EP0063323B1 - 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

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EP0063323B1
EP0063323B1 EP82103025A EP82103025A EP0063323B1 EP 0063323 B1 EP0063323 B1 EP 0063323B1 EP 82103025 A EP82103025 A EP 82103025A EP 82103025 A EP82103025 A EP 82103025A EP 0063323 B1 EP0063323 B1 EP 0063323B1
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hydroxy
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Vilmos Dr. Dipl.Ing.Chem. Simonidesz
József Dipl.Ing.Chem. Ivanics
Géza Dipl.Ing.Chem. Galambos
Agnes Dipl.Ing.Chem. Papp Geb.Behr
Gábor Dr. Dipl.Ing.Chem. Kovács
Judit Dipl.Ing.Chem. Skopál
Ildiko Dipl.-Ing. Chem. Szilágyi
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Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins

Definitions

  • the alkyl groups of the tri-C 1-4 alkyl silyl groups can be identical or different.
  • the heteroaryl group can contain one or more heteroatoms, e.g. B. contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom at any point on the ring.
  • reaction mixture After completion of the reaction (control by thin layer chromatography) the reaction mixture is subjected to chromatography without processing onto 300 g of silica gel with ethyl acetate, the fractions containing the reaction product are combined and the solvent is removed by distillation.
  • reaction mixture is then heated for 20 hours using a water separator attachment, then diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed twice with 10 ml of water, 10 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent by distillation.
  • the crude product is subjected to chromatography on silica gel with ethyl acetate.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue, biologisch aktive, optisch aktive oder racemische 5-substituierte PGl1-Derivate der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    sowie deren mit pharmakologisch verträglichen Kationen gebildete Salze, worin
    • W ―COOR1, ―CN, ―NO2, C1-4-Alkanoyl, C1-4-Alkyl-S-, Phenyl-S―, C1-4-Alkyl-phenyl―S―, C1-4-Alkyl―SO2―, Phenyl-SO2- oder C1-4-Alkyl-phenyl-SO2―,
    • R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
    • Y Wasserstoff (wenn W NO2 ist), ―COOR1, ―COR1, -CN oder
      Figure imgb0002
      bedeutet, worin
    • Z zwei Wasserstoff (wenn W NO2 ist) oder Sauerstoff,
    • X ―CH2―CH2―, ―CH=CH―, ―CH2-C(CH3)2―, ―(CH3)2C―CH2―, Phenyl-S―CH―CH2―, ―CH2―CH―S―Phenyl oderCyclopropylen,
    • Q ―COOHl, ―COOR1, ―CH2OH, ―COL1,
    • M ein pharmakologisch verträgliches Kation und
    • L1 -NH2, ―NHR1 oder ―NR1R1 ist,
    • A trans-CH=CH-, ―C≡C― oder ―CH2-CH2―,
    • R2 Wasserstoff der α- oder ß-Konfiguration, Methyl oder Äthyl,
    • R3 Wasserstoff, C1-4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl- oder eine Tri-C1-4-Alkyl-silyl-Schutzgruppe,
    • R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
    • R6 gerades oder verzweigtes C1-6-Alkyl, Phenyl, das durch C1-4-Alkyl, Halogen oder durch Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, substituiert sein kann, oder substituiertes Heteroaryl und
    • B Methylen, Sauerstoff oder -NH bedeuten.
  • Die neuen 5-substitüierten PGl1-Derivate der allgemeinen Formel I sind als Prostacyclinanaloga zu bezeichnen, die - ebenso wie das PGl2―z. B. die Blutplättchenaggregation hemmen und den Blutdruck senken. Außerdem sind sie Synthesezwischenprodukte für die Herstellung von neuen, stabilen PGl2-Analoga, von 4-Oxo-PGl2 und 4-Oxo-PGl1 sowie deren Derivaten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in einer Konzentration von 1-100 γ/ml die durch ADP oder Arachidonsäure oder Kollagen ausgelöste Blutplättchenaggregation, sie wirken auf den Kreislauf, hemmen die Sekretion von Magensäure, wirken auf das gastrointestinale System und weisen zahlreiche pharmakologische Eigenschaften auf.
    • a. Gefäßerweiternde Wirkung
  • Diese neuen Prostacyclinanaloga der Erfindung üben eine ebenso starke periphere gefäßerweiternde Wirkung aus wie das Prostacyclin. So können sie zur Vorbeugung und Behandlung von unterschiedlichen Erkrankungen des Gefäßsystems, z. B. bei Arteriosklerose obliterans, Myocardinfarkt, Thrombose, Gefäßverengung und hohem Blutdruck, eingesetzt werden. Ihre Verabreichung kann in Form einer intravenösen Infusion, intramuskulär oder subkutan, in Form von Tabletten oder Kapseln erfolgen. Die tägliche Dosis beträgt 0,1-100 mg je nach Alter und Schwere der Krankheit.
  • Einige Verbindungen, insbesondere 5-Nitro-PGl1 und dessen Derivate weisen starke Selektivität auf, neben stark gefäßerweiternder Wirkung verfügen sie über geringere sonstige prostacyclinartige Wirkung.
  • Ihre hämodynamische Wirkungskraft ist genauso groß wie die Wirkung von PGl2 (die mit PGl2 äquipotente Dosis beträgt 0,1-0,5 µg/kg Körpergewicht bei narkotisierten Katzen), während ihre Anti- . aggregationswirkung das 1/1 000-1/10000 der von PGl2 beträgt. Die bei Humanblut mit 1 x 10-6 Mol/ml ADP ausgelöste Blutplättchenaggregation wurde nach der Born-Methode gemessen in einer Konzentration von 5-100 µg/ml (IC50) gehemmt.
    • b. Hemmung der Blutplättchenaggregation
  • Diese neuen Prostacyclinanaloga hemmen die Blutplättchenaggregation, vermindern das Haften der Blutplättchen aneinander, verhindern die Bildung von Thrombosen, üben eine Desaggregationswirkung auf, d. h. sie lösen entstandene Thrombosen auf. So sind sie zur Behandlung und zur Vorbeugung von Thrombosen, zur Behandlung von Anginaerkrankungen, bei speziellen Herzoperationen zur Beseitigung des Blutgerinnens beim Prozeß des extracorporalen Kreislaufs und zur Sicherung von optimalen Parametern geeignet.
  • Vorteilhaft werden sie oral in Form von Tabletten oder Kapseln täglich 2-4 mal angewendet. Die tägliche Dosis kann zwischen 0,05-100 mg schwanken.
  • In vitro hemmen sie in einer Konzentration von 0,1-100 γ-ml die durch Arachidonsäure, ADP und Kollagen ausgelöste Blutplättchenaggregation.
