HU177154B

HU177154B - New process for preparing dimeric vinca alkaloids

Info

Publication number: HU177154B
Application number: HU75AA840A
Authority: HU
Inventors: Pierre Potier; Nicole Langlois; Yves Langlois; Francoise Guritte
Original assignee: Anvar
Priority date: 1974-12-30
Filing date: 1975-12-30
Publication date: 1981-08-28
Also published as: NL7515193A; DE2558124C2; US4769453A; FR2296418A1; US4737586A; GB1536407A; NL184418B; DE2558124A1; NL184418C; BE837073A; FR2296418B1; CA1132544A; JPS6056719B2; JPS5188999A; CH606023A5

Description

A találmány tárgya új eljárás dimer vinka-alkaloidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciók előállítására.

A természetből ismeretesek az V általános képletnek megfelelő alkaloidok, a vinblasztin és a vinkrisztin, amelyeket a Catharan tus-féleségekből, például a Catharantus roseusból lehet elkülöníteni. Ezek daganatgátló hatású vegyületek. Az említett képletben R szubsztituens jelentése a vinblasztin esetében — CH₃ csoport, a vinkrisztin esetében -CHO csoport. Ezek az alkaloidok azonban igen kis mennyiségben találhatók meg a növényekben, nagy jelentősége van tehát a vegyületek könnyebben hozzáférhető kiindulási vegyületekből való félszintetikus előállításának. Az V általános képletű vegyületekkel analóg telített vegyületek, például a dihidrovinblasztin az 1 102 224 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismertek.

A találmány szerinti eljárással az I általános képletnek megfelelő vegyületeket állíthatjuk elő. A képletben R”₃ hidrogénatomot jelent, R’₃ hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, vagy R’₃ és R”₃ együtt karbonil-csoportot képez, vagy R’₃ és R’_s együtt epoxi-csoportot vagy kettőskötést jelent, R’₄ hidrogénatomot vagy metoxikarbonil-csoportot, R’_s hidrogénatomot vagy etil- vagy hidroxil-csoportot, R”_s hidrogénatomot vagy etil-csoportot, R’₆ hidrogénatomot vagy etil-csoportot jelent, míg Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R₂ jelentése hidrogén177154 atom vagy metoxi-csoport, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, vagy R₃ és R₄ együtt kettőskötést jelent, R₅ hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, R₆ jelentése hidrogénatom, raetoxikarbonil5 vagy hidrazido-csoport, és R₇ hidrogénatomot vagy acetiloxi-csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha R’₆, R’₃ és R”₃ egyaránt hidrogénatomot, R’_setil-csoportot, R”₅ hidroxil-csoportot, R’₄ metoxikarbonil-csoportot, R₂ metoxi-csoportot jelent, R₃10 és R₄ együttesen kettőskötést képez, R₆ metoxikarbonil-csoportot és R_s hidroxil-csoportot jelent, akkor R, és R₇ jelentése hidrogéntől eltérő szubsztituens.

Az előbbiekben említett alkíl-csoportok egyenes 15 vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkil-csoportok, például metil- vagy etil-csoportok.

Az I általános képletű vegyületekkel részben azonos vegyületek ismertetése található a 867 255 számú belga szabadalmi leírásban és a 6 668 számú 20 francia gyógyszerszabadalmi leírásban. Az előbbi irat olyan dimer vinka-alkaloidokra vonatkozik, amelyekben az R₃ és R_s szubsztituenseknek megfelelő helyen kettőskötés van, míg az R”_s szubsztituens helyén etil-csoport áll. Az utóbbi leírásban 25 olyan dimer vinka-alkaloidok ismertetése található, amelyek R_x szubsztituensként különféle alkil-csoportokat, R₇ szubsztituensként pedig különféle alkanoiloxi-csoportokat tartalmaznak. Ezeket a vegyületeket növényekből különítették el. A szakiro30 dalomból nem ismeretes olyan eljárás, amellyel az

I általános képletű vegyületek természetes konfigurációjú izomeijei szintetikus úton előállíthatok.

Az l általános képletű vegyületek közül ismert vegyület az V általános képletnek megfelelő vinblasztin, valamint ennek származékai, a dihidrovinblasztin (ebben R₃ és R₄ hidrogénatom), a dezmetil-vinblasztin, ahol Rí hidrogénatom, és a dezmetil-dihidro-vinblasztin, ahol R,, R₃ és R₄ hidrogénatom. Ugyancsak ismert a leurozin, amely a vinblasztintól abban különbözik, hogy R’₃ és R’_s együttesen 10 epoxi-csoportot képez, R”₅ etil-csoport és R”₃hidrogénatom, valamint ennek származéka, a dezmetil-leurozin, amely a leurozintól abban különbözik, hogy R! szubsztituense hidrogénatom.

Az I általános képletű vegyületeket a találmány 15 szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R_t, R₂, Rs, Re és R₇ jelentése a fenti, egy reakcióképes iinmóniumion-képző vegyület jelenlétében egy III általános képletű vegyülettel. ahol RS- RS- R’₅,R'₆, R’S 20 és R’S jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű immóniumsót, ahol X° egy szerves vagy szervetlen sav anionja, és az imént felsoroltaknak megfelelő szubsztituensek jelentése változatlan, redukáljuk. 25

Immóniumion-képző vegyületként előnyösen szerves vagy szervetlen savak halogenidjeit, anhidridjeit vagy sóit, éspedig halogénezett (előnyösen fluorozott) vagy nem-halogénezett karbonsavak emlí- 30 tett származékait használjuk. A sók közül megemlítjük a higany(II)-sókat.

Az immóniumion-képző vegyületek közül megemlítjük továbbá példaként az ecetsavanhidridet, a trifluorecetsavanhidridet, a higanyacetátot, a hi- 35 gany-trifluoroacetátot és a higany-etiléndiamin-tetraacetátot.

A IV általános képletű immóniumsó anionja azonos az immoniumion-képző vegyület anionjával.

A IV általános képletű immóniumsót általában 49 úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű alkaloidot és egy III általános képletű alkaloid N’boxidját egy szerves oldószerben egy immóniumion-képző vegyület feleslegben vett mennyiségével keverjük. Szerves oldószerként előnyösen valamilyen 45 klórozott oldószert, például metilénkloridot, diklóretánt vagy kloroformot használunk.

