−ホルミルロイロ
シン この発明は同様に、以下に示すように特徴づけ
られる一般式(1)の化合物の製造方法に関するもの
である。 (a) 一般式（）の化合物とインモニウムイオン
を生成させる試薬とを反応させる。一般式
（）に於いて置換基は前述の意味をもつ。 (b) 得られた生成物を水により処理し、一般式
（）の化合物を分離する。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 インモニウムイオンを生成させるための試薬と
しては、有機酸もしくは無機酸９、特にハロゲン
化カルボン酸（特にフツ化カルボン酸）もしくは
非ハロゲン化カルボン酸の酸ハロゲナイド、酸無
水物が好ましい。 インモニウムイオンを生成させる試薬は例え
ば、酢酸あるいはトリフルオロ酢酸の無水物であ
る。 行程(a)は塩素化された溶媒である、塩化メチレ
ン、ジクロロエタンおよびクロロホルムのような
無水溶媒中で行うことが好ましい。 反応(a)は−５℃から＋５℃の温度で、例えば０
℃で行うことが好ましい。 行程(b)は、一種もしくは数種の水を含む非求核
性の有機溶媒を用いて行うことが好ましく、非求
核性の溶媒としては、テトラヒドロフランおよび
ジオキサンを用いることが特に好ましい。行程(b)
は室温で行うことができる。 行程(a)と行程(b)とで異なる溶媒を用いるときに
は、行程(b)を行う前に、行程(a)の反応混合物の溶
媒を追い出すことが必要であり、例えば蒸留によ
りこれは可能である。 同様に、行程(a)と行程(b)を同一の溶媒で行うこ
とは可能であり、この場合には、行程(a)は無水の
溶媒中で行い、行程(b)を行うために、水を加える
とよい。 化合物（）の分離は、まさに既知の分離法に
より行うことが可能であり、例えば、一般式
（）で表わされる生成物をクロロホルムのよう
な塩素化された溶媒で抽出し、次にクロロホルム
層の一般式（）の化合物をかき取り用クリマト
グラフイーにより分離することができる。 一般に、この分離により、副生成物が得られる
が、これは還元により、再び反応に使用可能であ
る下記の一般式（）の化合物を与える。 一般式（）の化合物は既知であり（前に引用
した特許参照）、また一般式（）の化合物から、
この分野で既知の方法により、特に酸化により得
ることが可能である。例えば、溶媒中の過安息香
酸を用いる酸化、とりわけクロロホルムあるいは
塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸による酸
化があげられる。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 同様にこの発明は、とくに一般式（）の化合
物の合成に於ける有益な中間化合物を目的として
おり、これら化合物は前述した方法の行程(a)の操
作中に得ることができる。 この発明に於ける中間化合物は一般式（）の
インモニウムイオンであり、化合物（）に於い
て置換基は前述の意味を表わし、X-は有機酸あ
るいは無機酸のアニオンを示す。 〔式中、前記定義と同じ。〕 X-により表わされる有機酸あるいは無機酸の
アニオンの中でも、特にハロゲン化カルボン酸、
特にフルオロカルボン酸、とりわけ、トリフルオ
ロ酢酸のアニオンを揚げることが必要である。 一般式（）は、化合物が最も容易に利用され
る構造を示しており、あるPHの条件に於いて、一
般式（）の化合物は一般式（′）の非イオン
性の化合物の構造で表わされる。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 ゆえに、一般式（）は、インモニウムイオン
の構造と同様に一般式（′）の非イオン性の構
造をもつ一般式（）の化合物を包括している。 この発明で特に興味深い化合物の中でも、
16′位の炭素つまり、置換基R′4をもつ炭素が、天
然の立体配置、すなわち、Ｓ配置であるヴアンブ
ラステインやヴアンクリステインのそれをもつ化
合物を揚げる必要がある。そして、16′位の炭素
の立体配置を保持できるということが、この発明
による方法の利点の一つである。 この発明は、とりわけ、一般式（ａ）の化合
物に関するものである。 一般式（ａ）に於いて： R′3は水素原子またはヒドロキシ基を示し R′5は水素原子またはヒドロキシ基を示しある
いは、 R′3とR′5は両方でエポキシ架橋または二重結合
を示す。 R″5は水素原子またはエチル基を示す。 R1は水素原子、アルキル基、ホルミル基およ
びアシル基のいずれかを示す。 R2は水素原子またはメトキシ基を示す。 R7はアルカノイロキシル基を示す。点線は場
合によつて二重結合を示す。 R8は水素原子または塩素原子を示す。 Ｘ−は前述の意味を示す。 一般式（）のこれらの中間化合物は前述の方
法の行程(a)の操作により得られる。 同様にこの発明は、一般式（）の化合物の他
の製造方法に関するものであり、この方法に於い
ては、一般式（） 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 の化合物を水と少なくとも一種の有機溶媒の混合
物により処理する。一般式（）に於いて、置換
基は前述の意味をもち、Ｘはハロゲン、ヒドロキ
シ基、ヒトロペルオキシ基およびアルカノイロキ
シ基を示す。 注目する化合物の置換基となりうるハロゲン
は、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、一
般に塩素が問題になる。 この発明による方法は、触媒なしに操作できる
が、この反応は、過塩素酸、四フツ化ホウ素、ト
リフルオロ酢酸および銀塩から生成したAg+イオ
ンにより、あるいは例えば塩酸で示される無機酸
のような酸試薬により触媒される。 使用する有機溶媒は任意であり、有機溶媒が水
と混和することが有利であるならば、反応が２相
の存在により影響を受けない限り、溶媒は非混和
性でありうる。使用できる溶媒の中で、特に、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれら混合
物を掲げる必要がある。 混合物中の水と有機溶媒の比は厳格ではない
が、体積比で30／70から70／30の混合物を、特に
50／50のものを用いるのが好ましい。もつとも水
あるいは有機溶媒の含量を非常に少なくすること
も可能ではあるが。 反応温度は０℃から70℃の間が好ましい。 反応の圧力は重要な因子ではないが、反応は、
例えばアルゴンあるいは窒素のような不活性な気
体雰囲気で行なうことが好ましい。 反応後、一般式（）の化合物は全く既知の方
法により抽出できるが、クロロホルムのような塩
素化された有機溶媒によつて抽出するのが特に有
利である。 このようにして得られた有機層は減圧下、溶媒
留去し、例えばクロマトグラフイーによつて精製
できる。 一般式（）の化合物は一般式（）の化合物
より得ることができる。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ〕 一般式（）の化合物は既知であり、特に、フ
ランス特許No.7443221号および7711081号公報に記
載の方法により調整可能である。 従つて、Ｘがハロゲンを示す一般式（）の化
合物の調製を目的として、一般式（）の化合物
のハロゲン化を、ハロゲン正イオンの発生試薬を
用いて、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよび
ジオキサンのような有機溶媒中で行なう。 ハロゲン正イオンの発生試薬としては、Ｎ−ク
ロロベンゾトリアゾールのようなＮ−ハロゲノベ
ンゾトリアゾール、次亜塩素酸tert−ブチル、お
よび次亜塩素酸ナトリウムのような次亜塩素酸
塩、Ｎ−クロロアセタミドおよびＮ−ブロモアセ
タミドのようなＮ−ハロゲノアミド、あるいはＮ
−クロロスクシンイミドおよびＮ−ブロモスクシ
ンイミドのようなＮ−ハロゲノイミドがあげられ
る。 この反応は−10℃から＋20℃の間の温度、特に
０℃で行なうことが好ましく、欠くべからざる条
件ではないが、不活性気体雰囲気で行なうことが
好ましい。 この反応を、ほぼ化学量論的な試薬比で行なう
と、ほとんど、選択的に対応する7′ハロゲノ−イ
ンドリンを得る。しかし、化学量論的な量の２倍
量のハロゲン正イオンの発生試薬を用いると、対
応するジハロゲノ12，7′イントリンが得られ、こ
の化合物は、次の反応により、一般式（）の12
−ハロゲノ誘導体（R8）に導びかれる。 もし望むならば、一般式（）の化合物はハロ
ゲン化した反応混合物から、全く既知の方法によ
り単離できる。特に、クロロホルムのような塩素
化された溶媒を用いて抽出し、このようにして得
られたクロロホルム層を、例えば減圧下、溶媒留
去し、クロマトグラフイーで精製することにより
単離できる。もちろん、一般式（）の化合物を
単離したいときには、無水条件下で操作する必要
性を考慮に入れておくことが大切である。しかし
ながら、一般式（）の化合物の調製を目的とし
た反応条件で、一般式（）の化合物は直接用い
られるため、これを単離することは一般には必要
ではない。 一般式（）の化合物の生成と一般式（）の
化合物の生成とを組合わせ、一般式（）の化合
物に、水を含む有機溶媒中でハロゲン正イオンの
発生試薬を反応させることにより、一般式（）
の化合物を直接的に調整することも、同様に可能
であり、一般式（）の化合物は一時的に生成す
るのみで最終的には現われていない。 後者の場合に、一般式（）の化合物の生成反
応を促進するために、混合物にAg+イオンあるい
は酸試薬を加えることも可能である。 Ｘがヒドロペルオキシド基を示す一般式（）
の化合物は、一般式（）の化合物に例えば、金
属塩の存在下、酸素を反応させることにより、調
製できる。 Ｘがヒドロキシ基を示す一般式（）の化合物
は、Ｘがヒドロペルオキシド基を示す化合物か
ら、例えばトリエチルホスフアイトのようなトリ
アルコイルあるいはトリアリールホスフアイトを
用いた還元により調製できる。 Ｘがアルカノイロキシ基を示す化合物は、一般
式（）の化合物の例えば四酢酸鉛のような四カ
ルボン酢鉛との反応によつて調製できる。 この発明はまた、抗癌性を示す一般式（）の
12−クロロ誘導体（R8）と同様に、特に、この
発明の方法に於ける合成の中間体として有益な標
題の工業的新規化合物、一般式（）の7′ハロゲ
ノインドレニンに関するものである。 この発明の操作のその他の特色については次の
実施例で詳述する。 実施例（スキーム） (a) △15デスヒドロキシ−20′ヴアンカロイコブ
ラステインNb′オキシド（′）の調製 △15デスヒドロキシ−20′ヴアンカロイコブ
ラステイン（′）（748mg：0.94ｍmole）の10
ml塩化メチレン溶液に、アルゴン雰囲気中、撹
拌下、ｍ−クロロ過安息香酸180mg（1.04ｍ
mole）のみを加える。０℃で30分間放置して
おく。次に、反応中間物を100mlのクロロホル
ムで取り上げ、有機層を40ｇ／の炭酸水素ナ
トリウム水溶液３mlで４回洗浄する。次に、有
機層は飽和食塩水で中性になるまで洗浄し（10
mlで３回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
次に減圧下、溶媒留去して712mgの△15デスヒ
ドロキシ−20′ヴアンカロイコブラステイン
Nb′オキシドを得る（収率：93％）。 U.V.（λnｍ、ε）：213、268、289、293、310 H1−NMR（400MHz；δ＝PPM.TMS；Ｊ：
Hz）9.50（ｓ、1H）C16−OH；8.19（ｓ、1H）
Na′−Ｈ；7.70（ｄ、1H、Ｊ7.5）C9−Ｈあ
るいはC12−Ｈ；7.19、7.14C10−Ｈ、C11−
Ｈ；7.07（ｄ、Ｊ7.5）C12−ＨあるいはC9
−Ｈ；6.43（ｓ、1H）C9−Ｈ；6.11（ｓ、1H）
