CS228922B2

CS228922B2 - Method of preparing 4-oxoprostacycline-1 derivatives substituted in position 5

Info

Publication number: CS228922B2
Application number: CS822661A
Authority: CS
Inventors: Vilmos Dr Simonidesz; Jozsef Ivanics; Geza Galambos; Agnes Papp; Gabor Dr Kovacs; Judit Skopal; Ildiko Szilagyi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1981-04-14
Filing date: 1982-04-14
Publication date: 1984-05-14
Also published as: US4520018A; AT381303B; JPS57183779A; GR78086B; EP0063323A1; PL235964A1; FI821283A7; DK165682A; ATA139082A; DE3267104D1; DD202156A5; HU184948B; FI821283L; YU82482A; IL65490A0; FI821283A0; IL65490A; EP0063323B1; PL129640B1; SU1189335A3

Description

Vynález se týiká způsobu výroby novýcih, biologicky aktivních derivátů 4-oxoprostacyklinu-1, substituovaných v poloze 5, obecného vzorce I

W Λ

kde

W znamená skupinu vzorce -COOR, -CN nebo -NO2, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylsulfonylovoiu skupinu popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y znamená skupinu vzorce

COOR, —COR, —CN nebo —С—X—Q, kde

R má výše uvedený význam, nebo v případě, že W znamená nitroskupinu, může Y též znamenat vodík,

Z znamená kyslík nebo v případě, že W znamená nitroskupinu, znamená Z dva atomy vodíku,

X znamená skupinu vzorce —CH2—CH2—, —CH = CH—, — (CHc)žC—CH2-- nebo

CH2—CH—S—fenyl,

Q znamená skupinu vzroce —С00М, — COOR¹, -CH2—OH nebo —COL¹, kde

M znamená farmakologicky vhodný kation,

R¹ znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo behzylovou skupinu, a

R¹ znamená skupinu vzorce —NH2 —NHR nebo — NR2 kde

R má výše uvedený význam,

A znamená skupinu trans—CH=CH, —C=C— nebo —CH2—CH₂—,

R² znamená vodík ve steirické poloze a nebo β, nebo¹ methylovou či ethylovou skupinu, každý ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená nezávisle na druhém symbolu vodík nebo alkylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená vodík nebo, jakožto ochrannou skupinu, allkanoylovou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trialkylsilylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé íz alkylových částí, )kde

В znamená methylenovou skupinu nebo kyslík, když

В znamená methylenovou skupinu, znaimená R⁶ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo když

В znamená kyslík, znamená R⁶ fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem nebo trihalogenmethylovým zbytkem, a v opticky aktivní a racemické podobě, jakož i jejich solí s farmakologicky vhodnými kationty.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, jsou farmakologicky účinné; jsou rovněž vhodnými meziprodukty pro přípravu nových stabilních analogů prostacyklinu-2, totiž 4-o.xoprostaicykhnu-1 a jeho derivátů. Sloučeniny obecného vzorce I inhibují srážení krevních destiček vyvolané adenosindifosfátem, kyselinou Hrachovou nebo kolagenem, ovlivňují rovněž krevní oběh, inhibují vyměšování žaludečních kyselin, mají vliv na gastroíntestinální soustavu a vyznačují se mnoha jinými cennými farmakologickými vlastnostmi v koncentrací od 1 do 100 y/ml.

a) Vasodilatačmí účinek

Nové analogy prostacyklinu, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají periferální vasodilatační účinek podobné intenzity jako samotný prostacyiklin. Proto je jich možno použít pro léčení nebo profylaxi různých chorob kardiovaskulární soustavy, jako je arterioskleróza obliterující, infarkt myokardu, trombóza, choroby způsobené vasokonstrikcí, a hypertenze. Sloučeniny vyrobené způsobem .podle vynálezu je možno aplikovat v podobě intravenózních infúzí, intramuskulárně nebo subkutánně jakož i orálně V podobě tablet nebo tobolek. Denní dávka činí přibližně ,0,1 až 100 mg podle stáří pacienta a podle vážnosti jeho choroby.

Některé sloučeniny, zejména 5-nitroprostacyklin-1 a jeho deriváty se vyznačují vysokou selektivitou; kromě silného vasodilatačního účinku mají i méně intenzívní jiné účinky, podobné účinkům iprostacyklinu.

Intenzita hemodynamického účinku je téhož řádu jalko intenzita prostacyklinu-2 (dávka, srovnatelná svým účinkem s dávkou proistacyklin-2 činí 0,1 až .0,5 ^g/kg tělesné hmotnosti u anestizovaných koček), kdežto účinek proti shlukování krevních destiček je 1000 až 10 OOOlkrát slabší než účinek prostacyklinu-1. Shlukování krevních destiček, způsobené v lidské krvi dávkou 1 X 10~⁶mol/ml adenosindifosfátu je možno zabránit použitím některých z nových sloučenin podle vynálézu v koncentraci 5 až 100 ^g/ml (ICso), měřeno Bornovou metodou.

b) Účinek proti srážení krevních destiček

Nové analogy prostacyklinu, . vyrobené způsobem ipodle vynálezu, inhibují srážení krevních destiček, snižují jejich adhezi, inhibují tvorbu trombů (krevních zátek) a madesagiregační účinek, tj. rozpouštějí již vzniklé troimby. Jsou proto vhodné к léčení a profylaxi trombotických procesů, к léčení angínových chorob, к omezení koagulovatelnosti krve při mimotělním oběhu během speciálních operací srdce а к zabezpečení jejích optimálních parametrů.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se výhodně aplikují v podobě tablet nebo tobolek 2 až 4křát denně. Denní dávka je v rozmezí od 0,05 do 100 mg.

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, inhibují in vitro shlukováním krevních destiček, způsobené kyselinou Hrachovou, adenosindifosfátem nebo kolagenem v koncentraci 0,01 až 100 χ/ml.

c) Inihibice vylučování žaludečních kyselin

Nové analogy prostacyklinu, . vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou použitelné v humánní nebo veterinární medicíně pro inhibování a ovlivnění vylučování žaludečních kyselin; snižují nebo odstraňují možnost tvorby žaludečních vředů a mají příznivý vliv na jejich léčbu. Denní dávka je v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti v podobě intravenózní nebo subkutánní injekce nebo v podobě infúze. Orální denní dávka je v 'rozmezí 1 až 100 mg.

dj Br-onchodilatační účinek

Nové analogy prostacyklinu jsou vhodné pro léčení astma jakožto bronchodilátory a inhibitory prostředků vyvolávajících astma. Je možno j-e aplikovat v podobě tablet, tobolek nebo aerosolů v dávce -0,01 až 10 mg/ /kg tělesné -hmotnosti/den. Je možno je výhodně kombinovat - s jinými známými antiastmatiky, například s isoproterenolem,, -afedr-iinem atd..