A IV általános képletű immóniumsót előnyösen alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0 °C és —78 °C 50 között állítjuk elő. Végrehajthatjuk azonban a reakciót más hőmérsékleten is. A II és III általános képletű vegyületet előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén vagy argon atmoszférában reagáltatjuk egymással. A reakció általában 1 órán ₅₅belül végbemegy.

A IV általános képletű immóniumsót előnyösen egy alkáli-bórhidriddel redukáljuk I általános képletű vegyületté. Alkáli-bórhidridként például nátriumbórhidridet használunk. A redukciót elvégez- ₆₀hetjük azonban katalitikus hidrogénezéssel is, valamely katalizátor jelenlétében. A redukciót általában egy szerves oldószerben, például egy alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. ' ,,

A redukciót általában alacsony hőmérsékleten, célszerűen 0 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A bórhidrides redukciót elvégezhetjük bármilyen nyomáson, a katalitikus hidrogénezéshez viszont 5 előnyösen az e műveletnél szokásos túlnyomást alkalmazzuk.

A redukciót elvégezhetjük az első lépésben használt oldószerben, de eljárhatunk úgy is, hogy az első lépés befejezése után az oldószert ledesztilláljuk, és a redukcióhoz egy másik oldószert használunk.

A találmány szerinti eljárás előnye a korábban ismert eljárásokhoz képest, hogy általa közvetlenül előállíthatok a természetes eredetű vegyületeknek megfelelő termékek, vagyis azok, amelyek 16-helyzetű szénatomjának konfigurációja azonos a természetes eredetű vegyületekével. Az olyan vegyületek, amelyek a 16-helyzetben a természetes eredetű vegyületektől eltérő konfigurációt mutatnak, egyáltalán nem vagy csupán kis mértékben rendelkeznek daganatgátló hatással.

A találmány szerinti eljárással a 16-helyzetben természetes és nem-természetes konfigurációt mutató I általános képletű vegyületek keverékéhez jutunk. E keverék komponenseit önmagukban ismert fizikai vagy kémiai módszerekkel, így kromatográfiával, gél-szűréssel vagy kristályosítással különíthetjük el, illetve tisztíthatjuk.'

A találmány szerinti eljárásban különösen előnyösen használhatjuk II általános képletű kiindulási vegyületként az aszpidospermidin-típusú alkaloidokat, így a vindolint (Ri=-CH₃, R₂=OCH₃, R₃és R₄ kettős kötést képez, R₅ = OH, R₆ = COOCH₃és R₇=OCOCH₃), a 14,15 dihidro-vindolint (a helyettesítők jelentése ugyanaz, mint a vindolinnál, csak R₃ és R₄ hidrogénatomot jelent), a vindorozint (Ri=CH₃, R₂ = H, R₃ és R₄ kettős kötést képez, R_S=OH, R₆ = COOCH₃ és R₇=OCOCH₃), a 11 -metoxi-2,16-dihidro-N_a-metil taberzonint (Rj =CH₃, R₂=OCH_3j R₃ és R₄ kettős kötést képez, R₅ = H, R₆ = COOCH₃ és R₇ = Η) és az említett vegyületek származékait. III általános képletű kiindulási vegyületként előnyösen az ibogamin-típusú alkaloidokat használjuk, így a koronaridint (R’2 = R’₃ = R”₃ = R’_s = R’₆ = H, R’₄ = COOCH3 és R’s =C₂H_s), akatarantint(R’₂ = R”₃ = R’g = H, R’₃és R’₅ kettős kötést képez, R’₄=COOCH₃ és R’’_s = C ₂ H _s ), az allokatarantint (R’₂ =R”₃ =R”_s =H, R’₃ és R’_s kettős kötést képez, R’_ó =C₂H_s, R’₄ =COOCH₃), vagy a dihidroallokatarantint i(R’₂ = R”₃ = R”_s = R’₃ = R’_s = H, R’e =C₂H₅, R’₄ =COOCH₃) vagy ezek Nb-oxidjait.

Ha a III általános képletű kiindulási vegyületet N’b-oxidja alakjában használjuk, ez utóbbit a III általános képletű vegyület oxidációjával állítjuk elő. Oxidálószerként perbenzoesavakat, így p-nitro-perbenzoesavat használhatunk, de használhatjuk a hidrogén-peroxidot is.

A II és III általános képletű vegyületek részben ismertek, részben ismert eljárásokkal állíthatók elő.

Az alábbiakban közöljük az e vegyületekre vonatkozó irodalmi forrásokat:

Vindolin — Catharanthus sp.

1. K. Mothes, I. Richter, K. Stolle, D. Gröger, Naturwissenschaften, 52, 431 (1965). Katarantin - Catharanthus sp.

2. N. R. Farnsworth, Η. H. S. Fong, R. N. Blometer., Llo>dis, 29, 343 (1966).

3. M. Gorman, N. Neuss, N. J. Cone., J. Amer. Chem. Soc., 87, 93 (1965).

Koronaridin — Catharanthus és Tabernaemontana sp. ref. 3. 10

Allokatarantint — dihidro-14,15-allokatarantin

4. M. Muquet, N. Kunesch, J. Poisson, Tetrahedron., 28, 1883 (1972).

Vindorozin - Catharanthus

5. B. K. Moza, J. Trojanek, Coll. Czech. Chem. Cornn., 28, 1419 (1963).

Dihidro-2,16-metoxi-l 1-taberzonin

6. C. Kan-Fan, B. C. Das, P. Potier, J. Lenuen, P.

Boiteau., Ann. Pharm. pan., 26, 577 (1968) °C-on tartjuk 15 percig, majd 100 ml vizet adunk hozzá és kétszer 100 ml, majd kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 30 ml vízzel mossuk, azután vízmentes nátriumszulfáton megszá5 rítjuk, szüljük és 15Hgmni nyomáson bepároljuk.

492 mg nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen, preparatív rétegkromatográfiával tisztítunk az alábbi eluálószer-rendszerekkel:

: 3 arányú kloroform-metanol elegy : 1 arányú etilacetát-etanol elegy.

Ily módon a csökkenő polaritás rendjében az alábbi két I általános képletű vegyületet különítjük 15 el, melyeket az I—1, illetve 1—2 szimbólumokkal jelölünk. (A továbbiakban is az I általános képletre hivatkozva adjuk meg a végtermékben a helyettesítő-jelentéseket.)

