Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, biologicznie czynnych, pochod¬ nych prostacyklin, a mianowicie 5-podstawionych pochodnych PGJi w ich postaci optycznie czynnej i racemicznej, jak równiez w postaci ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kationami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym W oznacza grupe -COOR, -CN lub -N02, grupe alkanoilowa o 1-4 atomach wegla, alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe fenylotio, grupe alkilosulfonylowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe Ci-4-alkilowa, grupe fenylosulfonylowa, R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, Y oznacza grupe -COOR, -COR, -CN lub grupe o wzorze 2, lub, jezeli W oznacza grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru, Z oznacza atom tlenu lub, jezeli W oznacza grupe nitrowa, Z oznacza dwa atomy wodoru, X oznacza grupe -CHrCHr, -CH = CH-, -(CH3)2 -C-CHr, grupe o wzorze 3, Q oznacza grupe -COOM, -COOR1, -CH2-OH lub -COL1, w których to grupach M oznacza farmakologicznie dopuszczalny kation, R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci-6-alkilowa, C5 8 -cykloalkilowa, fenylowa lub grupe benzylowa, L1 oznacza grupe -NH2, -NHR lub -NR2, ponadto A oznacza grupe trans -CH = CH-, -C=C- lub -CHrCHr, R2 oznacza atom wodoru w pozycji przestrzennej a lub (3 albo grupe metylowa lub etylowa, R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, która moze byc grupa alkanoilowa o 1-4 atomach wegla, lub grupa trialkilosililowa o 1-4 atomach wegla w grupie alkilowej, a jezeli B oznacza grupe metylenowa, R6 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, lub jesli B oznacza atom tlenu, R6 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa trichlorowcometylowa grupe fenylowa, B oznacza grupe metylenowa lub atom tlenu.Nowe zwiazki o wzorze 1 same wykazuja aktywnosc farmakologiczna, a ponadto stanowia uzyteczne pólprodukty do wytwarzania nowych stabilnych analogów PGJ2, mianowicie 4-okso PGJi i ich pochodnych.Zwiazki o wzorze 1 hamuja skupianie sie plytek krwi wywolywane przez ADP (difosforan adenozyny), kwas arachidowy lub kolagen, ponadto wplywaja na krazenie krwi, hamuja wydziela¬ nie kwasu zoladkowego, wplywaja na uklad zoladkowo-jelitowy i wykazuja wiele wartosciowych wlasciwosci farmakologicznych w stezeniu l-1007/ml.2 129640 a) Dzialanie rozszerzajace naczynia.Nowe analogi prostacykliny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja obwodowe dzialanie rozszerzajace naczynia o podobnej intensywnosci, jak sama prostacyklina. Dlatego tez mozna je stosowac do leczenia profilaktycznego róznych schorzen ukladu sercowo-naczyniowego, takich jak zamkniete stwardnienie tetnic, zawal miesnia sercowego, zakrzep, schorzenia wywolane przez zwezenie naczyn i nadcisnienie. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w postaci wlewek dozylnych, domiesniowo lub podskórnie, ponadto doustnie w postaci tabletek lub kapsulek. Dawka dzienna wynosi okolo 0,l-100mg w zaleznosci od wieku leczonego pacjenta oraz stopnia choroby.Niektóre zwiazki, zwlaszcza 5-nitro-PGJi i ich pochodne wykazuja wysoka selektywnosc, poza silnym dzialaniem rozszerzajacym naczynia wywoluja mniej intensywnie inne efekty podobne do efektów prostacykliny.Intensywnosc dzialania hemodynamicznego jest tego samego rzedu wielkosci, jak przy PGJ2 (dawka równowazna z PGJ2 wynosi 0,1-0,5 /z/kg ciezaru ciala u kotów pod narkoza), zas dzialanie przeciw skupianiu jest 1000-10000 razy slabsze niz PGJ2. Skupianie plytek krwi wywolane we krwi ludzkiej przez 1 X 10"6 mola/ml ADP moze byc hamowane przy uzyciu niektórych nowych zwiaz¬ ków w stezeniu 5-100 ~g/ml (IC50), mierzonym metoda Borna. b) Dzialanie przeciw skupianiu plytek krwi.Nowe analogi prostacykliny hamuja skupianie sie plytek krwi, obnizaja adhezje plytek krwi, hamuja tworzenie sie zakrzepów oraz wykazuja dzialanie rozbijajace skupienie plytek, to jest rozpuszczaja juz wytworzone zakrzepy. Nadaja sie wiec do leczenia i profilaktyki procesów zakrzepowych, do leczenia chorób anginowych, do stosowania podczas specjalnych operacji serca, do likwidowania krzepliwosci krwi w procesach krazenia poza cialem i do zapewnienia optymal¬ nych parametrów.Zwiazki korzystnie podaje sie doustnie, w postaci tabletek lub kapsulek, 2-4 razy dziennie.Dawka dzienna wynosi 0,05-100mg. Nowe zwiazki hamuja in vitro skupianie sie plytek krwi wywolane kwasem arachidowym, ADP lub kolagenem w stezeniu 0,01-100y/ml.Dzialanie no\yych zwiazków przeciw skupianiu plytek krwi jest slabsze niz dzialanie PGJ2, natomiast dzialanie obnizajace cisnienie krwi jest tego samego rzedu jak PGJ2. Dla potwierdzenia przytaczamy nastepujace dane farmaceutyczne. a) sól sodowa 5-nitro PGJi-dzialanie przeciw skupianiu plytek krwi: próby na plazmie królika bogatej w plytki krwi, skupianie plytek indukowano ADP (difosforanem adenozyny) i zwiazki tytulowe w stezeniu 50 fi/ml obnizaja skupianie plytek o 50%, dzialanie obnizajace cisnienie krwi: badanie na kotach w przypadku podania dozylnego, ED5o=0,3 mmole/minute, kg wagi ciala, toksycznosc: zwiazki nie sa toksyczne w dawce ponizej 300mg/kg. b) sól sodowa 13,14- didehydro -5-nitro-PGJi — dzialanie przeciw skupianiu plytek krwi: okreslano w sposób opisany w punkcie a/; 40 /xg/ml, dzialanie obnizajace cisnienie krwi: okreslano w sposób opisany w punkcie a); ED30=0,25 mmole/minute, kg wagi ciala. W zwiazku z powyzszym nowe zwiazki moga byc stosowane jako aktywne