C12−Ｈ；5.84（dd、1H、J14,1510Hz、J3,14
4、 5（ 14−Ｈ）；5.44（1H）C15−Ｈ；5.41
（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.27（ｄ、1H、J14,15
10Hz）C15−Ｈ；4.51（ｍ、2H）4.32（ｄ、
1H）および3.98（ｄ、1H）：Nb′−CH；3.84
（ｓ、3H）、3.78（ｓ、34）および3.69（ｓ、
3H）C11OCH3、C16CO2CH3およびC16′
CO2CH3；2.62（ｓ、3H）NaCH3；2.09（ｓ、
3H）OCOCH3；1.06（ｔ、3H、J18′,19′：
7H2）C18−Ｈ；0.64（ｔ、3H、J18,19７Hz）
C18−Ｈ、 M.S.：808、806、792CM−16）、777、871、
733、669、633、631、612、611、610、510、
469、282、222、200、193、144、136、135、
122、122（base peak）、108、107、 (b) ノル−6′△15′デスヒドロキシ−20′ヴアンカ
ロイコブラステイン（′）の調製 前述のNb′オキシド（345mg；0.43ｍmole）
の２ml乾燥塩化メチレン溶液に、アルゴン雰囲
気、撹拌下、276μのトリフルオロ酢酸無水
物（1.89ｍmole）を加える。０℃で２時間放
置する。反応混合物は無水雰囲気で電気ポンプ
により溶媒留去し、８mlのテトラヒドロフラン
と30mlの水で溶解し室温で１時間撹拌、50mlの
クロロホルムにより抽出し、飽和食塩水で洗浄
する。次に有機層は、乾燥し、溶媒留去する。
このようにして得られた粗生成物は、シリカゲ
ルの厚い薄層板を用いたクロマトグラフイーに
より精製する（溶出液クロロホルム−メタノー
ル＝90：10）。極性のより低い方の生成物は化
合物（′）に相当する（90mg；27％）。 〔αD〕＝＋52.4（Ｃ＝3.24〕CHCl3. U.V.（λnm、ε）：215（36700）、268（11000）、
282（9500）、293（7600）、310（4400） C.D.（λnm、△ε）：312（＋3.4）、305（＋3.2）、
258（＋13.3）、230（＋31.6）、210（−44.3）． H1−NMR（400MHz；δ＝PPM.TMS；Ｊ：
Hz）；8.50（ｓ、1H）OHあるいはNH；7.77（ｄ、
1H、Ｊ＝８）NHあるいはaromatic；7.15
（ｍ、4H）aromatic；6.34（ｓ、1H）C9−
Ｈ；6.08（ｓ、1H）C12−Ｈ；5.83（dd、1H、
Ｊ＝3.5、9.5）C14−Ｈ；5.76（ｍ、1H）
C15′−Ｈ；5.37（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.25（ｄ、
1H、Ｊ＝9.5）C15−Ｈ；4.58（ｍ、1H）、4.41
（ｄ、1H）C6′−Ｈ、C6′−H′；3.83（ｓ、
3H）、3.13（ｓ、3H）、3.68（ｓ、4H）
C16CO2CH3、C11OCH3、C16′CO2CH3、C21
−Ｈ；2.69（ｓ、3H）Na−CH3；2.57（ｓ、
1H）C2−Ｈ；2.06（ｓ、3H）OCOCH3；1.07
（ｔ、3H、Ｊ＝７）；0.70（ｔ、3H、Ｊ＝７）
C18′−Ｈ、C18−H. M.S.：794、792、748、656、598、522、480、
450、436、331、282、240、222、210、165、
152、144、136、135、122、I.R.（νcm-1）：
1740、3420. 極性のより高い方の生成物（275mg）はメタ
ノール（３ml）で溶解し、過剰のホウ素化水素
ナトリウムで還元し、抽出し、再び反応に使用
できるほどに精製された200mgの△15′デスヒド
ロキシ−20′ヴアンカロイコブラステイン
（′）を得ることができる。 実施例 ２ (a) クロロ−7′インドレニン アンヒドロヴアン
ブラステイン（構造式′）の調整 330mgのアンヒドロヴアンブラステイン（構
造式′）（0.42ｍＭ）の10cm3乾燥塩化メチレン
溶液、アルゴンガス雰囲気下、０℃で撹拌しな
がら、76mgのＮ−クロロベンゾトリアゾール
（0.49ｍＭ）の20cm3乾燥塩化メチレン溶液を加
える。40分後、減圧下、浴温（＜15℃）で溶媒
を除去する。クロロ−7′インドレニンアンヒド
ロヴアンブラステイン（72mg、収率21％）を、
シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフイー
（溶出液：クロロホルム−メタノール：95−５）
により、再び反応に使用できる原料のアンヒド
ロヴアンブラステイン（140mg、42％）とその
他の生成物より分離する。クロロ−7′インドレ
ニンは次のような特徴をもつ、 IR（CHCl2）：3460、2920、1745、1620、1505、
1465、1435cm-1. UV（EtOH）λmax（ε）：215（61000）；255
（21000）、313nｍ（12250） （EtOH＋H+）λmax：216、260、320nｍ：イ
ンドレニン−ジヒドロインドール． CD（EtOH）λnｍ（△ε）：215（−70）：230（＋
35.8）；258（−2.0）；285（＋6.9）：311（−
4.1）；345（＋15.1）． MSpeak ｍ／ｅ：792、748、703、691、612、
598（100％）、538、522、480、450、331、
329、282、222、200、165、152、144、136、
135、122、121、107. 1H−NMR（CDCl3、δ＝ppm TMS、240M
Hz）：7.58（ｓ、large、1H）C9−Ｈ；7.3−7.1
（aromatic）；5.91（ｓ、1H）C12−Ｈ；5.80
（dd、1H、J14,15＝９、J3,14＝３Hz）C14−
Ｈ；5.43（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.24（ｍ、1H、
C15−Ｈ）；5.05（ｄ、1H、Ｊ〜９Hz）C15−
Ｈ；3.78−3.71、3.52（3s、9H）C11OCH3、
C16−CO2CH3、C16′−CO2CH3）；2.62（ｓ、
3H）Na−CH3；2.03（ｓ、3H）COCH3；
1.00（ｔ、3H、Ｊ〜7.5Hz）C18′−Ｈ；−
0.28、C18−H. (b) クロロ−7′インドレニン アンヒドロヴアン
ブラステインからノル−5′アンヒドロヴアンブ
ラステインの調製 9.0mgのAgBF4（0.046ｍＭ）の７cm2THF−
H2O 50−50v／ｖ溶液を、アルゴンガス雰囲
気下、行程(a)で得られたクロロ−7′インドレニ
ン33mgに加える。混合物は４時間50℃撹拌し、
次に冷却し、25−30℃で減圧濃縮し、10％炭酸
ナトリウム水溶液10cm3により希釈し、クロロホ
ルムで抽出する。有機層は硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過する。減圧下、溶媒留去によること
により、実施例１に記載した方法により調製し
た標準品と一致するノル−5′アンヒドロヴアン
ブラステインを定量的に30mg得る。 スキームに、この発明の方法によるこの化
合物の調製について示した。 実施例 ３ (a) ジクロロ−12，7′インドレニン アンヒドロ
ヴアンブラステインの調製 50mgのアンヒドロヴアンブラステイン50mg
（0.063ｍＭ）の1.7cm3乾燥塩化メチレン溶液に、
アルゴンガス雰囲気下、０℃で、10.7mgのＮ−
クロロベンゾトリアゾール（0.07ｍＭ）の1.5
cm3塩化メチレン溶液を加え、次に11.3mgの同試
薬を加える。45分間の撹拌後、反応混合物は実
施例1a）に記載した方法により処理する。シ
リカゲル薄層板（（溶出液：クロロホルム−メ
タノール＝93−７）を用いたクロマトグラフイ
ーによる精製後、ジクロロ−12，7′インドレニ
ンアンヒドロヴアンブラステインが約45％の収
率で得られ、これは次のような特徴を示す。 IR（CHCl3）：3480、2920、1750、1615、1465
cm-1. UV（EtOH）λmax（ε）：226、262、305nm：
インドレニン−ジヒドロインドール． CD（EtOH）λmax（△ε）：223（＋11.5）；259
（−2.2）；300（＋4.5）；325（＋5.1）． MSpeak ｍ／ｅ：826、782、752、737、632、
591、572、556、514、484、365、363、282、
222、182、167、152、144、136、135（100
％）、122、121、120、107、106. 1H−NMR（CDCl3）：7.53（1H）C9−Ｈ；
7.34；7.25（aromatic）：5.77（dd、1H、J14,15
＝10、J3,14＝４Hz）C14−Ｈ；5.41（ｓ、1H）
C17−Ｈ；5.29（ｍ、1H）C15′−Ｈ；5.08（ｄ、
1H、J14,15＝10Hz）C15−Ｈ；3.94−3.78、
3.53（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；2.86（ｓ、3H）Na−CH3；
2.03（ｓ、3H）COCH3；1.01（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）C18′−Ｈ；−0.17、C18−H. (b) クロロ−12ノル−5′アンヒドロヴアンブラス
テインの調製 行程(a)により得られたクロロ−12クロロ7′イ
ンドレニン22mg（2.5・10-5M）の1.2cm3THF−
H2O、50−50v／ｖ溶液に、アルゴンガス雰囲
気下、０℃で６mgのAgBF4（３・10-5M）の2.8
cm3THF−H2O、50−50v／ｖ溶液を加える。反
応混合物は40−45℃で17時間撹拌し、次に実施
例（1b）に記載の方法により処理し、19.6mgの
クロロ−12ノル−5′アンヒドロヴアンブラステ
イン（収率95％）を得る。これは次のような特
徴を示す。 〔α〕15 D＋22゜（CHCl3、Ｃ＝0.59） IR（CHCl2）：3480、3460、2920、1750、1610、
1462cm-1. UV（EtOH）λmax（ε）：221（46000）；272
（17000）；293（10500）；308nｍ（4000）． CD（EtOH）λmax（△ε）：216（−46.2）；231
（＋29.1）；245（＋11.5）；262（＋25.7）；293
（−1.1）；306（＋3.4）；320（＋3.4）． MSpeak、ｍ／ｅ：828、826、782、768、725、
646、632、565、282、222、152、144、136
（100％）、135、133、123、122、121、107. 1H−NMR（CDCl3）：8.47（ｓ、1H）Na′−
Ｈ；7.69（1H、indoline aromatic）；7.14
（3H、indoline aromatic）；6.36（ｓ、1H）
C9−Ｈ；5.89（dd、1H、J14,15＝10、J3,14〜４
Hz）C14−Ｈ；5.70（1H）C15′−Ｈ；5.29（ｓ、
1H）C17−Ｈ；5.27（1H）C15−Ｈ；4.28（dd、
2H、J6a,6b＝14Hz）C6′−Ｈ；3.95、3.78、
3.75（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；3.70（ｓ）C2−Ｈ；2.97（ｓ、
3H、J18′,19′＝6.5Hz）C18′−Ｈ、0.70（ｔ、
3H、J18,19＝６Hz）C18−H. 実施例 ４ (a) クロロ−7′インドレニン アンヒドロヴアン
ブラステインの調製 本献（J.P.Kutney、J.Balse−vitch、T.