Dále je možno -nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, použít pro léčení různých onemocnění pokožky, například lupénky, různých specifických a nespecifických zánětů kůže nebo vyráže vyvolaných alergií. V tomto případě s-e tyto sloučeniny formulují jako -masti, roztoky nebo -aerosoly, při obsahu aktivní složky v rozmezí 9,5 až 4 %.

Podle vynálezu se -složeniny obecného vzorce I připravují z bicyklických hemiacetalů -obecného vzorce II

kde

A, R² R³, R4 R5, r6 a- B mají výše uvedený význam, jejich reakcí -se sloučeninami obecného vzorce III

W

I

CHa—Y (III) kde

W a Y mají výše uvedený význam, které obsahují aktivní methylenovou skupinu.

Základem výše uvedené přípravy sloučenin obecného vzorce I je Knoevengelova kondenzace, která až dosud nebyla použita v chemii prostacyklinu. Touto reakcí, vycházející ze sloučenin obecného vzorce II, je možno v jednom stupni vytvořit a-řetězec analogů prostacyklinu a bicyklický produkt.

V průběhu Kno-evenagelovy reakce vede vzájené působení oxoderivátů a sloučenin obsahujících aktivní methylenovou skupinu, obecně β-dikarbonylových -derivátů, k α,β-nenasyceným dlkarbonylovým sloučeninám (viz Berichte, 1896, 29, str. 172, a J. Am. Chem. -Soc., 1937, 59, str. -2327).

Podle vynálezu -se sloučeniny obecného vzorce II používají jakožto molekuly obsahující skrytou aldehydovou funkci, a nechají se reagovat se sloučeninami obecného vzorce III v přítomnosti katalyzátoru (katalyzátorů), používaného při Knoevenagelově kondenzaci. -Uvedené a,e-nenasycené dikarbonylové -sloučeniny -a -bifunkčí a -nitroderiváty vzniklé při reakci není možno izolovat, poněvadž ihned reagují s hydroxylovou skupinou vázanou na uhlíku v poloze 9 prostaglandinového řetězce za přeměny v cyklický produkt obecného- vzorce I.

Požadované sloučeniny obecného vzorce I se získají buď přímo z reakční směsi, nebo- po kyselé či zásadité hydrolýze.

Nová, -konvergentní, jednostupňová syntéza, až dosud -nepoužitá při přípravě prostaglandinů, je kromě -své novosti v -chemii významná tím, že zajišťuje -jednoduchou, mimořádně hospodárnou syntézu pro získání sloučenin -obecného vzorce I. Až dosud -se deriváty prostacyklinu obdobné struktury připravovaly ze- sloučenin obecného vzorce II Wittigovou alkylační reakcí, načež se vzniklý prostaglandin F._2a podrobil halocyklizaci -nebo elektrofilní adici a pak cyklizaci. (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, str. 2006).

Sloučeniny obecného vzorce II jsou známy z literatury (J. Am Chem. Soc., 1969, 91, str. 5675) nebo je lze připravit známými postupy z příslušných výchozích sloučenin. Sloučeniny -obecného vzorce III jsou zčásti známy jako β-dikarbonylové sloučeniny nebo sloučeniny obsahující methylenovou skupinu se dvěma -aktivními skupinami (Patai S.: The Chemistry of the Carbonyl Group [Chemie karhonylové skupiny], vyd. Interscience Pub., Londýn, 1966). Příprava nových sloučenin -obecného vzorce III bude podrobněji popsána- později.

Obecně se při Knoevenagelově reakci používá methylenových sloučenin obsahujících dvě aktivní skupiny. Elektrofilní charakter, schopnost nitřoskupiny stabilizovat karbanion sama o -sobě postačuje k -tomu, aby proběhla Knoevenagelova kondenzace, a proto, jestliže W znamená nitr-oskupinu. ve Vzorci III, je -možno tuto kondenzační reakci provést i tehdy, když Z znamená -dva atomy vodíku.

Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce II, kde R³ znamená -vodík nebo- ochrannou skupinu - hydroxyskupiny, jak je výše -definována, nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce III v přítomnosti rozpouštědla nebo bez rozpouštědla (za použití nadbytku sloučeniny obecného vzorce III jakožto rozpouštědla) při teplotě v rozmezí od 25 do 200 °C, v -přítomnosti katalyzátorů obvykle používaných -při Knoevenagelově kondenzaci. Jakožto rozpouštědla -se- s výhodou používá aromatického uhE^od-íRu, například benzenu, toluenu nebo xylenu, a reakce· ise provádí při teplotě varu rozpouštědla. Za takových podmínek tvoří voda, •vzniklá při reakci, azeotropní směs s rozpouštědlem, a proto se odpařuje ze soustavy, čímž se· rovnovážná poloha reakce posouvá žádoucím směrem.

Jako rozpouštědla je možno použít i · jiné inertní sloučeniny, jako je dimethylfoTmamid, •dimetíiylsiulfoxld, triamid kyseliny hexameithylfosforečné nebo chlorovaný alifatický uhlovodík. Použitý katalyzátor je možno volit ze skupiny, sestávající z různých zásad a kyselin a jejich solí, výhodně ze sekundárních aminů, piperidinu, morfolinu, dialklaminů a jejich solí s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou octovou, dále z organických kyselin, výhodně z kyseliny octové a sulfonových kyselin, Lewisovýcih kyselin, výhodně z etherátu fluoridu boritého, chloridu zinečnatého, chloridu titaničitého atd., jakož i .z aminokyselin.

Při nejvýhodnějším provedení způsobu podle vynálezu se benzenový nebo toluenový roztok sloučeniny obecného Vzorce II · zahřívá k varu spolu s 1 až 5 ekvivalenty sloučeniny obecného vzorce III v přítomnosti katalytického· nebo v některých případech ekvivalentního množství piperidiniumacetátu nebo· piperidinu. Reakční doba je v rozmezí 2 až 72 hodin podle struktury sloučenin obecného vzorce III, a sloučeniny obecného vzorce· I, které jsou méně polární než sloučeniny obecného vzorce II, se získají téměř kvantitativně. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou izolovat přečištěním na chromatografické koloně nebo překrystalováním. Je-li to žádoucí, mohou se sloučeniny obecného· vzorce I přeměnit v jiné sloučeniny spadající do rámce obecného vzorce I alkalickou nebo kyselou · hydrolýzou nebo reakcí. Rovněž je možno, je-li to žádoucí, převést sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ znamená vodík, ve sloučeniny obecného vzorce I, kde R³ znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny tím, že se nechají reagovat s jedním z výše uvedených činidel, schopných vnést ochrannou skupinu hydroxylové skupiny.

Další výhodou způsobu podle vynálezu je, že je možno sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 znamená · vodík, připravit přímo z příslušných sloučenin obecného vzorce II, kde R³ znamená vodík, zatímco ony · sloučeniny obecného vzorce I, kda R3 znamená ochrannou · skupinu hydroxylové skupiny, je možno připravit přímo z příslušných sloučenin obecného vzorce JI, kde R3 znamená skupinu hydroxylové skupiny.