    • c. Hemmung der Magensäuresekretion
  • Die neuen Prostacyclinanaloga der Erfindung sind in der Human- und der Tierheilkunde zum Hemmen und Beeinflussen der Magensäuresekretion geeignet, sie senken oder verhindern die Möglichkeit der Geschwürbildung und beschleunigen die Heilung schon entstandener Geschwüre. Ihre Dosis beträgt täglich 0,01-10 mg/kg Körpergewicht in Form einer intravenösen oder subkutanen Injektion oder Infusion. Bei oraler Anwendung beträgt die Dosis täglich 1-100 mg.
    • d. Bronchienerweiterung
  • Diese neuen Prostacyclinanaloga sind zur Behandlung von Asthma als Bronchienerweiterer und Inhibitoren der Mediatorstoffe des Asthmas geeignet. Sie werden in Form von Tabletten oder Kapseln oder Spray in einer Dosis von 0,01-10 mg/kg Körpergewicht/Tag eingesetzt. Vorteilhaft können sie mit anderen bekannten Anti-asthmatika, z. B. Isoproterenol, Ephedrin usw., kombiniert werden.
  • Diese Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von verschiedenen Hautkrankheiten, wie Psoriasis, aspezifischer und spezifischer Dermatitis, allergischen Ausschlägen, verwendet werden. Die Medikamentform ist in diesem Fall eine 0,5-4 % Wirkstoff enthaltende Salbe, Lösung oder ein Spray.
  • Die US-PS 4258199 betrifft ein Verfahren aus PGF2a- bzw. 9-Thio-PGF2z-Derivaten mit Phenylselenylhalogeniden und nachfolgender Oxydation Isoprostacyclin bzw. 6,9-Sulfoxa-prostacyclin und/oder 6,9-Sulfo-prostacyclin herzustellen. Diese Verbindungen weisen zwar eine höhere Stabilität auf, wirken auf den Blutdruck erhöhend und auf die Blutplättchenaggregation teilweise hemmend und teilweise sogar verstärkend.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven oder racemischen 5- substituierten PGl1-Derivate der allgemeinen Formel I aus bicyclischen Hemiacetalderivaten der allgemeinen Formel II
    Figure imgb0003
    worin die Substituenten R2, R3, R4, R5, R6, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzen mit eine aktive Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
    Figure imgb0004
    worin W und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel liegt die in der Chemie der Prostacycline bisher noch nicht angewendete Knoevenagel-Kondensation zugrunde, die ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II in einem Schritt die a-Kette der Prostacyclinanaloga und das bicyclische Produkt bildet.
  • In der Knoevenagel-Reaktion führt die Umsetzung von Oxo-Verbindungen mit Verbindungen, die eine aktive Methylengruppe enthalten, gewöhnlich β-Dicarbonylverbindungen, zu a,ß-ungesättigten Dicarbonylverbindungen (Berichte, 1896, 29, 172 und J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 2327).
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der allgemeinen Formel II als Moleküle, die eine Gruppe mit latenter Aldehydfunktion enthalten, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart des (der) in der Knoevenagel-Kondensation angewendeten Katalysators (Katalysatoren) umgesetzt. Die bei der Reaktion entstehenden a,ß-ungesättigten Dicarbonyl-, Bifunktions- und Nitroverbindungen können nicht isoliert werden, da die Reaktion mit der C-9-Hydroxyl-Gruppe des Prostaglandingerüsts sofort zu cyclischen Produkten der allgemeinen Formel mit der gewünschten Struktur führt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder nach dessen basischer bzw. saurer Hydrolyse gewonnen.
  • Die bei der Synthese der Prostaglandine bisher noch nicht angewendete neue, konvergente, aus einem Schritt bestehende Synthese ist nicht nur neu, sie bildet auch eine einfache, außerordentlich wirtschaftliche Synthese für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Bisher wurden Prostacyclinderivate mit ähnlicher Struktur aus PGF2α-Derivaten, die durch die Wittig-Reaktion aus Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt wurden, durch Halocyclisierungsreaktion oder durch eine weitere, der elektrophilen Addition folgenden Reaktion hergestellt (J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 2006).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus der Literatur bekannt (J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 5675) bzw. sie können nach dem dort beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsstoffen hergestellt werden. Ein Teil der Verbindungen der allgemeinen Formel 111, wie β-Dicarbonylverbindungen oder eine doppelt aktivierte Methylengruppe enthaltende Verbindungen, sind auch bekannte Verbindungen (Patai S. : The Chemistry of the Carbonyl Group, Interscience Publ., London, 1966), die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III ist weiter unten beschrieben.
  • In der Knoevenagel-Reaktion werden meistens doppelt aktivierte Methylenkomponenten eingesetzt. Die elektronenanziehende Eigenschaft und die Fähigkeit der Nitrogruppe, Carbanion zu stabilisieren, sind an sich ausreichend zur Ausführung der Knoevenagel-Kondensation. Deshalb kann bei der Anwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W eine Nitrogruppe bedeutet, auch mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen Z zwei Wasserstoffatome bedeuten, die erfindungsgemäße Reaktion ausgelöst werden.
  • Gemäß Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II―worin R3 Wasserstoff oder eine der oben angegebenen Hydroxyl-Schutzgruppen bedeutet - mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111 in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln (wobei der Ueberschuß der Verbindungen der allgemeinen Formel III Lösungsmittel ist) in Gegenwart der in der Knoevenagel-Kondensation angewendeten Katalysatoren bei einer Temperatur zwischen 25-200 °C umgesetzt. Als Lösungsmittel werden vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe, Benzol, Toluol, Xylol eingesetzt, und die Reaktion wird bei einer dem Siedepunkt des Lösungsmittels entsprechenden Temperatur durchgeführt. Dann entweicht das bei der Reaktion entstehende Wässer, das mit dem Lösungsmittel ein azeotropes Gemisch bildet, und verschiebt das Gleichgewicht der Reaktionen in die gewünschte Richtung. Als Lösungsmittel können weitere, hinsichtlich der Reaktion inerte Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxyd, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid, auch chlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden. Als Katalysator der Reaktionen können verschiedene Basen und Säuren bzw. deren Salze, vorteilhaft sekundäre Amine, Piperidin, Morpholin, Dialkyl-amine und mit organischen Säuren, vorteilhaft deren mit Essigsäure gebildeten Salze, verschiedene organische Säuren, vorteilhaft Essigsäure und Sulfonsäuren, Lewis-Säuren, vorteilhaft Bortrifluorid-äther, Zink[II]-chlorid, Titan[IV]-chlorid usw., weiterhin Aminosäuren verwendet werden. 1
  • Zweckmäßig wird so vorgegangen, daß die benzol- oder toluolhaltige Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 1-5 Äquivalenten der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart katalytischer oder von Fall zu Fall einer äquivalenten Menge Piperidinium-acetat oder Piperidin erhitzt wird, wobei je nach der Struktur der Verbindungen der allgemeinen Formel III nach einer Reaktionszeit von 2-72 Stunden mit fast quantitativer Konversion Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden, die weniger polar sind als die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch säulenchromatographische Reinigung oder Kristallisation isoliert werden. Gewünschtenfalls können die durch basische oder saure Hydrolyse oder Reduktion erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel l'innerhalb des Begriffsbereichs der allgemeinen Formel I umgesetzt werden. Gewünschtenfalls werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R3 Wasserstoff ist, mit einem Reagens, das die Hydroxylgruppe schützt, Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R3 eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist.
  • Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R3 Wasserstoff ist, direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formel 11, in denen R3 Wasserstoff bedeutet, und daß Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in denen R3 eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R3 eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, gewonnen werden können.
  • In der Beschreibung sind unter C1-4-Alkyl Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl-, n-, i-, sec- und tert.-Butyl und unter C1-4-Alkanoyl die, die aus den den oben angegebenen Cl-4-Alkylen entsprechenden Alkanen abgeleitet werden können, das sind Formyl, Acetyl, Propionyl und Butyryl, zu verstehen. Die C1-6-Alkyle umfassen über die C1-4-Alkyle hinaus auch unterschiedliche Pentyl- und Hexylgruppen.
  • Das Phenyl kann an beliebiger Stelle ein- oder mehrmals durch Halogen, durch eine Phenylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine durch Halogen substituierte C1-4-Alkylgruppe substituiert sein. Von den Phenyl-C1-4-alkylgruppen wird der Benzylgruppe der Vorzug gegeben.
  • In der Beschreibung sind unter C1-4-Alkyl-sulfenyl-Gruppe Gruppen zu verstehen, in denen die Cl-4-Alkylgruppe mit einem Schwefelatom verbunden ist. In den Phenyl-sulfenyl-Gruppen ist die Phenylgruppe mit einem Schwefelatom verbunden. Sie werden auch als C1-4-Alkylthiogruppen bzw. als Phenylthiogruppen bezeichnet. In den C1-4-Alkyl-sulfonyl-Gruppen bzw. den Phenyl-sulfonyl-Gruppen ist die Alkyl- bzw. Phenylgruppe mit einer -S0z- Gruppe verbunden.
  • Charakteristische Vertreter für C3-10-Cycloalkylgruppen sind die Cyälopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecyl-Gruppe.
  • Wenn in der Beschreibung nicht anders angegeben, ist unter einem pharmakologisch verträglichem Kation ein Äquivalent von Ionen mit der positiven Ladung 1, 2 oder 3 zu verstehen, die im lebenden Organismus bei den für die Verbindungen der Erfindung angegebenen Dosen keine unerwünschte Nebenwirkungen verursachen. Beispiele für solche Kationen sind die Ionen der Alkalimetalle, wie das Natrium-, Kalium- und das Lithiumion, die Ionen der Erdalkalimetalle, wie das Calcium- und Magnesiumion, das Aluminiumion, das Ammoniumion und die aus verschiedenen organischen Aminen ableitbaren ein- oder mehrwertigen Ammoniumionen, wie z. B. das Tris-hydroxymethylammoniumion.
  • Die Alkylgruppen der Tri-C1-4-alkyl-silyl-Gruppen können identisch oder unterschiedlich sein. Die Heteroaryl-Gruppe kann ein oder mehrere Heteroatome, z. B. ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom an einer beliebigen Stelle des Rings enthalten.
  • Als besonders vorteilhaft haben sich folgende Verbindungen der Erfindung erwiesen.
    • 5-Äthoxy-carbonyl-4-oxo-PGl1-äthylester,
    • 3a,β-(1'-Äthoxy-carbonyl-1'-cyano-methyl)-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7a-Hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0] octan,
    • 3α,β-(1'-Äthoxy-carbonyl-2'-oxo-propyl)-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan,
    • . 3α,β-[1',1'-bis(Athoxycarbonyl)-methyl]-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan ;
    • 3α,β-(1'-Acetyl-2'-oxo-propyl)-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]-octan,
    • 3a,β-Nitro-methyl-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan,
    • 3α,β-Nitro-methyl-6β-(3R-acetoxy-oct-1E-enyl)-7α-acetoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan,
    • 5-Nitro-PGl1-methylester,
    • 5-Phenyl-sulfenyl-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 5-p-Tolyl-sulfonyl-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 5-Phenyl-sulfenyl-16,16-dimethyl-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 5-p-Tolyl-sulfonyl-4-oxo-PGl1-methylester-11,15-diacetat,
    • 5-Nitro-PGl1-dinatriumsalz,
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-PGl1-methylester,
    • 15-Epi-5-nitro-PGl1-benzylester,
    • 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGI,-methylester,
    • 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-5-nitro-20-äthyl-PGl1,
    • 5-Nitro-PGl1-natriumsalz,
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-PG1a-natriumsalz,
    • 5-Phenyl-sulfenyl-13,14-didehydro-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 5-Phenyl-sulfenyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 5-Phenyl-sulfenyl-16-(m-trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 5-Phenyl-sulfenyl-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGl1,-methylester,
    • 5-Phenyl-sulfenyl-13,14-didehydro-20-äthyl-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 2,5-bis(Phenyl-sulfenyl)-4-oxo-PGl1-methylester,
    • 2,5-bis(Phenyl-sulfenyl)-13,14-didehydro-4-oxo-PGl1,-methylester,
    • 5-Nitro-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGl1-methylester,
    • 5-Nitro-16-(m-trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGl1-methylester.
    • 5-Nitro-2-phenyl-sulfenyl-PGl1-methylester,
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-2-phenyl-sulfenyl-PGl1-methylester,
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-2-phenyl-sulfenyl-20-äthyl-PGl1-methylester, 5-Nitro-2-phenyl-sulfenyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGl1-methylester, 5-Nitro-2-phenyl-sulfenyl-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGl1-methylester, 5-Nitro-2-phenyl-sulfenyl-16-(m-trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-PGil-methylester. 5-Nitro-Δ2-PGl1-methylester,
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-Δ2-PGl1-methylester,
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-20-äthyl-Δ2-PGl1-methylester,
    • 5-Nitro-15-epi-Δ2-PGl1-methylester,
    • 5-Nitro-16-(m-chlor-phenoxy)-Δ2-17,18,19,20-tetranor-PGh-methylester und
    • 5-Nitro-16-(m-trifluormethyl-phenoxy)-Δ2-17,18,19,20-tetranor-PGl1-methylester.
