JPH07116198B2

JPH07116198B2 - リゾキシン誘導体

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Publication number: JPH07116198B2
Application number: JP62081955A
Authority: JP
Inventors: 功一平井; 克巳藤本; 知雄小林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1987-04-02
Filing date: 1987-04-02
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPS63246380A

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的本発明は新規なリゾキシン誘導体に関する。リゾキシン
（１）が抗腫瘍作用を有していることは知られている
（第43回（昭和59年）日本癌学会総会記事,283頁，演題
1005）。

発明者等は、リゾキシンの13位の水酸基をアシル化した
新規な誘導体（後記式２）が強い抗腫瘍作用を有するこ
とを見出し本発明を完成した。

発明の構成本発明は式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩またはそ
の閉環ラクトン体からなるリゾキシン誘導体である。

式中、Ｒは置換基を有するC₁〜C₂₅の直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基、置換基を有してもよいC₃〜C₈のシクロア
ルキル基、置換基を有してもよいC₂〜C₂₅の直鎖もしく
は分枝鎖アルケニル基、置換基を有してもよいC₂〜C₂₅
の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基、置換基を有しても
よいC₁〜C₁₈の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基、置換
基を有してもよいフエニル基または置換基を有してもよ
い芳香複素環基を示す。Ａは単結合または酸素原子を示
す。

C₁〜C₂₅の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基は、たとえば
メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、1,1−
ジメチルエチル、ペンチル、３−メチルブチル、2,2−
ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、ヘキシ
ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メ
チルペンチル、４−メチルペンチル、ヘプチル、１−メ
チルヘキシル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシ
ル、３−エチルペンチル、オクチル、２−メチルヘプチ
ル、６−メチルヘプチル、２−エチルヘキシル、２−エ
チル−３−メチルペンチル、３−エチル−２−メチルペ
ンチル、ノニル、２−メチルオクチル、７−メチルオク
チル、４−エチルヘプチル、３−エチル−２−メチルヘ
キシル、２−エチル−１−メチルヘキシル、デシル、２
−メチルノニル、８−メチルノニル、５−エチルオクチ
ル、３−エチル−２−メチルヘプチル、3,3−ジエチル
ヘキシル、ウンデシル、２−メチルデシル、９−メチル
デシル、４−エチルノニル、3,5−ジメチルノニル、３
−プロピルオクチル、５−エチル−４−メチルオクチ
ル、ドデシル、１−メチルウンデシル、10−メチルウン
デシル、３−エチルデシル、５−プロピルノニル、3,5
−ジエチルオクチル、トリデシル、11−メチルドデシ
ル、７−エチルウンデシル、４−プロピルデシル、５−
エチル−３−メチルデシル、３−ペンチルオクチル、テ
トラデシル、12−メチルトリデシル、８−エチルドデシ
ル、６−プロピルウンデシル、４−ブチルデシル、２−
ペンチルノニル、ペンタデシル、13−メチルテトラデシ
ル、10−エチルトリデシル、７−プロピルドデシル、５
−エチル−３−メチルドデシル、４−ペンチルデシル、
ヘキサデシル、14−メチルペンタデシル、６−エチルテ
トラデシル、４−プロピルトリデシル、２−ブチルドデ
シル、ヘプタデシル、15−メチルヘキサデシル、７−エ
チルペンタデシル、３−プロピルテトラデシル、５−ペ
ンチルドデシル、オクタデシル、16−メチルヘプタデシ
ル、５−プロピルペンタデシル、ノナデシル、17−メチ
ルオクタデシル、４−エチルヘプタデシル、アイコシ
ル、18−メチルノナデシル、３−エチルオクタデシル、
ヘニコシル、ドコシニル、トリコシニル、テトラコシニ
ル、ペンタコシニルなどをあげられる。これらのアルキ
ル基のうち、好ましくは炭素数２乃至20個を有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基である。

C₃〜C₈のシクロアルキル基は、たとえばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチルがあげられる。これら
のシクロアルキル基のうち、好ましくは炭素数３乃至６
個を有するシクロアルキル基である。

