KR830002079B1

KR830002079B1 - 4'-데옥시 vlb "a"와 "b" 및 관련 1-포르밀 화합물의 3'-산화된 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR830002079B1
Application number: KR1019780000889A
Authority: KR
Inventors: 리 톰프슨 제랄드; 크로스란드 파샬 글로리아
Original assignee: 일라이일리 앤드 캄파니; 에버트 에프 스미스
Priority date: 1978-03-30
Filing date: 1978-03-30
Publication date: 1983-10-11
Also published as: KR830000241A

Abstract

내용 없음.

Description

4'-데옥시 VLB "A"와 "B" 및 관련 1-포르밀 화합물의 3'-산화된 유도체의 제조방법

본 발명은 포유동물의 항종양제로 사용되는 다음 일반식(I)의 류로신 유도체 또는 그의 약제학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서 R¹은 OH 또는

이고 ; R²는 CH₃또는 CHO이며 ; R³와 R⁴중 하나는 H이며 다른 하나는 C₂H₅이고 ; R⁵와 R⁶중 하나가 H이며 다른 하나는 OR⁷(R⁷은 수소,

이다)이거나 R⁵와 R⁶는 함께 산소이며 ; R¹이 OH나

일때는 R⁸은 OCH₃, NH₂, NH-NH₃, NH-CH₂-CH₂-O-alk 또는 NH-CH₂-CH₂-S-alk이고, R¹이 OH일때는 R⁸은 NH-NH₂, N₃, NH-CH₂-CH₂-OH 또는 NH-CH₂-CH₂-SY이다, 여기서 Y는 수소이거나 결합을 형성하는데, 이 결합은 Y가 결합인 일반식(I)의 두 분자간에 황원자를 연결시켜주며, alk는 (C₁-C₃)알킬이다.

본 발명의 화합물로는 4'-데옥시 VLB(데옥시 VLB "A", 4'-데옥시류로시딘, (데옥시 VLB "B"), 4'-데옥시 빈크리스틴, 4'-데옥시-1-데스메틸-1-포르밀류로시딘의 3'-하이드록시 및 3'-케톤유도체와 관련된 4-데스아세틸 및 C-3 카본스 아마이드 유도체등이 있다.

빈카로제아(vinca rosea)로부터 얻을 수 있는 몇몇 천연적으로 존재하는 알카로이드가 동물에 있어 실험적 악성종양의 치료에 효과가 있는 것으로 발견되었다. 이들 알카로이드 중에는 류로신(미합중국 특허 제3,370,057호), 빈카류코블라스틴(빈블라스틴)(이후 VLB로 칭함)(미합중국특허 제3,097,137호), 류로시딘(빈로시딘) 및 류로크리스틴(VCR 또는 빈크리스틴)(미합중국 특허 제3,205,220호), 데옥시 VLB "A"와 "B"[테트라헤드론 레터스(Tetrahedron Letters), 783(1968)](여기에는 데스아세틸 류로신 하이드라지드 또한 기술됨), 4-데스아세톡시빈블라스틴(미합중국 특허 제3,954,773호) ; 4-데스아세톡시-3'-하이드록시 빈블라스틴(미합중국 특허 제3,944,554호) ; 류로콜롬빈(미합중국 특허 제3,890,325호) ; 류로포르민(N-포르밀류로신, 벨기에 특허 제811,110호) 및 빈카디올린(미합중국 특허 제3,887,565호) 등이 있다. 이러한 알카로이드 중에서 VLB와 류로크리스틴이 현재 사람의 악성종양, 특히 백혈병 및 관련질병 치료제로 시판되고 있다.

빈카로제아로부터 얻을 수 있는 이량체인돌-디하이드로 인돌 알카로이드는 상기 일반식(I)로 대표될 수 있다.

상기 일반식(I)에서, R¹는 아세톡시이고, R²는 메틸이며, R³는 하이드록실이고, R⁴는 에틸이며, R⁵와 R⁶는 수소이고, R⁸은 메톡시일때는 VLB를 나타내며 ; R¹은 아세톡시이고, R²는 포르밀이며, R³는 하이드록실이고, R⁴는 에틸이며, R⁵와 R⁶는 수소이고, R⁸는 메톡시일때는 빈크리스틴을 나타내며 ; R¹는 아세톡시이고, R²는 메틸이며, R³는 에틸이고, R⁴는 하이드록실이며, R⁵와 R⁶는 수소이고, R⁸는 메톡시일때 류로시딘을 나타내며 ; R¹는 아세톡시이고, R²는 메틸이며, R³,R⁵및 R⁶는 수소이고, R⁴는 에틸이고, R⁸는 메톡시일때는 데옥시 VLB "A"를 나타내며 ; R¹,R²,R⁵,R⁶및 R⁸은 데옥시 VLB "A"에서와 동일하나 R³가 에틸이고, R⁴가 수소일때는 데옥시 VLB "B"를 나타내며 ; R¹은 아세톡시이고, R²는 메틸이며, R³는 에틸이고 R⁴와 R⁵가 함께 α-애폭사이드환을 형성하며 R⁶는 수소이고 R⁸는 메톡시일때는 류로신을 나타낸다.

류로포르민은 R²가 메틸이 아니고 포르밀이라는 점외에는 류로신과 같은 구조이다. 류로콜롬빈은 2'-하이드록시 VLB이고, 빈카디올린은 3'-하이드록시 VLB이다. 4-데스아세톡시 VLB는 R¹이 아세톡시가 아니고 수소라는 점외에는 VLB와 같은 구조이다 ;

3'-하이드록시-4-데스아세톡시 VLB는 4-데스아세톡시 빈카디올린이라고도 한다.

노이스, 고르만, 콘 및 헉스텝은 류로신을 무수에탄올 중에서 라니 니켈로 처리하여 소량의 데옥시 VLB "A"를 포함하는 데옥시 VLB "B"를 생성하였다. [Tetrahedron Letters, 783(1968)]. 수소화 결과 류로신으로부터 에폭사이드 산소가 제거되고, 이때 다소의 라세미화가 수반되었음을 주목해야 한다.