Honda、PH.Liao、HPM.Thillied、BR.
Worth、Can.J.Chem.（1978）、56、Ｐ・2560）
の方法により、調製したアンヒドロヴアンクリ
ステイン120mg（0.15ｍＭ）の12cm3乾燥塩化メ
チレン溶液にアルゴンガス雰囲気下、０℃で撹
拌しながら、29mgのＮ−クロロベンゾトリアゾ
ール（0.19ｍＭ）を加える。2.5時間撹拌した
後、反応混合物は無水条件下、20℃以下の温度
で減圧溶媒留去する。シリカゲル薄層板上のク
ロマトグラフイー（展開溶媒：AcOEt−
MeOH：90−10）により、未反応のアンヒド
ロヴアンクリステイン（20mg、17％）を次のよ
うな特徴を示すクロロ−7′インドレニンアンヒ
ドロヴアンクリステイン（87mg、収率70％）か
ら分離する。 IR：3000、1760、1680、1615、1600cm-1. UV（EtOH）λmax：222、256、310nｍ． （EtOH＋H+）λmax：225、254、296nｍ． CD（EtOH）λnｍ：235（＋）；300（−）；320
（＋）． （EtOH＋H+）λnｍ：255（＋）；260（＋）；305
（＋）． MS：806、804、773、762、645、612、610、
552、536、494、466、401、366、358、329、
282、136（100％）、135、122、121. (b) ノル−5′アンヒドロヴアンクリステイン 60mgのクロロ−7′インドレニンアンヒドロヴ
アンクリステイン（0.07ｍＭ）の３cm3THF−
H2O、50−50（ｖ／ｖ）溶液に、室温、撹拌
下、20mgのAgBF4（0.1ｍＭ）を加える。混合物
は45℃で2.5時間撹拌し、次に10％炭酸ナトリ
ウム水溶液の存在下、クロロホルムで抽出す
る。水洗後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下、溶媒を留去し、次のような特徴を示すノル
−5′アンヒドロヴアンクリステイン51mg（収率
90％）を単離する。 IR（CHCl3）：3400、2950、1745、1680cm-1. UV（EtOH）：215、259、282、292nｍ． CD（EtOH）λnｍ：205（−）；220（＋）；250
（＋）；295（＋）． MSpeak、ｍ／ｅ：806、794、792、776、762、
645、630、610、599、587、536、508、494、
466、152、136（100％）、135、122、121. 1H−NMR（CDCl3）：8.76（ｓ、1H）OH；8.48
（ｓ、large、1H）Na′−Ｈ；8.18（0.5H）、
7.73（1.5H）NaCHO＋aromatic；7.18（3H）
aromatic；6.80（ｓ、1H）C9−Ｈ；6.71（2s、
1H）C12−Ｈ；5.91（ｍ、1H）C14−Ｈ；5.70
（ｍ、1H）C15′−Ｈ；5.40（ｄ、1H；J14,15＝
10Hz）C15−Ｈ；5.20（2s、1H）C17−Ｈ；
4.75、4.50（2s、1H）C2−Ｈ；3.91、3.75、
3.71（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；2.09（2s、3H）COCH3；
1.08（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）；0.71（3H）C18′−
Ｈ、C18−H. 実施例 ５ (a) クロロ−7′インドレニン ロイロシン 100mgのロイロシン（0.124ｍＭ）の10cm3乾燥
塩化メチレン溶液に、アルゴンガス雰囲気下、
０℃で23mgのＮ−クロロベンゾトリアゾール
（0.15ｍＭ）を加える。０℃で１時間45分撹拌
後、20℃以下の温度で減圧下、溶媒を留去し、
生成物をシリカゲル薄層板上のクロマトグラフ
イー（展開溶媒：AcOEt−EtOH＝３−１）で
分離する。その結果、62mg（収率57％）のクロ
ロ−7′インドレニンロイロシンと再び反応に使
用できるロイロシン30mgを単離する。 クロロ−7′インドレニンロイロシンは次のよ
うな特徴を示す。 IR（CHCl3）：3000、1750cm-. UV（EtOH）λmax：220、248、300nｍ． CD（EtOH）λnm：245（＋）、295（−）、325
（＋）． （EtOH＋H+）λnm：210（−）、225（＋）、270
（−）、295（＋）． MSpeak、ｍ／ｅ：844、843、842、841、807、
684、682、670、648、602、494、352（100
％）、310、308、283、154、135、122、121. (b) ノル−5′ロイロシン 40mgのクロロ−7′インドレニンロイロシン
（40mg、4.75・10-5M）の４cm3THF−H2O、50
−50（ｖ／ｖ）溶液に、10mgのAgBF4を加え、
混合物を50℃で３時間撹拌する。実施例3b）
に記載の方法により、抽出した後、実施例１に
記載の方法と同様の方法により、調製した標準
品と一致するノル−5′ロイロシン（35mg、収率
93％）を得る。このものは次のような特徴を示
す。 〔α〕20゜D＝32゜（Ｃ＝0.5、CHCl3） IR（CHCl2）：3350、2950、1750cm-1. UV（EtOH）λmax：217、270、285（ep.）、293
（ep.）、311nｍ． CD（EtOH）λnm：215（−）、220（＋）、255
（＋）、280（−）、310（＋）． MSpeak ｍ／ｅ：810、796、794、761、750、
656、649、637、633、598（100％）、538、
522、496、480、469、450、449、448、369、
367、340、331、329、282、240、238、222、
210、208、188、174、165、154、152、135、
122、121、107. 1H−NMR（CDCl3）：8.31（ｓ、1H）Na−Ｈ；
6.30（ｓ、1H）C9−Ｈ；6.00（ｓ、1H）C12−
Ｈ；5.76（dd、1H、J14,15＝10、J3,14＝４Hz）
C14−Ｈ；5.31（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.23（ｄ、
1H、J14,15＝10）C15−Ｈ；4.30，4.11（2d、
J6′a,6′b＝13Hz）C6′−Ｈ；3.76、3.73、3.66
（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；2.66（ｓ、3H）Na−CH3；
2.05（ｓ、3H）、COCH3；1.05、0.66ppm（2t、
6H、Ｊ＝７Hz）C18−Ｈ、C18′−H. 実施例 ６ クロロ−7′インドレニンNa−デメチルNa−ホ
ルミルロイロシンの調製 60mgのNa−デメチルNa−ホルミルロイロシン
すなわちロイロホルミン（0.072ｍＭ）の６cm3乾
燥塩化メチレン溶液にアルゴンガス雰囲気下、０
℃で撹拌しながら、14mgのＮ−クロロベンゾトリ
アゾール（0.092ｍＭ）を加える。２時間の撹拌
後、反応混合物は無水条件、20℃以下の温度で、
減圧下、溶媒を留去する。1.5cm3のメタノールお
よび10cm3の炭酸水素ナトリウム水溶液（40％）を
加え、ベンゼンで抽出する。水で洗浄後硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、シリカ
ゲル薄層板上でのクロマトグラフイー（展開溶
媒；アンモニアで飽和したクロロホルム−メタノ
ール：95−５）により精製を行ない、次のような
特徴を示すクロロ−7′インドレニンNa−デメチ
ルNa−ホルミルロイロシン（52mg、収率85％）
を得る。 IR（CHCl3）：3000、1760、1690、1600cm-1. UV（EtOH）λmax：226、256、310nm. （EtOH＋H+）λmax：225、254、298nｍ． CD（EtOH）λnm：205（−）；235（＋）；258
（＋）；295（−）：325（＋）． （EtOH＋H+）λnm：230（＋）：255（＋）；295
（＋）． MS：836、822、616、365、282、149、133、122
（100％）、121. ノル−5′Na−デメチルNa−ホルミルロイロシ
ン 50mgのクロロ−7′インドレニンNa−デメチル
Na−ホルミルロイロシン（0.07ｍＭ）の４cm3
THF−H2O、50−50（ｖ／ｖ）溶液に、室温で撹
拌下、20mgのAgBF4（0.1ｍＭ）を加える。混合物
は20℃で16時間撹拌し、次に10％炭酸ナトリウム
の存在下、エーテルで抽出する。硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲル薄層
板上でのクロマトグラフイー（展開溶媒：アンモ
ニアが飽和になるまで吸収させたクロロホルム−
メタノール：95−５）により精製し、次のような
特徴を示すノル−5′Na−デメチルNa−ホルミル
ロイロシン20mgを単離する。 IR（CHCl3）：3400、2950、1750、1680cm-1. UV（EtOH）λmax：222、260、286、295nｍ． CD（EtOH）λnm：205（−）；225（＋）；255
（＋）；298（＋）． MSpeak、ｍ／ｅ：824、822、764、612、610、
584、494、282、154、152、144、136（100％）、
122、121. 1H−NMR（CDCl3）：8.70（ｓ、1H）OH；8.41
（ｓ、large、1H）Na′−Ｈ；8.12（0.5H）、7.70
（0.5H）NaCHO；7.62（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H）
aromatic；7.12（ｍ、3H）aromatic；6.76（ｓ、
1H）C9−Ｈ；6.64（2s、1H）C12−Ｈ；5.86
（dd、J14,15＝10Hz、J3,14＝３Hz、1H）C14−
Ｈ；5.33（ｄ、1H、J14,15＝10）C15−Ｈ；5.16
（2s、1H）C17−Ｈ；4.70、4.45（2s、1H）C2−
Ｈ；4.32（ｄ、1H、JAB＝12Hz）C6′−Ｈ；4.21
（ｄ、1H、JAB＝12Hz）C6′−Ｈ；3.92、3.76、
3.68（3s、9H）C11OCH3、C16CO2CH3、C16′
CO2CH3；2.05（2s、3H）OCOCH3；1.07（ｔ、
3H、J18,19＝７Hz）、0.70（ｔ、3H、J18,19＝７
Hz）C18−Ｈ、C18′−H. この発明による一般式（）の化合物は、制癌
性を示し、それ由に白血病のような種々の腫瘍性
疾患の治療に利用できる。 この発明は、また、薬剤として新規な一般式
（）の化合物と同様、それを成分として含む製
薬上の混合物に関するものである。 前述の実施例で示した化合物を用いて行なつた
in−vitroおよびin−vivoに於ける薬学的研究の
結果を次に示す。 (1) チユブリンの重合の阻害 ヴアンブラステイン・タイプの制癌性インド
リンアルカロイドのレセプターはチユブリンで
ある。 チユブリンは容易に豚の脳より抽出され、そ
れは10％の可溶性蛋白質を含んでいる。 チユブリンの微小管への重合は、波長350n
ｍでUVスペクトルを測定することにより追跡
できる。重合の最大速度は、このようにして決
定される。この速度はヴアンブラステインタイ
プの阻害剤の添加により低下し、２分の１に速
度が低下したときの濃度、I50は各物質の分析
試験により得ることができる。生成物の第二の
効果を考慮に入れ、より高い投与量では、重合
の完全な阻害の後に、チユブリンのラセン化が
観察され（電子顕微鏡で確認された）、50％現
象が現われるのに対して新しい濃度、S50が決
定される。 各生成物の結果は、いつも、対照として用い
たヴアンブラステインの結果と比較される。
体とその製造方法および薬剤への応用に関するも
のである。 次のような構造式で示されるヴアンブラステイ
ンあるいはヴアンクリステインのような天然アル
カロイドは、種々のCatharanthus、とくにC.
