KR850001919B1 - 20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법 - Google Patents

20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR850001919B1
KR850001919B1 KR1019810005164A KR810005164A KR850001919B1 KR 850001919 B1 KR850001919 B1 KR 850001919B1 KR 1019810005164 A KR1019810005164 A KR 1019810005164A KR 810005164 A KR810005164 A KR 810005164A KR 850001919 B1 KR850001919 B1 KR 850001919B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
iia
indole
isomer
general formula
desacetyl
Prior art date
Application number
KR1019810005164A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830007703A (ko
Inventor
코린 밀러 진
리 톰슨 제랄드
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
아더 알. 웨일
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니, 아더 알. 웨일 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR830007703A publication Critical patent/KR830007703A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR850001919B1 publication Critical patent/KR850001919B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법
본 발명은 유사 분열 억제제 및 종양 치료제로 유용한 신규의 다음 일반식(Ⅱa)의 인돌-디하이드로 인돌 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서,
R1은 CH3또는 CHO이고, (Ⅱa)
Figure kpo00002
상기 화합물은 다음 일반식의 빈카 로자로부터 수득될 수 있는 빈카알칼로이드로 부터 유도된 것이다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서,
R1은 아세톡시이고, R2는 메틸이고, R3는 하이드록실이고, R4는 에틸이며, R5는 H인 빈블라스틴(빈칼루코 블라스틴, VLB)은 미합중국 특허 제3,097,137호에 기술되어 있고 R1이 아세톡시이고, R2가 포르밀이고, R3가 하이드록실이고, R4가 에틸이며, R5가 H인 빈크리스틴은 미합중국 특허 제3,205,220호에 기술되어 있다. 상기 두 가지 알칼로이드, 즉 빈블라스틴과 빈크리스틴은 현재, 인간에 있어, 악성종양, 특히 백혈병 및 이와 유사한 질병을 치료하는데 유용하게 사용되고 있다.
다음 문헌에는 3', 4'-안하이드로 빈블라스틴의 작용화된 3', 4'-이중 결합을 OSO4로 산화시켜 류로신을 제조하는 방법이 기술되어 있다[참조 : Kutney 등의 Can. J. Chem., 56, 62(1978)].
4-데스아세틸 빈블라스틴 또는 다른 빈카 알칼로이드의 20'-하이드록시 유도체는 아직 문헌에 기술되어 있지 않으며 4', 20'-안하이드로 4-데스아세틸 VLB 또는 빈크리스틴 이성체내의 4', 20'-안하이드로-이중결합의 유도화도 기술되어 있지 않다.
본 발명은 활성성분으로서 일반식(Ⅱa)의 인돌-디하이드로인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 이루어진 약학적 제제도 제공한다.
본 발명의 일반식(Ⅱa)의 인돌-디하이드로인돌은 R1이 전술한 바와 같고 Z가 다음 구조식의 그룹인 일반식(Ⅱa)의 인돌-디하이드로 인돌을 소량의 물존재하에 상호 불활성용매 내에서 사산화오스뮴과 반응시킨 후 이를 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 산부가염 형태로 회수하여 제조한다.
Figure kpo00004
이성체 1 이성체 2
상기 반응에서 출발 물질은 미합중국 특허 제4,029,663호로 부터 제조된 4', 20'-안하이드로 4-데스아세틸 VLB 엑소 사이클릭 이중결합 이성체(및 관련된 이중결합 이성체)이다. 이는 이성체 1 및 이성체 2로 표시하며 Z이 다음 구조식인 일반식(Ⅱa)의 화합물로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00005
이성체 1 이성체 2
상기 출발물질은 R2가 CH3(빈블라스틴 계열) 또는 CHO(빈크리스틴 계열)인 경우 모두 공지의 화합물이다. 사산화 오스뮴을 통상적으로 이중 결합과 반응시켜 두개의 하이드록실이 분자의 "면(Side)"에 위치한 비시날 디올을 생성한다.
예를들어, OsO4를 4', 20'-안하이드로 4-데스아세틸 빈블라스틴 또는 빈크리스틴 이성체 1과 반응시켜 Z가 다음 구조식의 그룹인 일반식(Ⅱa) 디올의 이성체 쌍을 수득한다.
Figure kpo00006
유사하게, OsO4를 4', 20'-안하이드로-4-데스아세틸 빈블라스틴 또는 빈크리스틴 이성체 2와 반응시켜 Z가 다음 구조식의 그룹인 두가지 이성체를 수득한다.