E vegyületek jellemzői az alábbiak:

A találmány szerinti eljárással előállítható 1 általános képletű vegyületek közül különösen fontosak az alábbiak:

vindolin vagy 14,15-dihidro-vindolin-katarantin vindolin⁺-koronaridin vindolin⁺ -15,20.-dihidro-katarantin vindolin⁺-l 4,15-dihidro-allokatarantin vi ndolin* -allokat arantin vindorosin-katarantin

N_a-metil-2,16-dihidro-l 1 -metoxi-taberzonin-katarantin.

A felsorolásban- a + jel azt jelenti, hogy a vegyület vindolin helyett 14,15-dihidro-vindolint is tártál- 35 mazhat.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.

1. példa

600 mg katarantint 18 ml vízmentes metilénkloridban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on, keverés közben hozzáadjuk 490 mg 98%-os p-nitro-perben- 45 zoesav 62 ml metilénkloriddal készített oldatát. 5 perc múlva a reakcióelegyet összekeveijük 50 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és háromszor 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist 50' ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, azutan 50 50 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, szüljük, és 15Hgmm nyomáson bepároljuk 40 ^áC alatti hőmérsékleten. A katarantin N’b-oxidját kapjuk kvantitatív hozammal.

Az előbbi N’b-oxid 210 mg-jának és 285 mg vin- 55 dolinnak 1,8 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,25 ml trifluorecetsavanhidridet. 30 perc múlva a reakcióelegyből a trifluoroecetsavanhidrid fölöslegét és az 60 oldószert 20 °C hőmérsékleten és 15Hgmm nyomáson kidesztilláljuk. A kapott száraz maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 0 °C-ra hűtjük le. Ezután több ízben hozzáadunk feleslegben vett nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet 65

1-1= Δ¹⁵’-20'-dehidroxi-vinblasztin.

Hozam: 195 mg, metanolból kristályosítva

208—210°C-on olvad bomlás közben.

[a]²-,² = + 19° (c = 0,70, kloroform).

IR: (r'cm^-1) (kloroform/film): : 1740 (észter), 1615 _t (indoiin).

UV: (etanol 263 (17.500), 290 (14.300), 297 (14.400) az indol és a dihidroindol 30 kromofór csoportjainak összegeződése.

Tömegspektrum: csúcsok: 792 (M⁺), 761, 733, 670, 633, 611, 525, 489, 336, 282, 135 és 121 m/e.

NMR spektrum: 240 Mz (deuterokloroform, 6ppm:TMS = 0) J Hertz 9,77 (1H, C₁₆-OH), 7,87 (s, 1H) N_a-H, 6,52 (s, 1H) és 6,03 (s, 1H) :'C₉—Hés Cj₂-H. 5,76 (m. lH)és5,22(d. 1H, J = 9,4) C₁₄-H és Cis-H, 5,37 (s) C₁₇-H, 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H) és 3,55 (s, 3H) . C, ₆-CO₂CH₃, C₁₆-CO₂CH₃ és Cu-O-CH₃, 2,65 (s, 3H) N_a-CH₃, 2,07 (s, 3H) OCOCH₃, 0,96 (t, 3H) és 0,81 (t, 3H) :C₁₈,-H és C₁₈-H.

Cirkulár dikroizmus (C D) λ nm (Δε) : 305 (₊ 6,5), 258 (♦ 14,0).

1-2 = epi-1 ό’-Δ^{1 s} ’-20’-dehidroxi-vinblasztin.

Hozam: 48 mg. Hidrobromidjának olvadáspontja (brómhidrát) : >260 °C.

[a]p²° = -86,4° (c = 0,72, kloroform).

IR: 1740 (észter), 1620 (indoiin).

UV: etanol: 263 (12.600), 289 (10.700), 297 (11.500) : az indol és a dihidroindol kromofór csoportjainak összegeződése.

Tömegspektrum: csúcsok: 792 (M⁺'), 733, 670, 633, 610, 525, 469, 336, 282, 135 és 121 m/e.

NMR spektrum: 8,99 (s, 1H, Na’-H), 6,85 (s, 1H), és 5,92 (s, 1H):C₉-H és C₁₂-H, 5,84 (m, 1H), 5,50 (m, 1H) és 5,24 (d, 1H, J = 9,4) C₁₄-H, C₁₅,-H és C_ls-H, 5,28 (s,

1H), :Ci₇—H, 3,86 (s, 3H) és 3,74 (széles s,

6H) : C , ₆ —CO₂ CH₃ , C₁₆,-CO₂CH₃ és

Cu-0CH₃, 2,60 (s, 3H) N_a-CH₃, 2,07 (s, 3H)

O-COCH₃, 1,00 (t, 3H) Cj ₈,-H és 0,60 (t, 3H)

Cis-H.

Cirkulár dikroizmus: (CD) λ nm (Δε): 309 (+8,5) 258 (-13).

2. példa

6,Si+rrrmólkorönaridin-N_b-oxid melyet,az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítottunk elő, valamint 0,51 mmól vindolin 15 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 2 ml trifluorecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. 1 óra múlva az oldószert csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten kidesztilláljuk. A kapott terméket 10 ml metanolban oldjuk és nátriumbórhidriddel redukáljuk 0°C-on 15 percig. A szokásos feldolgozási műveletek után kapott nyers termék komponenseit szilikagéles preparatív rétegkromatográfiával választjuk el az 1. példában megadott eluálószer-rendszerekkel. A kapott termékek jellemzőit az alábbiakban ismertetjük:

1-3 = epi-14’-epi-20’-dezoxi-vinblasztin-B (Rt = -CH₃, R₂ = -0CH₃, R₃ + R₄ = kettős kötés, Rs = -OH, R₆=-COOCH₃, R₇=-OCOCH₃, r'₃ = r’₆ = r”₃ = r’₅ = _h, R”_s=—C₂H_s (20 S),

R’₄ = - COOCH₃).

Hozam: 173. mg, acetonból kristályosítva,

275°C-on olvad bomlás közben.

IR (vem^-1, kloroform): 1740 (észter), 1620 (indolin).

UV etanol A_maxnrn: 264 (12.600), 291 (11.900), 297 (11.900) az indol és a dihidroindol kromofór csoportjainak összegeződése.