roseusから単離できるがこれらは抗癌性をもつと
いうことが以前から知られていた。 これらのアルカロイドは植物中に非常に少量し
か存在しないため、これらの化合物のより活性の
高い誘導体の合成が研究された。例えばフランス
特許第22218095号公報のBSM5487M.6668Mを参
照。また同様に異なつた置換基をもつが、天然ア
ルカロイドと同一の骨格である新規化合物への道
を開く合成法が提出された。フランス特許第
7443221合公報および同第7711081号公報を参照。 しかしながら、現在までの、全ての技術に於い
ても、提出された化合物は、常に、ヴアンブラス
テインの基本骨格を保持していた。 この発明は、とりわけ抗癌性を持ち、ヴアンブ
ラステインとは異なつた基本骨格を有する新規化
合物を目的とするものである。 一般式(1)で示される化合物と、酸付加により生
成するその塩およびその四級アンモニウム塩に関
するものである。 一般式（）に於いて： R′1は水素原子またはアルコキシ基、アシル基、
ホルミル基、ハロゲン化アシル基のいずれかを示
す。 R′2は水素原子あるいはアルキル基を示す。 R′3とR′5は同一あるいは異種の置換基であり、
水素原子、またはヒドロキシル基、アルカノイロ
キシル基のいずれかをまたはR′3とR″3は、両方で
カルボニル結合を、またR′3とR′5は両方でエポキ
シ架橋あるいは二重結合を示す。 R′4は水素原子またはアルキルオキシカルボニ
ル基、ヒドロキシメチル基、アルカノイロキシメ
チル基およびアセタミド基のいずれかを示す。 R′5とR″5は同一あるいは異種の置換基であり、
水素原子、またはヒドロキシル基、アルカノイロ
キシル基、エチル基およびヒドロキシ−２エチル
基のいずれかを示す。 R′6は水素原子、またはエチル基、ヒドロキシ
−２エチル基およびアセチル基のいずれかを示
す。 R′1は水素原子、またはアルキル基、ホルミル
基およびアシル基のいずれかを示す。 R′2は水素原子あるいはアルキルオキシ基を示
す。 R′3は水素原子、またはヒドロキシル基および
アルカノイロキシル基のいずれかを、またR3と
R4は両方でエポキシ架橋あるいは二重結合を示
す。 R′4は水素原子、またはヒドロキシル基、アル
カノイロキシル基のいずれかを、また、R4とR3
は両方でエポキシ架橋を示す。 R6はアルキルオキシカルボニル基、ヒドラジ
ノ基、アセタミド基、ヒドロキシメチル基および
アルカノイロキシメチル基のいずれかを示す。 R5とR7は水素原子、またはヒドロキシ基、ア
ルカノイロキシ基のいずれかを示す。 R8は水素原子または塩素原子を示す。 上述のアルキル基は低級の直鎖状あるいは１〜
５個の炭素をもつ分岐状のアルキル基が好まし
く、例えば、メチル基、エチル基である。 上述のアルキルオキシ基は、前述のアルキル基
に対応するアルキルオキシ基が好ましく、例えば
メトキシ基、エトキシ基である。 上述のアシル基は、例えば低級の飽和あるいは
不飽和のカルボン酸に由来するアシル基であり、
例えばアセチル基、プロピオニル基である。 同様にアメカノイロキシ基は、前述のアシル基
に対応するアルカノイロキシ基が好ましく、例え
ばアセチロキシ基である。 アルキルオキシカルボニル基は、その一部分が
前に好ましいと定義したアルキル基であるものが
好ましく、例えばメトキシカルボニル基である。 付加生成物である塩および四級アンモニウム塩
の中でも、例えば塩酸塩のような無機酸塩、ある
いは酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩および
酒石酸塩のような有機酸塩のような無毒で製薬上
妥当と考えられる塩を特に調整できる。 この発明はとりわけ、一般式（ａ）の化合物
および対応する塩に関するものである。 一般式（ａ）に於いて： R′3は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′5は水素またはヒトロキシ基を示し、 あるいは R′3とR′5は両方でエポキシ架橋または二重結合
を示す。 R″5は水素原子またはエチル基を示す。 R1は水素原子、アルキル基、ホルミル基およ
びアシル基のいずれかを示す。 R2は水素原子またはメトキシ基を示す。 R7はアルカノイロキシル基を示す。点線は場
合によつては二重結合を示す。 R8は水素原子または塩素原子を示す。 この発明は特に次に化合物に完するものであ
る。 ノル−5′アンヒドロヴアンブラステイン ノル−5′アンビトロヴアンブラステイン ノル−5′ロイシン クロロ−12 ノル−5′アンヒドロヴアンブラス
テイン ノル−5′Na−デメチル Na−ホルミルロイロ
シン この発明は同様に、以下に示すように特徴づけ
られる一般式(1)の化合物の製造方法に関するもの
である。 (a) 一般式（）の化合物とインモニウムイオン
を生成させる試薬とを反応させる。一般式
（）に於いて置換基は前述の意味をもつ。 (b) 得られた生成物を水により処理し、一般式
（）の化合物を分離する。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 インモニウムイオンを生成させるための試薬と
しては、有機酸もしくは無機酸９、特にハロゲン
化カルボン酸（特にフツ化カルボン酸）もしくは
非ハロゲン化カルボン酸の酸ハロゲナイド、酸無
水物が好ましい。 インモニウムイオンを生成させる試薬は例え
ば、酢酸あるいはトリフルオロ酢酸の無水物であ
る。 行程(a)は塩素化された溶媒である、塩化メチレ
ン、ジクロロエタンおよびクロロホルムのような
無水溶媒中で行うことが好ましい。 反応(a)は−５℃から＋５℃の温度で、例えば０
℃で行うことが好ましい。 行程(b)は、一種もしくは数種の水を含む非求核
性の有機溶媒を用いて行うことが好ましく、非求
核性の溶媒としては、テトラヒドロフランおよび
ジオキサンを用いることが特に好ましい。行程(b)
は室温で行うことができる。 行程(a)と行程(b)とで異なる溶媒を用いるときに
は、行程(b)を行う前に、行程(a)の反応混合物の溶
媒を追い出すことが必要であり、例えば蒸留によ
りこれは可能である。 同様に、行程(a)と行程(b)を同一の溶媒で行うこ
とは可能であり、この場合には、行程(a)は無水の
溶媒中で行い、行程(b)を行うために、水を加える
とよい。 化合物（）の分離は、まさに既知の分離法に
より行うことが可能であり、例えば、一般式
（）で表わされる生成物をクロロホルムのよう
な塩素化された溶媒で抽出し、次にクロロホルム
層の一般式（）の化合物をかき取り用クリマト
グラフイーにより分離することができる。 一般に、この分離により、副生成物が得られる
が、これは還元により、再び反応に使用可能であ
る下記の一般式（）の化合物を与える。 一般式（）の化合物は既知であり（前に引用
した特許参照）、また一般式（）の化合物から、
この分野で既知の方法により、特に酸化により得
ることが可能である。例えば、溶媒中の過安息香
酸を用いる酸化、とりわけクロロホルムあるいは
塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸による酸
化があげられる。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 同様にこの発明は、とくに一般式（）の化合
物の合成に於ける有益な中間化合物を目的として
おり、これら化合物は前述した方法の行程(a)の操
作中に得ることができる。 この発明に於ける中間化合物は一般式（）の
インモニウムイオンであり、化合物（）に於い
て置換基は前述の意味を表わし、X-は有機酸あ
るいは無機酸のアニオンを示す。 〔式中、前記定義と同じ。〕 X-により表わされる有機酸あるいは無機酸の
アニオンの中でも、特にハロゲン化カルボン酸、
特にフルオロカルボン酸、とりわけ、トリフルオ
ロ酢酸のアニオンを揚げることが必要である。 一般式（）は、化合物が最も容易に利用され
る構造を示しており、あるPHの条件に於いて、一
般式（）の化合物は一般式（′）の非イオン
性の化合物の構造で表わされる。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 ゆえに、一般式（）は、インモニウムイオン
の構造と同様に一般式（′）の非イオン性の構
造をもつ一般式（）の化合物を包括している。 この発明で特に興味深い化合物の中でも、
16′位の炭素つまり、置換基R′4をもつ炭素が、天
然の立体配置、すなわち、Ｓ配置であるヴアンブ
ラステインやヴアンクリステインのそれをもつ化
合物を揚げる必要がある。そして、16′位の炭素
の立体配置を保持できるということが、この発明
による方法の利点の一つである。 この発明は、とりわけ、一般式（ａ）の化合
物に関するものである。 一般式（ａ）に於いて： R′3は水素原子またはヒドロキシ基を示し R′5は水素原子またはヒドロキシ基を示しある
いは、 R′3とR′5は両方でエポキシ架橋または二重結合
を示す。 R″5は水素原子またはエチル基を示す。 R1は水素原子、アルキル基、ホルミル基およ
びアシル基のいずれかを示す。 R2は水素原子またはメトキシ基を示す。 R7はアルカノイロキシル基を示す。点線は場
合によつて二重結合を示す。 R8は水素原子または塩素原子を示す。 Ｘ−は前述の意味を示す。 一般式（）のこれらの中間化合物は前述の方
