JPH0474356B2

JPH0474356B2 -

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Publication number: JPH0474356B2
Application number: JP61042007A
Authority: JP
Priority date: 1985-02-28
Filing date: 1986-02-28
Publication date: 1992-11-26
Also published as: CN1009554B; CN86102020A; CA1271763A; ATE61590T1; EP0218310A2; US4791128A; ES552563A0; EP0218310B1; JPS6287A; ES8705449A1; DE3678086D1; EP0218310A3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なリゾキシン誘導体、その製法お
よびそれを有効成分とする抗腫瘍剤に関する。リゾキシン自体は下記の構造式を有する公知の
化合物であり〔ジヤーナル・オブ・アンチビオテ
イクス（J.Antibiotics）、第37巻、354〜362頁、
1984年〕、抗腫瘍作用を有することも知られてい
る（第43回日本癌学会総会記事、283頁、演題No.
1005、昭和59年）。本発明者らは、リゾキシンの生体内での抗腫瘍
効果を改善すべく研究を続けた結果、優れた抗腫
瘍作用を有する新規なリゾキシン誘導体を見出し
本発明を完成した。本発明の新規なリゾキシン誘導体は、式（式中、Ｒは直鎖状または分枝鎖状のアルキル
基を示す。但し、メチル基を除く。Ａは単結合ま
たは酸素原子を示す。）を有するカルボン酸、そ
の薬理上許容しうる塩またはその閉環ラクトン体
からなる。前記一般式（）において、Ｒは直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基を示す。但し、メチル基を
除く。このようなＲとしては例えば、ｎ−プロピル、
１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロ
ピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエ
チル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２，２
−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピ
ル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メ
チルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチル
ペンチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、
２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、３−
エチルペンチル、ｎ−オクチル、２−メチルヘプ
チル、６−メチルヘプチル、２−エチルヘキシ
ル、２−エチル−３−メチルペンチル、３−エチ
ル−２−メチルペンチル、ｎ−ノニル、２−メチ
ルオクチル、７−メチルオクチル、４−エチルヘ
プチル、３−エチル−２−メチルヘキシル、２−
エチル−１−メチルヘキシル、ｎ−デシル、２−
メチルノニル、８−メチルノニル、５−エチルオ
クチル、３−エチル−２−メチルヘプチル、３，
３−ジエチルヘキシル、ｎ−ウンデシル、２−メ
チルデシル、９−メチルデシル、４−エチルノニ
ル、３，５−ジメチルノニル、３−プロピルオク
チル、５−エチル−４−メチルオクチル、ｎ−ド
デシル、１−メチルウンデシル、10−メチルウン
デシル、３−エチルデシル、５−プロピルノニ
ル、３，５−ジエチルオクチル、ｎ−トリデシ
ル、11−メチルドデシル、７−エチルウンデシ
ル、４−プロピルデシル、５−エチル−３−メチ
ルデシル、３−ペンチルオクチル、ｎ−テトラデ
シル、12−メチルトリデシル、８−エチルドデシ
ル、６−プロピルウンデシル、４−ブチルデシ
ル、２−ペンチルノニル、ｎ−ペンタデシル、13
−メチルテトラデシル、10−エチルトリデシル、
７−プロピルドデシル、５−エチル−３−メチル
ドデシル、４−ペンチルデシル、ｎ−ヘキサデシ
ル、14−メチルペンタデシル、６−エチルテトラ
デシル、４−プロピルトリデシル、２−ブチルド