Výrazem „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ se zde označují tyto alkylové skupiny: methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová skupina. Alkanoylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku jsou alkanoylové skupiny, které odpovídají výše uvedeným alkylovým skupinám s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména formylová, acetylová, propionová a butyrylová skupina. Výraz · „alkylová skupina s 1 · až · 6 atomy uhlíku“ zahrnuje různé . pentylové · · a .hexylové skupíný ··kromě výše uvedených alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku. Fenylová skupina může být nesubstituována · nebo substituována alespoň jedním · halogenem nebo halogenmethylovým zbytkem v libovolné poloze.

V alkylthioskupinách a fenylthioskupině jsou alkylové části a fenylový zbytek vázány přes atom síry. V alkylsulfonylových skupinách s · 1 až 4 atomy uhlíku a ve fenylsulfonové skupině jsou alkylové zbytky a fenylový zbytek vázaný přes skupiny -SO2-.

Cykloalkylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku může být například cyklopentylová, cyklohexylová, cýkloheptylová nebo cyklooktylová skupina.

V popisu, pokud není jinak uvedeno, se výrazu „farmakologicky vhodný kation“, používá k označení jednoho ekvivalentu jednomocného, dvoumocného nebo třímocného kationtu, který v množství, odpovídajícím dávkám podle vynálezu, nevyvolává v živém organismu žádný nežádoucí vedlejší účinek. Takovými kationty jsou především ionty alkalických kovů, například ionty sodíku, draslíku a lithia, dále ionty kovů alkalických zemin, například ionty vápníku, hořčíku, · dále ionty hliníku a amonné lonty, a jednomocné, dvojmocné nebo někollkamocné amoniové ionty odvozené od organických aminů, například tris(.hydroxymethyl)amoniový ion.

Alkylové skupiny v tirialkylsilylových skupinách s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí mohou být shodné nebo různé. Heteroairylové skupiny mohou obsahovat jeden nebo několik heteroatomů jako je dusík, kyslík nebo síra, v kterékoliv poloze kruhu.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah.

Příklad 1

Ethylester 5-ethylkarbonyl-4-oxo-prostacyklinu-1 obecného vzorce I, kde W znamená ethoxykarbonyCoιvo'u skupinu, A znamená trans-vmylovou skupinu, Y znamená skupinu vzorce Z = C-X-Q, Z znamená kyslík,

I

X znamená skupinu -CH2-CH2-, Q znamená ethoxykarbonylovou skupinu, R2 znamená · vodík · v sférické poloze R³ znamená vodík, každý · ze· symbolů R4 ·a R⁵ znamená nezávisle na druhém symbolu vodík, B znamená methylenovou skupinu a R⁶ znamená propylovou ‘skupiu.

V 60 ml bezvodéim benzenu se rozpustí

5,8 g (21,15 .mimo) 3s,(3-hydroxy-6/3-(SS-hydroxy-okt-lE-enyl)-7a-hydl rox y-2-oxabřcyklo[3.3.0joiktanu a 9,3 g (43 mmol) 3-oxo-diet^i^^^!l^^^:^.p^tⁱu a ,ke vzniklému roztoku se přidá 4,3 ml roztoku katalyzátoru (obsahujícího 42,8 g (0,5 mol) piperidinú a 60 g (1 mol) · · kyseliny octové · v; ·benzenu po doplnění naxObjem 1000 · ml]. · Reační - · směs · · se zahřívá pod zpětným . chladičem · po · · dobu, 1,5 · až 2 hodin na olejové lázni pod · · · Soxhletovým extraktorem nebo odlučovačem vody. Po skončení reakce následuje chromatografické zpracování na tenké vrstvě (prakticky · kvantitativní), načež se reakční směs zředí 100 mililitrů ethylacetátu, · vzniklá organická vrstva se dvakrát extrahuje vždy 20 ml vody, načež se promyje 20 ml nasyceného · vodného roztoku chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje · a · rozpouštědlo se oddestiluje. Získaných 14 g surového produktu se · · chromatografuje na · · 400 g silikagelu za použití ethylacetátu. · · . Získá · · se

9,2 g (výtěžek 91,5 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

Rf = 0,72 (za použití rozpoustěcí · · soustavy, zahrnující · ethylacetát· a· methanol v poměru 10 : 1).

IR spektrum (v tenké · vrstvě):

3350 (OH), 1740, · 1725 (C=O), 965, cm“¹ (-CH=CH-).

4H NMR ·· spektrum (CDCls):

5,5 · až · 5,6 · (m, 2H, -GH=CH-, J=15Hz],

3,9 až 4,6 (4H, CH-O, · 4H, CO.OGH2-CH3), 0,9 · ppm (t, ,3H, CHs).

Příklad 2

3α, β-· (l‘-ethoxykairbonyl-l‘-ky anomethyl) -63- (3S-hydroxyokt-lE-eny 1) -7a-hydroxy-2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktan obecného vzorce I, kde W znamená kyanoskupinu, Y · znamená ethoxykarbonylovou · skupinu a A, . B, · R², · R3, R⁴, · R⁵ · · a R⁶ mají význam uvedený · v· příkladu 1.

Ve 20 ml bezvodého benzenu se rozpustí 2,7 g (10 mmol) 3a,/2-hydroxy-6,(3-3S-hydroxy-okt-llL-eny)]-7tt-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.O]oktanu a 2,26 g (20 mmol) ethylesteru kyseliny kyanooctové a · ke vzniklému roztoku se přidá jako · katalyzátor 1 ml piperidinu acetátu (připraveného· jak · popsáno v příkladu 1). Reakční směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin pod odlučovačem vody. Další zpracování reakční směsi se provádí jak · . · popsáno v . · příkladu 1. 5 g surového produktu · získaného. · odpařením se chromatografuje na 150 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu s · hexanem 2 : 1.

Získá se 3,4 g ·( výtěžek . 92,5 %) · ·.. konečného produktu v podobě · bezbarvé · olejovité kapaliny.

Af = 0,5 · (ethylacetát)

IR spektrum (v tenké vrstvě):

3350 (OH), 2290 (C— N), 1750cm~x (C=O)

4H NMR· spektrum (CDCI3):

δ 5,5 až 5,6 (m, · 2H, -CH=CH-J, 4 ·· až· 4,6 ppm (4H, CH-O, 2H, COOCH2-CH3),

3,6 ppm (1H, NC-CH-COOC2H5).

Příklad 3

3α, β- (l‘-ethoxykarbonyl-2‘-oxopropyl)-3333S-hyddooxykk7-E~enyl)-7a-hyclroxy-2-oxabicykloj 3.3.0] oktan obecného · vzorce I, kde W znamená ethoxykarbonylovou skupinu, Y znamená · .acetylovou skupinu a · A, · B, R2, · R3, · R4, r5 a R8 mají . význam uvedený v příkladu 1.