모이스, 헉스텝 및 콘은 또한 류로시딘을 3'-하이드록시 데옥시 VLB "B"(C-4'-위치에 β-에틸그룹을 가짐)이라고 보고하였으나 [Tetrahedron Letters, 811(1967)]이는 잘못된 것이다. 한편, 벤커트, 헤거만, 랄, 구토프스키, 밀러 및 노이스는 류로시딘을 VLB와 이성체 관계인 4'-하이드록시 화합물(C-4'-위치에 VLB의 경우와 같이 β-하이드록시-α-에틸이 아니라 α-하이드록시-β-에틸기를 가짐)로 결정하기에 이르렀다. [참조 : N. Langlais and P. Potier, Tetrahedron Letters 1099(1976) ; 류로시딘을 부분합성법으로 제조함].

빈카 알카로이드의 화학적 변형은 제약을 받아왔다. 무엇보다도, 분자구조가 지극히 복잡하고, 분자내의 특정작용기에만 영향을 미치는 화학반응을 개발하기가 힘들기 때문이다. 둘째로, 바람직한 화학요법적 특성이 결여된 알카로이드로 빈카로제아 획분으로부터 회수되었는데, 이들 구조를 결정한 결과, 이러한 화합물들이 활성 알칼로이드와 밀접하게 관련되어 있다는 결론에 도달했다. 즉 항종양 효과는 매우 특이적인 구조에 한정되는 것 같으며, 따라서 이들 구조를 변경시켜서 좀더 활성이 강한 약물을 얻을 수 있는 가능성은 희박하다. 생리학적으로 활성인 알칼로이드를 성공적으로 얻은 변형의 예로는 디하이드로 VLB의 제조(미합중국 특허 제3,352,868호)와 C-4(상기 일반식에서 번호를 매긴 VLB환에서 4번 위치의 탄소)의 아세틸 그룹의 고급 알카노일그룹이나 비관련 아실그룹에 의한 치환(미합중국 특허 제3,392,173호)이 있다. 이러한 유도체들 중 몇몇은 p 1534 백혈병 접종들로 접종시킨 마우스의 생명을 연장시킬 수 있다. /또, VLB의 C-4 아세틸 그룹을 클로로아세틸 그룹으로 치환시킨 유도체는 VLB의 C-4아세틸 그룹을 N,N-디알킬글리실그룹으로 치환한 구조적으로 변형된 VLB 화합물의 제조에 중간체로 사용할 수 있다(미합중국 특허 제3,387,001호 참조). 4-데스 아세틸 VLB라는 중간체는 상기한 후자 유도체를 얻는 화학반응 도중에 얻어진다. C-4 아실그룹이 결여되어 하이드록시 그룹이 에스테르화되지 않은 상태로 존재하는 이러한 중간체는 p 1534 쥐백혈병 시스템에 대해 생체내 실험을 한 결과 거의 화학요법 활성을 지니지 않는 독성물질이라는 것이 하그로브에 의해 보고된 바 있다[Lloydia, 27, 340(1964)].

빈카로부터 얻은 이량체 인돌-디하이드로 인돌 알칼로이드를 성공적으로 화학적 변형시킨 최근의 방법중 하나는 C-3 에스테르 작용기를 하이드라자이드나 아마이드 작용기로 치환시킨 방법이며 보통 C-4에 있는 아세틸(이 그룹은 치환 가능하다)이 동시에 제거된다. VLB, 류로시딘, 빈크리스틴, 데옥시 VLB "A" 및 "B", 류로콜롬빈, 빈카디올린, 4-데스아세톡시 VLB, 3'-하이드록시-데스아세톡시 VLB 등의 아마이드가 벨기에 특허 제837,390호에 발표되었다.

상기의 알카로이드중 VLB와 빈크리스틴이 사람의 악성종양 치료제로 현재 시판되고 있다. 이들중 빈크리스틴이 보다 유효하나 구하기가 더 힘들다. 최근, 요바노빅크스 등은 미합중국 특허 제3,899,493호에서 낮은 온도(-60℃)에서 크롬산 산화법으로 비교적 풍부한 VLB를 빈크리스틴으로 전환시키는 산화법을 개발하였다. 빈카로부터 얻은 이량체 인돌-디하이드로-인돌 획분에는 류로신과 같은 비교적 풍부한 알카로이드 등이 함유되는데 이들을 직접 또는 간접적으로 빈크리스틴이나 이와 맞먹는 항종양 효과를 갖는 약물로 전환시키는 것이 바람직하다.

류로신을 무수 에탄올 중에서 환류시키면서 라니 닉켈로 처리하여 데옥시 VLB "S"(데옥시 VLB "A"도 함께)로 전환시킬 수 있음은 공지되어 있다[참조 : Neuss, Gorman, Cone and Huckstep. Tetrahedron Letters 783-7 (1968)].

본 발명의 목적은, 비교적 풍부한 알칼로이드 류로신을 이전에 성취할 수 없었던 다른 항종양 효과가 있는 구조로 전환시키는 것이다.

본 발명은 류로신을 용매중에서 라니 닉켈로 환원시키고 필요하다면 이와같이 수득된 3' α-하이드록시-4'-데옥시 류로시딘의 3'-위치를 기능화시킴을 특징으로 하는 류로신 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

수득한 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 반응혼액중에서 완화한 산화제와 반응시켜서 류로신 유도체중의 하나인 3'-옥소-4'-데옥시류로시딘을 제조한다.

류로신 유도체중의 하나인 다음 일반식(III)의 3'-하이드록시-4'-데옥시 이량체 인돌 디하이드로 인돌은 다음 일반식(III)의 3'-옥소-화합물을 반응매질중에서 환원제로 반응시켜 제조한다.

상기 식에서 R³와 R⁴중 하나는 H이며 다른 하나는 C₂H₅이고 ; R⁸은 OCH₃, NH₂, NH-CH₃, NH-CH₂-CH₂-O-alk 또는 NH-CH₂-CH₂-S-alk이며 alk는 (C₁-C₃)알킬이다. 류로신 유도체 3'-옥소-4'-데옥시 VLB는 3'-옥소-4'-데옥시류로시딘을 완화한 염기성 반응혼액 중에서 반응시켜 제조한다.