skladniki kompozycji farmaceutycznych. c) Hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego. Nowe analogi prostacykliny mozna stosowac w medycynie lub weterynarii do hamowania i regulowania wydzielania kwasów zoladkowych; obnizaja one lub eliminuja mozliwosc tworzenia sie wrzodów, ponadto ulatwiaja ich leczenie.Dawka dzienna wynosi 0,01-10mg/kg ciezaru ciala w postaci wstrzykiwan dozylnych lub podskór¬ nych lub w postaci wlewek. Dawka dzienna doustna wynosi 1-100mg. d) Rozszerzenie oskrzeli. Nowe analogi prostacykliny nadaja sie do leczenia astmyjako srodki rozszerzajace oskrzela i inhibitory zwiazków mediatorów astmy, moga byc podawane w postaci tabletek, kapsulek lub aerozoli w dawce 0,01-10 mg/kg ciezaru ciala/dzien. Korzystnie laczy sieje z innymi znanymi srodkami przeciw astmie jak np. izoproterenol, efedryna itp. Ponadto nowe zwiazki mozna stosowac do leczenia róznych chorób skóry, np. luszczycy, róznych specyficznych i niespecyficznych zapalen skóry oraz wysypek alergicznych. Stosuje sie je wtedy w postaci masci, roztworów lub aerozoli o zawartosci substancji czynnej 0,5-4%.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na reakcji bicyklicznych hemiacetali o wzorze 4, w którym wszystkie symbole maja znaczenie,jak we wzorze 1 ze zwiazkami o wzorze W-CH2-Y, zawierajacymi aktywna grupe metylowa, w którym symbole maja znaczenie,129 640 3 juz we wzorze 1, w temperaturze 25-200°C w obecnosci katalizatora i ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika i nastepnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w sól lub ester, albo z soli uwalnia.Powyzszy sposób oparty jest na kondensacji Knoevenagla, którajak dotad nie byla stosowana w chemii prostacyklin. Sposobem tym za pomoca reakcji wychodzacej ze zwiazków o wzorze 4 lancuch a analogów prostacykliny oraz produkt bicykliczny mozna wytworzyc wjednym etapie. W toku reakcji Knoevenagla wzajemne dzialanie pochodnych okso i zwiazków, zawierajacych aktywna grupe metylenowa, na ogól pochodnych /3-dikarbonylowych, prowadzi do a,/3- nienasyconych zwiazków dikarbonylowych (Berichte, 1869, 29, 172 oraz I. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 2327).Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 4 stosuje sie jak czasteczki, zawierajace ukryta funkcje aldehydowa i poddaje sieje reakcji ze zwiazkami o wzorze W-CH2-Y w obecnosci katalizatora lub katalizatorów stosowanych przy kondensacji Knoevenagla. a, /^-nienasycone zwiazki dikarbony- lowe oraz pochodne dwufunkcyjne i nitrowe utworzone w reakcji nie moga byc wyodrebnione, poniewaz reaguja natychmiast z grupa C-9-hydroksy lancucha prostaglandynowego tworzac cykli¬ czny produkt o wzorze 1. Pozadane zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie albo bezposrednio z mieszaniny reakcyjnej lub po jej kwasnej lub alkalicznej hydrolizie.Nowa jednoetapowa synteza nie stosowana dotychczas przy wytwarzaniu prostaglandyn, poza swoja nowoscia posiada wielkie znaczenie, poniewaz zapewnia prosty i wyjatkowo ekonomi¬ czny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1. Dotychczas pochodne prostacykliny o podobnej budowie wytwarzano ze zwiazków o wzorze 4 na drodze alkilowania reakcji Wittiga, a nastepnie poddania otrzymanej PGF2 halocyklizacji lub elektronofilowej addycji, oraz wreszcie cyklizacji (J.Am. Chem. Soc, 1977, 99, 2006). Zwiazki o wzorze 4 sa znane (J. Am. Chem. Soc, 1969,91,5675) lub mozna je otrzymac znanymi sposobami z odpowiednich substancji wyjsciowych. Zwiazki o wzorze W-CH2-Ysa czesciowo znane jako zwiazki /3-dikarbonylowe lub zwiazki zawierajace grupe metylenowa z dwoma aktywnymi grupami (Patai S., The Chemistry of the Carbonyl Grup, Interscience Publ., London, 1966). Wytwarzanie nowych zwiazków o wzorze W-CH2-Y opisano szczególowo ponizej.Na ogól w reakcji Knoevenagla stosuje sie zwiazki metylenowe z dwiema aktywnymi grupami.Charakter elektronofilowy, karboanionowa zdolnosc stabilizujaca grupy nitrowej jest sama w sobie wystarczajaca do przeprowadzenia kondensacji Knoevenagla, dlatego tez, jezeli W oznacza grupe nitrowa we wzorze W-CH2-Y, to kondensacje mozna prowadzic nawet, gdy Z oznacza dwa atomy wodoru.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 4, w których R3 oznacza atom wodoru lub wyzej opisana grupe ochronna grupy wodorotlenowej, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze W-CHrY w obecnosci rozpuszczalnika lub bez niego. (Stosujac nadmiar zwiazku o wzorze W-CH2-Y,jako rozpuszczalnik), w temperaturze 25-200°C, w obecnosci katalizatorów normalnie stosowanych do kondensacji Knoevenagla. Jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje sie weglowodór, np. benzen, toluen lub ksylen, a reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. W takich warunkach woda uwalniana z redukcji tworzy azeotrop z rozpuszczalnikiem i oddestylowuje z ukladu przesuwajac równowage reakcji w korzystna strone. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac równiez inne obojetne zwiazki, np. dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, triamid kwasu heksa- metylofosforowego lub chlorowany alifatyczny lub aromatyczny weglowodór.Stosowany katalizator moze byc wybrany z grupy obejmujacej rózne zasady i kwasy oraz ich sole, korzystnie drugorzedowe aminy, piperydyne, morfoline, aminy dialkilowe oraz ich sole z kwasami organicznymi, korzystnie z kwasem octowym, ponadto organiczne, korzystnie kwas octowy i kwasy sulfonowe, kwasy Lewisa, korzystnie eterat trifluorku boru, chlorek cynku (II), chlorek tytanu (IV) itp, ponadto aminokwasy.Najkorzystniej, roztwór benzenowy lub toluenowy zwiazku o wzorze 4 gotuje sie razem z 1-5 równowaznikami zwiazku o wzorze W-CH2-Yw obecnosci katalitycznej, lub w pewnych przypad¬ kach równowaznej, ilosci octanu piperydyniowego lub piperydyny. Czas reakcji wynosi 2-72 godzin, zaleznie od budowy zwiazków o wzorze W-CH2-Y, zwiazki o wzorze 1, które sa mniej polarne niz zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie prawie ilosciowo. Zwiazki o wzorze 1 mozna4 129640 wyodrebniac przez oczyszczenie na kolumnie chromatograficznej lub przez krystalizacje. O ile jest to pozadane, zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w sól lub ester.Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku jest, ze te zwiazki o wzorze 1, w których R3 oznacza atom wodoru mozna wytwarzac bezposrednio z odpowiednich zawiazków o wzorze 4, w których R3 oznacza atom wodoru, podczas gdy te zwiazki o wzorze 1, w których R oznacza grupe ochronna grupy wodorotlenowej mozna wytwarzac bezposrednio z odpowiednich zwiazków o wzorze 4, w których R3 oznacza grupe ochronna grupy wodorotlenowej.W opisie niniejszym okreslenie grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla oznacza nastepujace grupy alkilowe: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl. Grupy alkanoilowe o 1-4 wegla oznaczaja grupy odpowiadajace wyzej wymienionym grupom alkilowym o 1-4 atomach wegla, takim jak grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa. Okresle¬ nie grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla obejmuje rózne grupy pentylowe i heksylowe poza wyzej wymienionymi grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla. Grupa fenylowa moze byc ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej atomem chlorowca, grupaalkilowa o 1-4 atomach wegla, jedna lub wiecej grupa chlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla w dowolnej pozycji. Grupe aryloalkilowa moze stanowic alkil o 1-4 atomach wegla, podstawiony wyzej wymieniona grupa arylowa.Okreslenie grupa alkilotio oznacza grupy, w którym alkil o 1-4 atomach wegla przylaczony jest poprzez atom siarki. Grupy fenylotio oznaczaja grupy fenylowe polaczone poprzez atom siarki. W grupach alkilosulfonylowych o 1-4 atomach wegla i arylosulfonylowych grupy alkilowe i arylowe przylaczone sa poprzez grupe -SO2-.Grupa cykloalkilowa o 5-8 atomach wegla moze byc np. cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohe- ksyl, cykloheptyl, cyklooktyl.W opisie, o ile nie zaznaczono inaczej, okreslenie farmakologicznie dopuszczalny kation oznacza jeden równowaznik jedno-, dwu- lub trójwartosciowego dodatniego kationu, który w ilosciach odpowiadajacych stosowanym dawkom nie wywoluje niepozadanych skutków ubo¬ cznych w zyjacym organizmie. Takimi kationami sa zwlaszcza jony metali alkalicznych np. sodu, potasu, litu, jony metali ziem alkalicznych, np. wapnia, magnezu, glinu i jony amonowe oraz jedno-, dwu- lub wielowartosciowe jony amoniowe amin organicznych np. jon tris /hydroksymetyloAamoniowy. Grupy alkilowe grup tri-alkilo-sililowych o 1-4 atomach wegla w grupie alkilowej moga byc takie same lub rózne. Grupy heteroarylowe moga zawierac jeden lub wiecej heteroatom, taki jak azot, tlen lub siarka, w dowolnej pozycji lub pozycjach pierscienia.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek bez ograniczenia jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie estru etylowego 5-etoksykarbonylo-4-okso-PGJi. Zwiazek o wzorze 1, w którym W oznacza grupe etoksykarbonylowa, A oznacza grupe trans-winylowa, Y oznacza grupe o wzorze Z = C-X-Q, w którym Z oznacza atom tlenu, X oznacza grupe -CH2-CH2-, Q oznacza grupe etoksykarbonylowa, R2 oznacza atom wodoru w pozycji sterycznej /?, R 3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atomy wodoru, B oznacza grupe metylenowa i R6 oznacza grupe propylowa 5,8g (21,5mmola) 3a, /3-hydroksy-6 /3-(3S-hydroksy-lE-oktenylo)-7a- hydroksy-2-oksabicyklo [3.3.0-] oktanu i 9,3 g (43mmole), 3-okso-dwuetyloadypinianu rozpu¬ szcza sie w 60 ml bezwodnego benzenu i do tego dodaje 4,3 ml roztworu katalizatora (wytworzonego z 42,8g (0,05mola) piperydyny i 60g (1 mol) kwasu octowego w benzenie do 1000 ml). Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu z ekstraktorem Soxhletta albo oddziela¬ czem wody, w czasie 1,5-2 godziny, na lazni olejowej. Po skonczeniu reakcji wedlug cienkowar¬ stwowej chromatografii (prawie ilosciowo) rozciencza sie mieszanine reakcyjna 100ml octanu etylu, ekstrahuje dwukrotnie warstwe organiczna woda, stosujac kazdorazowo po 20 ml, nastepnie przemywa 20 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, saczy i oddestylowuje rozpuszczalnik. 14g surowego produktu chromatografuje sie octanem etylu na 400g zelu krzemionkowego. Otrzymuje sie 9,2g (91,5%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rf=0,72 w ukladzie octan etylu-metanol = 10: 1.Widmo IR (film):3350 (OH), 1740, 1725 (C=0), 965 cm"1 (-CH = CH-) Widmo *HNMR (CDC13):5 5,5-5,6 (m, 2H,-CH=CH-, J=15Hz) 3,9-4,6 (4H, CH-O, 4H- COOCH2-CH3) 0,9 ppm (t, 3H, CH3).129640 5 Przyklad II.Wytwarzanie 3a,)8-/r-etoksykarbonylu-r-cyjanometylo/-6jS-/3S-hydroksy- lE-oktenylo/-7a-hydroksy-2-oksabicyklo [3.3.0] oktanu.(Zwiazek o wzorze ogólnym 1, wktórym W oznacza grupe cyjanowa, Y oznacza grupe etoksykarbonylowa. A, B, R2, R3 R4, R5, R6 maja takie same znaczenia, jak podane w przykladzie I). 