Figure kpo00007
상기 구조식에서, C-4' 위치에 β-하이드록을 갖는 이성체들은 빈블라스틴 계열(Ⅲ 및 Ⅴ)에 속하고 4'-하이드록실이 α-위치인 이성체들은 류로시딘 계열에 속한다. 이성체 Ⅲ는 20'-R-하이드록시 빈블라스틴 ; Ⅳ는 20'-S-하이드록시 류로시딘 ; V는 20'-S-하이드록시 빈블라스틴 ; Ⅵ는 20'-R-하이드록시 류로시딘으로 명명한다.
본 발명의 염기와 함께 산부가염을 형성하는 비독성산은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 무기산; 지방족 모노-및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트를 포함한 비독성 유기산의 염; 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등이 유용하다.
약학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 포스파이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1, 4-디오에이트, 헥신-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시 벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프랄레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 2-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 유사한 염이 있다.
특히 본 발명 화합물은 다음과 같이 제조한다 :
미합중국 특허 제4,029,663호에 따라 제조된 4', 20'-안하이드로 VLB 또는 빈크리스틴을 소량의 물 존재하에 상호 불활성용매 내에서 사산화 오스뮴과 반응시킨다. 산화반응은 0℃에서 교반하며 수행한다.
반응 과정은 TLC로 확인한다. TLC로 분석하여 출발물질 거의 모두가 소모됐음을 확인한 후 THF를 추가로 가하고 기체상의 황화수소를 용액에 통과시키며 0℃로 유지시켜 잔류의 사산화 오스뮴을 환원시킨다. 생성물을 표준방법으로 유리시키고 산화에 의해 제조된 두가지 디아스테레오 이성체를 크로마토 그라피로 분리시킨다.
다음 실시예에는 본 발명을 상세히 설명한다.
[실시예 1]
147.8mg의 4', 20'-안하이드로-4-데스아세틸 VLB(이성체 2), 3ml의 THF 및 8적의 물을 함유하는 반응 혼합물을 제조하고 50.4mg의 사산화 오스뮴을 가하고 생성된 반응혼합물을 약 0℃에서 1시간 교반한 다음 동일한 온도에서 철야 방치한다.
TLC로 출발물질이 존재하지 않음을 확인한다.
6ml의 THF를 추가로 가하고 H2S를 약 0℃에서 약 20분간 용액에 통과시킨 후 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한다. 4ml의 50% 수산화 암모늄 수용액(2ml의 물을 2ml의 14N 수산화암모늄 수용액에 가하여 제조함)을 가하고 반응혼합물을 주위온도에서 약 1.5시간 교반한다. 10ml의 50% 수산화암모늄 수용액을 15ml의 에틸아세테이트와 함께 추가로 가하고 생성된 혼합물을 분리펀넬에서 진탕시킨 후 내용물을 셀라이트상에서 여과한다. 셀라이트를 희수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 반복 세척하고 합한 세척물을 분리펀넬로 이동시키고 에틸아세테이트 층을 분리시킨다. 수성층을 동량의 에틸아세테이트로 4회 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 합한 후 희수산화 암모늄으로 세척한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다.
에틸 아세테이트를 진공하에 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 톨루엔을 가하 후 톨루엔 공비혼합물을 제거하여 건조시키면 R2가 CH3일 경우 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 두가지 이성체 디올의 혼합물 85.2mg이 수득된다. 혼합물을 8g의 실리카겔상에서 크로마토그라피 하여 정제한다. 용출제로는 점차 증가되는 양의 메탄올이 첨가된 20 : 1 : 1 에테르-톨루엔-디에틸아민 혼합물을 사용한다. 먼저 컬럼을 6% 메탄올이 함유된 상기 혼합물 50ml로 용출시키고 9% 메탄올이 함유된 상기 혼합물 50ml로 용출시킨 후 13% 메탄올이 함유된 상기 혼합물 50ml로 용출시키고 20% 메탄올이 함유된 상기 혼합물 50ml로 용출시킨다.
TLC로 확인 결과 상기 이성체중 어느 하나를 함유한 획분을 분리하여 모으고 합한 후 용매를 진공하에 증발, 제거하여 19.4mg의 4-데스아세틸-20'-S-하이드록시 VLB(Z이 일반식 Ⅴ이고, R2가 CH3인 일반식(Ⅱa)의 화합물)와 23.5mg 읍 4-데스아세틸-20'-R-하이드록시 류로시딘(Z이 일반식 Ⅵ이고 R2가 CH3인 일반식(Ⅱa)의 화합물)을 수득한다. 이성체 2로 부터의 4-데스아세틸-20'-S-하이드록시 VLB는 다음과 같은 물리적 성질을 갖는다.