デシル、ｎ−ヘプタデシル、15−メチルヘキサデ
シル、７−エチルペンタデシル、３−プロピルテ
トラデシル、５−ペンチルドデシル、ｎ−オクタ
デシル、16−メチルヘプタデシル、５−プロピル
ペンタデシル、ｎ−ノナデシル、５−プロピルペ
ンタデシル、ｎ−ノナデシル、17−メチルオクタ
デシル、４−エチルヘプタデシル、アイコシル、
18−メチルノナデシル、３−エチルオクタデシ
ル、ヘニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラ
コシル、ペンタコシルなどをあげることができ
る。これらのアルキル基のうち、好ましくは炭素
数３乃至20個を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基を示す。特に好ましくは炭素数３乃至17
個、最適には７乃至13個、を有する直鎖状または
分枝鎖状のアルキル基である。本発明の前記一般式（）を有する化合物の薬
理上許容しうる塩としては例えば金属塩、アミノ
酸塩またはアミン塩である。金属塩としては例え
ばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅
塩、ニツケル塩およびコバルト塩などがあげられ
るが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩およびアルミニウム塩が好適であり、さらに
ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩および
アルミニウム塩が最も好適である。アミノ酸塩と
しては例えばアルギニン、リジン、ヒスチジン、
α、ｒ−ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基性
アミノ酸が好適である。アミノ塩としては例えば
ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、モルホリン、Ｄ−フエニルグ
リシンアルキルエステル、Ｄ−グルコサミンなど
が好適である。前記一般式（）を有する化合物の閉環ラクト
ン体とは、式（）が次の閉環構造式で示される
化合物をいう。（式中、ＲおよびＡは前述したものと同意義を
示す。）本発明によつて得られる前記一般式（）を有
するカルボン酸、その薬理上許容しうる塩または
その閉環ラクトン体としては例えば以下に記載す
る化合物をあげることができる。１リゾキシンブタン酸エステル 5b−カルボ
ン酸２リゾキシンペンタエン酸エステル 5b−カ
ルボン酸３リゾキシン−３−メチルブタン酸エステル
5b−カルボン酸４リゾキシンヘキサン酸エステル 5b−カル
ボン酸５リゾキシン−３，３−ジメチルブタン酸エス
テル 5b−カルボン酸６リゾキシンヘプサン酸エステル 5b−カル
ボン酸７リゾキシン−５−メチルヘキサン酸エステル
5b−カルボン酸８リゾキシン−４−メチルヘキサン酸エステル
5b−カルボン酸９リゾキシンオクタン酸エステル 5b−カル
ボン酸 10 リゾキシン−６−メチルヘプタン酸エステル
5b−カルボン酸 11 リゾキシン−４−エチルヘキサン酸エステル
5b−カルボン酸 12 リゾキシンノナン酸エステル 5b−カルボ
ン酸 13 リゾキシン−４−エチル−３−メチルヘキサ
ン酸エステル 5b−カルボン酸 14 リゾキシン−７−メチルオクタン酸エステル
5b−カルボン酸 15 リゾキシンデカン酸エステル 5b−カルボ
ン酸 16 リゾキシン−８−メチルノニル酸エステル
5b−カルボン酸 17 リゾキシン−５−エチルオクタン酸エステル
5b−カルボン酸 18 リゾキシンウンデカン酸エステル 5b−カ
ルボン酸 19 リゾキシン−９−メチルデカン酸エステル
5b−カルボン酸 20 リゾキシン−６−エチルノナン酸エステル
5b−カルボン酸 21 リゾキシンドデカン酸エステル 5b−カル
ボン酸 22 リゾキシン−10−メチルウンデカン酸エステ
ル 5b−カルボン酸 23 リゾキシン−６−エチル−５−メチルノナン
酸エステル 5b−カルボン酸 24 リゾキシントリデカン酸エステル 5b−カ
ルボン酸 25 リゾキシン−11−メチルドデカン酸エステル
5b−カルボン酸 26 リゾキシン−４，６−ジエチルノナン酸エス
テル 5b−カルボン酸 27 リゾキシントラデカン酸エステル 5b−カ
ルボン酸 28 リゾキシン−８−エチルドデカン酸エステル
5b−カルボン酸 29 リゾキシンペンタデカン酸エステル 5b−
カルボン酸 30 リゾキシン−９−エチルトリデカン酸エステ