C₂〜C₂₅の直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基は、ビニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１
−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチ
ル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３
−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、１−メチル−
３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−
ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ペンテ
ニル、２−エチル−１−ペンテニル、1,3−ペンタジエ
ニル、１−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニ
ル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、３−エチル−１
−ヘプテニル、2,6−ジメチル−1,5−ヘプタジエニル、
1,3,5−ヘプタトリエニル、１−オクテニル、２−オク
テニル、１−ノネニル、２−ノネニル、９−デセニル、
１−ウンデセニル、１−ドデセニル、3,7,11−トリメチ
ル−2,6,10−ドデカトリエニル、１−トリデセニル、８
−トリデセニル、１−ペンタデセニル、８−ペンタデセ
ニル、５−ヘプタデセニル、８−ヘプタデセニル、10−
ヘプタデセニル、8,11−ヘプタジエニル、5,8,11−ヘプ
タデカトリエニル、8,10,12−ヘプタデカトリエニル、
8,11,14−ヘプタデカトリエニル、3,7,11,14−ヘプタデ
カテトラエニル、8,10,12,14−ヘプタデカテトラエニ
ル、10−ノナデセニル、10,13−ノナデカジエニル、2,
5,8−ノナデカトリエニル、7,10,13−ノナデカトリエニ
ル、10,13,16−ノナデカトリエニル、4,7,10,13−ノナ
デカテトラエニル、4,7,10,13,15−ノナデカペンタトリ
エニル、12−ヘニコセニル、3,6,9,12,15,18−ヘニコサ
ヘキサトリエニル、14−トリコセニルがあげられる。こ
れらのアルケニル基のうち、好ましくは炭素数２乃至20
個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケニル基である。

C₂〜C₂₅の直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基は、たとえ
ばエチル、１−プロピニル、１−ブチニル、３−ブチニ
ル、１−ペンチニル、１−ヘキシニル、１−ヘプチニ
ル、１−オクチニル、９−デシニル、3,6,10−ウンデカ
トリエン−17−インイル、８−ヘプタデシニル、3,6,10
−ヘニコサトリエン−17−インイルがあげられる。これ
らのアルキニル基のうち、好ましくは炭素数２乃至20個
を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキニル基である。

C₁〜C₁₈の直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基は、たとえ
ばメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ、１−メチ
ルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ブトキシ、ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシ、２−エチルヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、
ドデシルオキシ、ペンタデシルオキシがあげられる。こ
れらのアルコキシ基のうち、好ましくは炭素数１乃至12
個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基である。

置換基を有するアルキル基または置換基を有してもよい
アルケニル基、アルキニル基もしくはアルコキシ基の置
換基は、たとえば弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原
子；水酸基；フエノキシ基；フエニルチオ基；アセチ
ル、プロピオニル、ブチリルのようなアシル基；メトキ
シ、エトキシ、プロポキシのようなアルコキシ基；トリ
フルオルメチル基またはベンジルオキシのようなアラア
ルコキシ基があげられる。

置換基を有してもよいシクロアルキル基の置換基は、た
とえば上に述べた置換基を有するアルキル基の置換基の
ほか、メチル、エチル、プロピルのようなアルキル基ま
たはビニル、２−クロルビニル、２−ブロモビニル、2,
2−ジクロロビニル、2,2−ブロモビニルのようなビニル
基があげられる。

Ｒの芳香複素環基は、たとえばフリル、チエニル、ピリ
ジル、インドリルがあげられる。

置換基を有してもよいフエニル基または置換基を有して
もよい芳香複素環基の置換基は、たとえば弗素、塩素、
臭素のようなハロゲン原子、水酸基、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピルのようなアルキル基、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなア
ルコキシ基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオのようなアルキルチオ基、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
のようなアルコキシカルボニル基またはシアノ基があげ
られる。

本発明の前記一般式（２）を有する化合物の薬理上許容
しうる塩としては例えば金属塩、アミノ酸塩またはアミ
ン塩である。金属塩としては例えばナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニツケル塩およびコバルト塩などが
あげられるが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩およびアルミニウム塩が好適であり、さらにナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウ
ム塩が最も好適である。アミノ酸塩としては例えばアル
ギニン、リジン、ヒスチジン、α，γ−ジアミノ酪酸、
オルニチンなどの塩基性アミノ酸が好適である。アミン
塩としては例えばｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ−フエニ
ルグリシンアルキルエステル、Ｄ−グルコサミンなどが
好適である。