2,7g (lOmmoli) 3a, )8-hydroksy-6j8-(3S-hydroksy-lE-oktenylo/-7a-hydroksy-2-oksabicyklo [3.3.0] oktanu i 2,26 g (20 mmoli) cyjanooctanu etylu rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego benzenu i dodaje do roztworu 1 ml katalizatora octanu piperydyny (sporzadzonego wedlug metody, podanej w przykladzie I). Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu z oddzielaczem wody w czasie 2 godzin i dalej postepuje, jak podano w przykladzie I. Otrzymuje sie, przez oddestylowanie, 5g surowego produktu, który chromatografuje sie na 150g zelu krzemionkowego, mieszanine octan etylu-heksan 2:1. Otrzymuje sie 3,4g (92,5%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Widmo IR (film): 3350(OH), 2290(C=N), 1750cm"1 (C=0) Widmo 'HNMR (CDC13): 6 5,5-5,6/m, 2H, -CH = CH-/, 4-4,6 ppm/4H, CH-O, 2H, COOCH2-CH3) 3,6ppm (1H, NC-CH-COOEt).Przykladni. Wytwarzanie 3a, fl-/V -etoksykarboksykarbonylo-2'- oksopropylo/-6/J-/ 3S-hydroksy- lE-oktenylo/-7a -hydroksy-2-oksabicyklo- [3.3.0] oktanu. (Zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1, w którym W oznacza grupe etoksykarbonylowa, Y oznacza grupe acetylowa, A, B, R2, R3, R4, R5 i R6 maja takie same znaczenie, jak w przykladzie I). 2,7g (lOmmoli) 3a, /3- hydroksy-6/J- /3S-hydroksy-lE-oktenylo/ -la- hydroksy-2 - oksabicyklo [3.3.0] oktanu i 2,6 g (20 mmoli) kwasu acetylooctowego rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego benzenu i dodaje do roztworu 0,8 ml katalizatora octanu piperydyny (wykonanego w sposób, podany w przykladzie I). Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu z oddzielaczem wody, w czasie 3 godzin i dalej postepuje tak, jak podano w przykladzie I. Surowy produkt, otrzymany przez oddestylowanie, chromatografuje sie na 150g zelu krzemionkowego, stosujac octan etylu jako eluent. Otrzymuje sie 3,25 g (85%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rr0,55 (octan etylu-metanol 10: 1).Widmo IR (film): 3350 (OH), 1740. 1720cm_1 (c = 0).Widmo lHNMR (CDC13): 8 5,5-5,6 (m, 2H, -CH = CH-), 4-4,6/4H, CH-O, 2H, COOCHr CH3) 2,1 ppm (s, 3H, 0 = C-CH3).Przyklad IV. Wytwarzanie 3a,/3-j' l'-bis (etoksykarbonylo) -metylo-6/J- /3S-hydroksy- lE-oktenylo/- 7a-hydroksy -2-oksabicyklo- [3.3.0] oktanu. (Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W i Y oznaczaja grupy etoksykarbonylowe, A, B, R2, R3, R4, R5, i R6 maja takie same znaczenie, jak podane w przykladzie I). 2,7 g (10 mmoli) 3a, fi- hydroksy- 6/3- /3S-hydroksy- lE-oktenylo/- la- hydroksy-2- oksabicy¬ klo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie, przy lagodnym ogrzewaniu, w 8 g (50 mmoli) malonianu dwue- tylu i bezbarwny roztwór schladza do temperatury pokojowej. Do ochlodzonego roztworu dodaje sie 11 ml (11 mmoli) piperydyny i pozostawia mieszanine reakcyjna przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji, (sprawdzanie chromatografia cienkowarstwowa) mieszanine reakcyjna chromatografuje sie octanem etylu na 300g zelu krzemionkowego. Frakcje, zawierajace produkt, laczy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 3,3 g (80%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rf — 0,57 (octan etylu) Widmo IR (film): 3300 (OH), 1740-1750 cm"1 /c=0/ Widmo NMR(CDC13): 6 5,5-5,6 /m, 2H, -CH = CH/, 4-4,6ppm (4H, CH-O, 4H, COOCHr CH3) PrzykladV. Wytwarzanie 3a, /3-/1' -acetylo-2' -oksopropylo/-6/3 -/3S-hydroksy-lE - oktenylo/-7a -hydroksy-2- oksabicyklo [3.3.0]-oktanu. (Zwiazek o wzorze 1, w którym W iY oznaczaja grupy acetylowe, A, B, R2, R3, R4, R5 i R6 maja takie same znaczenia, jak podane w przykladzie I). 270 mg (1 mmol) 3a, j8-hydroksy-6^3-/3S-hydroksy-lE-oktenylo/-7a-hydroksy-2- oksabicyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 2 g (20 mmoli) octanu etylu, przy lagodnym ogrzewa¬ niu. Roztwór chlodzi sie do temperatury pokojowej i dodaje do tego 0,11 ml (l,lmmola) piperydyny. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej, w czasie 10 godzin, a nastepnie chroma¬ tografuje mieszanine reakcyjna na 40g zelu krzemionkowego, octanem etylu. Frakcje,zawierajace produkt laczy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 282 mg (80%) produkt konco¬ wego, w postaci bezbarwnego oleju.Rr — 0,7 (octan etylu — metanol 10:1).6 129640 Widmo ]H NMR (CDCI3): 65,5-5,6/m, 2H, -CH = CH-/, 4-4,6ppm (4H, CH-O), 2,2-2,3ppm (6H, ss, 0=C-CH3).Przyklad VI. Wytwarzanie 3a, /?-nitrometylo -6/?~/3S-hydroksy- lE-oktenylo/- lot- hydroksy -2-oksabicyklo [3.3.0]oktanu. 2,0g(7,4mmola) 3a, /3-hydroksy-6/?-/3S-hydroksy- lE-oktenylo/-7a-hydroksy-2-oksabi- cyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 20 ml nitrometanu i do tego dodaje sie 0,5 ml (5,1 mmola) piperydyny. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej, w czasie 12 godzin, po czym mieszanine rozciencza lOOml octanu etylu. Faze organiczna przemywa sie kolejno 2X30ml roztworem wodosiarczanu sodu, 20 ml wody i 20ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu, saczy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowa pozostalosc chromatografuje sie na 80g zelu krzemionkowego, octanem etylu. Otrzymuje sie 2,0g (86,3%)produktu koncowego, w postaci jasno zóltego oleju.Rf — 0,48 (octan etylu i aceton 10: 1) Widmo IR (film): 1560 cm"1 (N02).Widmo lH NMR (CDCI3): 55,4-5,5 (m, 2H, -CH=CH-/, 4,5ppm (m, 2H, CHrN02).Przyklad VII. Wytwarzanie 3a, /?