NMR spektrum: 9,60 (1H, C₁₆-OH), 8,75 (s, 1H, N_a,-H), 7,3-6,85 (aromás protonok), 6,90 (s) és 5,97 (s, 1H) C₉-H és C₁₂-H, 5,71 (dd, 1H, J-9,5 és 3, C₁₄-H), 5,20 (s, 1H, C₁₇-H), 5.00 (d, 1H, J~9,5, C_ls-H), 3,87 (s, 3H), 3,72 és 3.70 (2s, 6H) Cn-OCHs, C₁₆-CO₂CH₃ és C_l6,-CO₂CH₃, 2,63 (s, 3H, N_a-CH₃), 1,99 (s, 3H, -OCOCH₃), 0,93 (t, 3H, J — 7) és -0,12 (t, 3H, J ~ 7) C₁₈,-H és C_ia-H).

CD 312 (-11,5), 296 (-4,6), 284 (-4,6), 263 (+31,2).

1—4 - epi-14’-epi-16’-dezoxi-vinblasztin-B.

Hozam: 44 mg, aceton-éter elegyből kristályosítva. 218—220°C-on olvad bomlás közben.

[a]²j² =—66° (¢ = 0,93, kloroform).

IR: 1740 és 1620.

UV (etanol): 264 (13.400), 291 (11.200), 298 (11.400).

NMR spektrum: 9,64 (1H, C₁₆-CH), 8,78 (s, 1H, N_a,-H), 7,5-6,8 (aromás protonok), 6,85 (s, 1H) és 6,02 (s, 1H) C₉-H és C₁₂-H, 5,72 (dd, 1H, J=10 és 4, C₁₄-H), 5,23 (s, 1H, C₁₇-H), 5,02 (d, IH, J= 10, C_ls-H), 3,89 (s, 3H) és 3,74 (széles s, 6H) Cn-0CH₃, C₁₆-CO₂CH₃ és C₁₆,-CO₂CH₃, 2,64 (s, 3H, N_a-CH₃), 2,00 (s, 3H, -OCOCH₃), 0,92 (t, 3H, J~7) és -0,12 (t. 3H, J~7) C₁₈,-H és C₁₈-H.

CD: 310 (-9,92), 294 (-2,88), 280 (-2,94), 257 (+ 34).

1-5 = epi-14’-dezoxi-vinblasztin-B.

Hozam: 17 mg, amorf, fa]_D = -158° (c = 0,5, kloroform).

IR: 1740, 1615.

UV (EtOH): 258 (11.600), 291 (10.700), 298 (10.700).

Az 1-3, 1-4 és 1-5 tömegspektruma: csúcsok:

794 (M⁺·), 763, 735, 635, 610, 469, 338, 282,

222, 188, 138, 135, 124, 122, 121 és 107 m/e.

CD: 306 (-7,32), 288 (-2,50), 260 (+ 3,9).

3, példa

120 mg (3,38 χ 10”⁴ mól) dihidrokatarantin-N_b-oxid (melyet az 1. példában a katarantin-N_boxiddal kapcsolatban ismertetett eljárással állítottunk elő) és 162 mg (3,55 x 10~⁴ mól) vindolin 0,99 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához —78 °C-on argon-atmoszférában, keverés közben 0,134 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. A reakcióelegyet 50 percig hagyjuk az említett hőmérsékleten, azután az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk szobahőmérsékleten. A kapott terméket 6 ml metanolban oldjuk és nátriumbórhidriddel redukáljuk 0 °C-on. A szokásos feldolgozási műveletek után kapott nyers terméket szilikagélen preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 1.: 3 arányú etanol-etilacetát elegyet azután 92 :8 arányú metanol-etilacetát elegyet használunk. Az alábbiakban ismertetjük a kapott termékek jellemzőit:

1-6 = (M’SJó’Si ,20’S)-dezoxi-vinblasztin-B. (Rí = -CH₃, R₂ = -OCH₃,R₃ + R₄ = kettős kötés. R_s =-OH, R₆=-COOCH₃, R₇ = -OCOCH₃, R’ - D’ - D’ - D’ _ D’⁵ - D ^J - U

I -K2-K5-K3-K 3 - K 6--Π,

R”₅ =-C₂H_s (20’S), R’₄ =-COOCH₃(16’S).

Hozam: 26 mg. Olvadáspont = 214 °C (metanol).

[a]o = + 69°. (c = 0,43, kloroform).

IR: 1740, 1615.

UV: 263 (11.900), 290 (10.770), 297 (10.208).

NMR spektrum (240 Mhz): 9,77 (1H) C₁₆-OH, 7,83 (N a’—H), 7,03 (aromás protonok), 6,49 (s, 1H) és 6,02 (s, IH) C₉-HésC₁₂-H, 5.78 C_i4-H, 5,36 (s, IH) C₁₇-H, 5,23 (d, IH, J = 9) C_1S—H, 3,74 (s, 6H és 3,55 (s, 3H)

C₁₆-COOCH₃, C₁₆,-COOCH₃ és Cn-0CH₃, 2,67 (s, 3H) N_a—CH₃, 2,08 (s, 3H) Ci₇-OCOCH₃0,86 és 0,82 (2t, szuperpozíció) Cis,—H és

C₁₈-H.

CD: 302 (+5), 255 (+ 12,5).

1-7 = epi-16’-dezoxi-vinblasztin-B.

Hozam: 55 mg, amorf [a]_D =-26° (c = O,58, kloroform).

IR: 1740, 1618.

UV: 264 (11.600), 290 (9.900), 297 (10.300).

NMR spektrum (240 MHz): 9,62 (IH, C_IÉ—OH), 8,95 (N_a,—H), 7,39—7,04 aromás protonok, 6,93 (s, IH) és 6,00 (s, IH) C₉-H és C_t2—H, 5,37 (s, IH) C₁₇-H, 5,90 és 5,38 (2 m, IH) C₁₄-H és C_1S-H, 3,98 (s, 3H) és 3,68 (s, 6H) C₁₆-COOCH₃, C₁₆,-COOCH₃ és Ci 1 -0CH₃,2,58 (s, 3H) N_a-CH₃, 2,05 (s, 3H) C₁₇-OCOCH₃) 0,91 (t, 3H) és 0,67 (t, 3H) C₁₈-H és Ci ₈ ,-H.

