KR20040016834A - 프로스타사이클린 유도체의 입체선택적 합성 방법 - Google Patents

프로스타사이클린 유도체의 입체선택적 합성 방법 Download PDF

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KR20040016834A
KR20040016834A KR10-2003-7009060A KR20037009060A KR20040016834A KR 20040016834 A KR20040016834 A KR 20040016834A KR 20037009060 A KR20037009060 A KR 20037009060A KR 20040016834 A KR20040016834 A KR 20040016834A
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바트라히타스
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유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션
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Abstract

본 발명의 개선된 방법은 9-데옥시-PGF1형 화합물의 제조에 관한 것이다. 종래의 기술과 대조적으로, 상기 방법은 입체선택적이며 상기 화합물을 제조하기 위한 공지의 방법보다 더 적은 수의 단계들만 필요로 한다.

Description

프로스타사이클린 유도체의 입체선택적 합성 방법 {PROCESS FOR STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF PROSTACYCLIN DERIVATIVES}
프로스타사이클린 유도체는 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 억제, 혈관 확장 및 기관지 확장 등의 작용을 하는 유용한 약제학적 화합물이다.
편의를 위하여, 신규의 프로스타사이클린 유도체를 공지의 실용적인 명칭으로서 프로스글란딘이라고 한다 (N.A. Nelson, J.Med. Chem. 17:911 (1974) 참조). 따라서, 여기서의 모든 신규의 프로스타사이클린 유도체는 9-데옥시-PGF1형 화합물이라고 명명한다.
미국특허 4,306,075 에서는 프로스타사이클린 유도체를 제조하는 방법을 개시한다. 그러나 이들 및 기타의 공지 방법은 다수의 단계를 수반한다. 본 발명의목적은 이러한 단계를 감축하는 것을 수반한 프로스타사이클린 유도체의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 출원은 프로스타사이클린(prostacyclin) 유도체의 제조를 위한 단계들의 단축 방법 및 이 방법에 유용한 신규의 중간 화합물에 관한 것이다. 본 출원은 또한 본 발명의 방법에 의해 입체선택적(stereoselective)으로 제조된 화합물에 관한 것이다. 상기 방법에 의해 제조된 프로스타사이클린은 순수 디아스테레오머로서 즉, > 99% 이다.
본 발명은 입체선택적이고 종래보다 적은 단계를 필요로하는 방법에 의해 9-데옥시-PGF1형 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 9-데옥시-PGF1형 화합물의 합성 과정에서 제조되는 신규의 중간물질에 관한 것이다. 더욱더, 본 발명은 상기한 본 발명의 방법에 의해 제조된 9-데옥시-PGF1형 화합물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 다음의 식에 따른 화합물을:
다음의 식에 따른 화합물:
로 전환하는 것을 포함하는 9-데옥시-PGF1형 화합물의 제조를 위한 개선된 입체선택적 방법에 관한 것이다.
(식 중에서, Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고; R1은 H 혹은 알코올 보호기이고;
식 중에서, R7은
(1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
(2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
(3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
식 중에서 C(L1)-R7은 함께
(1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
(2) 2-(2-퓨릴)에틸,
(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
(4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다. )
바람직하게, 상기의 전환은 에나인(enyne)이 하기와 같은 3중고리 구조를 형성하도록 일산화탄소 삽입에 수반되는 분자간 고리화 반응을 하는 코발트-개입 고리화반응을 통해 수행된다.
더 바람직하게, 상기 고리화반응은 적절한 무반응성 용매를 이용하여Co2(CO)8를 다음 식의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다:
바람직하게, 무반응성 용매은 염소화 용매, 탄화수소 용매 혹은 방향족 용매이다. 더 바람직하게, 상기 무반응성 용매는 1,2-DME(1,2-디메톡시에탄), CH2Cl2, 톨루엔, 이소옥탄 및 헵탄으로 구성된 군에서 선택된다.
알키닐기를 가진 착염을 형성하기 위하여 Co2(CO)8을 다음의 식을 갖는 화합물과 반응시킨 후 코발트-개입 고리화반응을 1,2-DME로 수행하는 경우에 있어서,
용매는 분자간 고리화반응이 일어나 3중고리 화합물을 형성한 후의 후속 단계에서 제거되는 것이 바람직하다.
Co2(CO)8는 반응 과정에서 카르보닐을 제공하나, 상기 식의 출발 화합물과 Co2(CO)8을 등량으로 반응시킬 필요는 없다. 또한, 빛이나 열의 존재하에서 반응 혼합물 속에 비교적 소량의 Co2(CO)8을 도입하고 및 또한 CO를 도입하여 (예컨대, 반응 혼합물 속에 CO 기포를 발생시켜서) 하기의 식을 갖는 화합물과 함께 형성된Co-개입 착염을 통한 CO의 전달을 야기하는 촉매 방식으로 Co2(CO)8를 사용하는 것도 가능하다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 열 혹은 빛과 함께 수행되는 다음의 반응을 포함하는 9-데옥시-PGF1형 화합물의 제조를 위한 개선된 입체선택적 방법에 관한 것이다.
(식 중에서, Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고; R1은 알코올 보호기이고;
식 중에서, R7은
(1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
(2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
(3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
(4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
(5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
(6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
식 중에서 C(L1)-R7은 함께
(1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
(2) 2-(2-퓨릴)에틸,
(3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
(4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은플루오로이다. )
본 발명은 다음의 반응 도표를 활용하여 다음의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(식 중에서, R1은 각각 서로 무관하게 선택되는 알코올 보호기이다)
바람직한 알코올 보호기는 터셔리(tertiary) 부틸디메틸실릴(TBDMS) 및 테트라 히드로피라닐(THP), 트리메틸실릴(TMS), TES 혹은 기타의 벌크기(bulky group)이다.