  • Weitere Einzelheiten der Erfindung werden von den Beispielen veranschaulicht, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
    • Beispiel 1 5-Äthoxy-carbonyl-4-oxo-PGl1-äthylester
  • (Formel I :W = Äthoxy-carbonyl, A = trans-Vinyl, Y = Z = C―X―O,Z = Sauerstoff, X = ―CH2―CH2―, Q = Äthoxy-carbonyl, R2 = Wasserstoff mit ß-Konfiguration, R3 = Wasserstoff, R4, 55 = Wasserstoff, B = Methylen, R6 = Propyl).
  • 5,8 g (21,5 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan und 9,3 g (43 mMol) 3-Oxo-diäthyl-adipat (Formel III : W, Y, X, Z, Q wie oben angegeben) werden in 60 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 4,3 ml Katalysatorlösung (die 42,8 g (0,5 Mol) Piperidin und 60 g (1 Mol) Essigsäure enthält und mit Benzol bis zu 1 000 ml ergänzt wurde) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf einem vorgewärmten Ölbad nach dem Einfügen eines Soxhlet-Extrakteurs oder eines Wasserabscheideaufsatzes 1,5-2 Stunden erhitzt. Nachdem der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie kontrolliert wurde (fast quantitative Konversion), wird das Gemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und der organische Teil wird 2x mit 20 ml Wasser, dann mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Die restlichen 14 g Rohprodukt werden auf 400 g Silicagel mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen. Es werden 9,2 γ (91,5 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen.
    • Rf: 0,72 mit dem Gemisch Äthylacetat-Methanol (Verhältnis 10 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 3 350 (OH), 1 740, 1 725 (C = O), 965 cm-1 (―CH=CH―) ;
    • 1H NMR (CDCI3) : 85,5-5,6 (m, 2H, -CH=CH-, J = 15 Hz), 3,9-4,6 (4H CH-0, 4H COOCH2-CH3), 0,9 ppm (t, 3H, CH3)..
    Beispiel 2 3α,β-(1'-Äthoxy-carbonyl-1'-cyano-methyl)-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo-[3,3,0]octan
  • (Formel I : W = CN, Y = Äthoxy-carbonyl, A, B, R2, R3, R4, R5 und R6 = wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • 2,7 g (20 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan und 2,26 g (20 mMol) Cyanessigsäure-äthylester werden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst, und dann wird nach dem Zusatz von 1 ml Piperidiniumacetat-katalysatorlösung gemäß Beispiel 1 das Reaktionsgemisch mit dem Einfügen eines Wasserabscheideaufsatzes 2 Stunden erhitzt. Die Verarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 1', und die als Eindampfrückstand gewonnenen 5 g Rohprodukt werden an 150 g Silicagel mit einem Gemisch von Äthylacetat-Hexan (Verhältnis 2: 1) der Chromatographie unterworfen.
  • Es werden 3,4 g (92,5 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen.
    • Rf : 0,5 mit Äthylacetat eluiert ;
    • IR (Film) : 3350 (OH), 2 290 (C = N), 1 750 cm-1 (C = O) ;
    • 1H NMR (CDCl3) : δ5,5-5,6 (m, 2H, ―CH=CH―),
      • 4-4,6 ppm (4H, CH-0, 2H COOCH2―CH3),
      • 3,6 ppm (1H, NC―CH―COOEt).
    Beispiel 3 3α,β-(1'-Äthoxy-carbonyl-2'-oxo-propyl)-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabi- cyclo[3,3,0]octan
  • (Formel 1 : W = Äthoxy-carbonyl, Y = Acetyl, A, B, R2, R3, R4, R5 und R6 = wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • 2,7 g (10 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan und 2,6 g (20 mMol) Acetessigsäure-äthylester werden in 20 ml wasserfreiem Benzol gelöst und 0,8 ml der Piperidiniumacetat-katalysatorlösung nach Beispiel 1 zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch nach dem Einfügen eines Wasserabscheideaufsatzes 3 Stunden erhitzt. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie in Beispiel 1, das als Eindampfrückstand erhaltene Rohprodukt wird an 150 g Silicagel mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen, wobei 3,25 g (85 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten werden.
    • Rf: 0,55 mit einem Gemisch von Äthylacetat-Methanol (Verhältnis 10 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 3 350 (OH), 1 740, 1 720 cm-1 (C = O) ;
    • 1H NMR (CDCl3) : 85,5-5,6 (m, 2H, --CH=CH-),
      • 4-4,6 (4H, CH―O, 2H COOCHz-CH3),
      • 2,1 ppm (s, 3H, 0=C-CH3).
    Beispiel 4 3α,β[1',1'-bis(Äthoxy-carbonyl)-methyl]-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabi- cyclo[3,3,0]octan
  • (Formel I : W und Y = Äthoxy-carbonyl, A, B, R2, R3, R4, R5 und R6 = wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • 2,7 g (10 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1 E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan werden unter leichtem Erwärmten in 8 g (50 mMol) Malonsäure-diäthylester gelöst und der farblosen Lösung nach Abkühlen auf Raumtemperatur 11 ml (11 mMol) Piperidin zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Beendigung der Reaktion (Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie) wird das Reaktionsgemisch ohne Verarbeitung auf 300 g Silicagel mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen, die Fraktionen, die das Reaktionsprodukt enthalten, werden vereinigt und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit.
  • Es werden 3,3 g (80 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen.
    • Rf : 0,57 mit Äthylacetat eluiert ;
    • IR (Film) : 3 300 (OH), 1 740-1 750 cm-1 (C = O) ;
    • 1H NMR (CDCI3) : δ5,5-5,6 (m, 2H, -CH=CH-),
      • 4-4,6 ppm (4H, CH―O, 4H COOCH2).
    Beispiel 5 3α,β-(1'-Acetyl-2'-oxo-propyl)-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan (Formel I : W und Y = Acetyl, A, B, R2, R3, R4, R5 und R6 = wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • 270 mg (1 mMol) 3α,β-Hyäroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan werden unter leichtem Erwärmen in 2 g (20 mMol) Acetylaceton gelöst und nach Abkühlen auf Raumtemperatur 0,11 ml (1,1 mMol) Piperidin zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Verarbeitung auf 40 g Silicagel mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen, wobei die Fraktionen, die das Reaktionsprodukt enthalten, vereinigt und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit werden.