ル 5b−カルボン酸 31 リゾキシンヘキサデカン酸エステル 5b−
カルボン酸 32 リゾキシン−８−プロピルトリデカン酸エス
テル 5b−カルボン酸 33 リゾキシンヘプタデカン酸エステル 5b−
カルボン酸 34 リゾキシン−７−エチルペンタデカン酸エス
テル 5b−カルボン酸 35 リゾキシンオクタデカン酸エステル 5b−
カルボン酸 36 リゾキシン−８−エチルヘキサデカン酸エス
テル 5b−カルボン酸 37 リゾキシンノナデカン酸エステル 5b−カ
ルボン酸 38 リゾキシンアイコサン酸エステル 5b−カ
ルボン酸 39 リゾキシン−２−エン−ヘプタン酸エステル
5b−カルボン酸 40 リゾキシン−２−エン−オクタン酸エステル
5b−カルボン酸 41 リゾキシン−２−エン−ノナン酸エステル
5b−カルボン酸 42 リゾキシン−２−エン−７−メチルオクタン
酸エステル 5b−カルボン酸 43 リゾキシン−２−エン−デカン酸エステル
5b−カルボン酸 44 リゾキシン−２−エン−８−メチルノナン酸
エステル 5b−カルボン酸 45 リゾキシン−２−エン−ウンデカン酸エステ
ル 5b−カルボン酸 46 リゾキシン−２−エン−９−メチルデカン酸
エステル 5b−カルボン酸 47 リゾキシン−２−エン−ドデカン酸エステル
5b−カルボン酸 48 リゾキシン−２−エン−トリデカン酸エステ
ル 5b−カルボン酸およびこれらの薬理上許容しうる塩およびこれ
らの閉環ラクトン体。なお、前記一般式（）を有するカルボン酸、
その薬理上許容しうる塩またはその閉環ラクトン
体には置換分の配置により各種の幾何異性体が存
在する。また、不斉炭素原子の存在により種種の
光学異性体も存在する。前記一般式（）におい
ては、これらの異性体およびこれらの異性体の混
合物がすべて単一の式で示されている。従つて、
本発明においてはこれらの異性体およびこれらの
異性体の混合物をも全て含むものである。本発明の目的化合物のうち、閉環ラクトン体
（前記一般式（）は式（式中、Ａは前述したものと同意義を示す。）
を有する化合物を、式 RCOOH （）（式中、Ｒは前述したものと同意義を示す。）
を有するカルボン酸またはその反応性誘導体と反
応させることによつて得られる。本反応は通常の
アシル化反応の手段によつて実施することができ
る。前記一般式（）を有するカルボン酸を遊離
の形で使用する場合には適当な縮合剤を用いる。
縮合剤としては例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾールなどの脱水剤
をあげることができる。前記一般式（）を有するカルボン酸の反応性
誘導体を使用する場合には、例えば酸クロリド、
酸プロミドのような酸ハライドまたは酸無水物な
どが挙げられる。酸ハライドを用いる場合は、不活性有機溶剤中
で酸結合剤の存在下で有利に行なわれる。溶剤と
しては例えばベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロル
メタン、トリクロルエタンのようなハロゲン化脂
肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類；アセトニトリルの
ようなニトリル類；アセトンのようなケトン類；
ジメチルスルホキシド；ピリジン；が好適に使用
される。また酸結合剤としては例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の
水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属の炭酸塩；トリエチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチ
ルイミダゾールのような有機塩基類が好適に使用
される。反応は通常−10〜130℃で行なわれる。酸無水物を用いる場合は、不活性有機溶剤の存
在下で、又は酸無水物を過剰に用いて不活性有機
溶剤の不存在下で行なわれる。溶剤としては例え
ばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族
炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチレングリコール、ジメチルエーテルのよう
なエーテル類が好適に使用される。反応は通常室
温〜160℃で行なわれる。次に、本発明の目的化合物のうち、前記一般式
（）を有するカルボン酸の薬理上許容しうる塩
は、目的化合物のうちの閉環ラクトン体（前記一
般式（）を塩基と反応させることによつて得ら