法の行程(a)の操作により得られる。 同様にこの発明は、一般式（）の化合物の他
の製造方法に関するものであり、この方法に於い
ては、一般式（） 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 の化合物を水と少なくとも一種の有機溶媒の混合
物により処理する。一般式（）に於いて、置換
基は前述の意味をもち、Ｘはハロゲン、ヒドロキ
シ基、ヒトロペルオキシ基およびアルカノイロキ
シ基を示す。 注目する化合物の置換基となりうるハロゲン
は、フツ素、塩素、臭素およびヨウ素であり、一
般に塩素が問題になる。 この発明による方法は、触媒なしに操作できる
が、この反応は、過塩素酸、四フツ化ホウ素、ト
リフルオロ酢酸および銀塩から生成したAg+イオ
ンにより、あるいは例えば塩酸で示される無機酸
のような酸試薬により触媒される。 使用する有機溶媒は任意であり、有機溶媒が水
と混和することが有利であるならば、反応が２相
の存在により影響を受けない限り、溶媒は非混和
性でありうる。使用できる溶媒の中で、特に、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれら混合
物を掲げる必要がある。 混合物中の水と有機溶媒の比は厳格ではない
が、体積比で30／70から70／30の混合物を、特に
50／50のものを用いるのが好ましい。もつとも水
あるいは有機溶媒の含量を非常に少なくすること
も可能ではあるが。 反応温度は０℃から70℃の間が好ましい。 反応の圧力は重要な因子ではないが、反応は、
例えばアルゴンあるいは窒素のような不活性な気
体雰囲気で行なうことが好ましい。 反応後、一般式（）の化合物は全く既知の方
法により抽出できるが、クロロホルムのような塩
素化された有機溶媒によつて抽出するのが特に有
利である。 このようにして得られた有機層は減圧下、溶媒
留去し、例えばクロマトグラフイーによつて精製
できる。 一般式（）の化合物は一般式（）の化合物
より得ることができる。 〔式中、Ｒは前記定義と同じ〕 一般式（）の化合物は既知であり、特に、フ
ランス特許No.7443221号および7711081号公報に記
載の方法により調整可能である。 従つて、Ｘがハロゲンを示す一般式（）の化
合物の調製を目的として、一般式（）の化合物
のハロゲン化を、ハロゲン正イオンの発生試薬を
用いて、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフランおよび
ジオキサンのような有機溶媒中で行なう。 ハロゲン正イオンの発生試薬としては、Ｎ−ク
ロロベンゾトリアゾールのようなＮ−ハロゲノベ
ンゾトリアゾール、次亜塩素酸tert−ブチル、お
よび次亜塩素酸ナトリウムのような次亜塩素酸
塩、Ｎ−クロロアセタミドおよびＮ−ブロモアセ
タミドのようなＮ−ハロゲノアミド、あるいはＮ
−クロロスクシンイミドおよびＮ−ブロモスクシ
ンイミドのようなＮ−ハロゲノイミドがあげられ
る。 この反応は−10℃から＋20℃の間の温度、特に
０℃で行なうことが好ましく、欠くべからざる条
件ではないが、不活性気体雰囲気で行なうことが
好ましい。 この反応を、ほぼ化学量論的な試薬比で行なう
と、ほとんど、選択的に対応する7′ハロゲノ−イ
ンドリンを得る。しかし、化学量論的な量の２倍
量のハロゲン正イオンの発生試薬を用いると、対
応するジハロゲノ12，7′イントリンが得られ、こ
の化合物は、次の反応により、一般式（）の12
−ハロゲノ誘導体（R8）に導びかれる。 もし望むならば、一般式（）の化合物はハロ
ゲン化した反応混合物から、全く既知の方法によ
り単離できる。特に、クロロホルムのような塩素
化された溶媒を用いて抽出し、このようにして得
られたクロロホルム層を、例えば減圧下、溶媒留
去し、クロマトグラフイーで精製することにより
単離できる。もちろん、一般式（）の化合物を
単離したいときには、無水条件下で操作する必要
性を考慮に入れておくことが大切である。しかし
ながら、一般式（）の化合物の調製を目的とし
た反応条件で、一般式（）の化合物は直接用い
られるため、これを単離することは一般には必要
ではない。 一般式（）の化合物の生成と一般式（）の
化合物の生成とを組合わせ、一般式（）の化合
物に、水を含む有機溶媒中でハロゲン正イオンの
発生試薬を反応させることにより、一般式（）
の化合物を直接的に調整することも、同様に可能
であり、一般式（）の化合物は一時的に生成す
るのみで最終的には現われていない。 後者の場合に、一般式（）の化合物の生成反
応を促進するために、混合物にAg+イオンあるい
は酸試薬を加えることも可能である。 Ｘがヒドロペルオキシド基を示す一般式（）
の化合物は、一般式（）の化合物に例えば、金
属塩の存在下、酸素を反応させることにより、調
製できる。 Ｘがヒドロキシ基を示す一般式（）の化合物
は、Ｘがヒドロペルオキシド基を示す化合物か
ら、例えばトリエチルホスフアイトのようなトリ
アルコイルあるいはトリアリールホスフアイトを
用いた還元により調製できる。 Ｘがアルカノイロキシ基を示す化合物は、一般
式（）の化合物の例えば四酢酸鉛のような四カ
ルボン酢鉛との反応によつて調製できる。 この発明はまた、抗癌性を示す一般式（）の
12−クロロ誘導体（R8）と同様に、特に、この
発明の方法に於ける合成の中間体として有益な標
題の工業的新規化合物、一般式（）の7′ハロゲ
ノインドレニンに関するものである。 この発明の操作のその他の特色については次の
実施例で詳述する。 実施例（スキーム） (a) △15デスヒドロキシ−20′ヴアンカロイコブ
ラステインNb′オキシド（′）の調製 △15デスヒドロキシ−20′ヴアンカロイコブ
ラステイン（′）（748mg：0.94ｍmole）の10
ml塩化メチレン溶液に、アルゴン雰囲気中、撹
拌下、ｍ−クロロ過安息香酸180mg（1.04ｍ
mole）のみを加える。０℃で30分間放置して
おく。次に、反応中間物を100mlのクロロホル
ムで取り上げ、有機層を40ｇ／の炭酸水素ナ
トリウム水溶液３mlで４回洗浄する。次に、有
機層は飽和食塩水で中性になるまで洗浄し（10
mlで３回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、
次に減圧下、溶媒留去して712mgの△15デスヒ
ドロキシ−20′ヴアンカロイコブラステイン
Nb′オキシドを得る（収率：93％）。 U.V.（λnｍ、ε）：213、268、289、293、310 H1−NMR（400MHz；δ＝PPM.TMS；Ｊ：
Hz）9.50（ｓ、1H）C16−OH；8.19（ｓ、1H）
Na′−Ｈ；7.70（ｄ、1H、Ｊ7.5）C9−Ｈあ
るいはC12−Ｈ；7.19、7.14C10−Ｈ、C11−
Ｈ；7.07（ｄ、Ｊ7.5）C12−ＨあるいはC9
−Ｈ；6.43（ｓ、1H）C9−Ｈ；6.11（ｓ、1H）
C12−Ｈ；5.84（dd、1H、J14,1510Hz、J3,14
4、 5（ 14−Ｈ）；5.44（1H）C15−Ｈ；5.41
（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.27（ｄ、1H、J14,15
10Hz）C15−Ｈ；4.51（ｍ、2H）4.32（ｄ、
1H）および3.98（ｄ、1H）：Nb′−CH；3.84
（ｓ、3H）、3.78（ｓ、34）および3.69（ｓ、
3H）C11OCH3、C16CO2CH3およびC16′
CO2CH3；2.62（ｓ、3H）NaCH3；2.09（ｓ、
3H）OCOCH3；1.06（ｔ、3H、J18′,19′：
7H2）C18−Ｈ；0.64（ｔ、3H、J18,19７Hz）
C18−Ｈ、 M.S.：808、806、792CM−16）、777、871、
733、669、633、631、612、611、610、510、
469、282、222、200、193、144、136、135、
122、122（base peak）、108、107、 (b) ノル−6′△15′デスヒドロキシ−20′ヴアンカ
ロイコブラステイン（′）の調製 前述のNb′オキシド（345mg；0.43ｍmole）
の２ml乾燥塩化メチレン溶液に、アルゴン雰囲
気、撹拌下、276μのトリフルオロ酢酸無水
物（1.89ｍmole）を加える。０℃で２時間放
置する。反応混合物は無水雰囲気で電気ポンプ
により溶媒留去し、８mlのテトラヒドロフラン
と30mlの水で溶解し室温で１時間撹拌、50mlの
クロロホルムにより抽出し、飽和食塩水で洗浄
する。次に有機層は、乾燥し、溶媒留去する。
このようにして得られた粗生成物は、シリカゲ
ルの厚い薄層板を用いたクロマトグラフイーに
より精製する（溶出液クロロホルム−メタノー
ル＝90：10）。極性のより低い方の生成物は化
合物（′）に相当する（90mg；27％）。 〔αD〕＝＋52.4（Ｃ＝3.24〕CHCl3. U.V.（λnm、ε）：215（36700）、268（11000）、
282（9500）、293（7600）、310（4400） C.D.（λnm、△ε）：312（＋3.4）、305（＋3.2）、
258（＋13.3）、230（＋31.6）、210（−44.3）． H1−NMR（400MHz；δ＝PPM.TMS；Ｊ：