  • Es werden 282 mg (80 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen.
    • Rf: 0,7 mit dem Gemisch von Äthylacetat-Methanol (Verhältnis 10 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 3 350, 1 720, 1 700 cm-1 (C = O) ;
    • 1H NMR (CDCI3) : δ5,5-5,6 (m, 2H, ―CH=CH―),
      • 4-4,6 ppm (4H, CH―O),
      • 2,2-2,3 ppm (6H, ss, O=C―CH3).
    Beispiel 6 3α,β-Nitro-methyl-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
  • 2,0 g (7,4 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan werden in 20 ml Nitro-methan gelöst und 0,5 ml (5,1 mMol) Piperidin zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Äthylacetat wird die organische Lösung 2x mit 30 ml Natriumhydrogen-sulfat-lösung, mit 20 ml Wasser, dann mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das restliche Rohprodukt wird auf 80 g Silicagel mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen.
  • Es werden 2,0 g (86,3 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines schwachgelben Öls gewonnen.
    • Rf : 0,48 mit dem Gemisch von Äthylacetat-Aceton (Verhältnis 10 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 1 560 cm-1 (NO2) ;
    • 1H NMR (CDCI3) : δ5,4-5,5 (m, 2H, ―CH=CH―),
      • 4,5 ppm (m, 2H, CH2―NO2).
    Beispiel 7 3a,β-Nitro-methy(-6β-(3R-acetoxy-oct-1E-enyl)-7α-acetoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan
  • (Formel I : W = Nitro, Y = Wasserstoff, R2 = Wasserstoffatom mit α-Konfiguration, R3 = Acetyl, A, B, R4, R5 und R6 = wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • 168 mg (0,47 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3R-acetoxy-oct-1E-enyl)-7α-acetoxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan löst man in 1,7 ml Nitromethan und rührt nach dem Zusatz von 50 µl (0,5 mMol) Piperidin das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdünnen mit 20 ml Äthylacetat wird der organische Teil mit 5 ml Natriumhydrogen-sulfat-lösung, 5 ml Wasser, dann mit 5 ml gesättigter wäßriger Natriumchlorid-lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das als Rückstand erhaltene Rohprodukt wird auf 15 g Silicagel mit dem Gemisch von Hexan-Äthylacetat (Verhältnis 2 : 1) der Chromatographie unterworfen.
  • Es werden 160 mg (90 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • Rf : 0,27 mit dem Gemisch von Hexan-Äthylacetat (Verhältnis 2 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 1 560 (NO2), 1 740 cm-1(C = O).
    Beispiel 8 5-Nitro-PGl1-methylester
  • (Formel I : W = Nitro, Y = Z=C―X―Q, Z = zwei Wasserstoffe, X = ―CH2―CH2―, Q = Methoxy- carbonyl, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung).
  • 270 mg (1 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan werden in 2,7 ml (17 mMol) 5-Nitro-valeriansäure-methylester der allgemeinen Formel 111 (W = Nitro, Y = Z=C―X―Q, Z = zwei Wasserstoffe, X = ―CH2―CH2. Q = methoxy-carbonyl) gelöst und 0,2 ml (2 mMol) Piperidin zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 72 Stunden bei 60 °C gerührt, danach mit 40 ml Äthylacetat verdünnt, 2x mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogen-sulfat-lösung, 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter wäßriger Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das als Eindampfrückstand gewonnene Rohprodukt wird auf 40 g Silicagel mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen, wobei.358 mg (86,2 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Ols erhalten werden.
    • Rf : 0,41 mit dem Gemisch von Äthylacetat-Aceton (Verhältnis 10 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 1 560 (NO2), 1 740 cm-1 (C = 0) ; .
    • 1H NMR (CDCl3): δ5,5-5,6 (m, 2H, -CH=CH-),
      • 3,67 (s, 3H, COOCH3).
      • 3,6-4,6 (4H, CH―O. 1H CH―NO2).
    Beispiel 9 5-Phenyl-sulfenyl-4-oxo-PGl1-methylester
  • (Formel l : W = C6Hs-S, Q = Methoxycarbonyl, die übrigen Substituenten, wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • Das 920 mg (3,4 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabi- cyclo[3,3,0]octan, 1, 64 g (6,88 mMol) 5-Phenyl-sulfenyl-4-oxo-valeriansäure-methylester, 5 ml Benzol und 7 ml 0,5 molare benzolhaltige Piperidiniumacetat-lösung enthaltende Reaktionsgemisch wird unter Anwendung eines Wasserabscheideaufsatzes 60 Stunden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion (Kontrolle durch Dünnschichtchromatographie) werden dem Gemisch 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Dann wird das Gemisch 2x mit 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das Rohprodukt wird auf 30 g Silicagel bei einem Überdruck von 1,5 bar mit einem Äthylacetat-Eluent der Chromatographie unterworfen, wobei 1,4 g (84%) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen werden.
    • Rf, 0,46 mit einem Gemisch von Äthylacetat-Aceton (Verhältnis von 1 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 1 750, 1 710 cm-1 (C = O) ;
    • 1H NMR (CDCl3) : 87,4-7,6 (3H, m, aromatisch),
      • 7,0-7,2 (2H, m, aromatisch),
      • 5,6-5,7 (2H, m, -CH=CH-),
      • 3,4-4,6 (7H, 2H austauschbar durch D20),
      • 3,45 ppm (3H, s, COOCH3).
    Beispiel 10 5-p-Tolyl-sulfonyl-4-oxo-PGl1-methylester
  • (Formel l : W = p-Tolyl-sulfonyl, Q = Methoxycarbonyl, die übrigen Substituenten, wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • 20 ml benzolhaltiger Suspension von 500 mg (1,85 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-Hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0]octan werden 1,31 g (4,88 mMol) 5-p-Tolyl-sulfonyl-4-oxo-valeriansäure-methylester zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch nach der Zugabe von 1,5 ml 0,5 molarer benzolhaltiger Piperidiniumacetatlösung unter Anwendung eines Wasserabscheideaufsatzes 36 Stunden erhitzt, danach mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, nacheinander 2x mit 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und von dem Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das Rohprodukt wird auf 25 g Silicagel bei einem Überdruck von 1,5 bar mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen, wobei 886 mg (89,3 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten werden.
    • Rf : 0,48 mit dem Gemisch von Äthylacetat-Aceton (Verhältnis 1 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 1 720, 1 750 cm-1 (C = O) ;
    • 1H NMR (CDCl3) : 87,1-7,4 (4H, aromatisch),
      • 3,5-4,5 (5H, m),
      • 3,67 (3H, s, COOCH3),
      • 2,47 ppm (3H, s).