본 발명은 또한 다음 식으로 표현되는 신규한 중간화합물의 제공에 관한 것이다:
(식 중에서 Y1, M1, L1, R1및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다)
본 발명은 또한 다음 식에 따른 입체선택적 제조된 화합물에 관한 것이다.:
(식 중에서, Z는 O, S, CH2혹은 NR8이고 이 때의 R8은 H, 알킬 혹은 아릴;
X는 H, CN, OR9혹은 COOR9이고 이 때의 R9은 알킬, THP 혹은 TBDMS;
n은 0, 1, 2 혹은 3;
Y1, M1, L1및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고 그 화합물은 본 발명의 입체선택적 합성법에 따라 제조된다)
입체선택적으로 제조된 이성체 화합물의 바람직한 구체예에서, Z는 O, n은 1, X는 COOH, Y1는 -CH2CH2-, M1은 α-OH:β-R5이고 이 때의 R3은 수소이고; L1은α-R3:β-R4이고 이 때의 R3및 R4는 수소이고 R7은 프로필이다. 입체선택적으로 제조된 이성체 화합물은 디아스테레오머적 순수 물질이다.
"디아스테레오머적 순수(diastereomerically pure)" 즉 > 99% 이란 본 발명의 부분입체선택적 합성법으로 > 99% 의 순도를 갖는 상기 식으로 표현되는 디아스테레오머 (즉, 부분입체 이성질체)를 제조하는 것을 의미한다. 이 순도 레벨은, 상기 디아스테레오머의 > 99% 가 단일 피크로서 키랄 HPLC 컬럼에 존재하는 경우, 상기 생성물을 이 컬럼에 통과시켜서 측정한다. 부분입체선택적 혹은 입체선택적 합성법은 여러개의 가능한 디아스테레오머 혹은 입체이성질체 중 1개의 디아스테레오머 혹은 입체이성질체를 우세하게 수득하게 되는 하나 이상의 반응들을 수반한다.
본 발명은 또한, 다음의 실시예를 통해 상세히 기술되나 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
9-데옥시-2',9-α-메타노-3-옥사-4,5,6-트리노르-3,7-(1',3'-인터-페닐렌)-13,14-디히드로-PGF1(UT-15)의 제조
(a) 알릴에테르17의 제조:
환류 컨덴서와 기계 교반기가 장착된 1리터 용량의 오븐 드라이형 3-목 둥근 플라스크 속에, 500ml 무수 아세톤에 용해한메타히드록시벤즈알데히드 (16, 100gms. 0.819몰), 탄산칼슘 무수물 226.2gms (1.6몰), 요오드화나트륨 12.2gms (0.081몰) 및 알릴 브로마이드 99ml (1.14몰)을 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 아르곤 대기하에서 18-20시간 동안 교반하면서 반응이 완료될 때까지 환류했다 (박층 크로마토그래피(TLC) 관측시, 헥산 에틸 아세테이트 4:1). 그 뒤 반응 혼합물을 부흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과시키고 여액을감압하에증발시켜 유성 화합물(140gms)을 수득하였고 이것을 500ml의 디클로로메탄에 용해한 후 10% NaOH 용액 (300ml)으로 세척했다. 복합 유기층을 황산나트륨에 통과시켜 건조하고감압하에증발시켜서 알릴에테르 원액(17)(122gms)을 얻었다. 알릴에테르를 헥산에 용해된 1% 에틸아세테이트를 사용하는 SiO2(316gms) 쇼트 컬럼에 통과시켰다. 화합물(17) 함유 부분을감압하에증발시킨 후 상기 화합물(17)을 112gms(84%)의 황색 오일 형태로 수득하였다: b.p. 80℃/0.02mm (lit: (1) b.p. 78℃/0.02mm);1HNMR (CDCl3); 4.49-4.52(d, 2H, (CH2), 5.21-5.41(m, 2H=CH2), 5.89-6.06(m, 1H, =CH), 7.08-7.38(m, 4H, ArH), 9.89(s, H, CHO).
(b) 알릴에테르17의 클라이젠(Claisen) 재배열:
컨덴서와 검온기(thermometer)가 장착된 250ml 용량의 오븐 드라이된 3-목 플래쉬(flash) 속에 아르곤 대기하에서 100gms(0.617몰)의 알릴에테르(17)를 첨가했다. 혼합물을, 오일조 상에서 (외측온도 158℃) 전체 반응기간 동안 관측된 온도를 제어하면서 천천히 150℃ (내부온도)까지 가열했고 이 온도를 41시간 동안 교반하면서 유지했다. 41시간 후, 반응 혼합물은 암갈색으로 변화하여 농후한 슬러리가 되었고 이 때의 TLC 및 NMR 측정 결과, 생성물로 전환된 출발물질의 최대 전환율이 확인되었다 (78-80%). 이 단계에서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 디클로로메탄(1L) 내에 수집한 뒤 10% 수산화나트륨 용액(350ml, 200ml)으로 2회 추출했다 (TLC 로 검사했을 때 유기층 속에 더이상의 생성물이 존재하지 않을 때까지). 복합 수성층(10% NaOH)을 pH 2에 도달할 때까지 25% HCl로 중화시켰고, 이 단계에서 수성층 및 결과로 나온 수성층 내에서 분리된 갈색 고형 원료물질을 디클로로메탄 내로 추출했다 (1.5L x 2, 500ml x 2). 복합 유기층을 황산나트륨에 통과시켜 건조하고감압하에증발시켜서 갈색 고형 원료물질(77gms)을 수득했으며 이것을, 230-400메쉬 실리카겔(396gms)을 사용하고 헥산에 용해된 에틸아세테이트의 구배를 점차 증가시키는 방법(1%-10%)에 의한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 부분을 증발시킨 뒤 이성질체(18a) 및 (18b) (NMR 측정시 상대비 2:4)의 혼합물인 40gms의 고형물을 수득하였고 이 이성질체를 재결정법 및 NaHSO3로 분리하였다.