れる。その方法はいずれも常法であり、例えば次
のような方法である。カルボン酸の金属塩は、該金属の水酸化物、炭
酸塩等を水性溶剤中で上記閉環ラクトン体と接触
させることによつて得られる。使用される水性溶
剤としては例えば水；メタノール、エタノールの
ようなアルコール類、ジメトキシエタン、ジオキ
サンのようなエーテル類、アセトン、ｎ−ヘキサ
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ピリジンなどの有機溶剤と水と
の混合溶剤が好適である。特に親水性有機溶剤と
水との混合溶剤が好適である。反応は通常室温付
近で好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で
行つてもよい。カルボン酸のアミン塩は、アミンを水性溶剤中
で上記閉環ラクトン体と接触させることによつて
得られる。使用される水性溶剤としては例えば
水；メタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセ
トニトリルなどのニトリル類と水との混合溶剤等
をあげることができるが、好ましくは含水アセト
ンである。反応は通常PH７〜8.5で室温以下、特
に５〜10℃で好適に行なわれる。反応は瞬時に完
了する。あるいは例えば上記で得られたカルボン
酸金属塩を水性溶剤に溶解し、次いで目的のアミ
ンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記条件下で
添加し、塩交換反応により得ることもできる。カルボン酸のアミノ酸塩は、アミノ酸を水性溶
剤中で上記閉環ラクトン体と接触させることによ
つて得られる。使用される水性溶剤としては例え
ば水；メタノール、エタノールなどのアルコール
類、テトラヒドロフランなどのエーテル類と水と
の混合溶剤等をあげることができる。反応は通常
加熱下、好ましくは50〜60℃付近で行なわれる。次に、本発明の目的化合物のうち、前記一般式
（）を有するカルボン酸は、目的化合物のうち
の前記一般式（）を有するカルボン酸の薬理上
許容される塩を酸と接触させることによつて得ら
れる。その方法は常法であり、例えば次のような
方法である。即ち、得られた前記一般式（）を
有するカルボン酸の薬理上許容しうる塩を好適に
はメタノール、アセトン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドのような溶剤に溶解
し、当量ないし少過剰量の酸を加えることによつ
て得られる。使用される酸としては目的化合物に
影響を与えるものでなければ有機酸または鉱酸等
に限定はなく、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、
硫酸などが好適に使用される。このようにして得られた目的化合物は種々の方
法を適宜組合せることによつて採取、分離、精製
することができる。例えば反応液を水に注ぎ、水
と混和しない溶剤、例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチルなどで抽出し、抽出液より溶剤を留去
することによつて得られる。このようにして得ら
れた目的化合物は必要ならば更に、例えば活性
炭、シリカゲル等の各種担体を用いる吸着または
イオン交換クロマト、あるいはセフアデツクスカ
ラムによるゲル過、エーテル、酢酸エチル、ク
ロロホルムなどの有機溶剤を用いての再結晶など
により行なわれる。本発明のリゾキシン誘導体はマウスに移植した
P388細胞等に対して強い抗腫瘍作用を示した。従つて、本発明のリゾキシン誘導体はこれらの
腫瘍性疾患を対象とする抗腫瘍剤として人を含む
温血動物に対して使用される。その投与形態とし
ては、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、坐剤
などによる非経口投与法、あるいは錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤などによる経口投与法があげ
られる。その成人に対する投与量は対象疾患、投与経路
および投与回数、期間などによつて異なるが、通
常は１日１乃至100mlを１回または数回に分けて
投与する。また、他の制癌剤、例えばACNU、BCNU等
のニトロソウレア系薬剤、シスプラチン、５−
FU，ダウノマイシン、アドリアマイシン、マイ
トマイシンＣまたはエトポシドなどと併用しても
よい。更にリゾキシン誘導体は任意慣用の方法で
投与用に調製することができる。従つて本発明は