    Beispiel 11 5-Phenyl-sulfenyl-16,16-dimethyl-4-oxo-PGl1-methylester
  • (Formel l : W = C6H5-S-, R4 und R5 = Methyl, Q = Methoxycarbonyl die übrigen Substituenten, wie in Verbindung von Beispiel 1).
  • 20 ml toluolhaltiger Lösung von 1,2 g (4 mMol) 3a, β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-4,4-dimethyl-oct-1 E-enyl)-7a-hydroxy-2-oxabicyclo [3,3,0] octan werden 2,86 g (12 mMol) 5-Phenyl-sulfenyl-4-oxo-valeriansäure-methylester und 10 ml 0,5 molare benzolhaltige Piperidiniumacetatlösung zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden unter Anwendung eines Wasserabscheideaufsatzes erhitzt, danach mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, 2x mit 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das Rohprodukt wird auf Silicagel mit Äthylacetat der Chromatographie unterworfen.
  • Es werden 1,66 g (80 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines blaßgelben Öls gewonnen.
    • Rf: 0,52 mit Äthylacetat eluiert ;
    • IR (Film) : 1745, 1 710 cm-1 (C=O) ;
    • 1H NMR (CDCI3) : 87,4-7,6 (3H, m),
      • 7,0-7,2 (2H, m),
      • 5,5-5,6 (2H, m),
      • 3,57 ppm (3H, s).
    Beispiel 12 5-p-Tolyl-sulfonyl-4-oxo-PGl1-methylester-11,15-diacetat
  • (Formel I : W = p-Tolyl-sulfonyl-, R3 = Acetyl, Q = Methoxycarbonyl-, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung).
  • 30 ml benzolhaltiger Lösung von 1 g (1,86 mMol) 5-p-Tolyl-sulfonyl-4-oxo-PGl1-methylester (Verbindung des Beispiels 10) werden 3 ml Pyridin und 0,53 ml (5,6 mMol) Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Reaktion ist bei Raumtemperatur innerhalb von 12 Stunden beendet. Dann setzt man dem Reaktionsgemisch 20 ml Wasser zu und rührt 10 Minuten. Dann wird nach dem Zusatz von 150 ml Äther die organische Phase mit 5 ml 5n Salzsäure, 20 ml 1n n Salzsäure, 20 ml Wasser, 20 ml gesättigter Natriumhydrogen-carbonatlösung, 2x mit 20 ml Wasser und schließlich mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Nach kurzer Säulenchromatographie mit einem Gemisch von Äthylacetat - Hexan (Verhältnis 1 : 1) als Eluent werden 1,02 g (88 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten.
    • Rf : 0,31 mit dem Gemisch von Hexan - Äthylacetat (Verhältnis 1 : 1) eluiert ;
    • 1H NMR (CDCl3) : δ5,52 (2H, m),
      • 5,15 (1 H, m),
      • 4,0-4,9 (4H, m),
      • 3,65 (3H, s),
      • 1,9-2,05 ppm (3H ; s ; 3H, s).
    Beispiel 13 5-Phenyl-sulfenyl-4-oxo-valeriansäure-methylester
  • Zu der Lösung von 100 ml 1 molaren methanolhaltigem Natrium-thio-phenolat setzt man in 40 Minuten 22 g (0,1 Mol) 5-Brom-4-oxo-valeriansäure-methylester zu, rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur und destilliert das Methanol im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 200 ml Äthylacetat aufgenommen, mit 30 ml Wasser, 30 ml Natriumhydrogen-carbonatlösung, 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Mit Säulenchromatographie (Hexan-Äthylacetat 4 : 1) werden 21,3 g (85 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen. Siedepunkt: 128-130 °C/0,2 Hgmm.
    • 1H NMR (CDCI3) : 87,2 (5H, m),
      • 3,68 (2H, s),
      • 3,56 (3H, s),
      • 2,3-3,1 ppm (4H, m).
    Beispiel 14 5-Nitro-PGl1-Dinatriumsalz (Formel I : Y = Z=C-X-Q, Z = zwei Wasserstoffe,
  • X = ―CH2―CH2―, Q = -COONa, die übrigen Substituenten entsprechen der im Titel von Beispiel 1 genannten Verbindung).
  • 116,15 mg (0,28 mMol) 5-Nitro-PGl1-methylester (Verbindung des Beispiels 8) löst man in 1 ml Methanol, setzt 0,45 ml (1,12 mMol) 2,5n Natrium-methoxyd zu, rührt das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt die Lösung mit 10 µl (0,56 mMol) Wasser und rührt sie 12 Stunden bei Raumtemperatur. In kleinen Anteilen setzt setzt man dem Reaktionsgemisch 10 ml Acetonitril zu, filtriert den ausgefällten gelben kristallinen Stoff ab und trocknet ihn bei Raumtemperatur, wobei man 120 mg der im Titel genannten Verbindung in Form eines gelbbraunen kristallinen Stoffes erhält.
  • Schmelzpunkt: Zerfall > 200 °C,
    • IR (KCI) : 3 450 cm-1 OH ; 1 580, 1 430 cm-1 COO- ; 965 cm-1 ―CH=CH― ;
    • 1H NMR (D2O) : 85,6 ppm (2H,―CH=CH―,)
      • 3,5-5 ppm (4H, -O-CH-),
      • 0,9 ppm 3H, (-CH3),
      • 1-3 ppm (20 H―).
    Beispiel 15' 13,14-Didehydro-5-nitro-PGl1-methylester
  • (Formel I : A = Äthinylen, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 8).
  • 268 mg (1 mMol) 3a,ß-Hydroxy-6ß-(3S-hydroxy-octinyl)-7a-hydroxy-2-oxabicyclo [3,3,0]octan (A = Äthinylen, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 1), werden in 5 ml Benzol gelöst und 85 mg (1 mMol) Piperidin, 10 mg (0,17 mMol) Essigsäure sowie 1,61 g (10 mMol) 5-Nitro-valeriansäure-methylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 60 °C gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8. Das erhaltene Rohprodukt wird auf 40 g Silicagel mit dem Gemisch von Äthylacetat - Hexan (Verhältnis 2 :1) der Chromatographie unterworfen, wobei man 309 mg (75 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhält.
    • Rf : 0,54 mit Äthylacetat eluiert ;
    • IR (Film) : 1 735 (C=O), 1 560 cm1 (NO2);
    • 1H NMR (CDCl3) : 84-4,6 (m, 5H, ―CH―O, CH―NO2).
      • 3,68 (s, 3H, COOCH3).