CD: 307 (+8,2), 282 (+5), 260 (-13,8).

1—8 = epi-16’-epi-20’-dezoxi-vinblasztin-B.

Hozam: 12 mg, amorf [a]_D=—53°. (c = 0,60, kloroform).

IR: 1740, 1620.

UV: 264 (12.730), 290 (11.250), 298 (11.460).

NMR spektrum (240 MHz): 8,83 (N_a,-H), 7,2 és 6,9 aromás protonok, 6,56 (s, 1H) és 5,91 (s, 1H) C₉-H és C_t2-H, 5,85 és 5,24 (2 m, 2H) Cl₄-H és C_1S-H, 5,19 (s, 1H) C₁₇-H, 3,83 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), C₁₆-COOCH₃, 5 C₁₆,-COOCH₃ és Cu-OCHa, 2,60 (s, 3H) N_a—CH₃, 2,04 (s, 3H) Ci₇-OCOCH₃, 0,9 (t, 3H) és 0,63 (t, 3H) Cis-H és Ci₈,-H.

DC: 310 (+ 5,85), 280 (+ 3,2), 259 (-11,8).

Az 1—6, 1—7 és 1—8 tömegspektruma: M⁺ 794, 10 763, 735, 635, 469, 338, 282, 135, 124, 122 és 121 m/e.

4. példa

100 mg (2,82 x 10^-4 mól) dihidroallokatarantin-Nb-oxid és 135 mg (2,94 x 10~⁴ mól) vindolin 0,82 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához —78 °C-on argon atmoszférában, keverés közben 0,1 ml trifluorecetsavanhidridet adi’ik. A ?o továbbiakban az 1. példa szerint járunk el. A feldolgozási műveletek és preparatív rétegkromatográfiás tisztítás után (bázisos szilikagél, 97 :3 arányú metanol-etilacetát elegy) 26 mg terméket kapunk, amelynek jellemzőit az alábbiakban ismertetjük: 25

I—9 = 20’-dezetil-14’S-etil-dezoxi-vinblasztin-B. (r_i=_CH₃, R₂=—OCH₃, R₃ és R₄= kettős kötés, R_s = -OH, R₆ = -COOCH₃, R₇ = -OCOCH3. R'i = r’₂ = R’_s = r>₃ =R”₅ =R”₃ =-H, R’₄ =

-COOCH₃ (16,5), R’₆ =-C₂H₅). 30

IR: 1745, 1620.

[a]_D = + 13° (c = 0,53, kloroform).

UV: 259 (15.300), 288 (12.300), 297 (11.200).

NMR spektrum: 9,73 (s, 1H) Cj₆-OH, 7,92 (s, 1H, N_a,-H, 6,84 (s, 1H) C₉-H, 6,04 (s, 1H) 35 C₁₂-H, 5,88 és 5,34 (2 d, 1H) C_J4-H és C_1S-H,

5,47 (s, 1H) Cj₇-H, 3,97 (2 s, 6H) és 3,66 (s, 3H) C₁₆-COOCH₃, C₁₆,-COOCH₃ és Cu-OCH₃, 2,79 (S, 3H) N_a-CH₃, 2,25 (s, 3H) -OCOCH₃, 0,92 (t, 3H) C₁₈-H és 0,47 (3H) 40 (2 __PJ * CD: 305 (+7,3), 259 (+ 14,6).

Tömegpsektrum: M⁺ 794, 762, 735, 663, 634, 468, 338, 282, 135 és 124 m/e.

5. példa mg (2,41 · 10~⁴ mól) allokatarantin-N_b-oxid és 114 mg (2,5-10^-4 mól) vindolin 0.70 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 50 0°C-on argon atmoszférában, keverés közben 0,09 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. 30 perc múlva a kapott terméket metanolban nátriumbórhidriddel redukáljuk, és az így kapott nyers terméket az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. Pre- 55 paratív rétegkromatográfiás elválasztás (semleges szilikagél, 95 :5 arányú kloroform-metanol elegy) után 37 mg terméket kapunk. Jellemzőit az alábbiakban ismertetjük:

1-10= 20’-dezetil-14’R-etil-A¹⁵ ’-20’-dehidroxi- 60

-vinb lasztin. (Rj = — CH₃, R₂=—OCH₃, R3 és

R₄= kettős kötés, R₅ = —OH, R₆=—COOCH₃,

R₇ = -OCOCH₃, R’_t=R’₂ = R”₃=R”₅=-H, R’₃ és R’s = kettős kötés, R’₄=-COOCH₃,

R’₆ = - C₂H₅). 65 [a]_D =0° (c = 0,85, kloroform).

IR: 1740, 1620.

UV: 263 (13.300), 291 (8.600), 298 (9.000).

NMR spektrum (60 MHz): 7,8-7,4 (2H) C₁₆—OH és N_a,—H, 7,4-6,90 (aromás protonok), 6,0 (s, 1H).C₉-H vagy C₁₂-H, 5,4 (s, 1H) C₁₇-H, 3,8 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), C₁₆-COOCH₃, Cj₆,-COOCH₃ és Cu-0CH₃, 2,7 (s, 3H) N_a-CH₃, 2,1 (s, 3H) C₁₇-OCOCH₃. 0,8-0,4 (2t. 6H) Ci ₈-H és C] ₈-H.

CD: 302 (+ 7,9), 258 (+ 0,18).

Tömegspektrum: M⁺: 792, 763, 735, 631, 539, 469, 394, 379, 282, 135, 122 és 121 m/e.

6. példa mg (1,42· 10⁴ mól) katarantin-Nb -oxid és 63 mg (1,49 · 10~⁴ mól) vindorozin 0,4 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on argonatmoszférában 0.05 ml trifluorecetsavanhidridet adunk. 50 perc reakcióidő után a reakcióelegyet az

1. példa szerinti módon feldolgozzuk, és a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. Preparatív rétegkromatográfiás tisztítás után (semleges szilikagél, 98 : 2 arányú Kloroform-metanol elegy) 20 mg terméket kapunk, amelynek jellemzőit az alábbiakban ismertetjük:

1-11= 11-demetoxi-epi-1 ό’-Δ¹⁵ ’-20’-dehidroxi-vinblasztin. (Rj = -CH₃, R₂ = -H, R₃ és R₄ = kettős kötés, R₅=-OH, R₆=-COÓCH₃, R₇ = -OCOCH₃. R’j = R’₂ = R’₆ = R”₃ = -H, R’s és R’₃ = kettős kötés, R”₅=-C₂H₅, R’₄ =

-COOCH₃).