류로신 유도체인 다음 일반식(IV)의 4'-데옥시 이량체 인돌-디하이드로인돌은 다음 일반식(V)의 3'-하이드록시-4'-데옥시 이량체 인돌-디하이드로 인돌은 혼액중에서 다음 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

상기 식에서 R³와 R⁴중 하나는 H이고 다른 하나는 C₂H₅이고 ; R⁸은 OCH₃, NH₂, NH-CH₃, NH-CH₂-CH₂-O-alk 또는 NH-CH₂-CH₂-S-alk이며 ; R⁹는

이고 ; alk는 (C₁-C₃) 알킬이며 ; R¹⁰은 OR⁹, OH 또는 X(X는 F,Cl,Br 또는 I이다)이다.

류로신 유도체인 3'α-(N-알킬카바모일옥시)-4'-데옥시 류로시딘은 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 벤젠중 30°내지 50℃의 온도에서 알킬이소시아네이트와 반응시켜 제조한다.

류로신 유도체인 4-데스아세틸-3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘 C-3-카복스 하이드라자이드는 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 반응 혼액중에서 하이드라진과 반응시켜 제조한다.

류로신 유도체인 3' α-하이드록시-4'-데옥시-1-데스메틸-1-포르밀류로시딘은 3' α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 반응 혼액중에서 산화시켜 제조한다.

상기 일반식에서 사용된 "alk"는 탄소수 1 내지 3의 알킬이며, 즉 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필 등이 포함된다.

상기 일반식에서 R²가 메틸이고 R³가 수소이며 R⁴가 에틸일때 그 화합물은 4'-데옥시 VLB(데옥시 VLB "A"라고도 함)유도체이며 ; R²가 메틸이고 R³가 에틸이며 R⁴가 수소일때 그 화합물은 4'-데옥시 류로시딘(데옥시 VLB "B"라고도 함)유도체이며 ; R²가 포르밀이고 R³가 수소이며 R⁴가 에틸일때 그 화합물은 4'-데옥시 빈크리스틴 유도체이며 ; R²가 포르밀이고 R³가 에틸이며 R⁴가 수소일때 그 화합물은 4'-데옥시-1-포르밀류로시딘 유도체이다.

R¹이 OH인 화합물은 4-데스 아세틸 유도체라 한다. 4'-데옥시 VLB, 4'-데옥시빈크리스틴 등의 모알칼로이드 자체에서 R⁸은 OCH₃이다. 이러한 화합물에서 OCH₃그룹이 아마이드 그룹으로 치환될때 다시 말해서, R⁸이 NH₂또는 NH-CH₃일때 결과의 화합물은 C-3 카복스아마이드 또는 N-메틸 C-3 카복스아마이드로 표시된다. 상기의 명칭에서 "C-3 데스카보메톡시"가 편의상 생략되었음을 유의해야 한다. 4'-데옥시-1-포르밀류로시딘에서도 마찬가지로, 류로시딘의 1-메틸그룹이 포르밀 그룹으로 치환되었고, "1-데스메틸"이란 용어는 명명법을 간소화하기 위해 생략되었다고 이해해야 한다.

본 발명에 따른 화합물과 약제학적으로 무독한 산부가염을 형성하는 무독성산은 아래와 같은 무기산 및 유기산이다. 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산등의 무기산 및 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시알카노산 및 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산등의 유기산이 있다. 이와같은 약제학적으로 무독한 염에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 테카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵토아네이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수버레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 2-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등의 염이 포함된다.

본 발명에 따른 화합물은 노이스, 고르만, 콘, 헉스텝의 방법 [테트라헤드론 레터스, 783(1968)]에 따라서 류로신을 무수 알코올 중에서 W⁴라니 닉켈로 처리하므로써 제조한다. 상기 공정에서 데옥시 VLB "A"와 데옥시 VLB "B"(이들은 상기 저자들에 의해 확인되었다)외에 3' α-하이드록시-4'-데옥시 VLB "B" 또는 바람직하게는 3' α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘으로 확인된 본 발명의 신규 물질이 생성된다. 환원반응은 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 다른 적당한 용매중에서 행할 수도 있다. 본 화합물을 산화시키면 중요 중간체인 3'-케토-4'-데옥시류로시딘으로 확인된 본 발명의 신규 물질이 생성된다. 본 화합물을 산화시키면 중요 중간체인 3'-케토-4'-데옥시류로시딘이 생성된다. 이 3'-케톤을 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키면 에피머성 알콜인 3' β-하이드록시-4'-데옥시 류로신이 얻어진다. 3'-케톤은 또한 에피머화 되어서 4'-데옥시 VLB(또는 데옥시 VLB "A") 계열에 소가는 4'-에틸 유도체를 생성하기도 한다. 이러한 에피머성 케톤을 환원시키면 3'β-하이드록시-4'-데옥시 VLB와 소량의 3' α-하이드록시-4'-데옥시 VLB가 생성된다.

본 발명의 아실레이트는 표준 공정에 따라 3'-하이드록시 화합물중 어느 것으로부터도 제조될 수 있다. 다시 말해서 3급 아민염기 존재하에 무수물을 사용하여 제조된다. 카바메이트는 알콜을 알킬이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다. C-3 아마이드, 하이드라자이드 등은 벨기에 특허 제837,390호에 제시된 방법으로 제조된다. 빈크리스틴 계열이나 1-포르밀류로시딘 계열에 속하는 화합물(R²가 CHO인 상기 일반식(II)에 따르는 화합물)은 미합중국 특허 제3,899,493호의 공정을 이용하여 VLB 또는 류로시딘 계열중에서 R²가 메틸인 상응하는 화합물로부터 저온 크롬산산화법에 따라 제조한다.

노이스, 고르만, 콘 및 헉스텝등 [테트라헤드론레터스, 783(1968)]이 류로신을 무수에탄올 중에서 라니 닉켈과 반응시켰을때 3'-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 전혀 발견하지 못했던 이유는 분명하지 않다. 본 발명과 노이스등의 방법의 유일한 차이점은 노이스 등은 활성 W¹의 라니 닉켈을 사용한 반면에 본 발명 공정에서는 활성 W⁴의 미리 수소화된 라니 닉켈을 사용한다는 점이다. 보다 활성이 강한 라니 닉켈을 사용하였을때 3'-하이드록시-4'-데옥시 류로시딘의 수율은 10 내지 20%였으며, 이양은 활성이 약한 라니 닉켈을 사용한 노이스 등의 반응에서 지나쳐버렸다고 보기에는 너무나도 큰 양이다. 약한 활성의 라니 닉켈을 사용하면, 생성된다 하더라도 극히 소량의 3'-하이드록시 유도체가 생성되며 그 화합물이 존재한다 하더라도 감지할 수 없을 정도의 소량이었다고 추정할 수밖에 없다.