(c) 이성질체 (18a) 및 (18b)의 분리:
화합물(17)을 (18)로 재배열한 후에 수득된 화합물은 이성질체(18a) 및 (18b)의 2:1 비율의 혼합물이었다. 황색 원료 화합물(40gms)을 디클로로메탄(200ml) 및 헥산(400ml)으로부터 재결정화를 통해 1차 정제하여 이성질체가 5:1 (NMR로 측정시) 비율로 함유된 플러피형 백색 고형물 (수율 29.5gms)을 수득하였다. 5:1 비율의 혼합물 29.5gms 에 대하여 60ml 물 속에 3.60gms의 중아황화나트륨을 용해한 용액을 첨가했고 이 혼합물을 5-8분간 강하게 교반했다. 강한 교반후, 혼합물을 여과 및 과량의 물(100ml)로 세척하여 여과 깔때기 상에 이성질체(18a)을 남기고 이성질체(18b)의 가용성 중아황화나트륨 부가 생성물만 제거했다. 이 것을 건조한 뒤 스펙트럼 데이타를 확인했다. NMR 측정으로 단일 이성질체(18a)의 존재 및 이성질체(18b)의 완전제거를 확인했다: 수율 25gms, m.p. 107℃:1H NMR(CDCl3): 3.89-3.92(d, 2H, CH2), 4.98-5.51(m, 2H, =CH2), 5.42(brs, 1H, D2O 교환형, OH), 5.97-6.11(m, 1H, =CH), 7.08-7.11(d, 1H, Ar 4H), 7.11-7.30(d, 1H, Ar 5H), 7.44-7.47(d, 1H, Ar 6H), 10.19(s, 1H, CHO); C10H10O2(M-NH4)에 대한 HRMS 계산값 180.1025, 측정값 180.1025; C10H10O2C 에 대한 분석 계산값, 74.07; H, 6.17; 측정값: C, 74.07; H, 6.15.
(d) 2-알릴-3-벤질옥시 벤즈알데히드(19)의 제조
20ml의 95% EtOH 에 용해된 이성질체(18a) (1gms, .006몰) 용액에 실온에서 NaI(89mg, 10몰%), K2CO3(1.02gm 0.0072몰)을 첨가하고 0.909gm (.82ml, 0072몰)의 벤질 클로라이드를 점적 첨가했다. 혼합물을 4-5시간 동안 (TLC 관측시 반응이 완료될 때까지) 환류했고 이 현탁액을 여과한 후 얻은 여액을감압하에증발시켜서 고형 원료 화합물(2gm)을 수득했다. 이 고형 원료 화합물을 30ml 의 디클로로메탄에 용해하고 20ml의 10% NaOH 용액으로 세척했다. 수성층을 20ml 의 디클로로메탄으로 세척했고 복합 유기층을 황산나트륨에 통과시켜 건조한 후감압처리하여 고형물(1.45gm)을 수득했고, 이를 헥산으로 결정화 처리하여 1.2gm의 순수한 고형 화합물(19)을 수득했다; 수율 80%, m.p. 66℃-67℃,1HNMR(CDCl3): 3.99(d 2H), 4.90-4.99(m 2H), 5.05-5.13(s,2H), 5.9-6.1(m 1H), 7.1-7.5(m 8H); C17H40O2(M+H)에 대한 HRMS 계산값 253.1226, 측정값 253.1229; 분석 계산값, 74.07; H, 6.17; 측정값: C, 74.07; H, 6.15.
(e) 디아스테레오머형 벤질알키놀(20)의 제조:
측쇄(A) (S-1-데신-O-테트라히드로피라닐-2-일-5-올) (10% 순도, 1.4gms, 1.1 당량, 종래의 유기화학적 방법으로 제조됨)을 무수 THF에 용해한 용액을, 컨덴서, 자기막대 및 점적 깔때기가 장착된 50ml의 플레임 건조된 3-목 둥근바닥 플라스크 아르곤의 존재하에 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하여 천천히 환류하고 (THF의 비점인 약 65-67℃ 의 온도에서 비등처리하여) 또한 EtMgBr (0.512gm, 4ml, 1M in THF) 용액을 교반하에 점적 첨가했다. 첨가 완료후 반응 혼합물을 또다시 90분간 환류한 뒤 냉각하고 이어서 15ml 의 무수 THF에 용해한 화합물(19) (970mg, 0.0038몰)의 용액을 점적 첨가했다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온 상태가 되게 하고 교반하면서 하룻밤 (TLC로 관측시 반응이 종료되기까지) 동안 방치하였고 여기에 포화 염화암모늄 용액 (10ml)을 교반하면서 점적 첨가하였다. 수성층은 에틸아세테이트로 추출했다 (2 x 20ml). 복합 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4에 통과 건조시키고 용매를감압하에제거했다. 원료인 점성 액체를 실리카겔 (230-400 메쉬)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제했다. 핵산 내의 에틸아세테이트의 용매구배를 2-11%로 하여 상기 컬럼으로부터 생성물을 용리시켰다. 원하는 화합물을 함유한 부분을감압증발 시켜서 벤질알키놀(20) (1.5gm, 80%)을 수득했다.1HNMR (CDCl3): 0.88(t, 3H), 1.27-1.81(m, 17H), 2.26-2.44(dt, 2H), 3.43-3.92(m, 4H), 4.66-4.67(d, 1H), 4.92-4.93(m, 2H), 5.01-5.08(m, 2H), 5.01-5.06(m, 2H), 5.64(s, 1H), 5.96-6.09(m, 1H), 6.89-6.93(d, 1H), 7.18-7.44(m, 7H); C32H42O4(M+Na)에 대한 HRMS 계산값 513.2971, 측정값 513.2962; C32H42O4분석 계산값: C, 78.36; H, 8.57; 측정값: C, 77.73; H, 8.80.