前記一般式（２）を有する化合物の閉環ラクトン体と
は、式（２）が次の閉環構造式で示される化合物をい
う。

（式中、ＲおよびＡは前述したものと同意義を示す。）式（３）を有する好適化合物のＲを以下に例示する。

なお、前記一般式（２）を有するカルボン酸、その薬理
上許容しうる塩またはその閉環ラクトン体には、置換分
の配置により各種の幾何異性体が存在する。また、不斉
炭素原子の存在により種種の光学異性体も存在する。前
記一般式（２）においては、これらの異性体およびこれ
らの異性体の混合物がすべて単一の式で示されている。
従つて、本発明においてはこれらの異性体およびこれら
の異性体の混合物をも全て含むものである。

本発明の目的化合物のうち、閉環ラクトン体（前記一般
式（３））は式（式中、Ａは前述したものと同意義を示す。）を有する
化合物を、式 RCOOH （５）（式中、Ｒは前述したものと同意義を示す。）を有する
カルボン酸またはその反応性誘導体と反応させることに
よつて得られる。本反応は通常のアシル化反応の手段に
よつて実施することができる。前記一般式（５）を有す
るカルボン酸を遊離の形で使用する場合には適当な縮合
剤を用いる。縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水剤
をあげることができる。

本反応に使用する溶媒は、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルム
アミド、ベンゼンまたはトルエンがあげられ、反応温度
は０〜100℃、反応時間は１〜24時間である。

前記一般式（５）を有するカルボン酸の反応性誘導体を
使用する場合には、例えば酸クロリド、酸ブロミドのよ
うな酸ハライドまたは酸無水物などが挙げられる。

酸ハライドを用いる場合は、不活性有機溶剤中で酸結合
剤の存在下で有利に行なわれる。溶剤としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素
類；クロロホルム、ジクロルメタン、トリクロルエタン
のようなハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類；アセトニト
リルのようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；
ジメチルスルホキシド；ピリジン；が好適に使用され
る。また酸結合剤としては例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、１−メチルイミダゾールのような有機塩基類が好適
に使用される。反応は通常−10〜130℃で行なわれる。

酸無水物を用いる場合は、不活性有機溶剤の存在下で、
又は酸無水物を過剰に用いて不活性有機溶剤の不存在下
で行なわれる。溶剤としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチレングリコール、ジメチル
エーテルのようなエーテル類が好適に使用される。反応
は通常室温〜160℃で行なわれる。

次に、本発明の目的化合物のうち、前記一般式（２）を
有するカルボン酸の薬理上許容しうる塩は、目的化合物
のうちの閉環ラクトン体（前記一般式（３））を塩基と
反応させることによつて得られる。その方法はいずれも
常法であり、例えば次のような方法である。

カルボン酸の金属塩は、該金属の水酸化物、炭酸塩等を
水性溶剤中で上記閉環ラクトン体と接触させることによ
つて得られる。使用される水性溶剤としては例えば水；
メタノール、エタノールのようなアルコール類、ジメト
キシエタン、ジオキサンのようなエーテル類、アセト
ン、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ピリジンなどの有機溶剤と水との
混合溶剤が好適である。特に親水性有機溶剤と水との混
合溶剤が好適である。反応は通常室温付近で好適に行な
われるが、必要に応じて加熱下で行つてもよい。

カルボン酸のアミン塩は、アミンを水性溶剤中で上記閉
環ラクトン体と接触させることによつて得られる。使用
される水性溶剤としては例えば水；メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類アセトニトリルなどのニトリル類と水との混合
溶剤等をあげることができるが、好ましくは含水アセト
ンである。反応は通常pH7〜8.5で室温以下、特に５〜10
℃で好適に行なわれる。反応は瞬時に完了する。あるい
は例えば上記で得られたカルボン酸金属塩を水性溶剤に
溶解し、次いで目的のアミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩な
ど）を上記条件下で添加し、塩交換反応により得ること
もできる。

カルボン酸のアミノ酸塩は、アミノ酸を水性溶剤中で上
記閉環ラクトン体と接触させることによつて得られる。
使用される水性溶剤としては例えば水；メタノール、エ
タノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなど
のエーテル類と水との混合溶剤等をあげることができ
る。反応は通常加熱下、好ましくは50〜60℃付近で行な
われる。