본 발명을 다음 실시예에 의해 더 설명한다.

[실시예 1]

3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘의 제조.

95%의 에탄올 700ml중 10.0g의 고순도 류로신이 함유된 현탁액을 마개, 기계적인 교반기 및 냉각기가 장치된 1ℓ 3-구 둥근바닥 플라스크에 넣는다. 여기에 16g의 활성 W-4 라니 닉켈을 가한다음, 교반시키면서 약 1시간동안 환류 가열하면 박층 크로마토그라피(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/에탄올 1 : 1 : 1)에 의할때 류로신은 전혀 남아 있지 않고, 낮은 Rf치를 가지는 거의 분리되지 않은 두가지 물질이 존재함을 알 수 있다.

반응 혼합물을 냉각시킨 후 여과하고, 촉매를 95%에탄올로 세척한다. 여액으로부터 용매를 증발 제거하여 약 150ml가 되도록 한다. 반응 혼합물을 가열하여 재용해시키고 총량 300ml가 될때까지 에탄올을 가한후, 용액을 결정화시킨다. 결정물은 주로 데옥시 VLB "B: (4'-데옥시류로시딘)이다. 모액을 진공상태에서 농축시켜 4,5g의 잔유물을 얻고 이를 250g의 실리카겔(woelm 활성 I)상에서 다음과 같이 크로마토그라피 시킨다.

잔류물을 메틸렌 디클로라이드 용액중의 컬럼에 적용하고 디에틸에테르/톨로엔/디에틸아민(20 : 1 : 1)의

혼합용매(1.8%에서 45%로 메탄올을 증가시키면서)로 크로마토그람을 진행시킨다. 처음의 1.75ℓ의 용출액을 버리고 다음의 100ml의 용출액으로부터 상응하는 6,7-디하이드로 유도체 소량(<5%)으로 오염된 거의 순수한 3' α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘 468mg을 얻는다. 다음의 200ml의 용출액으로 부터는 매우 순수한 3' α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘 648mg을 얻는다.

본 화합물은 다음과 같은 물리적 성질을 지닌다.

pKa : (66% DMF)8.19, 5.17 ;

자외부 스펙트럼 :

251(ε 4.51×10⁴), 263, 288, 297nm;

적외부 스펙트럼 : ν CHCl₃=3450, 1730, 1230cm^-1

선광도 :

질량스펙트로그라피 : m/e 810, 751, 469, 355, 282, 154 : 100MHz양자 자기 공명 스펙트럼 :

7.95(brs, 1H, 인돌 N-H), 7.38내지 7.57(m,1H,H₁₁), 7.0내지 7.2(m,3H,H 12,13',14'), 6.52(s,1H,H₁₄), 6.09(s,1H,H₁₇), 5.74내지 5.95(brdd, J=4,10,1H,H₇), 5.45(s,1H,H₄), 5.30(brd, J=10,1H,H₆), 3.79내지 3.80(2s,6H, C-24와 -25메틸), 3.75(s,1H,H₂), 3.59(s,3H, C-18' CO₂CH₃), 2.69(s,3H, N-CH₃), 2.65(s,1H,H₁₉), 2.07(s,3H,CH₃CO₂), 0.80와 0.95(2t, J=7.3, 6H C-21와 -21'메틸

3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘의 설페이트는 무수 에탄올 5ml중에 염기 695mg을 용해시키고 2%의 에탄올성 황산 2.38ml(v/v)를 가하므로써 제조한다. 반응시키면 곧 설페이트의 침전이 형성되고 이것을 여과하여 분리시킨다. 여과고형물을 에탄올로 세척하면 솜털모양의 백색 고체가 666mg 수득되는데, 이는 3' α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘 설페이트이다.

[실시예 2]

3'-옥소-4'-데옥시류로시딘의 제조 494mg의 N-클로로석신이미드와 10ml의 무수톨루엔혼합물을 마개. 시럼(Serum)캡 및 개스유입튜브가 부착된 25ml의 3-구 둥근바닥 플라스크속에서 주위온도로 5내지 10분간 자기적으로 교반시킨다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고 345mg의 디메틸설파이드를 가한다. 이 새로운 혼합물을 0℃에서 약 30분간 교반시키고, 여기에 2.5ml의 메틸렌 디클로라이드 중에 3' α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘 500mg을 함유하는 용액을 피폣으로 가한다. 1.5ml의 메틸렌 디클로라이드를 더 가하고 유기용액을 물로 세척한다. 수층을 분리하고, 메틸렌디클로라이드로 2번 더 추출한다. 메틸렌디클로라이드층을 합해, 건조시키고 진공중에서 농축시키면 점성의 황색오일이 얻어진다. TLC를 실시해보면 점성 오일중에는 출발물질에 상응하는 물질이 전혀 없음을 알수 있다. 유상의 잔류물을 20g의 실리카겔(woelm활성 I)상에서 크로마토그라피시킨다. 화합물을 컬럼에 적용할때 1 : 1비율의 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트 혼합용매(2%의 메탄올을 함유한)를 사용한다. 메탄올을 2%에서 6%로 증가시키면서, 위와 똑같은 용매 150ml씩으로 용출시킨다. 처음 10획분의 량은 20ml이었으며 나머지는 10ml이었다. 획분 18내지 25는 TLC에 의할때 단일물질 즉, 아래와 같은 물리적 성질을 갖는 3'-옥소-4'-데옥시류로시딘 108mg을 함유한다 :

자외부 스펙트럼 :

251(ε 4.73×10⁴), 265, 287,296nm;

적외부 스펙트럼 : ν CHCl₃=3460,1735,1720,1230cm^-1

질량스펙트로그라피 : m/e 808, 749, 649, 282, 152 100MHz 양자 자기 공명 스펙트럼 :

8.01(brs, 1H, 인돌 N-H), 7.45내지 7.63(m,1H,C(11)-H); 7.05내지 7.25(m,3H,C(12'-14')-H), 6.52(s,1H,C(14)-H), 6.12(s,1H,C(17)-H), 5.75내지 5.95(brdd, J=4와 10,1H,C(7)-H), 5.45(s,1H,C(4)-H), 5.29(brd, 1H,C(6)-H), 3.84와 3.78(2s,6H, C(24,25)-CH₃), 3.73(s,1H, C(2)-H), 3.60(s,3H, C(18')-CO₂CH₃), 2.75(s,3H, N-CH₃), 2.64(s,1H,C(19)-H), 2.08(s,3H, CH₃CO₂), 0.81의 0.92(2t, J=7.3,6H,C(21,21')-CH₃).