(f) 아릴알키닐 케톤(21)의 제조:
벤질 알키놀(20) (0.870gm, 0.0017몰)을 검온기, 자기막대 및 아르곤 유입-배출 트랩이 장착된 50ml 용량의 3-목 둥근바닥 플라스크 내의 디클로로메탄(20ml)에 용해하였다. 이것을 아르곤 하에 0℃까지 냉각하고 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC, 0.765gm, .0035몰, 2당량)을 교반하면서 점적 첨가했다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온 상태가 되게 하고 약 12시간 동안 (TLC 검사시) 아르곤 하에서 교반하면서 방치하였다. 혼합물을 부흐너 깔때기를 이용하는 셀라이트(4gm) 에 통과시켜 여과했다. 반응 플라스크 및 부흐너 깔때기에 남은 암갈색 고형물을 에틸아세테이트 (2 x 10ml)로 세척했다. 용매를감압제거하고 원료 생성물을 230-400 메쉬의 실리카겔을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 헥산 내의 에틸아세테이트의 용매구배 (2-5%)가 상기 컬럼으로부터 생성물을 용리하는데 이용되었다.원하는 화합물을 함유하는 부분을 조합 및감압농축시켜 아릴알킬 케톤(21)을 연한 황색 점성 액체 상태로 수득했다. (0.600gm, 69%).1HNMR (CDCl3): 0.86(t, 3H), 1.28-1.65(m, 16H), 2.51(t, H), 2.62(t, 1H), 3.45-3.51(m, 1H), 3.71-3.93(m, 4H), 4.62-4.63(m, 1H), 4.92-4.97(m, 2H), 4.99-5.10(m, 2H), 5.92-6.09(m, 1H), 7.08-7.12(d, 1H), 7.22-7.45(m, 6H), 7.76(t, 1H); C32H40O4(M+Na)에 대한 HRMS 추출질량 계산값 511.282, 측정값 511.280; 분석 계산값: C, 78.69; H, 8.19; 측정값: C, 7.73; H, 8.34.
(g) 벤질알키놀(22)의 제조:
100ml 용량의 3-목 둥근바닥 플라스크 내에서 무수 테트라히드로푸란 (40ml)에 용해한 아릴알킬 케톤(21) 용액 (3gm, 0.00614몰)에 1분에 걸쳐 (R)-D-메틸 옥사자보롤리딘 (2.04gm, 7.36, 0.0065몰, 1.2 당량, 톨루엔에 용해된 1M 용액) 용액을 천천히 첨가했다. 결과로 나온 용액을 아르곤 하에서 -30℃으로 냉각하고 여기에 보란-메틸설파이드 착염 (0.700gm, 4.6ml, 0.092몰, 1.5 당량, THF에 용해된 2M 용액)을 교반하면서 점적 첨가했다. 첨가 완료후(2분), 반응 혼합물을 -40℃ 내지 -30℃ 까지 2시간동안 교반하고 그 반응을 TLC로 관측했다. 종료후, -40℃에서 메탄올(5-8ml)을 점적 첨가하여 반응을 중단시켰다. 결과로 나온 용액을 상온 하에유지하였다 (교반하면서 하룻밤동안 방치). 반응액은 0-10℃ 으로 냉각하고 5% 수성 염화암모늄 (20ml)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반했고 유기층을 분리 및 셀라이트를 통해 여과했다 (5gm). 여액을 5% 수성 염화암모늄(15ml) 및 염수(20ml)로 세척했다. 복합 수성층을 에틸아세테이트로 추출했다 (2 x 20ml). 복합 유기층은 황산나트륨에 통과 건조하고감압농축하여 원료 S-(+)-벤질알키놀을 황색 오일 형태로 수득했다 (2.78gm). 점성 원액을 230-400메쉬 실리카겔을 이용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 헥산 내의 에틸아세테이트의 용매구배 (4-10%)는 컬럼으로부터 나온 생성물을 용리하는데 이용했다. 원하는 화합물을 함유하는 부분을감압증발하여 키랄 벤질알키놀(22) 1.80gm(60%)을 수득했다.1HNMR (CDCl3): 0.88(t, 3H), 1.28-1.83(m, 17H), 2.26-2.43(m, 2H), 3.42-3.91(m, 4H), 4.67(d, 1H), 4.90-4.92(m, 2H), 5.04-5.10(m, 2H), 5.65(m, 1H), 5.96-6.02(m, 1H), 6.88-6.93(d, 1H), 7.18-7.45(m, 7H); 분석 계산값: C, 78.36; H, 8.57; 측정값: C, 77.87; H, 8.57.