Ve 20 ml bezvodého benzenu se rozpustí

2,7 g (10 mmol) 3a,3‘-hydroxy-6/3-(3S-.hydroxyokt-lE-eny l(-7α-'hydгoχy-2-oxabicdklo[3.3.OJoktonu · a 2,6 g · (20 mmol) kyseliny acetoxové · a ke · · vzniklému · roztoku se přidá jako · katalyzátor 0,8 . · ml pipeTidiniumacetátu (připraveného · jak · popsáno v příkladu 1). Reakční směs se pak zahřívá pod zpětným chladičem · po 3 · hodiny . · pod · odlučovačem vody; další zpracování reakční směsi · se· · provádí jak pop-sáno v · · příkladu · 1. Surový · produkt získaný · odpařením se chromatografuje na · 150 g · silikagelu · za · použití · · ethylacetátu jako · elučního činidla.

Získá se 3,25 · g (výtěžek 85 %) konečného produktu v · podobě · · bezbarvé · · olejovité kapaliny.

Rf = 0,55 ·(etУdla·cetát a methanol 10 : 1).

IR · spektrum (v tenké · vrstvě):

3350 (OH), 1740, 1720 cm^¹ (C = O).

4l'NMRspektru'm (CDCI3):

δ 5,5 až 5,6 (m, 2H, -CH=CH-), až 4,6 (4H, CH-O, 2H, COOCH2-CH3),

2,1 ppm (s, 3H, O = C-CHs).

Příklad 4

3^(3-/,1^3( ethoxykarbonyl )^β1^γ--6·3- (3S“hydroxyokttlE-enyl) -7a-hydi^c^?iy-2-oxab'cyklo[ 3.3.0] oktan obecného vzorce I, kde W a Y znamenají, každý . ethoxykairbonylovou skupinu · a · A, · B, · R2, · · R³ . ·,R4,· R⁵· a - · R⁶mají význam uvedený v příkladu 1.

Za mírného· zahřívání . se · v 6 · g ·(50 · mmol) diethylesteru · . kyseliny · · malonové · · rozpustí

2,7 g (10 · · mmol) · · 3a,(-hydr oxy-b/EnS-hydroxyokt-lE-enyl) (7a-hydro.xy-2-oχabicyklOs (3.3.0] oktanu a · vzniklý ·. · bezbarvý roztok · se ochladí · · na -teplotu místnosti. Ke chladnému roztoku · se přidá . 11 . ml · (11 mmol) · · piperidinu · a reakční: směs · se · ponechá · stát · 24 hodiny při · teplotě . · místnosti. Průběh reakce se sleduje chromatograficky ·na · tenké · ·vrstvě. . Po skončení reakce se . reakční .směs chromatografuje · na · 300 · g . silikagelu · za použití ethylacetátu jako elučního.· · činidla. Frakce· obsa228922 hující produkt se spojí -a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 3,3 g (výtěžek 80 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

Rf = 0,57 (ethylacetát).

IR .spektrum (v tenké vrstvě}:

3300 (OH), 1740 až 1750 cm’¹ (C=O).

^!H NMR spektrum (CDCH):

5,5 až 5,6 (m, 2H, -CH=CH-), až 4,6 ppm (4H, CH-O, 4H, COOCH2).

Příklad 5

3«,jβ- (l‘-acetyl-2‘-oxopropyl))(( 3S-hydroxyokt-lE-eny.l) -7a-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.0] oktan obecného vzorce I, kde W a Y znamenají acetylové skupiny a A, B, R2, R3, R4, r5 a R6 mají význam uvedený v příkladu 1.

Za -mírného zahřívání se ve 2 g (20 mmol) acetylacetonu rozpustí 270 mg (1 mmol) 3a:,(3-hydr oxy-6/i- (3-S-hydr oxyokt-lE-eny 1) -7a-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.O]oktanu. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 0,11 ml (1,1 mmol) piperidinu. Reakční směs se pak míchá 10 hodin při teplotě místnosti, načež se chromatografuje na 40- g silikagelu za použití ethylacetátu jako eluční kapaliny. Frakce obsahující reakční produkt se -spojí a rozpouštědlo se oddestiluje.

Získá se 282 mg (výtěžek 80 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

Rf = 0,7 (směs ethylacetátu s methanolem 10 : 1).

4H NMR spektrum (CDCI3):

ó 5,5 až 5,6 (m, 2H, -CH= CH-), až 1,6 ppm (4H, CH-O),

2,2 až 2,3 ppm (6H, -ss, O=C-CH3).

Příklad 6

3a,(S-nitrome'thyl-63- (3S-hydroxy-okt-lE-einyl)-7-a-hydroxy-2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktan

Ve 20 -ml -nitromethanu se rozpustí 2,0 g [7,4 mmol) 3-a,í3-hy-droxy-6₁3-(3S-ihydroxyokt-lE-enyl) -7a-hydroxy-2-oxiabicyklo [3.3.0]oktanu, ke vzniklému roztoku se přidá 0,5 ml (5,1 mmol) piperidinu a reakční směs se pak míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Poté -se reakční směs zředí 100 ml ethylacetátu a organický roztok se promyjé dvakrát vždy 30 -ml roztoku -hydrogensíranu sodného, pak -se - 20 ml vody a posléze 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným, zfiltruje a- rozpouštědlo se oddestiluje. Surový zbytek -se chromatografuje na 80 g sillka gelu za použití - ethylacetátu jako elučního činidla. Získají se 2,0 g (výtěžek 86,3 %) konečného produktu v podobě bledežluté olejovité kapaliny.

Rf = 0,48 (směs ethylacetátu -s acetonem 10 : 1).

IR spektrum (v tenké vrstvě):

1560 c-m=¹ (NO2).

]H NMR spektrum (CDCI3):

5.4 až 5,5 (m, 2H, -CH=CH-).

4.5 ppm (m. 2H CH2NO2).

Příklad 7

3a,/ϊ-nitrom.ethy--6-^ (ЗК-асе^хуокМЕ-enyl) -7a-acetoxy-2-oxabicyklo [ 3.3.0 ] oktan obecného vzorce I, kde W znamená nitroskupinu, Y znamená -vodík, R2 znamená vodík ve sterické poloze a, R³ znamená -acetylovou skupinu a A, B, R⁴, R5 a R⁶ mají význam uvedený ·ν příkladu 1.

V 1,7 -ml nitromethanu -se rozpustí 168 mg 0,47 mmol) 3a,(3-hydroxy-6ιS-(ЗS-hydroxyolkt-ΙΕ-enyl) -7<a-hydr oxybicyklo' [ 3.3.0 ] oktanu a ke vzniklému roztoku se přidá 50 mikrolitrů (0,5 mmol) piperidinu. Reakční směs se pak míchá 10 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyjé postupně 5 -ml roztoku hydrogen síranu sodného, 5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem -sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový zbytek se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití směsi hexanu s -ethylacetátem 2 : 1.