- nitrometylo-6/3 -/3R-acetoksy-lE -oktenylo/-7a - acetoksy-2 -oksabicyklo [3.3.0] oktanu. (Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru w pozycji sterycznej, R3 oznacza grupe acetylowa, A, B, R4, R5 i R6 maja znaczenie takie same, jak podano w przykladzie 1)/ 168mg (0,47 mmola) 3a, /3- hydroksy-6/J/3S -hydroksy-lE- oktenylo/-7a -hydroksy-2 - oksabicyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 1,7 ml nitrometanu i do tego dodaje 50 /zl (0,5 mmola/piperydyny. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 10 godzin i nastepnie rozciencza 20ml octanu etylu. Faze organiczna przemywa sie kolejno 5 ml wodorosiarczanu sodu, 5 ml wody i 5 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik . Surowa pozostalosc chromatografuje sie na 15 g zelu krzemionko¬ wego, stosujac jako eluent mieszanine heksan-octan etylu 2:1. Otrzymuje sie 160 mg (90%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rf — 0,27 (heksan-octan etylu 2: 1).Widmo IR (film): 1560 (N02), 1740cm"1 /C=0/.Przyklad VIII. Wytwarzanie estru metylowego 5-nitro-PGJi. (Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe nitrowa, Y oznacza grupe o wzorze Z=C-X-Q, Z oznacza dwa wodory, X oznacza grupe -CH2-CH2, Q oznacza grupe metoksykarbonylowa, a pozostale podstaw¬ niki sa takie same, jak w przykladzie I). 270 mg (1 mmol) 3a, /3- hydroksy-6/3 -(3S~hydroksy-lE -oktenylo/-7a -hydroksy-2 - oksabicyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 2,7 ml (17mmoli) 5-nitrowalerianu metylu (zwiazek o wzorze 3, w którym W oznacza grupe nitrowa, Y oznacza Z = C-X-Q, Z oznacza dwa wodory, X oznacza grupe -CH-CH2 i Q oznacza grupe metoksykarbonylowa) i do tego dodaje sie 0,2 ml (2mmole) piperydyny. Calosc miesza sie w czasie 72 godzin w temperaturze 60°C i nastepnie rozciencza 40 ml octanu etylu i przemywa warstwa organiczna kolejno 2X10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorosiarczanu sodu, 10 ml wody i 10 ml nasyconego wodnego roztworu soli, suszy nad siarczanem sodu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostaly surowy produkt chromato¬ grafuje sie na 40 zelu krzemionkowego, octanem etylu. Otrzymuje sie 358 mg (86,2%) produktu koncowego, w postaci bezbarwnego oleju.Rf — 0,41 (octan Etylu — aceton 10:1.Widmo IR (film): 1560 (NO2), 1740 cm"1 (C=0).Widmo l HNMR (CDCh): 8 5,5-5,6 (m, 2H, -CH=CH-), 3,67 (s, 3H, COOCH3), 3,6-4,6(4H, CH-O, 1H, CH-NO2).Przyklad IX. Wytwarzanie estru metylowego 5-fenylosulfenylo-4-okso PGJi. (Zwiazek o wzorze 1, w którym W oznacza grupe o wzorze C6H5-S—, a pozostale podstawniki maja znaczenie, podane w przykladzie I).Mieszanine 920 mg (3,4 mmola) 3a, /3- hydroksy-6/J -(3S-hydroksy- lE-oktenylo/-7a - hydroksy-2 -oksabicyklo [3.3.0] -oktanu, l,64g (6,88 mmola) 5-fenylosulfenylo -4-oksowaleria- nian metylu, 5 ml benzenu i 7 ml 0,5 molowego benzenowego roztworu octanu piperydyniowego, utrzymuje we wrzeniu z oddzielaczem wody w czasie 60 godzin. Postep reakcji kontroluje sie chromatografia cienkowarstwowa i po skonczeniu reakcji, mieszanine rozciencza sie w 100ml129640 7 octanu etylu, przemywa warstwe organiczna 2 X 10 ml wody, nastepnie 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt chromatografuje sie na 30g zelu krzemionkowego przy nadcisnieniu 1,5 • 105Pa, stosujac octan etylu jako eluent. Otrzymuje sie l,4g (84%) produktu koncowego w postaci bezbawnego oleju.Rr - 0,56 (mieszanina octan etylu-aceton 1 : 1).Widmo IR (film): 1750, 1720cm"1 (C=0).Widmo !HNMR (CDC13): 8 7,4-7,6 (3H, m,aromat), 7,0-7,2 (2H, m,aromat), 5,6-5,7 (2H, m, -CH=CH-/, 3,4,-4,6 (7H, 2H wymienialne z D20), 3,45ppm (3H, s, COOCH3).Przyklad X. Wytwarzanie estrumetylowego 5-p-tolilosulfonylo-4-okso-PGJ1. (Zwiazeko wzorze 1, w którym W oznacza grupe p-tolilosulfonylowa, a inne podstawniki sa takie same,jak w przykladzie I).Do zawiesiny przygotowanej z 500ml (1,85 mmoli) 3a, /J-hydroksy-6/3-/3S-hydroksy-lE- oktenylo/-7a-hydroksy-2-oksabicyklo [3.3.0] oktanu i 20ml benzenu dodaje sie 1,31 g (4,88 mmoli) 5-p-tolilosulfonylo -4-oksawalerianianu metylu, nastepnie 1,5 ml 0,5 molowego ben¬ zenowego roztworu octanu piperydyniowego i calosc utrzymuje we wrzeniu z oddzielaczem wody w czasie 36 godzin. Potem rozciencza 50 ml octanu etylu, przemywa kolejno 2 X 20 ml wody i 10 ml wodnego nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na 25 g zelu krzemionkowego przy nadcisnieniu l,5-105Pa stosujac octan etylu, jako eluent. Otrzymuje sie 886mg (89,3%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rf=0,48 (mieszanina octanu etylu i acetonu 1: 1) Widmo IR: 1720, 1750 cm _1 (c=0).Widmo 'HNMRtCDCh): 8 7,1-7,4 (4H, aromat), 3,5-4,5 (5H,m), 3,67 (3H,S,COOH3), 2,47 ppm (3H, s) Przyklad XI. Wytwarzanie estru metylowego 5-fenylosulfenylo-16,16-dwumetylo-4-okso- PGIi. (Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe C6H5-S, R4 i R5 oznaczaja grupy metylowe, a inne podstawniki maja takie same znaczenie, jak podano w przykladzie I).Do roztworu 1,2g (4mmole) 3a, /3 -hydroksy-6/3 -(3S-hydroksy-4,4 -dwumetylo-lE - oktenylo)-7a -hydroksy-2- oksabicyklo [3.3.0] oktanu w 20 ml toluenu dodaje sie 2,86 g (12 mmoli) 5-fenylosulfenylo -4-oksowalerianianu metylu i 10 ml 0,5 molowego roztworu octanu piperydynio¬ wego. Calosc utrzymuje sie we wrzeniu z oddzielaczem wody, w czasie 20 godzin, nastepnie rozciencza 100 ml octanu etylu. Roztwór przemywa sie 2 X 10 ml wody, potem 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym i oddestylowuje rozpu¬ szczalnik. Surowy produkt chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent, octan etylu. Otrzymuje sie 1,66g (80%) produktu koncowego w