[a]_D = —40° (c = 0,5, kloforom).

IR: 1745, 1620.

UV: 262 (14.300), 286 (11.200), 294 (10.400).

NMR spektrum; (240 MHz): 9,12 (C₁₆-OH), 6,83 (kiszélesedett s) C₉-H), 6,34 (d, 1H, J 2 8,5) C₁₂-H, 5,77 (ni, 2H) C₁₄-H és Ci, ,-H, 5,34 (s, 1H) C₁₇—H, 5,15 (d, 1H, Ji4,is = 10) C_1S-H 3,82 és 3,79 (2 s, 6H) Ci₆-COOCH₃,

C₁₆-COOCH₃, 2,70 (s, 3H) N_a-CH₃, 2,11 (s, 3H), C₁₇-OCOCH₃, 1,07 (t, 3H, J-7), C_l8,-H, 0,27 (t, 3H, J = 6,5) C₁₈-H.

7. példa

100 mg (2,48 · 10^-4 mó) katarantin-Nb-oxid és 114 mg (2,98 · 10^-4 mól) N_a-metil-2,16-dihidro-l 1-metoxi-taberzonin 0,82 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához -78 °C-on, argon atmoszférában hozzáadunk 0,110 ml trifluorecetsavanhidridet. Egy óra reakcióidő után a reakcióelegyet az 1. példa szerinti módon feldolgozzuk, és a továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. A nyers terméket preparatív rétegkromatográfiával (semleges szilikagél, 97 :3 arányú kloroform-metanol elegy) tisztítjuk, amikor is 40 mg terméket kapunk. A termék jellemzőit az alábbiakban ismertetjük:

1-12= 16-dehidroxi-l T-dezacetiloxi-A¹⁵ ’-20’-dehidroxi-vinblasztin.

(Ri =CH₃, R₂ = OCH₃, R₃ és R₄= kettős kötés.

R_s = Η , R₆ = C00CH₃, R₇ = H, R’i = R’₂ = R”₃ = R’₆ = H, RS és R’_s = kettős kötés, R”_s =C₂H₅, R’₄=COOCH₃.

[a]_n = + 87° (c = 0,42, kloroform).

IR: 1740, 1625.

UV: 268 (14.000), 290 (11.600), 294 (11.200).

NMR spektrum (240 MHz): 7,95 (s, 1H) N_uH, 6,55 (s, 1H) és 6,08 (s, 1H) C₉-H és C₁₂-H, 5,70 (dd, 1H), 5,45 (m, 1H) és 5,32 (dd, 1H) C₁₄-H, C_1S-H és C₁₆-H, 385, 378 és 365 (3 s, 3H) C₁₆,-COOCH₃, C₁₆-COOCH₃ és Cn-OCH₃, 2,80 (s, 3H) N_a-CH₃, 1,22 és 0,99 (2t, 3H) C₁₈-H és C₁₈ -H.

CD: 305 (+5,8), 263 (+ 13,4).

Tömegspektrum: M⁺ 718, 687, 659, 536, 395, 336 (100%), 295, 293, 135 és 122 m/e.

8. példa

Megismételjük az 1, példa szerinti eljárást, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként vindolint és l5-keto-15,20-dihidro-katarantint használunk. így olyan I általános képletű dimer vegyülethez jutunk, amelynek képletében R’₃ és R”₃ együttes jelentése keto-csoport.

IR: (kloroform): 3300, 2950, 1745, 1660 és 1615 cm^-1.

UV (etanol): n_max nm: 218, 262 és 328.

CD (etanol): n_max nm (Ae): 237 (+).328 (+). Tömegspektrum: 806, (M⁺·), 747, 659, 647, 481. 293. 282, 151, 135, 122, 121 és 107.

NMR spektrum (*H, 240 MHz): 8,07 (lHmN_a,—H), 7,45-6,7 (aromás protonok,

C_2!,-H), 6,58 és 5,92 (2H, 2 s, C₅-H és C_l2-H), 5,87 (1H, C_i4~H), 5,41 (s, 1H, C₁₇-H), 5,25 (1H, d, J~10Hz, C^-H), 3,68, 3,55 és 3.35 (3 s, C,i-CO₂CH₃. C₁₆-CO₂CH₃ és

C₁₆—CO₂CH₃), 2,54(3H, s, N_a,-CH₃),2,07 (3H, s. -OCOCH₃), 0,93 és 0,62 (6H, 21, J ~ 7 Hz, C_I8.-H és C_!8-H).

9. példa

Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületeként vindolint és demetoxi-16-karbonil-katarantint használunk. így olyan I általános képletű dimer vegyületet kapunk, amelynek képletében R’₄ jelentése hidrogénatom.

[a]_1? = —70° (c = 0,35, kloroform).

IR (cm-¹): 3400, 1740 és 1620.

CD: 225 (+20,00), 250 (-4,0), 275 (+6,0) és 305 (+ 4,8)

Tömegspektrum: 736.

A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati kompozíciók előállítási eljárása is, amelyek egyéb, fiziológiai szempontból közömbös vagy aktív anyagok mellett legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított új, bisz-indol-vegyületet tartalmaznak.

E készítményeket bármilyen, a beadás szempontjából számításba vehető alakban elkészíthetjük.

Előnyösen parenterális, különösképpen intravénás úton beadható kompozíciót készíthetünk. A parenterális úton beadható készítmények sterilizált vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy vivőanyagként propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat, injektálható szerves észtereket, különösen etiloleátot használunk. E kompozíciók tartalmazhatnak továbbá különféle segédanyagokat, éspedig hígítószereket,· emulgeálószerekét és diszpergálószereket. A készítményeket különféle módon, így baktériumszűréssel, sterilizálószerek hozzáadásával, besugárzással vagy hőkezeléssel sterilizálhatjuk. A kompozíciókat elkészíthetjük steril szilárd készítmény alakjában is, amelyet azután az alkalmazás előtt steril vízben vagy más injektálható steril közegben lehet oldani vagy diszpergálni.