Hz）；8.50（ｓ、1H）OHあるいはNH；7.77（ｄ、
1H、Ｊ＝８）NHあるいはaromatic；7.15
（ｍ、4H）aromatic；6.34（ｓ、1H）C9−
Ｈ；6.08（ｓ、1H）C12−Ｈ；5.83（dd、1H、
Ｊ＝3.5、9.5）C14−Ｈ；5.76（ｍ、1H）
C15′−Ｈ；5.37（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.25（ｄ、
1H、Ｊ＝9.5）C15−Ｈ；4.58（ｍ、1H）、4.41
（ｄ、1H）C6′−Ｈ、C6′−H′；3.83（ｓ、
3H）、3.13（ｓ、3H）、3.68（ｓ、4H）
C16CO2CH3、C11OCH3、C16′CO2CH3、C21
−Ｈ；2.69（ｓ、3H）Na−CH3；2.57（ｓ、
1H）C2−Ｈ；2.06（ｓ、3H）OCOCH3；1.07
（ｔ、3H、Ｊ＝７）；0.70（ｔ、3H、Ｊ＝７）
C18′−Ｈ、C18−H. M.S.：794、792、748、656、598、522、480、
450、436、331、282、240、222、210、165、
152、144、136、135、122、I.R.（νcm-1）：
1740、3420. 極性のより高い方の生成物（275mg）はメタ
ノール（３ml）で溶解し、過剰のホウ素化水素
ナトリウムで還元し、抽出し、再び反応に使用
できるほどに精製された200mgの△15′デスヒド
ロキシ−20′ヴアンカロイコブラステイン
（′）を得ることができる。 実施例 ２ (a) クロロ−7′インドレニン アンヒドロヴアン
ブラステイン（構造式′）の調整 330mgのアンヒドロヴアンブラステイン（構
造式′）（0.42ｍＭ）の10cm3乾燥塩化メチレン
溶液、アルゴンガス雰囲気下、０℃で撹拌しな
がら、76mgのＮ−クロロベンゾトリアゾール
（0.49ｍＭ）の20cm3乾燥塩化メチレン溶液を加
える。40分後、減圧下、浴温（＜15℃）で溶媒
を除去する。クロロ−7′インドレニンアンヒド
ロヴアンブラステイン（72mg、収率21％）を、
シリカゲル薄層板を用いたクロマトグラフイー
（溶出液：クロロホルム−メタノール：95−５）
により、再び反応に使用できる原料のアンヒド
ロヴアンブラステイン（140mg、42％）とその
他の生成物より分離する。クロロ−7′インドレ
ニンは次のような特徴をもつ、 IR（CHCl2）：3460、2920、1745、1620、1505、
1465、1435cm-1. UV（EtOH）λmax（ε）：215（61000）；255
（21000）、313nｍ（12250） （EtOH＋H+）λmax：216、260、320nｍ：イ
ンドレニン−ジヒドロインドール． CD（EtOH）λnｍ（△ε）：215（−70）：230（＋
35.8）；258（−2.0）；285（＋6.9）：311（−
4.1）；345（＋15.1）． MSpeak ｍ／ｅ：792、748、703、691、612、
598（100％）、538、522、480、450、331、
329、282、222、200、165、152、144、136、
135、122、121、107. 1H−NMR（CDCl3、δ＝ppm TMS、240M
Hz）：7.58（ｓ、large、1H）C9−Ｈ；7.3−7.1
（aromatic）；5.91（ｓ、1H）C12−Ｈ；5.80
（dd、1H、J14,15＝９、J3,14＝３Hz）C14−
Ｈ；5.43（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.24（ｍ、1H、
C15−Ｈ）；5.05（ｄ、1H、Ｊ〜９Hz）C15−
Ｈ；3.78−3.71、3.52（3s、9H）C11OCH3、
C16−CO2CH3、C16′−CO2CH3）；2.62（ｓ、
3H）Na−CH3；2.03（ｓ、3H）COCH3；
1.00（ｔ、3H、Ｊ〜7.5Hz）C18′−Ｈ；−
0.28、C18−H. (b) クロロ−7′インドレニン アンヒドロヴアン
ブラステインからノル−5′アンヒドロヴアンブ
ラステインの調製 9.0mgのAgBF4（0.046ｍＭ）の７cm2THF−
H2O 50−50v／ｖ溶液を、アルゴンガス雰囲
気下、行程(a)で得られたクロロ−7′インドレニ
ン33mgに加える。混合物は４時間50℃撹拌し、
次に冷却し、25−30℃で減圧濃縮し、10％炭酸
ナトリウム水溶液10cm3により希釈し、クロロホ
ルムで抽出する。有機層は硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過する。減圧下、溶媒留去によること
により、実施例１に記載した方法により調製し
た標準品と一致するノル−5′アンヒドロヴアン
ブラステインを定量的に30mg得る。 スキームに、この発明の方法によるこの化
合物の調製について示した。 実施例 ３ (a) ジクロロ−12，7′インドレニン アンヒドロ
ヴアンブラステインの調製 50mgのアンヒドロヴアンブラステイン50mg
（0.063ｍＭ）の1.7cm3乾燥塩化メチレン溶液に、
アルゴンガス雰囲気下、０℃で、10.7mgのＮ−
クロロベンゾトリアゾール（0.07ｍＭ）の1.5
cm3塩化メチレン溶液を加え、次に11.3mgの同試
薬を加える。45分間の撹拌後、反応混合物は実
施例1a）に記載した方法により処理する。シ
リカゲル薄層板（（溶出液：クロロホルム−メ
タノール＝93−７）を用いたクロマトグラフイ
ーによる精製後、ジクロロ−12，7′インドレニ
ンアンヒドロヴアンブラステインが約45％の収
率で得られ、これは次のような特徴を示す。 IR（CHCl3）：3480、2920、1750、1615、1465
cm-1. UV（EtOH）λmax（ε）：226、262、305nm：
インドレニン−ジヒドロインドール． CD（EtOH）λmax（△ε）：223（＋11.5）；259
（−2.2）；300（＋4.5）；325（＋5.1）． MSpeak ｍ／ｅ：826、782、752、737、632、
591、572、556、514、484、365、363、282、
222、182、167、152、144、136、135（100
％）、122、121、120、107、106. 1H−NMR（CDCl3）：7.53（1H）C9−Ｈ；
7.34；7.25（aromatic）：5.77（dd、1H、J14,15
＝10、J3,14＝４Hz）C14−Ｈ；5.41（ｓ、1H）
C17−Ｈ；5.29（ｍ、1H）C15′−Ｈ；5.08（ｄ、
1H、J14,15＝10Hz）C15−Ｈ；3.94−3.78、
3.53（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；2.86（ｓ、3H）Na−CH3；
2.03（ｓ、3H）COCH3；1.01（ｔ、3H、Ｊ＝
７Hz）C18′−Ｈ；−0.17、C18−H. (b) クロロ−12ノル−5′アンヒドロヴアンブラス
テインの調製 行程(a)により得られたクロロ−12クロロ7′イ
ンドレニン22mg（2.5・10-5M）の1.2cm3THF−
H2O、50−50v／ｖ溶液に、アルゴンガス雰囲
気下、０℃で６mgのAgBF4（３・10-5M）の2.8
cm3THF−H2O、50−50v／ｖ溶液を加える。反
応混合物は40−45℃で17時間撹拌し、次に実施
例（1b）に記載の方法により処理し、19.6mgの
クロロ−12ノル−5′アンヒドロヴアンブラステ
イン（収率95％）を得る。これは次のような特
徴を示す。 〔α〕15 D＋22゜（CHCl3、Ｃ＝0.59） IR（CHCl2）：3480、3460、2920、1750、1610、
1462cm-1. UV（EtOH）λmax（ε）：221（46000）；272
（17000）；293（10500）；308nｍ（4000）． CD（EtOH）λmax（△ε）：216（−46.2）；231
（＋29.1）；245（＋11.5）；262（＋25.7）；293
（−1.1）；306（＋3.4）；320（＋3.4）． MSpeak、ｍ／ｅ：828、826、782、768、725、
646、632、565、282、222、152、144、136
（100％）、135、133、123、122、121、107. 1H−NMR（CDCl3）：8.47（ｓ、1H）Na′−
Ｈ；7.69（1H、indoline aromatic）；7.14
（3H、indoline aromatic）；6.36（ｓ、1H）
C9−Ｈ；5.89（dd、1H、J14,15＝10、J3,14〜４
Hz）C14−Ｈ；5.70（1H）C15′−Ｈ；5.29（ｓ、
1H）C17−Ｈ；5.27（1H）C15−Ｈ；4.28（dd、
2H、J6a,6b＝14Hz）C6′−Ｈ；3.95、3.78、
3.75（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；3.70（ｓ）C2−Ｈ；2.97（ｓ、
3H、J18′,19′＝6.5Hz）C18′−Ｈ、0.70（ｔ、
3H、J18,19＝６Hz）C18−H. 実施例 ４ (a) クロロ−7′インドレニン アンヒドロヴアン
ブラステインの調製 本献（J.P.Kutney、J.Balse−vitch、T.
Honda、PH.Liao、HPM.Thillied、BR.