Získá se 160 mg (výtěžek 90 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

Rf = 0,27 (směs hexanu s ethylacetátem 2 : 1).

IR spektrum (v tenké vrstvě):

1560- (NOž), 1740 cm 1 (C=O).

Příklad 8

Methylester 5-nitroprostacyklinu-l obecněného vzorce I, kde W znamená nitroskupinu,

I

Y znamená skupinu vzorce Z=C-X-Q, Z - znamená 2 atomy vodíku, X znamená skupinu -CH2CH2-, Q znamená -methoxykarbonylovou skupinu a zbývající substituenty mají význam uvedený - v příkladu 1.

270 mg (1 mmol) 36a^-hydroxy-6^-(3S-hydroxyokt-lE-enyl) ^a-hydroxy-Z-oxabicyklo[ 3.3.(0] oktanu se rozpustí ve 2,7 ml (17 mmol) -methylesteru kyseliny 5-nitrovalerové (sloučenina obecného vzoru III, kde W znamená nitroskupinu, Y znamená skupinu I

Z=C-X-Q, Z znamená 2 atomy vodíku, X znamená skupinu -CH2CH2 a Q znamená methoxykarbonylovou skupinu] a ke vzniklému roztoku se přidá 0,2 ml (2 mmol) piperid.inu. Pak se ireakční směs míchá 72 hodiny při teplotě 60 ^QC, načež se zředí 40 ml ethylacetátu a promyje postupně 2 X 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogensíranu sodného, 10 ml vody a 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt, získaný odpařením, se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití ethylacetátu. jako elučního čididla.

Získá se 358 mg (výtěžek 86,2 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

R_f -- 0,41 (směs ethylacetátu s acetonem 10 : 1).

IR spektrum (v tenké vrstvě):

1560 (NO2), 1740 cm^-1 (C-O) ⁴H NMR spektrum (CDCI3):

Š 5,5 až 5,6 (m, 2H, -CH=CH-),

3,67 (s, 3H, COOCHs),

3,6 až 4,6 (4H, CH-O, 1H, CH-NO2).

Příklad 9

Methylester 5-fenylsulfenyl-4-oxoprostacyklinu-1 obecného vzoir.ce I, kde W znamená skupinu C6H5-S- a zbývající substituenty mají vý'znam uvedený v příkladu 1.

Směs 920 mg (3,4 mmol) 3a,/3-hydroxy-6^-(3S-hydroxyokt-lE-enyl)-7a-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.O]oktanu, 1,64 g (6,88 mmol) methylesteru kyseliny 5-fenylsulfenyl-4-o.xovalerové, 5 ml benzenu a 7 ml 0,5 M roztoku piperidiniumacetátu v benzenu se zahřívá к varu 60 hodin pod odlučovačem vody. Po skončení reakce násloduje chromatografické zpracování na tenké vrstvě а к získané směsi se přidá 100 ml ethylacetátu. Pak se reakční směs promyje dvakrát 10 ml vody, pak 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Vzniklý surový produkt se chromatografuje ina 30 g silikagelu za přetlaku 0,15 MPa za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,4 g (výtěžek 84 °/o) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

R_ř = 0,46 (za použití směsi ethylacetátu s acetonem 1 : 1 jako elučního činidla).

IR spektrum (v tenké vrstvě):

1750, 1710 cm^-1 (C=O).

⁴H NMR spektrum (CDCI3):

Č 7,4 až 7,6 (3H, m, arom.),

7,0 až 7,2 (2H, m, arom.),

5,6 až 5,7 (2H, m, -CH-CH-),

3,4 až 4,6 (7H, 2Ή nahraditelné D3O), 3,45 ppm (3H, s, СООСНз).

Příklad 10

Methylester 5-p-tolylsulfonyl-4-oxo-prostacyklinu-1 obecného vzorce I, kde W znamená p-tolylsulfonylovou skupinu a zbývající substituenty mají význam uvedený v příkladu 1.

К suspenzi 500 mg (1,85 mmol) 3a,^-hydroxy-6a-(3S-hydroxyokt-lE-enyl)-7a-hydroxy-2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktanu ve 20 ml benzenu se přidá nejprve 1,31 g (4,88 mol) methylesteru kyseliny 5-p-tolylsulfonyl-4-oxovalerové, pak 1,5 ml 0,5 M benzenového roztoku piperidiniumacetátu, načež se reakční směs zahřívá к varu 36 hodin pod odlučovačem vody. Pak se zředí přidáním 50 mililitrů ethylacetátu, promyje postupně dvakrát 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný surový produkt se chromatografuje na 25 g sllikagtlu za přetlaku 0,15 MPa, přičemž jako eluční činidlo se použije ethylacetátu.

Získá se 886 mg (výtěžek 89.3 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

R_f = 0,48 (ve směsi ethylacetátu s acetonem 1 : 1).

IR spektrum [v tenké vrstvě):

1720,, 1750 cm’¹ (C=O).

Ш NMR spektrum (CDCI3):

7,1 až 7,4 (4H, arom.), 3,5 až 4,5 (5H,m),

3,67 (3H, s, СООСНз), 2,47 ppm (3H, s).

Příklad 11

Methylester 5-fenylsulfenyl-16,16-dimethyl-4-oxo-prostacyklinu-l obecného vzorce I, kde W znamená skupinu CsH6-S·, každý ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená methylovou skupinu a zbývající symboly mají význam uvedený v příkladu 1.

К roztoku 1,2 g (4 mmol) 3a,/Miydroxy-6/3- (3S-hydroxy-4,4-dimethylokt-lE-enyl-7a-hydroxy-2-oxabicyklo[3.3.O]okt'anu ve 20 ml toluenu se přidá 2,86 g (12 mmol) methylesteru kyseliny 5-fenylsulfenyl-4-oxovalerové a 10 ml 0,5 M benzenového roztoku piperidiniumacetátu, načež se reakční směs zahřívá к varu 20 hodin pod odlučovačem vody. Pak se reakční směs zředí 100 iml ethylacetátu, roztok se promyje nejprve dvakrát 10 ml vody, pak 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jakožto elučního činidla.

Získá se 1,60 g (výtěžek 80 °/o) konečného produktu v podoě bledě žluté olejovité kapaliny.

Rf = 0,52 (v ethylacetátu).

IR spektrum (v tenké vrstvě):

1745, 1710 cm¹ (C = O).

Ш NMR spektrum (CDCh):

67,4 až 7,6 (3H, m), 7,0 až 7,2 (2H, m),

5,5 až 5,6 (2H, m), 3,57 ppm (3H, s).

Příklad 12

Methylester 5-p-tolylsulfonyl-4 oxoprostacyklin-l-ll,15-diacetátu obecného vzorce I, kde W znamená skupinu p-tolylsulfonylovou, R³ znamená acetylovou skupinu, Q znamená methoxykarbonylovou skupinu a zbývající substituenty mají význam uvedený v příkladu 1.