(h) 벤질 알키닐 t-부틸디메틸실릴(23)의 제조:
3-목 둥근바닥 플라스크 내에서 디클로로메탄(50ml)에 용해된 키랄 벤질알키놀(22) (2gm, 0.00408몰) 용액에 이미다졸(0.389gm, .0057몰), 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 0.050gm, 0.00040몰) 및 DMF(10ml)을 교반하면서 천천히 첨가했다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 계속 교반했다. 혼합물을 아르곤의 존재하에 0℃ 까지 냉각하고 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl, 0.918gm, 0.0061몰)을 약 10분에 걸쳐 천천히 교반하면서 첨가했다. 반응물을 천천히 실온까지 가온하고 약 15시간 동안 (TLC 관측시) 계속 교반했다. 원료 혼합물은 물 (2 x 20ml) 및 염수(20ml)로 세척한 뒤 황산나트륨에 통과 건조시키고감압농축했다. 원료 생성물을 230-400메쉬 실리카겔을 사용하고 또한 헥산내의 에틸아세테이트의 일정한 용매구배(2-4%)로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 부분을감압증시켜 벤질알키닐 t-부틸디메틸실릴 에테르(23) (1.94gm, 80%)를 수득했다. IR(NaCl)Cm-1: 2933, 2855, 1457, 1252, 1125;1HNMR (CDCl3): 0.10(m, 6H), 0.73-0.95(m, 12H), 1.27-1.77(m, 16H), 2.17-2.37(m, 2H), 3.41-3.86(m, 5H), 4.58-4.61(m, 1H), 4.92-4.96(m, 2H), 5.10(s, 2H), 5.92-6.02(m, 1H), 6.85-6.9(d, 1H), 7.15-7.47(m, 7H); 분석 계산값: C, 75.49; H, 9.27; 측정값: C, 74.87; H, 9.26.
(i) 촉매형 파우전-칸트(Pauson-Khand) 고리화반응을 통한 3중고리형 에논(24)의 제조:
탈기된 1,2-DME (아르곤으로 5분간 연속 기포화 처리하여 산소 무함유 상태로 만든 것, 35ml)에 용해된 에니넨(23) (1.35gm, 0.0022몰) 및 Co2(CO)4(0.076gm, 0.00022몰, 10몰%)의 용액을 실온에서 일산화탄소 분위기(CO, 풍선사용) 하에 자기교반하였다. 30분 후, 반응 혼합물은 연속 오일조를 이용하여 15시간 동안 (반응이 종료할 때까지) 58-60℃ 으로 가열했다. 실온으로 냉각한 뒤, 1,2-DME(용매)를감압증발시켜 원료인 검형태의 물질을 수득했고 이것을 에틸아세테이트 (20ml) 내에 수집 및 여기에 염수(15ml)를 첨가한 후, 원하는 화합물을 함유하는 유기층을 추출, 황산나트륨에 통과 건조시키고감압분리하여 오일형태의 화합물을 수득했다. 이 수득한 화합물은 헥산 내에 함유된 2-3% 에틸아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피법에 따라 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 부분을 수거 및감압분리하여 1.02gm(73%)의 화합물(24)을 수득했다. IR(NaCl)Cm-1: 2933, 2853, 1698, 1651, 1579, 1248, 1033;1HNMR (CDCl3): 0.10(d, 6H), 0.82-0.94(m, 12H), 1.13-1.73(m, 16H), 2.04-2.46(m, 1H), 2.63-2.72(dd, 1H), 3.33-3.66(m, 4H), 4.55-4.56(m, 1H), 5.05(s, 2-H), 5.10(s, 2H), 5.48-5.60(2s, 1H), 6.82-6.96(m, 2H), 7.18-7.42(m, 6H); 분석 계산값: C, 74.05; H, 8.86; 측정값: C, 73.42; H, 8.81.
(j) 3중고리형 케톤(25)의 제조:
무수 에탄올(50ml)에 용해된 3중고리형 에논(24)(1gm, 0.0015몰) 용액에 대해 무수 K2CO3(0.1gm) 및 10% Pb/C (0.4gm, 50% 수분)을 첨가하고 그 혼합물을 50-60psi 압력에서 7-8시간 동안 실온에서 (매 2시간마다 반응에 대한 IR 및 TLC 측정시) 수소화 처리했다. 셀라이트를 20ml 에탄올로 세척했고 여액은감압증발하여 오일 형태의 원료 화합물을 수득했다. 이 수득한 화합물은 다시 230-400메쉬의 실리카겔 및 에틸아세테이트와 헥산의 용매구배(10-35%)를 이용하는 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제했다. 원하는 화합물을 함유하는 부분을감압분리하여 0.384gm(60%)의 3중고리형 케톤(25)을 수득했다. IR(NaCl)Cm-1: 3343, 2931, 2587, 1726, 1603, 1459, 1275, 1126;1HNMR (CDCl3): 0.88(t, 3H), 1.21-1.51(m, 6H), 1.52-2.10(m, 6H), 2.13-3.10(m, 7H), 3.48-3.64(m, 2H), 3.88-3.93(m, 1H), 4.63(s, 2-H), 5.96(d, 1H), 6.61-6.72(m, 2H), 6.95-7.04(m, 1H); C26H38O4(M+Na) 에 대한 HRMS 추출질량 계산값: 437.26693, 측정값: 437.26642.