2%의 에탄올성 황산을 사용하여 에탄올중 유리염기 용액으로부터 설페이트염을 수득하였다.

[실시예 3]

3'β-하이드록시-4'-데옥시류로시딘의 제조 1ml의 무수 에탄올에 약 12mg의 나트륨 보로하이드라이드를 용해한 용액을 주변온도에서 수분동안 자기적으로 교반시키고 약 -20℃에서 25분간 교반시키고, -20℃부터 주위온도까지 가온하면서 20분간 교반시킨다. 클로로포름을 가하고, 그 결과 형성된 유기층을 분리시킨다. 유기층을 경사법으로 3번 물로 세척한다. 유기층을 건조시키고 용매를 제거하면 19mg의 백색 고체 잔사가 수득된다.

TLC를 실시한 결과 출발물질인 3'-옥소 화합물이 약 70%환원되었음이 판명되었다.

2.5ml의 에탄올중 159mg의 3'-옥소화합물을 사용하여 상기 반응을 반복한다. 잔류케톤을 세척하는데1.5ml의 에탄올을 추가로 사용한다. 2ml의 에탄올을 사용하여 보로하이드라이드를 현탁시킨다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 약 1.3시간동안 이 온도에서 교반시킨뒤 TLC를 실시해보면 80내지 90%정도 반응이 완결되었음을 알 수 있다. 1시간 더 교반하면 출발물질에 해당하는 TLC반점이 거의 사라진다. 전술된 방법으로 반응 혼합물을 완결하고, 수득된 백색 고체 잔사를 메틸렌 디클로라이드/에틸 아세테이트(1 : 1)의 혼합용매를 사용하여 메탄올의 양을 증가시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 상기 반응에서 생성된 3' β-하이드록시-4'-데옥시-류로시딘을 함유하는 획분을 모으면 결정성 물질 102.5mg이 수득된다. 이 화합물은 다음과 같은 물리적 성질을 갖는다.

적외부 스펙트럼 : ν CHCl₃3460,1735,1230cm^-1pKa : (66%DMF)8.1, 4.9 ;

자외부 스펙트럼 :

215(ε 4.72×10⁴), 260,288,296nm;

질량스펙트로그라피 : m/e 810,779,751,469,355,282,154; 100MHz 양자 자기 공명 스펙트럼 :

9.74(brs, 1H,C(3)-OH); 8.04(brs,1H, 인돌 N-H); 7.42내지 7.60(m,1H,C(11')-H); 7.03내지 7.23(m,3H,C(12'-14')-H); 6.59(s,1H,C(14)-H); 6.12(s,1H,C(17)-H);5.74내지 5.96(brdd, J=4와 10,1H, C(7)-H); 5.48(s,1H,C(4)-H); 5.29(brd, J=10,1H,C(6)-H), 3.79와 3.80(2s,6H, C(24,25)-CH₃); 3.74(s,1H,C(2)-H); 3.60(s,3H,C(18')-CO₂CH₂), 2.70(s,3H, N-CH₃), 2.65(s,1H,C(19)-H), 2.09(s,3H,CH₃CO₂), 0.81과 0.96(2t, J=7.3,6H, C(21,21')-CH₃).

2%의 에탄올성 황산을 사용하여 전술한 바에 따라 설페이트염을 제조한다.

[실시예 4]

3'-옥소-4'-데옥시 VLB의 제조/400mg의 3'-옥소-4'-데옥시류로시딘을 10ml메탄올에 용해한다. 이 용액을 50ml의 둥근바닥 플러스크에 넣고, 플라스크 및 내용물을 빙욕중에서 약 0℃까지 냉각시킨다. 10ml의 디메틸아민을 가한다. 플라스크를 마개로 막고 실온에서 6시간동안 자기 교반기를 사용하여 교반시킨다.

에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/메탄올(1 : 1 : 1)의 용매계를 사용하여 박층크로마트그라피를 실시해보면 반응이 50%완결되었음을 알 수 있다. 용매와 디메틸아민을 진공중에서 증발 제거한다. 잔류물을50g의 Woelm 활성 I의 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다.

이때 잔사를 칼럼에 적용할 때 1%의 메탄올을 함유하는 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드(1 : 1)혼합용매를 사용한다. 각각 1,2,3,4,5,7,10 및 15%메탄올을 함유하는 1 : 1에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 용매계 100ml이어 20%메탄올을 함유하는 동일 용매계 200ml로 용출시킨다. 15ml의 용출획분을 모은다. 획분 17내지 34로부터 전술된 반응결과 얻어진 3'-옥소-4'-데옥시 VLB의 백색 결정이 114mg얻어진다. 획분 43내지 60으로부터는 출발물질 168mg이 얻어진다. 3'-옥소-4'-데옥시 VLB는 다음과 같은 물리적 성질을 지닌다. 질량스펙트로그라피 : m/e 808,749,649,152; 100MHz 양자 자기 공명 스펙트럼 :

8.04(brs, 1H, 인돌 N-H), 7.46내지 7.61(m,1H,C(11')-H), 7.03 내지 7.28(m,3H,C(12'-14')-H), 6.57(s,1H,C(14)-H), 6.11(s,1H, C(17)-H), 5.75내지 5.95(brdd, J=4와 10,1H, C(7)-H), 5.46(s,1H, C(4)-H), 5.31(brd, J=10,1H, C(6)-H), 3.79(s,6H, C(24,25)-CH₃), 3.74(s,1H, C(2)-H), 3.61(s,3H,C(18')-CO₂CH₂), 2.72(s,3H, N-CH₃), 2.66(s,1H, C(19)-H), 2.09(s,3H, CH₃CO₂), 0.93와 0.81(2t, J=7.3,6H, C(21,21')-CH₃).