医薬として好適なリゾキシン誘導体を含有する製
剤、組成物をも包含するものである。注射用組成物は単位投与量アンプル、あるいは
多投与量容器中に提供される。組成物は懸濁化
剤、安定化剤、分散剤のような添加剤を含んでい
てもよく、通常は使用する前に適当な溶媒、例え
ば発熱物質を含まない滅菌水性媒体で再溶解せし
める粉末であつてもよい。このような製剤は例え
ばリゾキシン誘導体をアセトンに溶解してバイア
ルに分注し、水を加えて凍結乾燥することによつ
て調製される。さらに経口用組成物は投与に適当
な量のリゾキシン誘導体を含有する錠剤、カプセ
ル剤、散剤、顆粒剤、シロツプ剤などによつて提
供される。次に、実施例および試験例をあげて、本発明を
更に具体的に説明する。実施例１リゾキシンデカン酸エステルリゾキシン625mg（1m mole）およびデカン酸
クロリド285mg（1.5m mole）を10mlのベンゼン
に溶かし、これにピリジン250mg（3.0m mole）
と触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを氷冷下
に加えた。その後、約30分間室温で攪拌放置し
た。反応終了後、反応液を希塩酸水、水で順次洗つ
た後、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を留去した。残留物をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフに付して精製し、粗結
晶を得た。この粗結晶を更にメタノールより再結
晶し、約500mgの白色結晶の表記化合物の純品を
得た。融点168−169℃。 UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（43 700），
309（55 800），323（41 100） IR（CC₄）ν_naxcm^-1 2940，2855，1740，1580，
1450，1225，1190，1110，1090 EI・MS：779（M⁺）、232 実施例２実施例１と同様に実施して、以下の化合物を得
た。１リゾキシンブタン酸エステルＲ＝−CH₂CH₂CH₃：白色粉末： UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（44 400），
309（56 600），323（41 700） IR（CC₄）ν_naxcm^-1 2970，2940，2870，
1740，1580，1450，1380，1225，1190，1175，
1110，1090 EI・MS：625（M⁺）、232（unit Ｃ−17〜Ｃ−
26a）２リゾキシン−３−メチルブタン酸エステルＲ＝−CH₂CH（CH₃）CH₃：白色粉末： UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（42 800），
309（55 200），323（40 300） IR（CC₄）ν_naxcm^-1 2970，2940，2870，
1740，1580，1460，1225，1190，1110，1090 EI・MS：751（M⁺）、232 ３リゾキシンオクタン酸エステルＲ＝−（CH₂）₆CH₃：白色粉末： UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（43 400），
309（55 200），323（40 700） IR（CC₄）ν_naxcm^-1 2970，2940，2855，
1740，1580，1450，1225，1190，1110，1090 EI・MS：751（M⁺）、232 ４リゾキシンドデカン酸エステルＲ＝−（CH₂）₁₀CH₃：白色結晶：融点141−142℃ UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 296（42 800），
309（54 600），323（40 300） IR（CC₄）ν_naxcm^-1 2940，2855，1740，
1580，1455，1225，1190，1110，1090 EI・MS：807（M⁺）、232 ５リゾキシンテトラデカン酸エステルＲ＝−（CH₂）₁₂CH₃：白色結晶：融点116.5〜117.5℃ UV（C₂H₅OH）：λ_naxnm（ε） 298（41 800），
310（53 400），324（39 800） IR（KBr）：ν_naxcm^-1 2925，2853，1736，