К roztoku 1 g (1,86 mmol) methylesteru 5-p-'tolylsulfoinyl-4-oxo-prostacykli:nu-l (sloučenina z příkladu 10) ve 30 ml benzenu se přidají 3 ml pyridinu a 0,53 ml (5,6 mmol) anhydridu kyseliny octové. Reakce se nechá probíhat 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se к reakční směsi přidá 20 ml vody, reakční směs se míchá 10 minut, načež se přidá 150 ml etheru a vzniklá organická fáze se promyje postupně 5 ml 5 N kyseliny chlorovodíkové, 20 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, 20 ml vody, 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dvakrát 20 ml vody a konečně 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Zbytek se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Ghrcmatografickým zpracováním produktu na krátké koloně za použití směsi ethylacetátu s hexanem s hexanem 1 : 1 jakožto elučního činidla se získá 1,02 g (výtěžek 88 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejoivité kapaliny.

Rf — 0,31 (ve směsi hexanu s ethylacetátem 1 : 1).

NMR spektrum (CDCh):

5,52 (2H, m), 5,15 (1H, m),

4,0 až 4,9 (4H, m), 3,65 (3H, s),

1,9 až 2,05 ppm (ЗЫ, s, 3H, s).

Příklad 13

Methylester kyseliny 5-fenylsulfenyl-4-oxovalenové

Ke 100 ml 1M methanolického roztoku thiofenolátu sodného se přidá během 40 minut 22 g (0,1 mol) methylesteru kyseliny 5-brom-4-oxovalerové, načež se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Methanol se pak oddestiluje za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml ethylacetátu a směs se promyje postupně 30 ml vody, 30 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného. 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se chromatografuje na koloně, přičemž se jakožto elučního činidla použije směsi hexanu s ethylacetátém 4 : 1.

Získá se 21,3 g ( výtěžek 85 °/o) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny o teplotě varu v rozmezí 128 až 130 °'C/ /26,62 Pa.

Ш NMR spektrum (CDCI3):

7,2 (5H, m), 3,68 (2H, s),

3,56 (3H, s), 2,3 až 3,1 ppm (4H, m).

Příklad 14

Dvojsodná sůl 5-nitroprostacyklinu-2 obecného vzorce I, kde Y znamená skupinu

Z-C-X-Q, Z 'znamená 2 atomy vodíku, X znamená skupinu -CH2-CH2-, Q znamená skupinu -COONa a zbývající substituenty mají význam uvedený v příkladu 1.

V 1 ml methanolu se rozpustí 116,15 mg (0,28 mol) methylesteru 5-nitroprostacyklinu-1 (sloučenina z příkladu 8) a ke vzniklému roztoku se přidá 0,45 ml (1,12 mmol)

2,5 N methoxidu sodného. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 2 ho-diny, načež se přidá 10 μΐ (0,56 mmol) vody a směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se к reakční směsi přidá po malých částech 10 ml acetonitrilu. Vyloučené žluté krystaly se odfiltrují a vysuší při teplotě místnosti.

Tím se získá 120 mg konečného produktu v podobě žlutohnědých krystalů o teplotě tání nad 200 °C (za rozkladu).

IR spektrum (KC1):

3450 cnr¹ (OH); 1580, 1430 cm< (COO);

965 cm’¹ (-CH = CH-).

Ш NMR spektrum (D2O):

5,6 ppm (2H, -CH=CH-),

3,5 až 5 ppm (4H, -O-CH-),

0,9 ppm (3H, -СНз), až 3 ppm (20H-).

Příklad 15

Methylester 13,14-didehydro-5-nitroprostacyklinu-1 obecného vzorce I, kde A zmarněná ethinylenovou skupinu a ostatní 'substituenty mají význam uvedený v příkladu 1.

V 5 ml benzenu se rozpustí 268 mg (1 mmol) 3a,/3-hydroxy-6^- (3S-<hydroxyokt-lE-ernyl) -7anhydroxy-2-oxabicyklo[ 3.3.0 ] oktanu a ke vzniklému roztoku se přidá 85 mg (1 mmol) piperidinu, 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octové a 1,61 g 10 mmol) methylesteru kyseliny 5-nitrovalerové. Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě 60 °C, načež se zpracuje postupem, popsaným v příkladu 8. Získaný surový produkt se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu s hexanem 2 : 1 jakožto elučního činidla.

Získá se 309 mg ( výtěžek 75 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

IR spektrum (v tenké vrstvě):

1735 (C = O), 1560 cm“¹ (N02).

!H NMR spektrum (CDCh):

až 4,6 (m, 5H), -CH-Ο-, CH-NO2),

3,68 (s, 3H, СООСНз).

Příklad 16

Benzylester 15-epi-5-nitroprostacyklinu-l obecného vzorce I, kde Q znamená benzyloxykarbonylovou skupinu, R² znamená vodík v sterické poloze a a ostatní substituenty mají význam uvedený v příkladu 8.

Ve 40 ml benzenu se rozpustí 2,7 g 3α_η6-hydroxy-6^-(3R-hydroxyokt-lE-enyl)-7«-hydroxy-2-oxabicyklo[ 3.3.0] oktanu a ke vzniklému roztoku se přidá 850 mg (10 mmol) piperidinu, 120 mg (2 mmol) kyseliny octové a 11,2 g (50 mmol) benzylesteru kyseliny 5-nitrovalerové. Další zpracování reakční směsi je obdobné zpracování popsaném v příkladu 8.

Surový produkt se chromatografuje na ,300 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu s hexanem 4 : 1 jakožto elučního činidla.

Získá se 3,47 g (výtěžek 72 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

Rí = 0,28 (v ethylacetátu).

IR spektrum (v tenké vrstvě):

1745 (G=O), 1560 cm¹ (NO2).

^XH NMR spektrum (CDCh):

7,4 (s, 5H, arom.J, 5,56 (m, 2H, -CH=CH-), 5,15 (s, 2H, CO2CH2), 3,7 až 4,6 (m, 5H).

Příklad 17

Methylester 16-f enoxy-17,18,19,20-tetranor-5-nitroprostacyklinu-1 obecného vzorce I, kde В znamená kyslík R⁸ znamená fenyl a ostatní substituentny mají význam uvedený v příkladu 9.

V 10 ml benzenu se rozpustí 610 g (2 mmol) 3a„d-hydroxy-6/3- (lS-hydroxy-4-fenoxy]but-lE-enyl-7a-hydroxy-2-o.xabicyklo[3.3.0] oktanu a ke vzniklému roztoku se přidá 170 mg [2 mmol) piperidinu, 20 mg (0,34 mmol) kyseliny octové a 3,2 g (20 mmol) methylesteru kyseliny 5-nitrovalerové. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C 48 hodin, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 8. Surový produkt se chromatografuje >na 70 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu s hexanem 4 : 1 jakožto elučního činidla.

Získá se 718 mg (výtěžek 80 %) konečného produktu v podobě bezbarvé olejovité kapaliny.