(k) 3중고리형 알코올(26)의 제조:
검온기 및 자기막대를 장착한 50ml 용량의 2-목 둥근바닥 플라스크에 에탄올(20ml)에 용해된 3중고리형 케톤(25) (0.202gm, 0.0048몰) 용액을 충전했다. 이것을 -10℃ 으로 냉각했고 (이 온도는 에틸렌글리콜과 드라이아이스의 혼합물을 이용하여 계속 유지되었다) 및 10% NaOH 용액(0.1ml)을 아르곤 하에 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 15분간 교반한 뒤 NaBH4(0.017gm, 0.00048몰, 1당량)을 첨가하고 -10℃에서 1시간 동안 계속 교반했다. 추가로 같은 양의 NaBH4(0.017gm, 0.00048몰, 1당량)을 첨가하고 또다시 -10℃에서 6시간 동안 계속 교반했다 (반응의 진전상태는 TLC로 검사함). 반응 혼합물은 -10℃에서 (pH가 5-6이 될 때까지 2-3ml의) 빙초산으로 조심스럽게 냉각했다. 반응 혼합물이 실온으로 되게 하고 (하룻밤동안 방치), 물(10ml)로 희석하고 및 용매를감압분리하였다. 원료 반응 혼합물은 에틸아세테이트(25ml)에 용해, 수성 NaHCO3(2 x 10ml) 및 염수(10ml)로 세척한 뒤 황산나트륨에 통과 건조시키고감압농축하여 오일 형태의 원료 3중고리형 알코올을 수득했다. 이 수득한 화합물은 다시 헥산에 용해된 에틸아세테이트의 용매구배 하에서 플래쉬 크로마토그래피법 (230-400메쉬 실리카겔을 사용하는)에 따라 정제하여 0.140gm(69.3%)의 3중고리형 알코올(26)을 수득했다. IR(NaCl)Cm-1: 3349, 2931, 2859, 1586, 1461, 1348, 1280, 1020;1HNMR (CDCl3): 0.88(t, 3H), 1.21-1.27(q, 2H), 1.47-1.48(m, 6H), 1.52-1.72(m, 1H), 1.73-1.86(m, 3H), 1.87-2.13(m, 2H), 2.15-2.47(m, 2H), 2.66-2.73(m, 2H), 3.47-3.50(m, 1H), 3.71-3.74(m, 2H), 3.92-3.96(m, 1H), 4.60-4.61(d, 1H), 5.78(brs, 1H), 6.61-6.63(m, 1H), 6.64-6.70(m, 1H), 6.93-6.98(m, 1H); C26H40O4(M+Na) 에 대한 HRMS 추출질량 계산값: 439.2826, 측정값: 439.2816.
(l) 벤진덴 트리올(15)의 제조:
메탄올(16ml)에 용해된 3중고리형 알코올(26)(0.124gm, 0.00029몰) 용액에 대해, 0℃ 및 아르곤 하에서 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(0.006gm, 10몰%)를 교반하면서 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 천천히 실온까지 15시간동안 가온시켰다 (반응은 TLC로 관측함). 용매를감압증발하여 나온 원료 생성물은 230-400메쉬 실리카겔을 이용하는 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제하였다. 헥산에 용해된 에틸아세테이트의 용매구배 (10-50%)는 생성물을 컬럼으로부터 용리하는데에 이용되었다. 화합물(15)를 함유하는 부분을감압증발시켜 m.p. 116-18℃의 벤진덴 트리올(15) (0.079gm, 80%)를 수득하였다. (UT-15 합성법으로 얻은 근거시료의 융점과 비교시, lit.(2) m.p. 114-17℃). IR(NaCl)Cm-1: 3336, 2922, 2853, 1582, 1459, 1276;1HNMR (CDCl3): 0.89(t, 3H), 1.10-2.27(m, 1H), 2.42-2.47(m, 2H), 2.49-2.73(m, 2H), 3.61(brs, 1H), 3.70-3.76(m, 1H), 5.27(brs, 1H), 6.65(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.98(m, 1H).
당해 분야의 통상의 지식을 가진 경우라면 본 발명의 방법 및 신규의 중간물질에 대한 다양한 변형과 수정이 가능할 것임을 이해할 수 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위 내에서 이들의 등가물과 함께 상기의 변형 및 수정을 모두 포함한다.
여기서 언급된 모든 종래 문헌의 내용들은 모두 혹은 개별적으로 인용 수록되었다
상술한 바와 같이, 본 발명은 입체선택적이고 종래의 방법보다 간단하게 9-데옥시-PGF1형 화합물을 제조할 수 있으며 또한 이러한 화합물의 합성 제조 과정에서 생성되는 새로운 중간물질도 제공한다.

Claims (16)

  1. 다음의 식에 따른 출발 화합물을:
    다음의 식에 따른 화합물:
    로 고리화반응하는 것을 포함하는 9-데옥시-PGF1형 화합물의 제조방법.
    (식 중에서, Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고; 이 때의 R1은 H 혹은 알코올 보호기이고;
    식 중에서, R7은 (1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
    (2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
    (3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
    식 중에서 C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
    (2) 2-(2-퓨릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
    (4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
    식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
    식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다. )
  2. 제1항에 있어서,
    고리화반응은 코발트-개입 고리화반응인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    출발 화합물은 착염을 형성하기 위해 무반응성 용매 내에서 Co2(CO)8와 반응하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 착염-형성 단계 중의 무반응성 용매는 1,2-DME인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 다음의 반응을 포함하는 9-데옥시-PGF1형 화합물의 입체선택적 제조방법.