A találmány szerinti eljárással előállított új, bisz-indol-vegyületek hatásosak szilárd vagy folyékony daganatok kezelésében, különösképpen a rák kezelésében emberen. Napi dózisa felnőtt embernek 10-20 mg.

Az alábbi példával egy találmány szerinti kompozíció előállítását szemléltetjük:

10. példa

Az I—1 jelű vegyületből 10 mg/ml koncentrációjú oldatot készítünk oly módon, hogy 1 g vegyületet 100 ml apirogén fiziológiás sóoldatban oldunk. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között ampullázzuk úgy, hogy a 2 ml-es ampullákba egy-egy ml oldatot töltünk. Az ampullákat, amelyek lOmg aktív anyagot tartalmaznak, leforrasszuk.

11. példa g I—1 jelű vegyületet liofilizálunk, és a kapott liofilizátumot aszeptikus körülmények között 100 palackba töltjük, mindegyikbe 10 mg-ot. A palackokat gumidugóval és kupakkal lezáijuk. Használat előtt a terméket a palackban oldjuk fel apirogén vízzel.

12. példa

A 3. példa nyers termékének, vagyis az 1—6, az 1-7 és az 1—8 jelű vegyületek keverékének 1 g-ját az előbbi példa szerinti módon dolgozzuk fel. A palackokba zárt terméket a felhasználás előtt oldjuk fel.

Az alábbiakban ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel folytatott hatásvizsgálati kísérleteink eredményeit.

A vizsgálandó vegyületek leukémia L—1210, limfoblasztikus leukémia AKR és leukémia P—388 elleni aktivitását egéren vizsgáltuk. 1 hónapos korú, 18-22 g súlyú hint és nőstény egereket intraperitoneálisan beoltottunk 1 ml olyan szuszpenzióval, amely 10³ leukémia sejtet tartalmazott. A vizsgálandó vegyületet intraperitoneálisan adagoltuk naponta egyszer 5 napon át. Az első injekciót a leukémia sejtekkel való beoltás után mintegy egy órával adtuk be. Az egereket életük végéig megfigyelés alatt tartottuk, és minden nap feljegyeztük az aznap elpusztult egerek számát. A kezeletlen kontroll csoportba tartozó egerek mintegy 15-16 napig maradtak életben a leukémia sejtekkel való beoltás után. A vizsgálandó vegyületeket a kezelt leukémia típusa szerint 2—4-féle dózisban alkalmaztuk a vizsgálat során. Minden egyes dózis hatásának vizsgálatához egy-egy 10 állatból álló csoportot használtunk. A leukémia elleni hatást a túlélés százalékos megnövekedésével értékeltük, melyet az alábbi képlettel számítottunk ki:

a kezelt egerek átlagos élettartama (nap) · 100 túlélés % = -----—— -----------------------a kezeletlen egerek átlagos élettartama (nap)

A találmány szerinti vegyületek benzpirén által előidézett szarkóma 180 és fibroblasztikus szarkóma elleni aktivitását az alábbiakban leírt módszerrel vizsgáltuk. 1 hónapos korú, 18—22 g sú'”ú hím és nőstény egerek szervezetébe szúrócsap segítségével szubkután a háti részbe szarkóma 180, illetve fibroblasztikus szarkóma tumorsejteket juttattunk. A vizsgálandó vegyületet naponta egyszer adtuk be szubkután 5 napon át. Az első injekciót a tumorsejtek beadása után mintegy 1 órával adtuk be. Tíz nap múlva a daganatokat kivágtuk és megmértük. A vizsgált vegyületek aktivitását dózisonként az alábbi képlet segítségével számítottuk ki:

a kezelt egerek daganatainak

T átlagos súlya (g)

C a kezeletlen egerek daganatainak átlagos súlya (g)

Minél kisebb ez az arányszám, annál hatásosabb a vegyűlet a daganatgátlásban.

Kísérleteink eredményeit az alábbi táblázatokban 10 foglaljuk össze. Az I. táblázat az 1. példa szerint előállított 1-1 jelű vegyűlet tumorgátló hatását mutatja, míg a II. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított más vegyületek leukémia L-1210-zel szemben mutatott aktivitására vonat15 kozó adatok találhatók. Ez utóbbi táblázatban a hatóanyagok között megtaláljuk az 1-6 jelű vegyületet, az 1-7 és az 1-8 jelű vegyűlet keverékét, illetve az 1-6, az 1-7 és az 1-8 jelű vegyűlet keverékét. Összehasonlítás ’ céljából közöljük annak 20 a kísérletnek az eredményeit is, amelyet hasonló körülmények között hajtottunk végre azzal az eltéréssel, hogy tumorgátló anyagként vinblasztin-szulfátot használtunk.

Az I. és II. táblázatban található adatokból látható, hogy I általános képletű dinicr vinka-alkaloidok jól használhatók különféle daganatos beteg, ségek gyógyítására. A.kísérletek eredményei arról tanúskodnak, hogy e vegyületek jól kimutatható 30 tumorgátló hatással rendelkeznek.

I. táblázat

Az I—1 jelű vegyűlet daganatgátló hatása

Kísérleti A beadás Dózis

A betegség típusa állatfajta módja (mg/kg) 5 napra

Hatás

Túlélő/ összes egér

A kezelt és kezeletlen egerek súlyváltozásnak (g) aránya

Leukémia L—1210 (10³ sejt)	B₆ D₂ F,	intraperitoneális (i. p.)	5,0 0,5	200% 118%	(i)
Leukémia AKR	AKR	i. p.	5,0	147%
(10³ sejt)			0,5	109%	0)
Leukémia P—368	Ββ D₂ F i	i. p.	5,0	191%
(10³ sejt)			0,5	136%	(i)
Szarkóma	C57/BI	i. V.	10,0	0,00
(benzpirén)	(Rho/Ico)		5,0	0,47
			2,5	0,74	(ü)
Szarkóma 180		i. V.	5,0	0,12
			25	0.41	00
	CDi
		i. p.	5,0	0,53
			2,5	0,62	(ii)