[실시예 5]

3' β-하이드록시-4'-데옥시 VLB와 3' α-하이드록시-4'-데옥시 VLB의 제조

100mg의 나트륨 보로하이드라이드와 3ml의 무수 에탄올의 혼액을 25ml의 플라스크에 넣고 빙욕중에서 0℃로 냉각시킨다. 여기에 200mg의 3'-옥소-4'-데옥시 VLB를 함유하는 5ml의 무수 에탄올 용액을 적가하고, 0℃에서 1.5시간동안 교반시킨다. 에틸아세테이트/메틸렌클로라이드/메탄올(1 : 1 : 1)의 용매계를 사용하여 박층 크로마토그라피를 실시해보면, 높은 Rf치를 지닌 새로운 물질 및 소량의 출발물질이 존재하는 것으로 나타난다. 다시 50mg의 보로하이드라이드를 가하고, 1.5시간동안 더 교반시킨다. 여기에 8ml의 무수 메탄올을 가하고, 0℃에서 하룻밤 저장한다. 반응혼합물을 주위온도로 가온하고, 약 1시간동안 교반시킨다. 약 10ml의 물과 10ml의 메틸렌클로라이드를 가하고, 메틸렌클로라이드층을 분리하고 수층을 메틸렌클로라이드를 사용하여 2번 추출한다. 메틸렌클로라이드층을 모아서 물로 한번 씻은 다음, 건조시킨다. 진공중에서 메틸렌클로라이드를 제거시키면 176mg의 백색 잔류물이 남는다. 잔류물을 19g의 실리카겔(woelm 활성 I)상에서 크로마토그라피시키다. 이때 2%의 메탄올을 함유하는 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트(1 : 1)용매계를 사용하여 잔사를 칼럼에 적용하고 2,3,4,5,7,10,15%의 메탄올을 함유하는 같은 용매계 75ml를 사용하여 연속적으로 크로마토그람을 진행시킨다. 15ml의 획분을 모은다. 획분 12내지 27로부터 116mg의 3'β-하이드록시-4'-데옥시 VLB가 수득되고 이는 다음과 같은 물리적 성질을 지닌다.

pk'a : (66%DMF)7.10, 5.10;

자외부 스펙트럼 :

215(4.32×10⁴), 260,288,296nm;

적외부 스펙트럼 : ν CHCl³3450,1734,1230cm^-1;

질량스펙트로그라피 : m/e 810,779,751,651,469,282,154;

100MHz 양자 자기공명 스펙트럼 :

8.05(brs, 1H, 인돌 N-H), 7.42내지 7.59(m,1H, C(11')-H), 7.00내지 7.24(m,3H,C (12'-14')-H), 6.64(s,1H, C(14)-H), 6.12(s,1H, C(17)-H), 5.75내지 5.95(brdd, J=4와10,1H, C(7)｜H), 5.47(s,1H,C(4)-H), 5.30(brd, J=10,1H,C(6)-H), 3.78내지 3.79(2s,6H, C(24,25)-CH₃), 3.73(s,1H,C((2)-H), 3.60(s,3H,C(18')-CO₂CH₂), 2.70(s,3H,N-CH₃); 2.65(s,1H, C(19)-H), 2.09(s,3H,CH₃CO₂), 0.70과 1.00(m,6H,C(21,21')-CH₃).

획분 33내지 40을 모아서 진공중에서 증발시키면, 16mg의 3' α-하이드록시-4'-데옥시 VLB가 수득된다. 본 화합물은 다음과 같은 물리학적 성질을 지닌다.

질량 스펙트로그라피 : m/e 810,779,651,469,355,282,154;

100MHz양자 자기공명 스펙트럼 :

8.06(brs, 1H, 인돌 N-H), 7.43내지 7.59(m,1H, C(11')-H), 7.08내지7.23(s,3H,C (12'-14')-H), 6.57(s,1H, C(14)-H), 6.10(s,1H, C(17)-H), 5.75내지 5.97(brdd, J=4와 10, 1H,C(7)-H), 5.47(s,1H, C(4)-H), 5.31(brd, J=10,1H,C(6)-H), 3.81(s,6H, C(24,25)-CH₃), 3.73(s,1H,C((2)-H), 3.64(s,3H,C(18')-CO₂CH₂), 2.73(s,3H, N-CH₃), 2.65(s,1H, C(19)-H), 2.10(s,3H, CH₃CO₂), 0.81과 0.98(2t, J=7.3, 6H,C(21,21')-CH₃).

[실시예 6]

3'α-아세톡시-4'-데옥시류로시딘의 제조/약 100mg의 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘과 30.4mg의 p-디메틸아미노 피리딘을 2ml의 메틸렌 디클로라이드에 용해시킨다.

0.94mcl의 무수 아세트산을 가하고 주변온도에서 2시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 디클로라이드로 희석하고, 물을 가한다. 유기층을 분리시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 두번 세척한다. 수층을 염기성으로 하고, 알칼리층을 메틸렌 디클로라이드로 두번 추출한다. 메틸렌디클로라이드 층과 추출물을 모아 건조시킨다. 용매를 증발시키면 3' α-아세톡시-4'-데옥시류로시딘으로 이루어진 잔류물 104mg이 수득된다. 잔류물을 10g의 woelm활성 I 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 이때 용출제로는 메탄올의 함량을 점차적으로 증가시킨(2내지 20%) 50ml의 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드(1 : 1)혼합용매를 사용한다. 각 10ml 분획을 모은다. 획분 19내지 32로부터 54mg의 전제된 3'α-아세톡시-4'-데옥시류로시딘이 얻어진다. 3' β-아세톡시-4'-데옥시류로시딘과 3'β-아세톡시-4'-데옥시 VLB는 비슷한 방법으로 제조된다. 질량스펙트럼 및 핵자기공명 스펙트럼은 추정 구조와 일치한다.