R_f = o,47 (ve směsi ethylacetátu s acetonem 10 : 1).

³H NMR spektrum (CDCh):

7.4 až 7,1 (m, 5H, arom.),

5.5 až 5,6 (m, 2H, -CH=CH-J,

3,7 až 4,8 (m, 7H), 3,68 (s, ЗН, СООСНз).

Příklad 18

2-Dekarboxy-2-hydroxymet'hyl-20-.ethyl-5-nitroprostacyklLn-l obecného vzorce I, kde Q znamená hydrioxymet-hylovou skupinu, R⁶znamená pentyl-ovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v příkladu 9.

V 5 ml benzenu se rozpustí 390 mg (1 mmol) 3a,/3-hydroxy-6-^- (3S-hydroxydec-ΙΕ-enyl )-7a-hydroxy-2-oxybicyklo[ 3.3.0 ]· oktanu a ke vzniklému roztoku se přidá 85 mg (1 mmol piperidinu, 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octové a 1,33 g [10 mmol) 5-nitropentanolu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C 48 hodin, načež se zpracuje postupem podle příkladu 8. Surový produkt se chromatografuje za použití směsi ethylacetátu s acetonem 10 : 1 jakožto elučního činidla.

Získá se 318 mg (výtěžek 82 °/o) konečného produktu v podobě 'bezbarvé olejovité kapaliny.

R_f = 0,45 (ve směsi ethylacetátu s acetonem 3 : 1).

IR spektrum (v tenké vrstvě):

3450 (OH), 1560 cm'¹ (NOs),

Ш NMR spektrum (CDCh):

5,5 až 5,6 (m, 2H, -CH=CH-),

3,7 až 4,8 (m, 7H), 0,91 (t, ЗН, СНз).

Příklad 19

Sodná sůl 5-nitroprostacyklinu-l.

Ve směsi 7,1 ml (7,1 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného se 7 ml methanolu se rozpustí 978 mg (2,37 mmol] methylesteru 5-nitroprostacyk.liinu-l a reakční směs se pak míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Poté se methanol odpaří za sníženého tlaku a ke zbylému vodnému roztoku se přidá 20 mililitrů acetonitrilu. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje etherem a vysuší chloridem vápenatým za sníženého tlaku.

Získá se 1,05 g (výtěžek 100 %) konečného produktu v podobě bílých krystalů.

Rf = 0,26 (Ve směsi benzenu, dioxanu a kyseliny octové 20 : 10 : 1).

IR spektrum (KBr):

3450, 1500, 1440, 1330, 1170, 1050, 890, 830 cm^-1.

NHR spektrum DMSO-de:

5,5 (m, 2H, -CH=CH-),

3,9 až 4,8 (m, 4H, -O-CH).

Příklad 20

Sodná sůl 13,14-didehydro-5-initroprostacyklinu-1

V 0,7 ml methanolu se rozpustí 88 mg (0,214 mmol) methylesteru 13,14-didehydro-5-nitroprostacyklinu-l a ke vzniklému roztoku se přidá 0,64 ml (0,64 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Další zpracování reakční směsi se provádí postupem popsaným v příkladu 19.

Získá se 95 mg (výtěžek 100 %) konečného produktu v podobě bílých krystalů.

Rf = 0,38 (ve směsi benzenu, dioxanu a kyseliny octové 20 : 10 : 1).

IR spektrum (KBr):

3450, 2250, 1435, 1320, 1145, 900 cm“¹.

Postupem, popsaným ve výše uvedených příkladech, při němž se použije příslušných sloučenin obecných vízorců II nebo III jako sloučeniny obecného vzorce I:

-methylester 5-fenylsulfenyl-13,14-didehydro-4-oxoprostacyklinu-l (W = C6H5-S-), R_f = 0,56 (směs ethylacetátu s acetonem 1 : 1);

methylester 5-fenylsulfenyl-16-fenoxy-17,Í8,19,20-tetranoT-4-oxo-prostacyklinu-l (W = CsHs-S-),

Rf = 0,53 (směs ethylacetátu s acetonem 1 : i);

methylester 5-fenylsulfenyl-16-(m-trifluormethylfenoxy )-17,18,19,20-tetranor-4-oxoprostacyklinu-l (W = CeHs-S-), Ri = 0,4 (směs ethylacetátu s acetonem 3 : 1);

methylester 5-fenylsulfenyl-16-(m-chlorfenoxy )-17,18,19,22-tetranor-4-oxoprostacyklinu-l (W = C6H5-S-),

Rf = 0,29 (ethylacetátu);

methylester 5-fenylsulfenyl-13,14-didehydro-20-ethyl-4-oxoprostacyklinu-l (W = C6H5-S-),

Rf = 0,58 (směs ethylacetátu s acetonem) : i);

methylester 2,5-b;s( fenylsulf enyl) -4-oxoprostacyklinu -1 [W = 0,4 (směs ethylacetátu s acetonem 1:1)];

methylester 2,5-bis( fenylsulfenyl) -13,14-didehydro-4-oxoprostacyklinu (W = CeHs-S- а X = -CH2CH-S-C6H5); Rf = 0,49 (směs ethylacetátu s acetonem 1 : i);

a jejich soli a kyseliny získané hydrolýzou;

methylester 16- (m-chlorf enoxy )-17,18,19-20-tetranor-5-nitroprostacyklinu-l, Rf = 0,5 (ethylacetát);

methylester 16-(m-trif luormeíhylf enoxy )-17,18,19,20-tetranor-5-nitroprostacyklinu-l, Rf = 0,54 (směs acetonu s hexanem 1:1);

methylester 2-fenylsulfenyl-5-nitroprostacyklinu-1 (X = -CH2-CH-S-C6H5), Rf = 0,48 (směs ethylacetátu s acetonem 10 : i);

methylester 2-fenylsulfenyl-13,14-didehydro-5-nitroprostacykiinu-l (X = -CHz-CH-S-CsHs),

Rf = 0,55 (směs ethylacetátu s acetonem 10: 1);

⁴H NHR spektrum DMSO-ds:

3,7 až 4,8 (m, 4H), 0,93 methylester 2-fenylsulfeinyl-13,14-didehydro-20-ethyl-5-nit'roprosta(t, ЗН, -СНз). ' «ϋ cyklinu-1 (X = -CH2CH-S-C6H5),