    (식 중에서, R1은 알코올 보호기이고;
    n은 1, 2 혹은 3 이고;
    Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고;
    식 중에서, R7은 (1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
    (2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
    (3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
    식 중에서 C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
    (2) 2-(2-퓨릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
    (4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
    식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
    식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다.)
  6. 제1항에 있어서,
    다음의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 입체선택적 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    다음의 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 입체선택적 제조방법.
    (식 중에서 m 은 1, 2 혹은 3)
  8. 제7항에 있어서,
    m은 1인 것을 특징으로 하는 입체선택적 제조방법.
  9. 다음의 식으로 된 화합물.
    (식 중에서, Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고;
    식 중에서, R7은
    (1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
    (2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
    (3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
    식 중에서 C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
    (2) 2-(2-퓨릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
    (4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
    식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
    식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다. )
  10. 다음의 식으로 된 화합물.
    (식 중에서, Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고;
    식 중에서, R7은
    (1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
    (2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
    (3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
    식 중에서 C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
    (2) 2-(2-퓨릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
    (4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
    식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
    식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다.)
  11. 다음의 식으로 된 화합물.
    (식 중에서, Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고;
    식 중에서, R7은
    (1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
    (2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
    (3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
    식 중에서 C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
    (2) 2-(2-퓨릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
    (4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
    식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
    식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다.)
  12. 다음의 식으로 된 화합물.
    (식 중에서, R1은 알코올 보호기이고;
    Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고;
    식 중에서, R7은
    (1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
    (2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
    (3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
    식 중에서 C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
    (2) 2-(2-퓨릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
    (4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
    식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
    식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다.)
  13. 다음의 식으로 된 화합물.
    (식 중에서, R1은 알코올 보호기이고;
    Y1은 트랜스-CH=CH-, 시스-CH=CH-, -CH2(CH2)m- 혹은 -C≡C- 이고; m은 1, 2 혹은 3 이고;
    식 중에서, R7은
    (1) CpH2p-CH3(식 중 p 는 1 내지 5의 정수이다),
    (2) R3및 R4이 서로 같거나 상이하며 수소나 메틸인 경우에 한하여 2개 이하의 치환체가 알킬이 아니고, R7이 페녹시 혹은 치환된 페녹시인 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 임의로 치환되는 페녹시,
    (3) 2개 이하의 치환체가 알킬이 아닌 조건하에서, 1개, 2개 혹은 3개의 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬 혹은 (C1-C3)알콕시에 의해 방향족 고리 상에서 임의로 치환되는 페닐, 벤질, 페닐에틸 혹은 페닐프로필,
    (4) 시스-CH=CH-CH2-CH3,
    (5) -(CH2)2-CH(OH)-CH3, 혹은
    (6) -(CH2)3-CH=C(CH3)2이고;
    식 중에서 C(L1)-R7은 함께
    (1) 1 내지 3 (C1-C5)알킬에 의해 임의로 치환되는 (C4-C7) 시클로알킬;
    (2) 2-(2-퓨릴)에틸,
    (3) 2-(3-티에닐)에톡시, 혹은
    (4) 3-(티에닐옥시메틸) 이고;
    식 중에서, M1는 α-OH:β-R5혹은 α-R5:β-OH 혹은 α-OR1:β-R5혹은 α-R5:β-OR1, 이 때의 R5이 수소 혹은 메틸이고 R1은 알코올 보호기이고; 및
    식 중에서, L1은 α-R3:β-R4, α-R4:β-R3혹은 α-R3:β-R4와 α-R4:β-R3의 혼합물이고 상기의 R3및 R4은, R3및 R4중 하나가 다른 하나가 수소나 플루오로인 경우에 한하여 플루오로인 조건하에서, 서로 같거나 상이하며 수소, 메틸 혹은 플루오로이다.)
  14. 다음의 식에 따르는 입체선택적 제조된 이성질체 화합물로서,
    식 중에서 Z, X, Y1, M1, L1, R7및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고 상기 화합물은 제1항의 입체선택적 합성법에 따라 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    Z는 O, n은 1, X는 COOH, Y1는 -CH2CH2-, M1은 α-OH:β-R5이고; R3은 수소이고; L1은 α-R3:β-R4이고 이 때의 R3및 R4는 수소이고 R7은 프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제14항에 있어서,
    순수한 디아스테레오머로 제조되는 것을 특징으로 하는 화합물.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE396182T1 (de) * 2003-01-29 2008-06-15 Asterand Uk Ltd Hemmstoffe des ep4-rezeptors
ES2622471T5 (es) 2003-05-22 2020-07-23 United Therapeutics Corp Compuestos y procedimientos para la administración de análogos de prostaciclina
DE602005020269D1 (de) * 2004-04-12 2010-05-12 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur behandlung von neuropathischen diabetischen fussgeschwüren
WO2007008226A2 (en) * 2004-08-17 2007-01-18 The President And Fellows Of Harvard College Palladium-catalyzed carbon-carbon bond forming reactions
WO2007011722A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 President And Fellows Of Harvard College Reaction discovery system
CA2654492C (en) 2006-05-15 2017-06-27 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
US20090082568A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Basf Aktiengesellschaft Accelerated reduction of organic substances with boranes
WO2009078965A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 United Therapeutics Corporation An improved process to prepare treprostinil, the active ingredient in remodulin
EP2300408B1 (en) 2008-05-08 2016-04-13 United Therapeutics Corporation Process for the preparation of treprostinil monohydrate and its use for storage and shipping
CA2760499C (en) * 2009-05-07 2015-11-03 United Therapeutics Corporation Solid formulations of prostacyclin analogs
CN101891596B (zh) * 2009-05-22 2013-12-11 上海天伟生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
CN101891715B (zh) * 2009-05-22 2015-09-02 上海天伟生物制药有限公司 一种化合物及其制备方法和用途
EP2576492B1 (en) * 2010-06-03 2017-09-20 United Therapeutics Corporation Treprostinil production
CA2710725C (en) * 2010-07-22 2017-08-01 Alphora Research Inc. Protected aldehydes for use as intermediates in chemical syntheses, and processes for their preparation
CA2710726C (en) * 2010-07-22 2016-02-23 Alphora Research Inc. Synthesis of treprostinil and intermediates useful therein
CA2726599C (en) 2010-12-30 2017-07-25 Alphora Research Inc. Process for treprostinil salt preparation
CN103476762B (zh) * 2011-03-02 2015-04-22 联合治疗公司 用于生产曲前列环素的中间体的合成
US8524939B2 (en) * 2011-08-24 2013-09-03 Chirogate International Inc. Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof
CN103193626B (zh) 2012-01-10 2016-05-11 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
CN103193627B (zh) 2012-01-10 2016-04-20 上海天伟生物制药有限公司 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途
LT2674413T (lt) 2012-06-15 2017-09-25 Scipharm Sąrl Treprostinilo ir jo darinių gavimo būdas
MX369094B (es) 2012-12-07 2019-10-29 Cayman Chemical Co Inc Metodos para sintetizar un analogo de prostaciclina.