(i) = túlélés %

10/10 0/10	-0,2/+1,6 (e) + 1,0/+1,6
1/7	-0,9/+1,6
1/7	+0,9/+1,6 (e)
6/7	-0,6/-0,6
0/7	-1,0/-0,6 (e)
3/11	+1,6/+ 2,6
9/9	+ 1,5/+2,6 (f)
10/10	+ 1,9/+2,6
6/10	-0,4/+4,5
10/10	+3.6/+4,5 (h)
6/10	-0,4/+4,5
10/10	+3,6/+4,5 (h)

arány (e) 8 nap múltán (f) 15 nap múltán (h) 10 nap múltán

II. táblázat

Leukémia L-1210 elleni hatás (26 napos vizsgálat)

Dózis mg/kg	1-6 +1-7 + 1-8 jelű vegyület	1-6 jelű vegyület	1—7 + 1—8 jelű vegyület
túlélés %	túlélő összes	AP(g)	túlélés %	túlélő összes	AP(g)	túlélés %	túlélő összes	AP(g)
25,00		toxikus			toxikus		150	5/10	-2,1/+1,6
5,00	195	9/10	+0,58/+1,3		toxikus		148	2/10	+2/3/+1,6
230	190	8/10	+ 1,3/+1,3	196	9/10	-2,3/+1,6	104	0/10	+0,4/+1,6
0,50	154	4/10	+0,5/+1,3	173	5/10	+0,4/+1.6	103	0/10	+U.//+1,6
030	120	0/10	+0,8/+1,3	98	0/10	+0,7/+1,6	100	0/10	+1,8/+1,6
	Vinblasztin-szulfát			Vinblasztin-szulfát		Vinblasztin-szulfát
0,50	200	10/10	+0,5/+13	198	9/10	+0,1/+1,6	198	9/10	+0,1/+1,6
0,05	—	-	-	146	3/10	+0,1/+1,6	146	3/10	+0,1/+1,6

ÁP(g) = a kezelt és kezeletlen egerek súlyváltozásának aránya

Szabadalmi igénypontok:

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás az 1 általános képletű dimer vinka-alkaloidok előállítására, ahol R”₃ hidrogénatomot jelent, R’₃ hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, vagy R’₃ és R”₃ együtt karbonil-csoportot képez, vagy R’₃ és R’_s együtt epoxi-csoportot vagy kettőskötést jelent, R\ hidrogénatomot vagy metoxikarbonil-csoportot. R'_s hidrogénatomot vagy etil- vagy hidroxil-csoportot, R”₅ hidrogénatomot vagy etil-csoportot, R’₆ hidrogénatomot vagy etil-csoportot jelent, míg R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, R₂ jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, R₃ és R₄ jelentése hidrogénatom, vagy R₃ és R₄ együtt kettőskötést jelent, R₅ hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot jelent, R₆ jelentése hidrogénatom, metoxikarbonil- vagy hidrazido-csoport és R₇ hidrogénatomot vagy acetiloxi-csoportot jelent, azzal a kikötéssel, hogy ha R’₆, R’₃ és R”, egyaránt hidrogénatomot, R’_s etil-csoportot, R”_s hidroxil-csoportot, R’₄ metoxikarbonil-csoportot, R₂ metoxi-csoportot jelent. R₃ és R₄ együttesen kettőskötést képez, R₆ metoxikarbonil-csoportot és R₅ hidroxil-csoportot jelent, akkor Rí és R₇ jelentése hidrogénatomtól eltérő szubsztituens, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű alkaloidot, ahol R_t, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése a fenti, egy reakcióképes immóniumion-képző vegyület, előnyösen egy szerves vagy szervetlen sav halogenidje, anhidridje vagy sója jelenlétében, előnyösen közömbös gáz-atmoszférában egy III általános képletű alkaloiddal, ahol R'₃, R”₃, R’₄, R’_s, R”_sésR‘₆ jelentése a fenti, reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű dimer vegyületet, ahol R’₃, R”₃, R’₄, R’₅, R”_s és R’₆, valamint R_1; R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ és R₇ jelentése a fenti és X® egy szerves vagy szervetlen sav anionja, előnyösen egy alkálibórhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk.

2, Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, feleslegben vett reakcióképes immóniumion-képző vegyület jelenlétében hajtjuk végre. >0

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként metilénkloridot, diklóretánt vagy kloroformot használunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 15 módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű dimer vegyületet egy alkálifém-bórhidriddel alkoholban redukáljuk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy II általános képletű

0 kiindulási vegyületként vindolint, 14,15-dihidro-vindolint, vindorozint vagy 2,16-dihidro-N_a-metil-l 1-metoxi-taberzonint, III általános képletű vegyületként koronaridint, katarantint, allokataracitint, 15,20-dihidro-katarantint, vagy 15,20-dihidro-alloka5 tarantint használunk.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése daganatgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott I általános képletű vegyület,

0 ahol R’₃, R”₃, R’₄, R’_s , R”_s és R’₆, illetve Rj, R₂, R_3j R₄, R_s, R₆ és R₇ jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal a kikötéssel, hogy az I általános képletű vegyület vinblasztintól, 14,15-dihidro-vinblasztintól, 11,15-dihidro-vinkrisztintől,

5 14,15-dihidro-demetil-vinblasztintól, demetil-vinblasztintól, leurozintól, N-formil-leurozintól és N-demetil-leurozintól eltér, a gyógyszerkészítésben szokásos hígítószerekkel és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk. ) 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy I általános képletű hatóanyagként

Δ¹⁵ ’-20’-dehidroxi-vinblasztint, i epi-16’-A¹⁵ -20’-dehidroxi-vinblasztint, epi-14’-epi-20’-dezoxi-vinblasztin -B-t, epi-14’-epi-l 6’-dezoxi-vinblasztin-B-t, epi-14 ’-dezoxi-vinblasztin-B-t, (14’S, 16’S, 20’S)-dezoxi-vinblasztin-B-t, epi-16’-dezoxi-vinb lasztin -B-t, epi-16 ’-epi-20 ’-dezoxi-vinblasztin-B-t,

20’-dezetil-14’S-etil-dezoxi-vinblasztin-B-t,

2O’-dezetil-14’R-etil-A^{l 5} ’-20’-dehidroxi-vinblasztint /agy i l-demetoxi-epi-ló’-A¹⁵ ’-20’-dehidroxi5 -vinblasztint használunk.

2 rajz

A kiadásért felei: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója

824398 - Zrínyi Nyomda, Budapest

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 519/04