Worth、Can.J.Chem.（1978）、56、Ｐ・2560）
の方法により、調製したアンヒドロヴアンクリ
ステイン120mg（0.15ｍＭ）の12cm3乾燥塩化メ
チレン溶液にアルゴンガス雰囲気下、０℃で撹
拌しながら、29mgのＮ−クロロベンゾトリアゾ
ール（0.19ｍＭ）を加える。2.5時間撹拌した
後、反応混合物は無水条件下、20℃以下の温度
で減圧溶媒留去する。シリカゲル薄層板上のク
ロマトグラフイー（展開溶媒：AcOEt−
MeOH：90−10）により、未反応のアンヒド
ロヴアンクリステイン（20mg、17％）を次のよ
うな特徴を示すクロロ−7′インドレニンアンヒ
ドロヴアンクリステイン（87mg、収率70％）か
ら分離する。 IR：3000、1760、1680、1615、1600cm-1. UV（EtOH）λmax：222、256、310nｍ． （EtOH＋H+）λmax：225、254、296nｍ． CD（EtOH）λnｍ：235（＋）；300（−）；320
（＋）． （EtOH＋H+）λnｍ：255（＋）；260（＋）；305
（＋）． MS：806、804、773、762、645、612、610、
552、536、494、466、401、366、358、329、
282、136（100％）、135、122、121. (b) ノル−5′アンヒドロヴアンクリステイン 60mgのクロロ−7′インドレニンアンヒドロヴ
アンクリステイン（0.07ｍＭ）の３cm3THF−
H2O、50−50（ｖ／ｖ）溶液に、室温、撹拌
下、20mgのAgBF4（0.1ｍＭ）を加える。混合物
は45℃で2.5時間撹拌し、次に10％炭酸ナトリ
ウム水溶液の存在下、クロロホルムで抽出す
る。水洗後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧
下、溶媒を留去し、次のような特徴を示すノル
−5′アンヒドロヴアンクリステイン51mg（収率
90％）を単離する。 IR（CHCl3）：3400、2950、1745、1680cm-1. UV（EtOH）：215、259、282、292nｍ． CD（EtOH）λnｍ：205（−）；220（＋）；250
（＋）；295（＋）． MSpeak、ｍ／ｅ：806、794、792、776、762、
645、630、610、599、587、536、508、494、
466、152、136（100％）、135、122、121. 1H−NMR（CDCl3）：8.76（ｓ、1H）OH；8.48
（ｓ、large、1H）Na′−Ｈ；8.18（0.5H）、
7.73（1.5H）NaCHO＋aromatic；7.18（3H）
aromatic；6.80（ｓ、1H）C9−Ｈ；6.71（2s、
1H）C12−Ｈ；5.91（ｍ、1H）C14−Ｈ；5.70
（ｍ、1H）C15′−Ｈ；5.40（ｄ、1H；J14,15＝
10Hz）C15−Ｈ；5.20（2s、1H）C17−Ｈ；
4.75、4.50（2s、1H）C2−Ｈ；3.91、3.75、
3.71（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；2.09（2s、3H）COCH3；
1.08（ｔ、3H、Ｊ＝７Hz）；0.71（3H）C18′−
Ｈ、C18−H. 実施例 ５ (a) クロロ−7′インドレニン ロイロシン 100mgのロイロシン（0.124ｍＭ）の10cm3乾燥
塩化メチレン溶液に、アルゴンガス雰囲気下、
０℃で23mgのＮ−クロロベンゾトリアゾール
（0.15ｍＭ）を加える。０℃で１時間45分撹拌
後、20℃以下の温度で減圧下、溶媒を留去し、
生成物をシリカゲル薄層板上のクロマトグラフ
イー（展開溶媒：AcOEt−EtOH＝３−１）で
分離する。その結果、62mg（収率57％）のクロ
ロ−7′インドレニンロイロシンと再び反応に使
用できるロイロシン30mgを単離する。 クロロ−7′インドレニンロイロシンは次のよ
うな特徴を示す。 IR（CHCl3）：3000、1750cm-. UV（EtOH）λmax：220、248、300nｍ． CD（EtOH）λnm：245（＋）、295（−）、325
（＋）． （EtOH＋H+）λnm：210（−）、225（＋）、270
（−）、295（＋）． MSpeak、ｍ／ｅ：844、843、842、841、807、
684、682、670、648、602、494、352（100
％）、310、308、283、154、135、122、121. (b) ノル−5′ロイロシン 40mgのクロロ−7′インドレニンロイロシン
（40mg、4.75・10-5M）の４cm3THF−H2O、50
−50（ｖ／ｖ）溶液に、10mgのAgBF4を加え、
混合物を50℃で３時間撹拌する。実施例3b）
に記載の方法により、抽出した後、実施例１に
記載の方法と同様の方法により、調製した標準
品と一致するノル−5′ロイロシン（35mg、収率
93％）を得る。このものは次のような特徴を示
す。 〔α〕20゜D＝32゜（Ｃ＝0.5、CHCl3） IR（CHCl2）：3350、2950、1750cm-1. UV（EtOH）λmax：217、270、285（ep.）、293
（ep.）、311nｍ． CD（EtOH）λnm：215（−）、220（＋）、255
（＋）、280（−）、310（＋）． MSpeak ｍ／ｅ：810、796、794、761、750、
656、649、637、633、598（100％）、538、
522、496、480、469、450、449、448、369、
367、340、331、329、282、240、238、222、
210、208、188、174、165、154、152、135、
122、121、107. 1H−NMR（CDCl3）：8.31（ｓ、1H）Na−Ｈ；
6.30（ｓ、1H）C9−Ｈ；6.00（ｓ、1H）C12−
Ｈ；5.76（dd、1H、J14,15＝10、J3,14＝４Hz）
C14−Ｈ；5.31（ｓ、1H）C17−Ｈ；5.23（ｄ、
1H、J14,15＝10）C15−Ｈ；4.30，4.11（2d、
J6′a,6′b＝13Hz）C6′−Ｈ；3.76、3.73、3.66
（3s、9H）C11−OCH3、C16−CO2CH3、
C16′−CO2CH3；2.66（ｓ、3H）Na−CH3；
2.05（ｓ、3H）、COCH3；1.05、0.66ppm（2t、
6H、Ｊ＝７Hz）C18−Ｈ、C18′−H. 実施例 ６ クロロ−7′インドレニンNa−デメチルNa−ホ
ルミルロイロシンの調製 60mgのNa−デメチルNa−ホルミルロイロシン
すなわちロイロホルミン（0.072ｍＭ）の６cm3乾
燥塩化メチレン溶液にアルゴンガス雰囲気下、０
℃で撹拌しながら、14mgのＮ−クロロベンゾトリ
アゾール（0.092ｍＭ）を加える。２時間の撹拌
後、反応混合物は無水条件、20℃以下の温度で、
減圧下、溶媒を留去する。1.5cm3のメタノールお
よび10cm3の炭酸水素ナトリウム水溶液（40％）を
加え、ベンゼンで抽出する。水で洗浄後硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去し、シリカ
ゲル薄層板上でのクロマトグラフイー（展開溶
媒；アンモニアで飽和したクロロホルム−メタノ
ール：95−５）により精製を行ない、次のような
特徴を示すクロロ−7′インドレニンNa−デメチ
ルNa−ホルミルロイロシン（52mg、収率85％）
を得る。 IR（CHCl3）：3000、1760、1690、1600cm-1. UV（EtOH）λmax：226、256、310nm. （EtOH＋H+）λmax：225、254、298nｍ． CD（EtOH）λnm：205（−）；235（＋）；258
（＋）；295（−）：325（＋）． （EtOH＋H+）λnm：230（＋）：255（＋）；295
（＋）． MS：836、822、616、365、282、149、133、122
（100％）、121. ノル−5′Na−デメチルNa−ホルミルロイロシ
ン 50mgのクロロ−7′インドレニンNa−デメチル
Na−ホルミルロイロシン（0.07ｍＭ）の４cm3
THF−H2O、50−50（ｖ／ｖ）溶液に、室温で撹
拌下、20mgのAgBF4（0.1ｍＭ）を加える。混合物
は20℃で16時間撹拌し、次に10％炭酸ナトリウム
の存在下、エーテルで抽出する。硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲル薄層
板上でのクロマトグラフイー（展開溶媒：アンモ
ニアが飽和になるまで吸収させたクロロホルム−
メタノール：95−５）により精製し、次のような
特徴を示すノル−5′Na−デメチルNa−ホルミル
ロイロシン20mgを単離する。 IR（CHCl3）：3400、2950、1750、1680cm-1. UV（EtOH）λmax：222、260、286、295nｍ． CD（EtOH）λnm：205（−）；225（＋）；255
（＋）；298（＋）． MSpeak、ｍ／ｅ：824、822、764、612、610、
584、494、282、154、152、144、136（100％）、
122、121. 1H−NMR（CDCl3）：8.70（ｓ、1H）OH；8.41
（ｓ、large、1H）Na′−Ｈ；8.12（0.5H）、7.70
（0.5H）NaCHO；7.62（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H）
aromatic；7.12（ｍ、3H）aromatic；6.76（ｓ、
1H）C9−Ｈ；6.64（2s、1H）C12−Ｈ；5.86
（dd、J14,15＝10Hz、J3,14＝３Hz、1H）C14−
Ｈ；5.33（ｄ、1H、J14,15＝10）C15−Ｈ；5.16
（2s、1H）C17−Ｈ；4.70、4.45（2s、1H）C2−
Ｈ；4.32（ｄ、1H、JAB＝12Hz）C6′−Ｈ；4.21
（ｄ、1H、JAB＝12Hz）C6′−Ｈ；3.92、3.76、
3.68（3s、9H）C11OCH3、C16CO2CH3、C16′
CO2CH3；2.05（2s、3H）OCOCH3；1.07（ｔ、
3H、J18,19＝７Hz）、0.70（ｔ、3H、J18,19＝７
Hz）C18−Ｈ、C18′−H. この発明による一般式（）の化合物は、制癌
性を示し、それ由に白血病のような種々の腫瘍性
疾患の治療に利用できる。 この発明は、また、薬剤として新規な一般式
（）の化合物と同様、それを成分として含む製
薬上の混合物に関するものである。 前述の実施例で示した化合物を用いて行なつた
in−vitroおよびin−vivoに於ける薬学的研究の
結果を次に示す。 (1) チユブリンの重合の阻害 ヴアンブラステイン・タイプの制癌性インド
リンアルカロイドのレセプターはチユブリンで
ある。 チユブリンは容易に豚の脳より抽出され、そ
れは10％の可溶性蛋白質を含んでいる。 チユブリンの微小管への重合は、波長350n
ｍでUVスペクトルを測定することにより追跡
できる。重合の最大速度は、このようにして決
定される。この速度はヴアンブラステインタイ
プの阻害剤の添加により低下し、２分の１に速
度が低下したときの濃度、I50は各物質の分析
試験により得ることができる。生成物の第二の
効果を考慮に入れ、より高い投与量では、重合
の完全な阻害の後に、チユブリンのラセン化が
観察され（電子顕微鏡で確認された）、50％現
象が現われるのに対して新しい濃度、S50が決
定される。 各生成物の結果は、いつも、対照として用い
たヴアンブラステインの結果と比較される。
【表】
【表】
チユブリンの反応と制癌性との間の関係は特
に、次の文献に記述されている。F.Zavala
etal、Experien−tia 34、1497（1978） 実施例１の生成物は、重合の抑制に関係して
いるヴアンブラステインと類似した活性をもつ
ているにもかかわらず、ラセン性はもつていな
い。 (2) マウスの白血病P388試験への活性 実施例として、白血病P388の治療に於いて、
酒石酸エステルの形をした実施例１の化合物に
よつて得られた結果を表に示す。
に、次の文献に記述されている。F.Zavala
etal、Experien−tia 34、1497（1978） 実施例１の生成物は、重合の抑制に関係して
いるヴアンブラステインと類似した活性をもつ
ているにもかかわらず、ラセン性はもつていな
い。 (2) マウスの白血病P388試験への活性 実施例として、白血病P388の治療に於いて、
酒石酸エステルの形をした実施例１の化合物に
よつて得られた結果を表に示す。
【表】
(3) マウスの白血病L1210試験への活性
表に、白血病L1210の処置に於いて、酒石
酸エステルの形をした実施例１の化合物による
結果をまとめた。
酸エステルの形をした実施例１の化合物による
結果をまとめた。
【表】
(4) 酒石酸エステル形の実施例１の生成物の毒性
マウスDBA／２♀に、実験として、生成物
を一回だけ腹腔内投与法により投与し、35日に
わたつて死亡率を調べた。次のような結果を得
た。
を一回だけ腹腔内投与法により投与し、35日に
わたつて死亡率を調べた。次のような結果を得
た。
【表】
ゆえにDL0＝25mg／Kgとわかる。これを比較
すると、 DL10＝３mg／Kg、ヴアンクリステイン DL50＝２mg／Kg ヴアンクリステイン（i.