1231，1187，1109，1084，983 EI・MS：835（M⁺）、232 ６リゾキシンオクタデカン酸エステルＲ＝−（CH₂）₁₆CH₃：白色結晶：融点62−64℃ UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（40 500），
309（51 500），323（38 100） IR（CC₄）：ν_naxcm^-1 2940，2855，1740，
1580，1455，1225，1190，1110，1090 EI・MS：891（M⁺）、232 実施例３リゾキシンデカン酸エステル 5b
−カルボン酸ナトリウム塩リゾキシンデカン酸エステル156mg（0.2m
mole）をジメトキシエタン８mlに溶かした。こ
れに、攪拌下0.1規定の水酸化ナトリウム水溶液
２ml（0.2m mole）をゆつくりと滴下した。反応
後を室温で10分間攪拌した後、状態ジメトキシエ
タンを室温で減圧留去し、残水溶液を凍結し乾燥
して白色粉末の表記化合物164mgを得た。融点115
〜120℃。 UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（40 200），
309（51 500），323（37 900） IR（CC₄）：ν_naxcm^-1 3300（broad），2940，
2855，1740，1575，1450，1410，1190，1110，
1090 EI・MS：780（M⁺−ONa），779（M⁺−
HONa），232（base peak）実施例４リゾキシンデカン酸エステル 5b
−カルボン酸リゾキシンデカン酸エステル 5b−カルボン
酸ナトリウム塩をメタノールに溶かし、1.1当量
の0.1規定塩酸水を加えた。この溶液を薄層クロ
マトグラフ（Kiesel gel 60F−254Merck）で展
開すると遊離カルボン酸に相当するスポツトを示
した。即ち、展開溶媒＝ベンゼン−イソプロパノ
ール（４：１）でRf0.40を、展開溶媒＝ベンゼン
−アセトン（１：１）でRf0.23を示した（リゾキ
シンはそれぞれ0.82および0.89を示した）。実施例５リゾキシン−２−エン−デカン酸エ
ステルリゾキシン−２−エン183mg（0.3m mole）、ト
リエチルアミン100mg（0.99m mole）および触媒
量の４−ジメチルアミノピリジンを10mlの乾燥ベ
ンゼンに溶かし、氷冷下に攪拌しながら塩化カプ
リル86mg（0.45m mole）を滴下した。これを室
温で約１時間攪拌した。反応液は水で洗つた後、
硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶剤を留去した。残留物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフに付して得た粗結晶をメ
タノールより再結晶して165mgの白色結晶の表記
化合物の純品を得た。融点145〜146℃。 UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（44 000），
309（56 900），323（41 500） IR（CC₄）：ν_naxcm^-1 2940，2855，1735，
1650，1580，1450，1380，1320，1210，1195，
1170，1110，1080，1040，980，965 EI・MS：763（M⁺），232（base peak）参考例１リゾキシン−２−エン生産菌Rhizopus chinensis SANK 21584
（微工研条寄第989号；FERM BP−989）の前培
養は500ml三角フラスコに培地(1)100mlを調製し、
スラントより菌糸を接種して28℃で１日間振とう
培養して得た。50の培養用ジヤーに下記の培地
(1)を30調製した。次いで、これに前記の前培養
したRhizopus chinensis SANK 21584の培養
液200mlを接種し、温度28℃、通気量15／min、
回転数200rpm、内圧1.0Kg／cm²で95時間培養し
た。得られた培養液をセライトを助剤として用い
てろ過し、得られたろ液を酢酸エチル（同量）で
抽出した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得
られた残留物をLH−20を用いたカラムクロマト
グラフに付してアセトンで分画した。表記化合物
を含む画分を分離した。この画分をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフに付し、ベンゼン−
アセトン（85：15）で溶出して、表記化合物とリ