R_f = 0,41 (ethylacetát);

methylester 2-feTiylsulfenyl-1í)-fenoxy-17,18,11,20-tetraao.r---nitroprostacyklinu-l (X = -CH2-CH-S-C6H5), Rf = 0,40 (ethylacetát);

methylester 2-fenylsulf'enyl-16-(m-chlrrfenoxy )-17,18,19,20-tetranor^-nitroprostacyklinu-1 (X = -CH2-’CH-S-C6H5), Rf = 0,39 (směs ethylacetátu s acetonem 4 .· 1);

methylester 0-f enylsulf enyl-16- [m-trifluormethylfenoxy )-17,18,19,20-tetranor^-nitroprostacykllnu-1 (X = -CH0-CH-S-C6H5), Rf = 0,38 (ethylacetát);

methylester 5-oitro-A0-proз·tacykliou-l (X = -CH-CH-),

Rf = 0,33 (ethylacetát);

methylester 5-.nitro-13,14-'didehydro-A0-prostacykliou-l (X = -CH=CH), Rf = 0,39 (ethylacetátu);

methylester 5-nitro-13,14-didehydro-2O-ethyl-Δ0-pгrstaicyklшu-l (X = -CH=CH-), Rf = 0,40 (ethylacetát);

methylester 5-nitro-15-epi-A0n -prottacykliou-1 (X = -CH=CH-), Rf = 0,40 (směs ethylacetátu s acetonem : 1);

methylester 16-(m-chlorfeooxy)-17,18,19,20-5-nitro-A0-prrstacykliou-l (X = -CH=-CH-),

R^f = 0,33 (směs ethylacetátu s acetonem : 1);

methylester 16- (.m-t^;rif luormethylf enoxy) -17,18,19,20--etiranor-5-nitrO-A0-prostacyklinu-1 (X = -CH=CH-), Rf = 0,36 (ethylacetát).

Hodnoty Rf se stanoví na silikagelu firmy Merc 60 F254.

Popsaným postupem lze získat rovněž tyto sloučeniny:

methylester 5-methylthio-4-oxo-prostacyk-linu-1,

Rf = 0,38 (směs ethylacetátu s acetonem : 1);

methylester 5-methylsulfonyl-4-oxo-prostacyk-linu-1,

Rf = 0,55 (směs ethylacetátu s acetonem 1 ·· 1);

fenylester 5-nitrrprostacykliou-l, Rj = 0,28 a 0,32 (ethylacetát);

3α,/^dikyaoomethy--63- (3-hydroxy-okt228922

-lE-enyl)-7a-hydroxy-2-oxýbicyklo[ 3.3.0] oktan,

Rf = 0,52 (ethylacetát);

methylester 13,14-dihydro-5-miropгrstacykllo¹U-l, Rf = 0,29 a 0,33 ethylacetát);

methylester 15-methyl-5-nitropro.stacyklinu-1, Rf = 0,46 a 0,50 (směs ethylacetátu s acetonem 3:1);

methylester-5-niir(o-ll,15-bis(terc.butyl-dimet-hylsilyl) -etherprostacyklinu-l, Rf = 0,11 a 0,16 (směs -n-hexanu s ethylacetátem 10 : 1);

3α ..β- (1-nitroethy 1 )-6/3-( 3S-hydroxy-okt-lE-enyl) -7a-hydroxy-2-oxybicyklo[ 3.3.0 ]-oktan, Rf = 0,38 (ethylacetát);

3a,/3- (l-oitroprrpyl )-6/3- (3-hydroxy-okt-ΙΕ-einyl) -'7a-hydroxy-0-rxybicyklo [ 3.3.0 ] -oktan, Rf = 0,40 (ethylacetát);

amid 5-methylthiOn4-oxoplortacyklinu-l, Rf = 0,18 (směs ethylacetátu s acetonem 1 : i);

methylamid 5-fenylthio-4-oxrnprortacyklmu-l, Rf = 0,34 (směs ethylacetátu s acetonem 1 :1);

diethylamid 5-fenylthio-4-oxo-prostacyklinu-1, Rf = 0,52 (směs ethylacetátu s acetonem

i);

cyklopentylester 5-fenylth!O-4.-oxo-prostacyklinu-1,

Rf — 0,38 (směs ethylacetátu s -n-hexanem 4 : 1);

cyk-lool^^ty^^i^í^^teir 5-fenylthio-4-oxo-prostacyklrnu-l, Rf — 0,52 (směs -ethylacetátu s acetonem : 1);

benzylester 2-fenylthio-4-oxo-prostacyklmu-1, Rf = 0,45 (ethylacetát);

fenylester 20-methyl-5-fenylthio-4-oxo-prottacykliou-l, Rf = 0,39 (směs ethylacetátu s hexanem 6 : 1);

benzylester 3,3^-^ii^i^l^ihyl-5--:enylthio-4-oxo-p.rcr>tacyklmu-l, Rf = 0,46 (směs ethylacetátu s acetonem 2 : 1);

butylester 5-nitгrprrttacykllnu-l,

Rf = 0,34 a 0,38 (ethylacetát).

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby derivátů 4-oxo-prostacyklinu-1 substituovaných v poloze 5, obecného vzorce I kde

W znamená skupinu vzorce -COOR, -CN nebo -NO2, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou skupinu popřípadě substituovanou alkylovým zbytekm s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y znamená skupinu vzorce —COOR, COR, —CN nebo —C—X—O,

II

Z kde

R má výše uvedený význam, nebo v případě, že W znamená nitroskupinu, může Υ též znamenat vodík,

Z znamená kyslík, nebo v případě, že W znamená nitroskupinu, znamená Z dva atomy 'vodíku,

X znamená skupinu vzorce —CHa—CHz—, —CH=CH—, — [CH3)2C—CH2—, nebo —CHa—CH—S—fenyl,

Q znamená skupinu vzorce —COOM, —COOR¹, —CH2—OH nebo —COLi, kde

R1 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, a

L-1 znamená skupinu vzorce —NH2, —NHR nebo NR2, kde

R má výše uvedený význam,

M znamená farmaceutický vhodný kation,

A znamená skupinu trans-CH=CH-, -CsCnebo -CH2-CH2-,

R² znamená vodík ve stérické poloze a nebo β, nebo 'methylovou či ethylovou skupinu, každý 'ze symbolů R4 a R5 znamená nezávisle na druhém symbolu vodík ' nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, *

R³ znamená vodík nebo, jakožto ochrannou skupinu, alkanylovou skupinu s ' 1 až 4· atomy uhlíku nebo trialkylsilylovou skupinu * s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí,

B znamená methylenovou skupinu nebo kyslík, když B znamená methylenovou skupinu, znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo' když B znamená kyslík, znamená R6 fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou halogenem nebo trihalogenovým zbytkem, jakož i jejich solí s farmakologicky vhodnými kationty a jejich opticky aktivních nebo racemických foirem, vyznačující se tím, že se bicyklický hemiacetalový derivát obecného vzorce II kde

A, B, R2, R3, r4, r5 _я r6 mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného· vzorce III

W

I

CH2-Y (III) kde

W a Y mají výše uvedený význam, která obsahuje aktivní methylenovou skupinu, při teplotě v rozmezí 25 až 200 °C v přítomnosti katalyzátoru, popřípadě v přítomnosti rozpouštědla, načež se popřípadě přemění vzniklá sloučenina obecného vzorce I hydrolýzou, zmýdelněním, reakcí k vytvoření esteru nebo soli zavedením ochranné skupiny do molekuly v jinou 'sloučeninu v rámci obecného vzorce I.