次に、本発明の目的化合物のうち、前記一般式（２）を
有するカルボン酸は、目的化合物のうちの前記一般式
（２）を有するカルボン酸の薬理上許容される塩を酸と
接触させることによつて得られる。その方法は常法であ
り、例えば次のような方法である。即ち、得られた前記
一般式（２）を有するカルボン酸の薬理上許容しうる塩
を好適にはメタノール、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような溶剤に溶解し、当量
ないし少過剰量の酸を加えることによつて得られる。使
用される酸としては目的化合物に影響を与えるものでな
ければ有機酸または鉱酸等に限定はなく、例えばトリフ
ルオロ酢酸、塩酸、硫酸などが好適に使用される。

このようにして得られた目的化合物は種々の方法を適宜
組合わせることによつて採取、分離、精製することがで
きる。例えば反応液を水に注ぎ、水と混和しない溶剤、
例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチルなどで抽出し、
抽出液より溶剤を留去することによつて得られる。この
ようにして得られた目的化合物は必要ならば更に、例え
ば活性炭、シリカゲル等の各種担体を用いる吸着または
イオン交換クロマト、あるいはセフアデツクスカラムに
よるゲル過、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムな
どの有機溶剤を用いての再結晶などにより行なわれる。

発明の効果本発明のリゾキシン誘導体はマウスに移植したコロン26
結腸癌等に対して強い抗腫瘍作用を示した。

従つて、本発明のリゾキシン誘導体はこれらの腫瘍性疾
患を対象とする抗腫瘍剤として人を含む温血動物に対し
て使用される。その投与形態としては、静脈内注射、皮
下注射、筋肉内注射、坐剤などによる非経口投与法、あ
るいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などによる経口
投与法があげられる。

その成人に対する投与量は対象疾患、投与経路および投
与回数、期間などによつて異なるが、通常は１日１乃至
100mgを１回または数回に分けて投与する。

次に、実施例および試験例をあげて、本発明を更に具体
的に説明する。

実施例1.リゾキシン安息香酸エステル（R:C₆H₅−）リゾキシン100mg及び安息香酸クロリド100mgを2mlのベ
ンゼンに溶解し、ピリジン120mgと触媒量の４−ジメチ
ルアミノピリジンを氷冷下加えた。その後、約20時間室
温で攪拌放置した。

反応終了後、酢酸エチルエステルを加え、反応液を希塩
酸水、水で順次洗つた後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶剤を留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフイーに付して精製し目的化合物85mgを得た。

Rf＝0.65（酢酸エチル：ベンゼン＝2:1） u_V(CH₃OH)λ max nm（ε）:228,296,308.5（41000）,32
3 IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1735,1580 MS m/e:729（M⁺）,232（base peak） NMR δ:7.3〜8.2にベンゼン環上の5Hに基づくシグナル
を認める。

実施例2.リゾキシンフランカルボン酸エステルリゾキシン160mg及びフランカルボン酸クロリド100mgを
2mlベンゼンに溶解し、ピリジン0.072mlと触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンを氷冷下加え、17時間室温で攪
拌放置した。実施例１と同様の後処理操作により精製
し、目的化合物148mgを得た。

Rf＝0.6（酢酸エチル：シクロヘキサン＝2:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1737,1580 MS m/e:719（M⁺）,232（base peak） NMR δ:7.1〜7.7にフラン環上の3Hに基づくシグナルを
認める。

実施例3.リゾキシンニコチン酸エステルリゾキシン160mg,ニコチン酸クロリド、一塩酸塩85.4m
g、ピリジン0.085ml及び触媒量の４−ジメチルアミノピ
リジンを用い実施例１と全く同じ反応、処理し目的化合
物70mgを得た。

Rf＝0.4（酢酸エチル：シクロヘキサン＝2:1） u_V(CH₃OH)λ max nm:297,310,324 IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1730,1582 MS m/e:730（M⁺）,232（base peak） NMR δ:7.6〜7.9にピリジン環上の4Hに基づくシグナル
を認める。

実施例4.リゾキシンオレイン酸エステルリゾキシン160mg、オレイン酸クロリド236mg、ピリジン
0.08ml及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを用い
ベンゼン中、25時間反応させ、実施例１と全く同じ後処
理により目的化合物173mgを得た。

Rf＝0.8（酢酸エチル：シクロヘキサン＝2:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1740,1580 MS m/e:890（M⁺）,232（base peak） NMR δ:5.1〜5.6近辺にオレイン酸の二重結合の2Hに基
づくシグナルを認める。