postaci lekko zóltego oleju.Rf=0,52 (w octanie etylu).Widmo IR (film): 1745, HlOcm"1 (C = 0) Widmo ^NMRtCDCls): 6 7,4-7,6 (3H, m), 7,0-7,2 (2H, m), 5,5-5,6 (2H, m), 3,57ppm (3H, s).Przyklad XII. Wytwarzanie estru metylowego 11,15-dwuoctanu 5-p-tolilosulfonylo-4- okso- PGJi. (Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym W oznacza grupe p-tolilosulfonylowa, R3 oznacza grupe acetylowa, Q oznacza grupe metoksykarbonylowa, a inne podstawniki maja takie same znaczenie jak w przykladzie I).Do roztworu Ig (1,86 mmola) estru metylowego 5-p-tolilosulfonylo-4-okso-PGJi. (Zwiazek z przykladu X) w 30 ml benzenu dodaje sie 3 ml pirydyny i 0,53 ml (5,6 mmoli) bezwodnika octowego. Calosc utrzymuje sie w temperaturze pokojowej, w czasie 20 godzin, nastepnie dodaje 20 ml wody i miesza w czasie 10 minut, a nastepnie do tego dodaje 150 ml eteru. Fazeorganiczna przemywa sie kolejno 5ml 5N kwasu solnego, 20ml IN kwasu solnego, 20ml wody, 20ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodu, 2 X 20 ml wody i wreszcie 20ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu, saczy i oddestylowuje rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc chromatografuje na krótkiej kolumnie stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i heksanu 1:1. Otrzymuje sie 1,02 g (88%) produktu koncowego w postaci bezbarw¬ nego oleju.Rf - 0,31 (mieszanina heksanu i octanu etylu).Widmo 'HNMR (CDC13): 5 5,52 (2H, m), 5,15 (1H, m), 4,0-4,9 (4H, m), 3,65 (3H, s), 1,9-2,05 ppm (3H,s:3H,s)8 129640 Przyklad XIII. Wytwarzanie 5-fenylosulfenylo -4-okso-walerianianu metylu.Do 100 ml 1 molowego metanolowego roztworu tiofenolanu sodu dodaje sie 22 g (0,1 mola) 5-bromo-4-oksowalerianianu metylu w czasie 40 minut i calosc miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej, w czasie 2 godzin i nastepnie oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem metanol. Do pozostalosci dodaje sie 200 ml octanu etylu i mieszanine przemywa kolejno: 30wody, 30ml roztworu wodoroweglanu sodu, 30ml nasyconego roztworu soli kuchennej, nastepnie suszy nad siarczanem magnezu, saczy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie, stosujac jako eluent mieszanine heksanu i octanu etylu 4:1. Otrzymuje sie 21, 3g(85%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju, o temperaturze wrzenia 128-130°C /26,6Pa.Widmo !HNMR (CDC13): 5 7,2 (5H, m), 3,68 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,3-3,1 ppm (4H, m).Przyklad XIV. Wytwarzanie soli dwusodowej 5-nitro-PGJ2. (Zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Y oznacza grupe o wzorze Z=C-X-Q, Z oznacza dwa wodory, X oznacza grupe -CH2-CH2, Q oznacza grupe -CCONa, a inne podstawniki maja takie same znaczenie, jak podane w przykladzie I/. 116,15mg (0,28 mola) 5-nitro-PGJ i-estru metylowego (zwiazek z przykladu VIII) rozpuszcza sie w 1 ,1 metanolu i dodaje do tego 0,45 ml (1,12 mmoli) 2,5 N metanolanu sodu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej, w czasie 2 godzin, potem dodaje do roztworu 10 /xl (0,56 mmola) wody i miesza dalej, w temperaturze pokojowej, w czasie 12 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie malymi porcjami 10 ml acetonitrylu i odsacza wytracony zólty, krystaliczny produkt i suszy w temperaturze pokojowej. Otrzymuje sie 120mg produktu koncowego w postaci zólto-brunatnych krysztalów, o temperaturze topnienia okolo 200°C (z rozkladem).Widmo IR/KC1/: 3450 cm"1 (OH): 1580, 1430 cm"1 (COO"): 965 cm"1, ACH—/ Widmo 1HNMR(D20: 5 5,6ppm (2H, -CH=CH-/, 3,5-5ppm (4H, -O-CH-/, 0,9ppm (3H, -CH3/, l-3ppm/20H-/ Przyklad XV. Wytwarzanie estru metylowego 13,14-dwudehydro-5-nitro-PGJi. (Zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe etynylowa, a inne podstawniki maja znaczenie, podane w przykladzie LC[268mg (1 mmol) 3a, /J- hydroksy-6/3 -/3S-hydroksy- lE-oktenylo/-7a -hydroksy -2- oksabicyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 5 ml benzenu i do tego dodaje 85 mg (1 mmol) piperydyny, 10 mg (0,17 mmola) kwasu octowego i 1,61 g( 10 mmola) 5-nitro-walerianianu metylu.Calosc miesza sie w czasie 48 godzin, w temperaturze 60°C i dalej postepuje w sposób opisany w przykladzie VIII. Surowy produkt chromatografuje sie na 40 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent mieszanine octanu i heksanu 2:1. Otrzymuje sie 309 mg (75%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rf= 0,54 (octan etylu).Widmo IR (film): 1735 (c=0), 1560 cm"1 (N02).Widmo 'HNMR (CDCU): 6 4-4,6 (m, 5H,-CH-0-, CH-NO2), 3,68 (S, 3H, COOCH3).Przyklad XVI. Wytwarzanie estru benzylowego 15—epi -5-nitro- PGJi*(Zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Q oznacza grupe benzyloksykarbonylowa, R2 oznacza atom wodoru w pozycji i inne podstawniki maja znaczenie, podane w przykladzie VIII). 2,7 g 3a, /?- hydroksy- 6/3/3R -hydroksy- IE-oktenylo/ -7a-hydroksy-2- oksabicyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 40ml benzenu i do tego roztworu dodaje sie 850mg (lOmmoli) piperydyny, 120mg (2mmole) kwasu octowego i ll,2g (50 mmoli) 5-nitrowalerianianu benzylu i dalej proces prowadzi sie w sposób, opisany w przykladzie VIII. Surowy produkt (chromatografuje sie na 300 g zelu krzemion¬ kowego, stosujac jako eluent mieszanine octan etylu heksan 4:1. Otrzymuje sie 3,47g (72%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rf=0,28 (octan etylu).Widmo IR (film): 1745 (c=o), 1560 cm"1 (N02).Widmo 'HNMR (CDCl^ 6 7,4 /S, 5H, aromat/, 5,56 /m, 2H, -CH=CH/, 5,15 (s, 2H, CO2-CH2/, 3,7-4,6 (m, 5H/.Przyklad XVII. Wytwarzanie estru metylowego 16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-5-nitro -PGJi. (Zwiazek o wzorze 1, w którym B oznacza atom tlenu, R6 oznacza grupe fenylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie takie, jak podano w przykladzie IX). 