질량스펙트럼 : m/e 798(메틸기 전이), 784, 750, 725, 667, 587, 559, 427, 339, 311, 240, 205, 169, 119 : 장탈착 784.
nmr(CDCl3) : 0.91, 1.07, 2.71, 3.55, 3.73, 3.80, 4.05, 5.78, 6.07, 6.44, 6.59, 7.98δ.
이성체 2로부터의 4-데스아세틸-20'-R-하이드록시 류로시딘은 다음과 같은 물리적 성질을 갖는다 :
질량스펙트럼 : m/e 798(메틸기 전이), 784, 740, 726, 681, 667, 587, 560, 427, 371, 240, 170, 135, 122, 107 : 장탈착 784.
4', 20'-안하이드로-4-데스아세틸 VLB(이성체 1)에 대해 동일한 반응을 수행하여 Z가 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)이고 R2가 CH3인 디아스테레오 이성체의 혼합물을 수득한다. 이성체 혼합물을 유리시키고 이성체를 동일한 방법으로 분리시켜 다음과 같은 특성을 갖는 화합물들을 수득한다.
4-데스아세틸-20'-R-하이드록시 VLB(4', 20'-안하이드로-4-데스아세틸 VLB 이성체 1로 부터)는 다음과 같은 성질을 갖는다 :
질량스펙트럼 : m/e 798(메틸기 전이), 784, 753, 725, 667, 587, 427, 369, 355, 328, 295, 170, 154, 141 : 장탈착 784.
IR(CHCl3) : 3670, 3550, 3490, 1720, 1650(W), 1610, 1495, 1455, 1425cm-1.
4-데스아세틸-20'-S-하이드록시류로시딘(4', 20'-안하이드로 VLB 이성체 1)은 다음과 같은 성질을 갖는다.
질량스펙트럼 : m/e 812, 768, (모두 메탈기 전이), 784, 754, 740, 726, 681, 667, 623, 587, 570, 427, 393, 371, 329, 240, 170, 149, 135, 111, 107 : 장탈착 784.
상응하는 빈크리스틴 디올도 유사하게 제조한다.
본 발명 화합물은 조직 배양물 내에 함유된 중국산 햄스터의 난소 세포에서의 중기 정지를 포함한 유사분열 억제제로 유용하며 이는 다음 문헌의 방법으로 시험하여 알 수 있다[참조 : Siminoff, Applied Microbiology 9, 66-72(1961)].
시험결과, 4-데스아세틸-20'-R-하이드록시 VLB(4', 20'-안하이드로-4-데스아세틸 VLB 이성체 1으로 부터)는 2mcg/ml에서 ++억제를 나타내고 4-데스아세틸-20'-S-하이드록시 VLB(4', 20'-안하이드로-4-데스아세틸 VLB 이성체 2로 부터) 및 4-데스아세틸-20'-S-하이드록시 류로시딘(4', 20'-안하이드로-4-데스아세틸 VLB 이성체 1로 부터)은 2mcg/ml에서 +억제를 나타낸다.
VLB는 0.02mcg/ml에서 ++억제를 나타낸다.
본 발명의 인돌-디하이드로 인돌은 유사분열 억제제이며 포유동물에 있어서 종양치료제로도 매우 유용하다. 이 화합물은 정맥 내로 투여하는 것이 바람직하며, VLB 및 빈크리스틴 사용시 활성이 있는 종양과 동일한 종양에 대해 최소한 초기에 사용하여야 한다. 이 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제형한다. 일반식(Ⅱa) 인돌 다하이드로 인돌아미드의 염 1 내지 10mg/ml를 함유한 등장용액을 사용하는 것이 바람직하다. 이 화합물을 약제의 활성과 독성에 따라 1주에 1회 또는 2회 또는 2주에 1회 또는 2회로 0.01 내지 1mag/kg을 포유동물 몸체에 투여한다.
다른 방법으로는 7 내지 14일마다 포유동물 체표면 m2당 0.1 내지 10mg으로 체표면에 사용한다.
또한 본 발명 화합물은 중간 물질로도 유용하다 : 즉 아실화시켜 4, 20'-디아실 유도체를 형성할 수 있거나 산화시킬 수 있다.