実施例5.リゾキシントランス−2,2−ジメチル−３−
３−（β−ジクロルビニル）シクロプロパンカルボン酸
エステルリゾキシン180mg、トランス−2,2−ジメチル−３−（β
−ジクロルビニル）シクロプロパンカルボン酸クロリド
196mg、ピリジン140mg及び触媒量の４−ジメチルアミノ
ピリジンを用いベンゼン中３時間反応させ、実施例１と
全く同じ後処理によつて目的化合物170mgを得た。

Rf＝0.4（酢酸エチル：シクロヘキサン＝1:1） u_V(CH₃OH)λ max nm:296,309,323 MS m/e:815（M⁺ cl³⁵）,817（M⁺＋２）,234（base pea
k）実施例6.リゾキシン２−ヘキセンカルボン酸エステルリゾキシン160mg、２−ヘキセンカルボン酸クロリド100
mg、ピリジン120mg及び触媒量の４−ジメチルアミノピ
リジンを用い3mlベンゼン中3.5時間反応を行い実施例１
と全く同様の後処理操作によつて目的化合物90mgを得
た。

Rf＝0.66（ベンゼン：酢酸エチル＝1:5） u_V(CH₃OH)λ max nm:296,308,322 IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1740,1720,1580 MS m/e:721（M⁺）,232（base peak） NMR δ:5.80（1H,d,J＝15Hz）及び7.0 （1H,d.t.J＝15及び6Hz）にヘキセンカルボン酸の二重
結合の水素に基づくシグナルを認める。

実施例7.リゾキシンメトキシ酢酸エステル（R:CH₃O
CH₂−）リゾキシン180mg、メトキシ酢酸クロリド100mg及びピリ
ジン80mgを3mlベンゼン中１時間反応させ、実施例１と
同様の後処理操作によつて目的化合物125mgを得た。

Rf＝0.5（ベンゼン：酢酸エチル＝1:5） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1740,1580 MS m/e:697（M⁺）,232（base peak） NMR δ:4.1（2H,S）及び3.5（3H,S）にメトキシ酢酸に
基づくシグナルを認める。

実施例8.リゾキシンフエニルチオ酢酸エステル（R:C₆
H₅SCH₂−）リゾキシン290mg、フエニルチオ酢酸クロリド140mg、
ピリジン140mgを用い5mlベンゼン中30分間反応を行い実
施例１と全く同様の後処理操作によつて目的化合物150m
gを結晶として得た。

Rf＝0.3（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1735,1580 MS m/e:775（M⁺）,232（base peak） NMR:δ 7.2〜7.7に−SC₆H₅基に基づくシグナルを認め
る。

実施例9.リゾキシン α−フエノキシプロピオン酸エス
テル（R:CH₃(C₆H₅O)CH−）リゾキシン160mg、α−フエノキシプロピオン酸クロリ
ド0.12ml、ピリジン0.08ml及び触媒量の４−ジメチルア
ミノピリジンをベンゼン2ml中で室温30分間反応させ実
施例１と全く同様の後処理操作によつて目的化合物115m
gを得た。

Rf＝0.3（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1740,1620,1590 MS m/e:773（M⁺）,232（base peak） NMR δ:6.6〜7.5に−OC₆H₅の5Hに基づくシグナルを認め
る。

実施例10.リゾキシン α−クロルプロピオン酸エステ
ル（R:CH₃CHCl−）リゾキシン190mg、α−クロルプロピオン酸クロリド100
mg、ピリジン140mgをベンゼン4ml中30分間反応させる。
実施例１と全く同様の操作により後処理を行い、目的化
合物170mgを得た。

Rf＝0.4（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1740,1580 u_V（MeOH）λ max nm:296,308.2,323 MS m/e:715（M⁺）,232（base peak） NMR（CDCl₃） δ:4.43（1H,q,J＝6.5Hz）に−CHCl−に
基づくシグナルを認める。

実施例11.リゾキシンシクロブタンカルボン酸エス
テルリゾキシン200mg、シクロブタンカルボン酸クロリド100
mg、ピリジン140mgを無水ベンゼン5ml中15分間反応させ
実施例１と全く同様の後処理操作によつて目的化合物18
0mgを得た。