ゾキシンの混合物が得られた。得られた混合物を
再びLH−20およびシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフに付して精製すると、培養液300
より純度約90％の表記化合物15mgが得られた。同
時に純度約90％のリゾキシン670mgが得られた。
得られた表記化合物をODSを用いた高速液体ク
ロマトグラフに付して精製すると、白色粉末の表
記化合物が得られた。融点125〜128℃。 UV（CH₃OH）：λ_naxnm（ε） 297（48 600），
309（64 400），323（46 300） IR（CC₄）：ν_naxcm^-1 3580，2970，2940，
2880，1740，1720，1650，1580，1450，1385，
1320，1310，1220，1195，1170，1110，1080，
1050，980，965 EI・MS：609（M⁺），232（base peak）培地 (1) グルコース１％ラクトース１％ポリペプトン１％ KH₂PO₄ 0.25％ K₂HPO₄ 0.75％ MgSO₄・7H₂Ｏ 0.25％（NH₄）₂SO₄ 0.2 ％ PH6.8 120℃で45分滅菌するなお、生産菌Rhizopus chinensis SANK
21584の形態学的特徴は次の通りである。ポテトデキストロース培地（PDA培地）上、
26℃での生育は極めて速く、気菌糸
（mycelium）は綿毛状によく発達する。菌はは
じめはほとんど白色であるが胞子
（Sporangiospore）の形成にともなつて暗褐色と
なる。胞子のう柄（Sporangiophore）は分岐し
ないものが多く仮根（Rhizoid）形成部位から１
〜数本直立して形成される。そのサイズは100〜
600×７〜12μmである。胞子のうは球形ないしは
亜球形で成熟すると褐色となる。その径は50〜
120μmである。仮根はあまり発達せず単純形
（Simple）である。柱軸（Columella）は亜球形
ないしは楕円形で径15〜50μmである。胞子のう
胞子（Sporangiosphore）は亜球形ないし楕円
形、褐色、１細胞で６〜10×３〜8μmである。不
定形の厚膜胞子（Chamidospore）を形成する。
接合胞子（Zygospore）は形成しない。20℃〜47
℃で生育する。以上の諸形態から本菌をRhizopus chinensis
Saitoと同定した。文献１ T.Inui，Y.Takada and H.Iizuka（1965），
Taxonomical Studies on Genus Rhizopus，
J.Gen.Appl.Microbiol.11、１〜108。２ Ellis，Ｄ，H.（1981），Sporangiospore
ornamentation of Thermophilic Rhizopus
species and some allied genera，Mycologia，
73，511〜523。試験例１１群５匹のCDF₁マウス（雌性、８週令）の
腹腔内に、マウス白血病Ｐ−388細胞１×10⁶個を
移植した。下記、被験化合物を滅菌生理食塩水に懸濁し、
１日１回宛、腫瘍細胞移植翌日、５日、及び９日
後の計３回腹腔内に投与し、生存期間を観察し
た。抗腫瘍効果は、次式に示す計算式より計算した
延命率で表わした。延命率（％）＝（化合物投与群の平均生存日数／無処置
対照群の平均生存日数− １）×100 ２結果マウス白血病Ｐ−388に対する抗腫瘍効果は次
の通りであつた。【表】この結果から本発明の化合物にはすぐれた抗腫
瘍効果のあることが認められる。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒは直鎖状または分岐鎖状の炭素数３
乃至25個のアルキル基を示す。Ａは単結合または
酸素原子を示す。）を有するカルボン酸、その薬
理上許容しうる塩またはその閉環ラクトン体から
なるリゾキシン誘導体。２式（式中、Ｒは直鎖状又は分枝鎖状の炭素数３乃
至25個のアルキル基を示す。Ａは単結合または酸
素原子を示す。）を有するカルボン酸、その薬理
上許容しうる塩またはその閉環ラクトン体からな
るリゾキシン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤３式（式中、Ａは単結合または酸素原子を示す。）
を有する化合物を式 RCOOH （式中、Ｒは直鎖状または分枝鎖状の炭素数３
乃至25個のアルキル基を示す。）を有するカルボ
ン酸またはその反応性誘導体と接触させることを
特徴とする式を有するリゾキシン誘導体の製法。