Claims (3)

  1. R1이 CH3이고 Z가
    Figure kpo00008
    인돌-디하이드로인돌을 소량의 물 존재하에 상호 불활성 용매내에서 사산화 오스뮴과 반응시키고 유리 염기 또는 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서 회수함을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅱa)의 인돌-디하이드로인돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기 일반식에서R1은 CH3이고, (Ⅱa)
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH3이고, Z가
    Figure kpo00012
    인 일반식(Ⅱa)의 인돌-디하이드로인돌을 소량의 물 존재하에 불활성용매 내에서 사산화 오스뮴과 반응시킴을 특징으로 하여 R1이 CH3이고, Z가,
    Figure kpo00013
    인 일반식(Ⅱa)의 인돌디하이드로인돌을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 CH3이고 Z가
    Figure kpo00014
    인 일반식(Ⅱa)의 인돌-디하이드로인돌을 소량의 물 존재하에 상호 불활성 용매내에서 사산화 오스뮴과 반응시킴을 특징으로 하여 R1이 CH3이고, Z가,
    Figure kpo00015
    인 일반식(Ⅱa)의 인돌디하이드로인돌을 제조하는 방법.
KR1019810005164A 1980-12-29 1981-12-28 20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법 KR850001919B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US220471 1980-12-29
US06/220,471 US4320058A (en) 1980-12-29 1980-12-29 20'-Hydroxyvinblastine and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830007703A KR830007703A (ko) 1983-11-04
KR850001919B1 true KR850001919B1 (ko) 1985-12-31

Family

ID=22823662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019810005164A KR850001919B1 (ko) 1980-12-29 1981-12-28 20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4320058A (ko)
EP (1) EP0055603A1 (ko)
JP (1) JPS57134491A (ko)
KR (1) KR850001919B1 (ko)
CA (1) CA1168231A (ko)
GB (1) GB2090255B (ko)
GR (1) GR75400B (ko)
HU (1) HU185080B (ko)
IE (1) IE52307B1 (ko)
IL (1) IL64618A (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2707988B1 (fr) * 1993-07-21 1995-10-13 Pf Medicament Nouveaux dérivés antimitotiques des alcaloïdes binaires du catharantus rosesus, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les comprenant.
CA2682256C (en) 2007-03-21 2017-01-03 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Method for planning and executing obstacle-free paths for rotating excavation machinery

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029663A (en) * 1975-07-10 1977-06-14 Eli Lilly And Company Dimeric anhydro-vinca derivatives
US4110330A (en) * 1977-05-27 1978-08-29 Eli Lilly And Company 5'-Acetonylvincristine and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IE52307B1 (en) 1987-09-02
IL64618A0 (en) 1982-03-31
IE813055L (en) 1982-06-29
GR75400B (ko) 1984-07-13
CA1168231A (en) 1984-05-29
IL64618A (en) 1985-11-29
HU185080B (en) 1984-11-28
GB2090255A (en) 1982-07-07
KR830007703A (ko) 1983-11-04
US4320058A (en) 1982-03-16
GB2090255B (en) 1984-11-28
EP0055603A1 (en) 1982-07-07
JPS57134491A (en) 1982-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5620985A (en) Antimitotic binary alkaloid derivatives from catharanthus roseus
US4029663A (en) Dimeric anhydro-vinca derivatives
US5270330A (en) 2-nitroimidazole derivative, production thereof, and radiosensitizer containing the same as active ingredient
CA1140545A (en) Method for synthesis of compounds in the vinblastine-vincristine series
US4166810A (en) Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide
HU182988B (en) Process for preparing bis-indole compounds
KR850001919B1 (ko) 20'-하이드록시 빈블라스틴 및 유사화합물의 제조방법
US4191688A (en) Amides of leurosine, leuroformine, desacetylleurosine and desacetylleuroformine
US3954773A (en) 4-Desacetoxyvinblastine
US4430269A (en) 12'-Iodo derivatives of dimeric indole-dihydroindole alkaloids, and process for preparing them
US4096148A (en) Oxazolidinedione derivatives of Vinca alkaloids
FR2517680A1 (fr) Derives n-(vinblastinoyl-23) d'acides amines, leur preparation et leur application therapeutique
US4322351A (en) Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof
IE45558B1 (en) C3-carboxamido derivatives of vinblastine and related alkaloids
US4160767A (en) Vinca alkaloid intermediates
US4199504A (en) Bridged cathranthus alkaloid dimers
US4110330A (en) 5'-Acetonylvincristine and related compounds
CA1061785A (en) Acid and ester derivatives of vinblastine, vincristine and leurosidine
US3968113A (en) Conversion of leurosine to vincathicine
HU182482B (en) Process for producing 3-comma above-alpha-hydroxy-3-comma above-beta-hydroxy- and 3-comma aaove-oxo-leurosine derivatives
CA1174672A (en) Process for the preparation of new vinblastine cytostatic compounds
US4025522A (en) Conversion of leurosine to vincathicine
KR820001241B1 (ko) 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법
CA1121815A (en) Bridged catharanthus alkaloid dimers
KR820001240B1 (ko) 4-데스 아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양 유도체 제조방법