    Beispiel 16 . 15-Epi-5-nitro-PGl1-benzylester
  • (Formel l : Q = Benzyloxy-carbonyl, R2 = Wasserstoff mit α-Konfiguration, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 8). ,
  • 2,7g (10 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3R-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo [3,3,0] octan (R2 = Wasserstoff mit a-Konfiguration, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 1) werden in 40 ml Benzol gelöst und 850 mg (10 mMol) Piperidin, 120 mg (2 mMol) Essigsäure sowie 11,2 g (50 mMol) 5-Nitro-valeriansäure-benzylester zugesetzt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8. Das Rohprodukt wird auf 300 g Silicagel mit dem Gemisch von Äthylacetat-Hexan (Verhältnis 4 : 1) der Chromatographie unterworfen, wobei 3,47 g. (72 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten werden.
    • Rf : 0,28 mit Äthylacetat eluiert ;
    • IR (Film) : 1 745 (C=O), 1 560 cm-1 (NO2);
    • 1H NMR (CDCl3) : 87,4 (s, 5H, aromatisch),
      • 5,56 (m, 2H, ―CH=CH),
      • 5,15 (s, 2H, CO2―CH2),
      • 3,7-4,6 (m, 5H).
    Beispiel 17 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGl1-methylester
  • (Formel l : W = Nitro B = Sauerstoff, R6 = Phenyl, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 9).
  • 610 mg (2 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-4-phenoxy-but-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo [3,3,0] octan (B = Sauerstoff, R6 = Phenyl, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 9) werden in 10 ml Benzol gelöst und 170 mg (2 mMol) Piperidin, 20 mg (0,34 mMol) Essigsäure sowie 3,2 g (20 mMol) 5-Nitro-valeriansäure-methylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 60 °C gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8. Das Rohprodukt wird auf 70 g Silicagel mit dem Gemisch von Äthylacetat-Hexan (Verhältnis 4 : 1) der Chromätographie unterworfen, wobei 718 mg (80 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls erhalten werden.
    • Rf : 0,47 mit dem Gemisch von Äthylacetat-Aceton (Verhältnis 10 : 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 1 745 (C=O), 1 562 cm-1 (NO2) ;
    • 1H NMR (CDCl3) : 87,4-7,1 (m, 5H, aromatisch),
      • 5,5-5,6 (m, 2H, -CH=CH),
      • 3,7-4,8 (m, 7H),
      • 3,68 (s, 3H, COOCH3).
    Beispiel 18 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-20-äthyl-5-nitro-PGl1
  • (Formel l : W = Nitro, Q = Hydroxy-methyl, R6 = Pentyl, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 9).
  • 300mg (1 mMol) 3α,β-Hydroxy-6β-(3S-hydroxy-dec-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabicyclo[3,3,0] octan (R6 = Pentyl, die übrigen Substituenten, wie in Beispiel 1) werden in 5 ml Benzol gelöst und 85 mg (1 mMol) Piperidin, 10 mg (0,17 mMol) Essigsäure sowie 1,33 g (10 mMol) 5-Nitro-pentanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 60 °C gerührt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8. Das Rohprodukt wird mit dem Gemisch von Äthylacetat-Aceton (Verhältnis 10 : 1) der Chromatographie unterworfen, wobei 318 mg (82 %) der im Titel genannten Verbindung in Form eines farblosen Öls gewonnen werden.
    • Rf: 0,45 mit dem Gemisch von Äthylacetat-Aceton (Verhältnis 3 1) eluiert ;
    • IR (Film) : 3 450 (OH), 1 560 cm-1 (NO2) ;
    • 1H NMR (CDCl3) : 55,5-5,6 (m, 2H, -CH=CH),
      • 3,7-4,8 (m, 7H),
      • 0,91 (t, 3H, CH3).
    Beispiel 19 5-Nitro-PGl1-Natriumsalz
  • 978 mg (2,37 mMol) 5-Nitro-PGl1-methylester löst man in dem Gemisch von 7,1 ml (7,1 mMoi) 1 n Natriumhydroxyd und 7 ml Methanol, rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft das Methanol im Vakuum ab und setzt der restlichen wäßrigen Lösung 20 ml Acetonitril zu. Das kristallin ausfallende Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Es werden 1,05 g (100 %) der im Titel genannten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten.
    • Rf : 0,26.mit dem Gemisch von Benzol-Dioxan-Essigsäure (Verhältnis 20 : 10 : 1) eluiert ;
    • IR (KBr) : 3 450, 1 500, 1 440, 1 330, 1 170, 1 050, 890, 830 cm-1 ;
    • 1H NMR (DMSO-d6) : δ5,5 (m, 2H, -CH=CH),
      • 3,9-4,8 (m, 4H, ―O―CH).
    Beispiel 20 13,14-Didehydro-5-nitro-PGl1-Natriumsalz
  • 88 mg (0,214 mMol) 13,14-Didehydro-5-nitro-PGl1-methylester löst man in 0,7 ml Methanol und versetzt die Lösung mit 0,64 ml (0,64 mMol) 1 n Natriumhydroxydlösung. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 19, wobei 95 mg (100 %) der im Titel genannten Verbindung in Form von weißen Kristallen erhalten werden.
    • Rf: 0,38 mit dem Gemisch von Benzol-Dioxan-Essigsäure (Verhältnis 20 : 10 : 1) eluiert ;
    • IR (KBr) : 3 450, 2 250, 1 435, 1 320, 1 145, 900 cm-1 ;
    • 1H NMR (DMSO-d6) : δ3,7-4,8 (m, 4H),
      • 0,93 (t, 3H-CH3).
  • In analoger Weise werden ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt :
    • 5-Phenyl-sulfenyl-13,14-didehydro-4-oxo-PGl1-methyl-ester
    • Rf : 0,56 Äthylacetat-Aceton 1 : 1 (W = C6H5―S―),
    • 5-Phenyl-sulfenyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGl1-methylester
    • Rf : 0,53 Athylacetat-Aceton 1 : 1 (W = C6H5―S―),
    • 5-Phenyl-sulfenyl-16-(m-trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGl1-methylester
    • R1 : 0,4 Äthylacetat - Aceton 3 : 1 (W = C6H5―S―),
    • 5-Phenyl-sulfenyl-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGl1-methylester
    • Rf : 0,29 Äthylacetat (W = C6H5―S―),
    • 5-Phenyl-sulfenyl-13,14-didehydro-20-äthyl-4-oxo-PGl1-methylester
    • Rf : 0,58 Äthylacetat-Aceton 1 : 1 (W = C6H5―S―),
    • 2,5-bis-(Phenyl-sulfenyl)-4-oxo-PGl1-methylester
    • Rf: 0,4 Äthylacetat-Aceton 1 : (W = C6H5―S― und X = ―CH2―CH―S―C6H5),
    • 2,5-bis-(Phenyl-sulfenyl)-13,14-didehydro-4-oxo-PGl1-methylester
    • Rf : 0,49 Äthylacetat-Aceton 1 : 1 (W = C6H5―S― und X = ―CH2―CH―S―C6H5),
      sowie die aus diesen Verbindungen durch Hydrolyse erhaltenen Salze und Säuren.