v.） DL50＝17mg／Kg ヴアンクリステイン（i.
v.） この実験を通して、実施例１の化合物は毒性が
非常に低いにもかかわらず、白血病の研究に於い
て、ヴアンクリステインやヴアンブラステインよ
りも活性が高いという結果が得られる。 この発明は同様に、一般式（）の新規化合物
あるいはその塩を含む、場合によつては、不活性
なあるいは生理的に活性な製薬上、両立できる全
く他の生成物と組合わた製薬上の混合物に関する
ものである。 これらの混合物は、前述した投与法に全く適合
する形で提出できる。その方法は、優先する投与
法であり、とくに静脈内投与が優先する。 同類の投与法について、この発明の混合物は、
無菌の水性あるいは非水性の懸濁液あるいは乳状
液でありうる。溶剤あるいは賦形剤として、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、特
にオーリブ油のような植物油、特にオレイン酸エ
チルのような注入可能な有機エステルを用いるこ
とができる。この混合物は、特に、湿潤され、乳
化させ、あるいは分散させる作用をもつた補薬を
含むことが同様にできる。無菌化は、例えば細菌
フイルターによつて、無菌作用をもつ混合物を混
合することにより、放射線の照射により、あるい
は加熱によるなどのいくつかの方法により施こす
ことができる。また同様に、無菌化した水あるい
は注入可能なその他の無菌化した媒質の中で用い
る時に、溶解させたり、分散させたりすることの
できる無菌化した固体の形に調製することも可能
である。 新規化合物およびその塩は、大人で１日あたり
10から20mgの投与量で、固体あるいは流動性の腫
瘍、とくに人の癌の治療に於いて有効である。 次の実施例はこの発明による混合物について示
す。 実施例 実施例′の生成物１ｇを100cm3の生理的非発熱
性溶質に溶解することにより、活性物質10mg／cm3
を含む溶液を調製する。得られた溶液は、２cm3の
アンプルに各１cm3ずつ、防腐処理をして分配す
る。アンプルは密封するとそれぞれのアンプルは
10mgの活性本性が含有されている。
すると、 DL10＝３mg／Kg、ヴアンクリステイン DL50＝２mg／Kg ヴアンクリステイン（i.
v.） DL50＝17mg／Kg ヴアンクリステイン（i.
v.） この実験を通して、実施例１の化合物は毒性が
非常に低いにもかかわらず、白血病の研究に於い
て、ヴアンクリステインやヴアンブラステインよ
りも活性が高いという結果が得られる。 この発明は同様に、一般式（）の新規化合物
あるいはその塩を含む、場合によつては、不活性
なあるいは生理的に活性な製薬上、両立できる全
く他の生成物と組合わた製薬上の混合物に関する
ものである。 これらの混合物は、前述した投与法に全く適合
する形で提出できる。その方法は、優先する投与
法であり、とくに静脈内投与が優先する。 同類の投与法について、この発明の混合物は、
無菌の水性あるいは非水性の懸濁液あるいは乳状
液でありうる。溶剤あるいは賦形剤として、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、特
にオーリブ油のような植物油、特にオレイン酸エ
チルのような注入可能な有機エステルを用いるこ
とができる。この混合物は、特に、湿潤され、乳
化させ、あるいは分散させる作用をもつた補薬を
含むことが同様にできる。無菌化は、例えば細菌
フイルターによつて、無菌作用をもつ混合物を混
合することにより、放射線の照射により、あるい
は加熱によるなどのいくつかの方法により施こす
ことができる。また同様に、無菌化した水あるい
は注入可能なその他の無菌化した媒質の中で用い
る時に、溶解させたり、分散させたりすることの
できる無菌化した固体の形に調製することも可能
である。 新規化合物およびその塩は、大人で１日あたり
10から20mgの投与量で、固体あるいは流動性の腫
瘍、とくに人の癌の治療に於いて有効である。 次の実施例はこの発明による混合物について示
す。 実施例 実施例′の生成物１ｇを100cm3の生理的非発熱
性溶質に溶解することにより、活性物質10mg／cm3
を含む溶液を調製する。得られた溶液は、２cm3の
アンプルに各１cm3ずつ、防腐処理をして分配す
る。アンプルは密封するとそれぞれのアンプルは
10mgの活性本性が含有されている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、 R′3は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′5は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′3とR′5は両方でエポキシ架橋あるいは二重結
合を形成していることを示し、 R″5は水素原子またはエチル基を示し、 R1は水素原子、アルキル基、ホルミル基、ア
シル基のいずれかを示し、 R2は水素原子またはメトキシ基を示し、 R7はアルカノイロキシル基を示し。 R8は水素原子または塩素原子を示し、点線は
場合によつては二重結合を示す。〕 にて示される化合物およびその酸付加塩、ならび
に四級アンモニウム塩。 ２ ノル−5′アンヒドロヴアンブラステイン、ノ
ル−5′アンヒドロヴアンクリステイン、ノル−
5′ロイロシン、クロロ−12ノル−5′アンヒドロヴ
アンブラステイン、およびノル−5′Na−デメチ
ルNa−ホルミルロイロシンから成る群から選択
されることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ 一般式 式中、 R′3は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′5は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′3とR′5は両方でエポキシ架橋あるいは二重結
合を形成していることを示し、 R″5は水素原子またはエチル基を示し、 R1は水素原子、アルキル基、ホルミル基、ア
シル基のいずれかを示し、 R′2は水素原子またはメトキシ基を示し、 R′7はアルカノイロキシル基を示し、 R8は水素原子または塩素原子を示し、点線は
場合によつては二重結合を示す。〕 にて示される化合物をインモニウムイオンを生成
させる試薬である酸ハロゲナイドまたは酸無水物
と反応させ、 (b)得られた生成物を水で処理し、一般式 〔式中、Ｒは前記定義と同じ。〕 にて示される化合物を分離することから成るビス
−インドリン誘導体の製造方法。 ４ インモニウムイオンを生成させるための試薬
がハロゲン化カルボン酸ハロゲナイド、酸無水
物、および無水酢酸のいずれかであることを特徴
とする特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ インモニウムイオンを生成させるための試薬
がトリフルオロ酢酸無水物であることを特徴とす
る特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 行程(a)が無水溶媒中で行われることを特徴と
する特許請求の範囲第３〜５項のいずれかに記載
の方法。 ７ 無水溶媒がクロル化された溶媒であることを
特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ クロル化された溶媒が塩化メチレン、ジクロ
ロエタンおよびクロロホルムのいずれかであるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の方
法。 ９ 行程(a)が−５℃から＋５℃の間の温度で行わ
れることを特徴とする特許請求の範囲第３〜８項
のいずれかに記載の方法。 １０ 行程(b)が行程(a)の生成物を、非求核性の有
機溶媒と水の混合物により、処理することを特徴
とする特許請求の範囲第３〜８項のいずれかに記
載の方法。 １１ 非求核性の有機溶媒が、テトラヒドロフラ
ンおよびジオキサンのいずれかであることを特徴
とする特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 行程(a)の反応混合物を行程(b)の前に、無水
の状態に導くことを特徴とする特許請求の範囲第
３〜１１項のいずれかに記載の方法。 １３ 一般式（1a）の化合物が行程(b)の反応混
合物から、クロル化された溶媒による抽出とクロ
マトグラフイーにより分離されることを特徴とす
る特許請求の範囲第３〜１２項のいずれかに記載
の方法。 １４ 活性本体として、一般式 〔式中、 R′3は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′5は水素原子またはヒドロキシ基を示し、 R′3とR′5は両方でエポキシ架橋あるいは二重結
合を形成していることを示し、 R″5は水素原子またはエチル基を示し、 R1は水素原子、アルキル基、ホルミル基、ア
シル基のいずれかを示し、 R′2は水素原子またはメトキシ基を示し、 R7はアルカノイロキシル基を示し。 R8は水素原子または塩素原子を示し、点線は
場合によつては二重結合を示す。〕 にて示される化合物およびその酸付加塩、ならび
に四級アンモニウム塩のいずれかを含む抗癌剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7824569A FR2434172A1 (fr) | 1978-08-24 | 1978-08-24 | Nouveaux composes intermediaires utiles dans la synthese de derives bis-indoliques et procede pour leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5531096A JPS5531096A (en) | 1980-03-05 |
| JPS6332795B2 true JPS6332795B2 (ja) | 1988-07-01 |
Family
ID=9212050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10704579A Granted JPS5531096A (en) | 1978-08-24 | 1979-08-22 | Novel compound bissindoline derivative active as drug and its manufacture |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5531096A (ja) |
| FR (1) | FR2434172A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2461714A1 (fr) * | 1979-07-17 | 1981-02-06 | Anvar | Nouvelle classe de composes bis-indoliques utiles comme medicaments et procede pour leur preparation |
| CZ301391B6 (cs) | 1998-12-12 | 2010-02-10 | Solvay (Societe Anonyme) | Kompozice s omezenou horlavostí obsahující 1,1,1,3,3-pentafluorbutan a použití techto kompozic |
| CA2642717C (en) * | 2006-02-17 | 2015-08-18 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with vinca alkaloid n-oxide and analogs |
| CN101235046B (zh) * | 2007-01-29 | 2010-09-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 长春碱衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1545768A1 (de) * | 1964-06-18 | 1969-11-27 | Lilly Co Eli | Indolyl-Vindoline und Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1978
- 1978-08-24 FR FR7824569A patent/FR2434172A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-22 JP JP10704579A patent/JPS5531096A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5531096A (en) | 1980-03-05 |
| FR2434172A1 (fr) | 1980-03-21 |
| FR2434172B1 (ja) | 1981-01-30 |
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