[실시예 7]

3'α-메실옥시-4'-데옥시류로시딘의 제조/약 200mg의 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 4ml의 피리딘에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 0.106ml(157mg)의 메실 클로라이드(메탄설포닐클로라이드)를 마이크로 주사기로 이 용액에 교반시키면서 적가한다. 적가가 끝난후 반응혼합물을 1시간 더 교반시킨 뒤 얼음으로 급냉시킨다. 메틸렌 디클로라이드와 물을 가한다. 메틸렌 디클로라이드층을 분리하여 물로 2회 세척한다. 진공중에서 용매를 제거한 다음, 벤젠을 가하고, 다시 용매를 진공중 제거한다. 박층 크로마토그라피를 벤젠/클로로포름/메탄올(2 : 2 : 1)의 용매계에서 실시하여 보면 출발물질은 남아있지 않고, 두 종류의 생성물이 존재함을 알 수 있다. 잔류물을 woelm활성 I 실리카겔상에서 크로마토그라피시켜 정제시킨다. 먼저 용출되는 물질을 수개의 분획으로 모아 합한다. 용매를 제거하고 잔류물을 상응하는 설페이트염으로 전환시키면 53.4mg의 3'α-메실옥시-4'-데옥시류로시딘 설페이트가 수득된다.

[실시예 8]

3'α-(N-메틸카바모일옥시)-4'-데옥시류로시딘의 제조 90mg의 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 함유하는 0.5ml의 벤젠용액을 제조한다.

교반하면서 0.10ml의 메틸 이소시아네이트를 적가한다. 반응 혼합물을 약 2시간 30분간 가열시키고, 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응의 진행은 박층 크로마토그라피로 추적한다. 메틸 이소시아네이트 0.05ml를 가하고, 반응 혼합물을 다시 40℃까지 약 2시간 가열시킨다. 반응 혼합물을 증발 건조시키면, 출발물질과 3' α-(메틸카바모일옥시)-4'-데옥시류로시딘으로 이루어진 잔유물 57.3mg이 수득된다. 함유된 메탄올을 증가시키면서 벤젠/클로로포름(1 : 1)혼합용매를 사용하여 woelm활성 I 실리카겔 상에서 크로마토그라피를 실시한다. 박층 크로마토그라피를 실시하여 출발물질과 다른 생성물을 함유하는 획분을 모아 증발시키면 48mg의 3'α-(N-메틸카바모일옥시)-4'-데옥시류로시딘이 수득된다.

에테르/디에틸아민/톨루엔(20 : 1 : 1)의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 상에서 메탄올 양을 증가시키며(0.5내지 15%)재크로마토그라피시키면 순수한 3'α-(N-메틸-카바모일옥시)-4'-데옥시류로시딘이 얻어진다. 2%의 에탄올성 황산을 사용하여 설페이트 염을 제조한다.

[실시예 9]

4-데스아세틸-3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘 C-3카복스하이드라지드의 제조

300mg의 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 함유하는 9ml의 무수 에탄올 용액을 제조한다. 97%의 하이드라진 6ml를 가하고 반응 용기를 질소기체로 채운다음 밀봉한다. 반응 혼합물을 약 65℃에서 주말에 걸쳐 가열한다. 이를 증발건고 시키고 잔사를 에탄올로 2번 추출하여 잔류하는 하이드라진을 제거한다. 박층 크로마토그라피를 실시하면 2개의 반점이 나타난다. 이 화합물을 1%의 트리에틸아민 및 증가량의 메탄올을 함유하는 벤젠/클로로포름(2 : 1) 용매를 용출제로 사용하여 활성 I 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 박층 크로마토그라피로 4-데스아세틸-3'α-하이드록시-4'-데옥시 류로시딘 C-3카복스하이드라지드를 함유하는 획분을 모은다. 질량 스펙트로그라피, 핵자기 공명스펙트럼 및 적외부 스펙트럼은 추정 구조와 일치한다. 이 하이드라지들 벨기에 특허 제837,390호의 방법을 이용하여 아자이드로 전환시키고, 이를 메틸아민과 반응시키면 4-데스아세틸-3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘 C-3 N-메틸 카복스아미드가 얻어진다.

상응하는 4-데스아세틸-3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘, 4-데스아세틸-3'β-하이드록시-4'-데옥시류로시딘, 4-데스아세틸-3'β-하이드록시-4'-데옥시-1-포르밀류로시딘, 4-데스아세틸-3'α-하이드록시-4'-데옥시 VLB, 4-데스아세틸-3'β-하이드록시-4'-데옥시 VLB, 4-데스아세틸-3'α-하이드록시-4'-데옥시빈크리스틴, 4-데스아세틸-3'β-이이드록시-4'-데옥시 빈크리스틴, 그의 아실레이트 및 메실레이트, 4-데스아세틸-3'-케토-4'-데옥시류로시딘, 4-데스아세틸-3'-옥소-4'-데옥시 VLB, 4-데스아세틸-3'-옥소-4'-데옥시-1-포르밀류로시딘 및 4-데스아세틸-3'-옥소-4'-데옥시 빈크리스틴의 N-에틸, N-프로필, N-(β-하이드록시에틸), N-(β-메톡시에틸), 비스[N-(β-설파이드에틸)], N-(β-메르캅토에틸), N-(β-메틸메르캅토에틸), 및 유사 아마이드는 모두 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

상기 화합물 각각의 일급 아마이드는 다음의 두방법중 한 방법으로 제조될 수 있다. 아자이드를 암모니아와 반응시키든가 하이드라지드 자체를 라니닉켈 존재하에 수소화시킨다(참조 : Ainsworth, 미합중국 특허 제2,756,235호).

[실시예 10]

3'α-하이드록시-4'-데옥시-1-데스메틸-1-포르필류로시딘의 제조.