    • 16-(m-Chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf : 0,5 Äthylacetat,
    • 16-(m-Trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf : 0,54 Aceton-Hexan 1 : 1,
    • 2-Phenyl-sulfenyl-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf : 0,48 Äthylacetat-Aceton 10 : 1 (X = ―CH2―CH―S―C6H5),
    • 2-Phenyl-sulfenyl-13,14-didehydro-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf : 0,55 Äthylacetat-Aceton 10 : 1 (X = ―CH6―CH―S―C6H5),
    • 2-Phenyl-sulfenyl-13,14-didehydro-20-äthyl-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf: 0,41 Äthylacetat, (X = ―CH2―CH―S―C6H5),
    • 2-Phenyl-sulfenyl-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf : 0,40 Äthylacetat, (X = ―CH2―CH―S―C6H5),
    • 2-Phenyl-sulfenyl-16-(m-chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf : 0,39 Äthylacetat-Aceton 4 : 1, (X = ―CH2―CH―S―C6H5),
    • 2-Phenyl-sulfenyl-16-(m-trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGl1-methylester
    • Rf : 0,38 Äthylacetat, (X = ―CH2―CH―S―C6―H5),
    • 5-Nitro-Δ2―PGl1-methylester
    • Rf : 0,33 Äthylacetat, (X = ―CH = CH-),
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-Δ2-PGl1-methylester
    • Rf : 0,39 Äthylacetat, (X = -CH = CH-),
    • 5-Nitro-13,14-didehydro-20-äthyl-Δ2-PGl1-methyl-ester
    • Rf : 0,42 Äthylacetat, (X = = CH-),
    • 5-Nitro-15-epi-Δ2-PGl1-methylester
    • Rf : 0,40 Äthylacetat-Aceton 3 : 1, (X = -CH = CH―),
    • 16-(m-Chlor-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-Δ2-PGl1-methylester
    • Rf : 0,33 Äthylacetat-Aceton 4 : 1, (X = ―CH = CH-),
    • 16-(m-Trifluormethyl-phenoxy)-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-Δ2-PGl1-methylester
    • Rf : 0,36 Äthylacetat, (X = -CH = CH-).
  • Die in der Beschreibung angeführten Rf-Werte wurden auf einer Merck Kieselgel 60 F254-Platte bestimmt.

Claims (11)

1. Optisch aktive und racemische 5-substituierte PGl1-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgb0005
worin
W ―COOR1, -CN, ―NO2, C1-4-Alkanoyl, C1_4-Alkyl-S―, Phenyl-S-, C1_4-Alkyl-phenyl-S―, C1-4-Alkyl-SO2―, Phenyl-SOr- oder C1_4-Alkyl-phenyl-SO2―,
R1 Wasserstoff, C1_6-Alkyl, C3_10-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
- Y Wasserstoff (wenn W NO2 ist), ―COOR1, ―COR1, -CN oder
Figure imgb0006
bedeutet, worin
Z zwei Wasserstoff (wenn W NO2 ist) oder Sauerstoff,
X' ―CH2―CH2―, ―CH = CH―, ―CH2―C(CH3)2―, ―(CH3)2C―CH2―, Phenyl-S―CH―CH2―, ―CH2―CH―S-Phenyl oder Cyclopropylen,
Q -COOH, ―COOR1, ―CH2OH, ―COL1,
M ein pharmakologisch verträgliches Kation und
L1 -NH2, ―NHR1 oder ―NR1R1 ist,
A trans-CH = CH-, ―C ≡ C― oder ―CH2―CH2―,
R2 Wasserstoff der α- oder β-Konfiguration, Methyl oder Äthyl,
R3 Wasserstoff, C1-4-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiertes Aroyl- oder eine Tri-C1-4-Alkyl-silyl-Schutzgruppe,
R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl,
R6 gerades oder verzweigtes C1_6-Alkyl, Phenyl, das durch C1-4-Alkyl, Halogen oder durch Halogen substituiertes C1_4-Alkyl, substituiert sein kann, oder substituiertes Heteroaryl und
B Methylen, Sauerstoff oder -NH bedeuten,

sowie deren mit pharmakologisch verträglichen Kationen gebildeten Salze.
2. 3α,β-(1'-Äthoxycarbonyl-1'-cyano-methyl)-6β-(3S-hydroxy-oct-1E-enyl)-7α-hydroxy-2-oxabi- cyclo-[3,3,0] octan.
3. 5-Nitro-PGl1-methylester.
4. Dinatriumsalz von 5-Nitro-PGl1.
5. 5-Nitro-13,14-didehydro-PGl1.
6. Natriumsalz von 5-Nitro-13,14-didehydro-PGI,.
7. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven und racemischen 5-substituierten PGl1-Derivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgb0007
sowie deren mit pharmakologisch verträglichen Kationen gebildeten Salzen, worin W, R1, Y, R2, R3, R4, R5, R6, A und B die weiter oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man bicyclische Hemiacetal-Derivate der allgemeinen Formel II
Figure imgb0008
worin R2, R3, R4, R5, R6, A und B die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Katalysators in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmitels mit eine aktive Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III
Figure imgb0009
worin W und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gewünschtenfalls durch Hydrolyse, Verseifung, Salzbildung, Verersterung, die Einführung einer Schutzgruppe die vorhandenen Substituenten in andere Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von im Ueberschuß angewandter Verbindung der allgemeinen Formel III oder von aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorteilhaft Benzol, Toluol oder Xylol, aliphatischen oder aromatischen halogenierten Kohlenwasserstoffen, vorteilhaft Dichloräthan oder Chlorbenzol, oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, vorteilhaft Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator organische Amine, deren Salze, organische Säuren, Sulfonsäuren oder Lewis-Säuren anwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Piperidinium-acetat, Piperidin, eine Lewis-Säure, vorteilhaft Bortrifluorid-ätherat, Zink [II]-chlorid oder Titan [IV]-chlorid verwendet.
11. Pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff eine oder mehrere 5-substituierte PGl1-Derivate der Ansprüche 1-6 enthalten.
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