CN106831680B (zh) * 2012-12-20 2020-01-17 江苏盛迪医药有限公司 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法
US9505737B2 (en) 2013-01-11 2016-11-29 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivative compounds and methods of using same
JP6542128B2 (ja) 2013-01-11 2019-07-10 コルセア ファーマ インコーポレイテッド トレプロスチニルのプロドラッグ
CA3125504C (en) 2013-03-14 2023-10-24 United Therapeutics Corporation Solid forms of treprostinil
CA2904598C (en) 2013-03-15 2021-10-05 United Therapeutics Corporation Salts of treprostinil
EP2978313B1 (en) 2013-03-25 2018-02-21 United Therapeutics Corporation Process of making prostacyclin compounds with linker thiol and pegylated forms
EP2991639A4 (en) 2013-04-30 2016-11-30 United Therapeutics Corp PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH CONTROLLED RELEASE
WO2014203278A2 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Msn Laboratories Private Limited NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-HEXAHYDRO-2-HYDROXY-1-[(3S)-3-HYDROXYOCTYL]-1H-BENZ[f]INDEN-5-YL]OXY]ACETIC ACID
JP6373378B2 (ja) 2013-11-13 2018-08-15 ケイマン ケミカル カンパニー， インコーポレーテッド プロスタサイクリン類似体のアミン塩
CN111116419B (zh) * 2014-03-04 2022-03-29 江苏豪森药业集团有限公司 曲前列尼尔中间体及其制备工艺
KR102512890B1 (ko) 2014-06-13 2023-03-21 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 트레프로스티닐 제제
ES2778274T3 (es) 2014-10-20 2020-08-10 United Therapeutics Corp Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina
US10632129B2 (en) 2014-12-03 2020-04-28 Steadymed Ltd. Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
US9394227B1 (en) 2015-06-17 2016-07-19 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
US9643911B2 (en) 2015-06-17 2017-05-09 Corsair Pharma, Inc. Treprostinil derivatives and compositions and uses thereof
EP3408252B1 (en) 2016-01-27 2022-03-02 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of prostacyclin derivatives
CN110678174A (zh) 2016-09-26 2020-01-10 联合治疗学有限公司 曲前列环素的前药
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
AU2020337342A1 (en) 2019-08-23 2022-02-24 United Therapeutics Corporation Treprostinil prodrugs
US11826327B2 (en) 2020-04-17 2023-11-28 United Therapeutics Corporation Treatment for interstitial lung disease
CA3180230A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Hitesh Batra Fumaryl diketopiperidine prodrugs of treprostinil
CN114249706A (zh) * 2020-09-23 2022-03-29 常州方圆制药有限公司 一种用于合成环前列腺素衍生物的中间体的制备方法
JP2023553989A (ja) 2020-12-14 2023-12-26 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニルプロドラッグで疾患を治療する方法
JP2024510930A (ja) 2021-03-03 2024-03-12 ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション トレプロスチニル及びそのプロドラッグの乾燥粉末組成物、及び、さらに（ｅ）－３，６－ビス［４－（ｎ－カルボニル－２－プロペニル）アミドブチル］－２，５－ジケトピペラジン（ｆｄｋｐ）を含む乾燥粉末組成物
WO2023154705A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 United Therapeutics Corporation Treprostinil iloprost combination therapy

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4486598A (en) 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
GB8814438D0 (en) 1988-06-17 1988-07-20 Wellcome Found Compounds for use in medicine
DE19708496A1 (de) 1997-03-03 1998-09-10 Hoechst Ag Verfahren zur enantionmerenreinen Anthracylin-Synthese
US6441245B1 (en) 1997-10-24 2002-08-27 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
CA2307163C (en) * 1997-10-24 2014-05-06 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
DE10012553A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Cyclopentenon aus Acetylen, Ethen und Kohlenmonoxid

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Publication number Publication date
US6700025B2 (en) 2004-03-02
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