Rf＝0.45（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（CHCl₃）ν max:1738,1580cm^-1 MS m/e:707（M⁺）,232（base peak）実施例12.リゾキシン２−メトキシエトキシカルボン
酸エステルリゾキシン170mg、２−メトキシエトキシカルボニルク
ロリド140mg及びピリジン110mgを無水ベンゼン2ml中６
時間反応後、実施例１と全く同様の後処理操作により純
粋な表記化合物51mgを得た。

Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:3） MS m/e:727（M⁺）,232（base peak） NMR（CDCl₃）δ:3.36に−OCH₃−に基づくシグナルを認
める。

実施例13.リゾキシンオルトフルオロ安息香酸エステ
ルリゾキシン140mg、オルトフルオロ安息香酸クロリド100
mg及びピリジン120mgを無水ベンゼン4ml中室温にて18時
間反応させた後実施例１と全く同様の操作により後処理
することにより目的化合物140mgを得た。

Rf＝0.60（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:3） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1740,1615,1580 MS m/e:747（M⁺）,232（base peak） NMR（CDCl₃）δ:7.0〜8.2にｏ−フルオロベンゾイルに
基づく4Hのシグナルが認められる。

実施例14.リゾキシンパラフルオロ安息香酸エステルリゾキシン100mg、パラフルオロ安息香酸クロリド100mg
及びピリジン120mgをベンゼン中室温にて24時間反応さ
せ実施例１と同様に後処理して目的化合物30mgを得た。

Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1740,1615,1580 MS m/e:747（M⁺）,232（base peak） NMR（CDCl₃）δ:6.8〜8.3にｐ−フルオロベンゾイルに
基づく4Hのシグナルが認められる。

実施例15.リゾキシンシクロヘキサンカルボン酸エス
テルリゾキシン165mg及びヘキサンカルボン酸60mgを4mlのベ
ンゼンに溶解し65mgのDCC（N,N−ジシクロヘキシカルボ
ジイミド）を加え、更に触媒量の４−ピロリジノピリジ
ンを加えた。その後、５時間室温で攪拌放置した。酢酸
エチルエステルを加え、反応液を希水酸化ナトリウム水
溶液、ついで、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶剤を留去した。残留物を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーに付し精製し、目的化合物100mgを得
た。

Rf＝0.5（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1738,1580 MS m/e:735（M⁺）,232（base peak） u_V（MeOH）λ max nm:296,308.5,322.5 実施例16.リゾキシン３−ベンジルオキシプロピオン
酸エステルリゾキシン160mg及び３−ベンジルオキシプロピオン酸5
4mgを4mlのベンゼンに溶解し62mgのDCCを加え、更に触
媒量の４−ピロリジノピリジンを加え、室温にて１時間
10分攪拌放置した。酢酸エチルエステルを加え、反応液
を希水酸化ナトリウム水溶液、ついで水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去。残留物を分取
用シリカゲル薄層クロマトグラフイーに付し精製し、目
的化合物150mgを得た。

Rf＝0.25（シクロヘキサン：酢酸エチル＝1:1） IR（CHCl₃）ν max cm^-1:1738,1580 u_V（MeOH）λ max nm:297,309,322 MS m/e:787（M⁺）,232（base peak） NMR（CDCl₃）δ:7.25にC₆H₅−に基づく5Hのシグナルを
認める。

実施例17.リゾキシン β−ハイロドキシミリスチン酸
エステル（R:C₁₁H₂₃CH(OH)CH₂−）リゾキシン300mg及びβ−ハイドロキシミリスチン酸510
mgを10mlのベンゼンに溶解し、425mgのDCC及び触媒量の
４−ピロリジノピリジンを加える。その後約20時間室温
にて攪拌。酢酸エチルを加え、反応液を水洗３回。硫酸
マグネシウムにて乾燥後、溶剤を減圧下留去する。残留
物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフイーに付して
精製し目的化合物88mgを得た。

Rf＝0.32（酢酸エチル:C−ヘキサン＝1:1） IR（KBr）ν max cm^-1：〜3400,3328,1739,1627,1577 MS m/e:851（M⁺）,232（base peak） NMR（CDCl₃）δ:1.26にミリスチン酸残基に基づくCH₂の
吸収を認める。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式を有するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩またはそ
の閉環ラクトン体からなるリゾキシン誘導体。式中、Ｒはハロゲン原子を置換基として有してもよいフ
ェニル基、フリル基またはピリジル基を示す。Ａは単結
合または酸素原子を示す。