203mg의 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 아세톤에 용해시키고 약 0.12ml의 2.2M 수성 황산(2.5ml의 18M 황산을 19.9ml의 물로 희석시켜얻음)을 가한다. 이 용액을 약 -50℃로 생각하고 225mg의 크로뮴트리옥사이드를 함유하는 2.5ml의 아세트산 및 0.25ml의 물의 혼합액을 5분동안자기적 교반하면서 적가한다. 외관상 균질한 암색혼합물이 얻어진다. 이 반응 혼합물을 -50℃에서 20분간 교반한 뒤 -65℃로 냉각시키고 이 온도에서 5ml의 14N 수성 수산화 암모늄을 가한다. 이 액을 125ml의 물과 얼음 혼액중에 가한다. 수층을 클로로포름으로 3번 추출하고, 유기 추출물을 모아서 묽은 수성 중아황산나트륨으로 세척한 후 건조시킨다. 이 용액을 진공 농축시키면 190mg의 녹색고체가 얻어진다. 박층 크로마토그라피를 실시하면 출발 알콜로 추측되는 반점에 상응하는 반점은 보이지 않고 새로운 주반점이 나타난다. 녹색의 잔류믈을 20g의 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 이때 6, 9, 13.5, 20, 30, 45%의 메탄올을 함유하는 벤젠/클로로포름(2 : 1) 혼합용매 30ml)로 계속해 용출시키고 10ml의 획분을 모은다. 획분 14 내지 22를 모아 용매를 증발시키면, 131mg의 연녹색 고체인 3'α-하이드록시-4'-데옥시-1-데스메틸-1-포르밀류로시딘이 얻어진다. 이 화합물을 박층 크로마토그라피시키면 한점으로 나타나고, 다음과 같은 물리적 성질을 지닌다.

적외부스펙트럼(클로로포름 중에서) : 3480, 1746, 1692 및 1220cm^-1에서 피크가 나타난다.

자외부스펙트럼 :

215(ε=3.75×10⁴), 222, 256, 298nm;

nmr :

8.79(CHO), 8.30(인돌 NH) ; NCH₃에 대한 피크는 없다.

상기 화합물은 2%(v/v) 에탄올성 황산으로 상응하는 황산염으로 전환시킨다.

4'-데옥시류로시딘 및 4'-데옥시 VLB의 3'-산소화된 유도체의 하이드라지드 유도체 및 1-포르밀화합물을 제조하는 도중에 C-4에 원래 존재하는 아세틸그룹이 이들 반응중 하나 또는 그 이상의 반응동안 가수분해되므로 하이드라진-아자이드-아마이드 반응 연쇄결과 4-데스아세틸 유도체가 생성된다. 이들 대부분의 4-데스아세틸 아마이드는 지방족 무수물 또는 산클로라이드로 다시 아실화되어서, 상응하는 C-4 아실레이트를 생성한다(참조 : 미합중국 특허 제3,392,173호).

[실시예 11]

염의 제조

클로라이드, 브로마이드, 포스페이트, 나이트레이트 등의 무기 음이온과의 염 및 아세테이트, 클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 벤조에이트, 알킬 또는 아릴 설포네이트등의 유기 음이온과의 염은 실시예 1에서의 설페이트염 제조방법과 유사하게 처리하여 제조할 수 있다. 이때 2% 에탄올성 황산 대신 적당한 희석제중 적합한 산을 사용한다.

본 발명에 따른 화합물은 마우스에 이식시킨 종양에 대해 생체내 활성을 보이며 Siminoff Applied Microbiology 9, 66-72(1961)에서 기술된 방법에 따라 조직배양물 내에 유지시킨 중국계 햄스터의 난세포에서 중기 정지를 유도한다.

마우스에 이식한 종양에 대한 본 발명 약물의 활성을 설명하는 데 있어서는 종양접종 후 3 내지 10일동안 주어진 용량을 복강내 투여하는 방법이 사용되었다.

다음 표 1은 종양을 이식시킨 마우스를 본 발명의 화합물로 처리한 실험 결과이다.

표에서 제1열은 화합물명을 나타내며 제2열은 이식된 종양명의 약어이고 제3열은 용량수준 및 그 용량이 투여된 일수이며 제4열은 투여후 평가일이며 제5열은 종양증식 억제율 또는 생존시간 연장율이다. [GLS는 가드너 림프육종(Gardner lymphosarcoma)의 약어이며, WA-256 ASCITES는 쥐의 복수성월커(walker) 암256이고 ; B-16은 쥐 흑색종균주이며 P-388은 쥐 백혈병 균주이다-R.I. Geran et. al. Cancer Chemotherapy Rep. Part3 Vol 3 No. 2page 9, 1971 참조)].

본 발명의 화합물을 포유류에 항종양제로 사용할 때는 보통 비경구로 사용한다. 비경구투여시, 마우스와 같은 소형 포유류에 대해서는 복강내투여 방법이 사용될 수도 있으나, 정맥내 투여가 바람직하다. 비경구적으로 사용할 때는 일반식(I)의 알칼로이드 염기의 염을 1 내지 10mg/ml 함유하는 등장액을 사용한다. 약물의 활성 및 독성에 따라 일주일에 한번 또는 2번이나 매 2주마다 포유동물 체중 kg당 보통 0.01내지 15mg 비율로 투여하며 0.1 내지 1mg 이 바람직하다. 치료용량에 도달하는 또 다른 방법은 체표면적에 준하여 매 7일 또는 14일마다 포유동물 체표면적 ㎡당 0.1 내지 10mg의 용량범위내에서 투여한다.

[표 1]

^*5중 넷은 생존이 불분명하다.

Claims

구조식(II)의 류로신을 적당한 용매중에서 라니닉켈로 환원시키거나 수득된 3'α-하이드록시-4'-데옥시류로시딘을 기능화시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 류로신 유도체를 제조하는 방법.

상기 일반식에서, R¹은 OH 또는 -OCOCH₃이고, R²는 CH₃또는 CHO 이며, R³와 R⁴중 하나는 H이고 다른 하나는 C₂H₅이며, R⁵와 R⁶중 하나는 H이고 다른 하나는 OR⁷(이때 R⁷은 수소,
이다) 이거나 R⁵와 R⁶가 함께 산소이며, R¹이 OH 또는 OCOCH₃일경우 R⁸은 OCH₃, NH₂, NHCH₃, NH-CH₂-CH₂-O-alk 또는 NH-CH₂-CH₂-S-alk 이거니 R¹이 OH 일 경우 R⁸은 NH-NH₂, N₃, NH-CH₂-CH₂-OH 또는 NH-CH₂-CH₂-SY 이다. (이때 Y는 수소 또는 일반식(I)의 두분자간에 항원자를 연결시켜주는 결합이고, alk는 (C₁-C₃)알킬이다.)