610g (2mmole) 3a,/J-hydroksy-6/J/lS -hydroksy-4- fenoksy/ -lE-butenylo A7a-hydroksy -2-oksabicyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 10 ml benzenu i do mieszaniny dodaje sie 170 mg (2 mmole) piperydyny, 20mg (0,34 mmole) kwasu octowego i 3,2g (20 mmoli) 5-nitrowalerianianu metylu. Calosc miesza sie w czasie 48 godzin, w temperaturze 60°C i dalej proces prowadzi sie w129640 9 sposób, opisany w przykladzie VIII. Surowy produkt chromatografuje sie na 70 g zelu krzemionko¬ wego stosujac jako eluent mieszanine octan etylu i heksan 4:1. Otrzymuje sie 718 mg (80%) produktu koncowego w postaci bezbarwnego oleju.Rr=0,47 (mieszanina octanu etylu-aceton 10: 1).Widmo 'HNMR (CDC13): 6 7,4-7,1 /m, 5H, aromat/, 5,5-5,6/m, 2H, -CH=CH/, 3,7-4,8 /m, 7H/, 3,68 /s, 3H, COOCH3/.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 2-dekarboksy-2-hydroksymetylo-20-etylo-5-nitro-PGJ 1.(Zwiazek o wzorze 1, w którym Q oznacza grupe hydroksymetylowa, R6 oznacza grupe pentylowa, a inne podstawniki maja znaczenie podane w przykladzie IX). 300 mg (1 mmol) 3a, /?- hydroksy-6/3 -/3S-hydroksy-lE- decenylo-7a -hydroksy-2 - oksabicyklo [3.3.0] oktanu rozpuszcza sie w 5 ml benzenu i dodaje 85 mg (1 mmol) piperydyny, 10mg (0,17 mmola) kwasu octowego i 1,33 g (lOmmoli) 5-nitropentanolu. Calosc miesza sie w czasie 48 godzin, w temperaturze 60°C i dalej postepuje w sposób, opisany w przykladzie VIII.Surowy produkt chromatografuje sie, stosujac jako eluent mieszanine octan etylu-aceton 10:1. otrzymuje sie 318 mg (82%) produktu koncowego, w postaci bezbarwnego oleju.Rf=0,45 (mieszanina octan etylu-aceton 3:1) Widmo IR (film): 3450 (OH), 1560 cm"1 (HO2).Widmo !HNMR (CDC13): 8 5,5-5,6 /m, 2H, -CH=CH/, 3,7-4,8 /m, 7H/, 0,91 A, 3H, CH3/.Przyklad XIX. Wytwarzanie soli sodowej 5-nitro-PGJi. 978 mg (2,37 mmoli) estru metylowego 5"-nitro-PGJi rozpuszcza sie w 7,1 ml (7,1 mmoli) mieszaniny IN wodorotlenku sodu i 7 ml metanolu 1 calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 24 godzin, a potem oddestylowuje metanol pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalego wodnego roztworu dodaje sie 20 ml acetonitrylu, odsacza wytracony produkt, przemywa go eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad chlorkiem wapniowym. Otrzymuje sie 1,05 g (100%) produktu koncowego w postaci bialych krysztalów.Rr=0,26 (mieszanina benzen-dioksan-kwas octowy 20:20:1).Widmo IR (KBr): 3450, 1500, 1440, 1330, 1170, 1050, 890, 830cm_1.Widmo !HNMR (DMSO-d6): 5 5,5(m, 2H, -CH=CH), 3,9-4,8 (m, 4H, -O-CH).Przyklad XX. Wytwarzanie soli sodowej 13,14- dwudehydro-5-nitro -PGJi 88mg (0,214 mmola) estru metylowego 13,14-dwudehydro-5-nitro-PGJi rozpuszcza sie w 0,7 ml metanolu i do tego dodaje 0,64ml (0,64 mmola) IN roztworu wodorotlenku sodu i dalej postepuje w sposób, opisany w przykladzie XIX. Otrzymuje sie 95 mg (100%) produktu koncowego, w postaci bialych krysztalów.Rf=0,38 (mieszanina benzen-dioksan-kwas octowy 20:10: 1).Widmo IR (KBr): 3450, 2250, 1435, 1320, 1145, 900 cm"1.Widmo !HNMR (DMSO-d6): 8 3,7-4,8 /m, 4H/, 0,93 (t, 3H,-CH3) W sposób opisany powyzej, wychodzac z odpowiednich zwiazków o wzorze 2 lub 3 wytwarza sie nastepujace zwiazki o wzorze 1: ester metylowy 5-fenylosulfenylo -13,14-dwudehydro- 4-okso-PGJi (W = C6H5-S-). Rf=0,56 (octan etylu-aceton 1:1), ester metylowy 5-fenylosulfenylo- 16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-4-okso- PGJi(W = C6H5- S-),Rf=0,53 (octan etylu-aceton 1:1); ester metylowy 5-fenylosulfenylo- 16-/m- trifluorometylofenoksy/ -17,18,19,20 -tetranor-4- okso -PGJi (W = C6H5-S-). Rf=0,4 (octan etylu-aceton 3:1); ester metylowy 5-fenylosulfenylo- 16-/m-chlorofenoksy/ -17,18,19,20- tetranor-4-okso- PGJ1 (W = C6H5-S-). Rf=0,29 (octan etylu). ester metylowy 5-fenylosulfenylo- 13,14-dwudehydro- 20-etylo-4-okso -PGJi (W = C6H5-S-).Rr=0,58 (octan etylu-aceton 1:1); ester metylowy 2,5-bis- /fenylosulfenylo/-4- okso-PGJi /W = C6H5-S- i X = - CH2CH-S- C6-H5), Rf=0,4 (octan etylu-aceton 1:1), ester metylowy 2,5-bis /fenylosulfenylo/ -13,14- dwudehydro -4-okso- PGJi (W = C6H5-S- i X= -CH2-CH -S-CeHs). Rf=0,49 (octan etylu-aceton 1:1) i jego sole i kwasy wytwarzane na drodze hydrolizy ester metylowy 16-m- /chlorofenoksy/- 17,18,19,20- tetranor-5-nitro -PGJuRf=0,5 (octan etylu);10 129640 ester metylowy 16-m-trifluoromelylofenoksy/ -17,18,19,20- tetranor-5- nitro-PGJwRf=0,54 (aceton-heksan 1:1); ester metylowy 2-fenylosulfenylo -5-nitro- PGJi /X = - CH2-CH -S-C6H5/. Rf=0,48 (octan etylu-aceton 10:1); ester metylowy 2-fenylosulfenylo- 13,14-dwudehydro -5-nitro- PGJi (X= -CH2-CH- S-C6H5) Rf=0,55 (octan etylu-aceton 10: 1); ester metylowy 2-fenylosulfenylo -13,14-dwudehydro -20-etylo-5 -nitro-PGJr /X= -CHr CH- S-C6H5)Rf=0,41 (octan etylu); ester metylowy 2-fenylosulfenylo- 16-fenoksy-17,18,19,20-tetranor-5-nitro-PGJi (X = -CH2- CH-S -C6H5).Rf=0,40 (octan etylu), ester metylowy 2-fenylosulfenylo - 16-/m-chlorofenoksy/ -17,18,19,20- tetranor-5-nitro-PGJi (X = CH2 -CH-S-C6Hj} Rf=0,39 (octan etylu-aceton 4:1), ester metylowy 2!-fenylosulfenylo- 16-/m-trifluorometylofenoksy/ -17,18,19,20-tetranor -5- nitro-PGJijX--CHrCH-S-C6H5). Rf=0,38 (octan etylu), [ester metylowy 5-nitro-A2-PGJi(X = - CH=CH-)Rf=0,33 (octan etylu), [ester metylowy 5-nitro-13,14-dwudehydro-A2-PGJi(X = -CH-) Rf=0,33 (octan etylu), ester metylowy 5-nitro-13,14 -dwudehydro-20- etylo-A2 -PGJi (X= -CH = CH-). Rf=0,42 (octan etylu); ester metylowy 5-nitro- 15-epi-A2-PGJi (X = -CH=CH-).Rf=0,40 (octan etylu-aceton 3: 1), ester metylowy 16-/m-chlorofenoksy/ -17,18,19,20-tetranor -5-nitro-A2 -PGJi- (X= - CH=CH-). Rf=0,33 (octan etylu-aceton 4:1); ester metylowy 16-/m-trójfluorometylofenoksy/ -17,18,19,20-tetranor -5-nitro-A2 -PGJiv (X= -CH=CH-). Rf=0,36 (octan etylu); Wartosc Rf oznaczono na warstwie zelu krzemionkowego firmy Merck 60 F254. ester metylowy 4-okso- PGJi. Rf=0,38 (octan etylu-aceton 3: 1); ester metylowy 5-metylosulfonylo- 4-okso-PGJi, Rf = 0,55 (octan etylu-aceton 1:1); ester fenylowy 5-nitro- PGJi. Rf=0,28 i 0,32 (octan etylu); 3a, /J- dicyjanometylo- 6/3-/3S-hydroksy- lE-oktenylo/-7a- hydroksy-2- óksabicyklo [3.3.0]oktan. Rf=0,52 (octan etylu); ester metylowy 13,14-dihydro- 5-nitro-PGJi. Rf=0,29 i 0,33 (octan etylu); ester metylowy 15-metylo-5-nitro-PGJi, Rf=0,46 i 0,50 (octan etylu-aceton 3:1), ester metylowy bis [11,15 /tert- butylodimetylosililoksy] -5-nitro- PGJi. Rf= 0,11 i 0,16 (n-heksan -octan etylu 10:1), 3a, /J-/1 -nitroetylo/-6/3- /3S-hydroksy- lE-oktenylo/- 7a-hydroksy -2-oksabicyklo [3.3.0] oktan. Rf=0,38 (octan etylu); 3a, /3- /1-nitropropylo/ -6/3-/3R- hydroksy-lE- oktenylo/ -la- hydroksy-2- óksabicyklo [3.3.0] oktan. Rf=0,40 (octan etylu); amid 5-metylotio-4- okso-PGJi. Rf=0,18 (octan etylu -aceton 1:1); metyloamid 5-fenylotio -4-okso- PGJi. Rf=0,34 (octan etylu-aceton 1:1). dietyloamid 5-fenylotio -4-okso- PGJi. Rf=0,52 (octan etylu-aceton 1:1); ester cyklopentylowy 5-fenylotio- 4-okso-PGJi. Rf=0,38 (octan etylu -n-heksan 4:1); ester cyklooktylowy 5-fenylotio -4-okso- PGJi. Rf=0,52 (octan etylu -aceton 2:1); ester benzylowy 2-fenylotio -4-okso- PGJi; Rf=0,45 (octan etylu). ester fenylowy 20-metylo -5-fenylotio -4-okso- PGJi; Rf=0,39 (octan etylu-n -heksan 6:1). ester benzylowy 3,3-dimetylo -5-fenylotio- 4-okso-PGJi; Rf=0,46 (octan etylu -aceton 2:1). ester butylowy 5-nitro -PGJi; Rf=0,34 i 0,38 (octan etylu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych prostacyklin, racemicznych lub optycznie czyn¬ nych, o wzorze 1, wykazujacych aktywnosc biologiczna, ewentualnie w postaci ich soli z farmako¬ logicznie dopuszczalnymi kationami, przy czym we wzorze 1, W oznacza grupe -COOR, -CN lub -N02, grupe alkanoilowa o 1-4 atomach wegla, alkilotio o 1-4 atomach wegla, grupe fenylotio, grupe alkilosulfonylowa o 1-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa Ci-4-alkilowa, grupe fenylosulfonylowa, R oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla,129640 11 Y oznacza grupe -COOR, -COR, -CN lub grupe o wzorze 2, lub, jezeli W oznacza grupe nitrowa, Y oznacza atom wodoru, Z oznacza atom tlenu lub, jesli W oznacza grupe nitrowa, Z oznacza dwa atomy wodoru, X oznacza grupe -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(CH3)2C-CHr, grupe o wzorze 3, Q oznacza grupe -COOM, -COOR1, -CH2-OH lub -COL\ w których to grupach M oznacza farmako¬ logicznie dopuszczalny kation, R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci-6-alkilowa, Cs-8-cykloalkilowa, fenylowa lub grupe benzylowa, L1 oznacza grupe -NH2, -NHR lub -NR2|ponadto A oznacza grupe trans-CH = CH-, -C^C- lub -CH2-CH2-, R2 oznacza atom wodoru w pozycji przestrzennej a lub /? albo grupe metylowa lub etylowa, R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna, która moze byc grupa alkanoi- lowa o 1-4 atomach wegla, lub grupa trialkilosililowa o 1-4 atomach wegla w grupie alkilowej, a jezeli B oznacza grupe metylenowa, R6 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, lub jesli B oznacza atom tlenu, R6 oznacza ewentualnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa trichlorowcometylowa grupe fenylowa, B oznacza grupe metylenowa lub atom tlenu, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji bicykliczny hemiacetal o wzorze 4, w którym R2, R3, R4, R5 i R6, A i B maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze W-CH2-Y,zawierajacym aktywna grupe metylenowa, w którym W i Y maja wyzej podane znaczenie, w temperaturze 25-200°C, w obecnosci katalizatora i ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika, nastepnie ewen¬ tualnie przeksztalca sie otrzymany zwiazek o wzorze 1 w sól lub ester albo z soli uwalnia. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie jako rozpuszczalnik aromatyczne weglowodory, zwlaszcza benzen, toluen lub ksylen, alifatyczne lub aromatyczne chlorowcowane weglowodory, zwlaszcza dichloroetan lub chlorobenzen lub dipolarne aprotonowe zwiazki, zwla¬ szcza dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid lub amid kwasu heksametylofosforowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie jako katalizatory organiczne aminy, ich sole, kwasy organiczne, kwasy sulfonowe lub kwasy Lewisa. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie octan piperydy- niowy lub piperydyne. 5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako katalizator typu Kwasu Lewisa, stosuje sie eterat trójfluorku boru, chlorek cynku (II) lub chlorek tytanu (IV). w I K CH—Y & « RJ0 A—C C B—R6 R2 OR3 R5 WZtfR 1129640 C—X — II Z WZCfR 2 a fenyl —S— CH— CH2 — WZtfR 3 r3o HO H R U C /~\ . \ B R2 OR3 R WZCSR U Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL