KR100358627B1 - 3-아릴황 하이드록삼산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Y-C(=O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3
상기 식에서,
Y는 하이드록시 또는 XONX(식중, X는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 저급아실이다)이고;
R1은 수소 또는 저급알킬이고, R2는 수소, 저급알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는
R1과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 형성하고;
R3은 아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 제조에 유용한 신규한 아릴 할로알킬 설파이드 및 아릴 알킬 설파이드 중간체, 및 아릴 알킬 설파이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

Description

3-아릴황 하이드록삼산의 제조방법{Process For Preparing 3-Arylsulfur Hydroxamic Acids}
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 특히 3-아릴황 하이드록삼산의 제조방법, 신규한 아릴 할로알킬 설파이드 및 아릴 알킬 설파이드 중간체, 및 이러한 아릴 알킬 설파이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테아제("MMP")는 결합조직의 분해 및 재구성에 관련되는 프로테아제(효소)의 한 종류이다. MMP 발현은 국부 조직 환경에서 성장인자 및 사이토킨에 의해 촉진되며, 국부 조직에서 매트릭스 메탈로프로테아제는 특히 콜라겐, 프로테오글리칸(단백질 핵), 피브로넥틴 및 라미닌과 같은 세포외 매트릭스의 단백질 성분을 분해하는 작용을 한다. MMP에 의한 세포외 매트릭스의 과도한 분해는 류마티즘성 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 골흡수성 질환(예: 골다공증), 만성 폐색성 폐 질환, 졸중 관련 뇌출혈, 치근막 질환, 변형 혈관형성, 종양 침해 및 전이, 각막 및 위 궤양, 피부 궤양, 동맥류 질환 및 당뇨병 합병증을 비롯한 많은 질환의 병인론에 관련된다.
게다가, MMP 억제제는 또한 세포로부터의 종양괴사인자(TNF)의 방출을 거의 억제하여 TNF가 매개하는 질환의 치료에 사용될 수도 있음이 알려져 있다. 이러한 용도로는 염증, 열, 심혈관 효과, 출혈, 응고 및 급성 상 반응, 악액질 및 식욕부진, 급성 감염, 쇼크 상태, 재발협착증, 이식편-숙주 반응 및 자가면역 질환의 치료가 있으나, 이에 한정되지 않는다.
따라서, MMP 억제는 치료적 개입을 위한 적합한 표적으로 인지된다. 따라서, MMP 억제제는 세포외 매트릭스의 과도한 분해 및 TNF 매개성 질환의 치료에 유용하며, 현재 몇몇 MMP 억제제가 이러한 용도로 개발되고 있다.
한 특별한 MMP 억제제로서 1997년 6월 25일자로 공개된 유럽 특허 공개공보 제 0 780 386 A1 호에 기술된 3-아릴황 하이드록삼산이 있다. 이 공개공보에는 하기 화학식 1의 MMP 억제제가 개시되어 있다:
화학식 1
Y-C(=O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3
상기 식에서,
n, Y, R1, R2및 R3은 이하에 기술되는 바와 같다.
1997년 7월 10일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/24117 호에는 화학식 HON(H)-C(=O)-Cp(R1)(R2)-C(R3)(R4)-S(O)n-Cm(R5)(R6)-Ar(식중, p, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Ar은 국제 특허 공개공보 제 WO 97/24117 호에 기술된 바와 같다)의 3-아릴황 하이드록삼산이 개시되어 있다. 1998년 2월 12일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/05635 호에는 화학식 B-S(O)0-2-CHR1-CH2-CO-NHOH(식중, B 및 R1은 국제 특허 공개공보 제 WO 98/05635 호)의 3-아릴황 하이드록삼산이 개시되어 있다. 1998년 4월 2일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/13340 호에는 화학식 HONHC(=O)-CHR2-CH2-S(O)2R1(식중, R1및 R2는 상기 공개공보에 기술된 바와 같다)의 β-설포닐 하이드록삼산이 개시되어 있다.
그러나, 3-아릴황 하이드록삼산을 제조하기 위해 이들 공개공보에 개시된 방법은 β-탄소에서 이탈기를 제거하거나 또는 α,β-불포화 에스테르 또는 산에서 마이클 반응(Michael reation)을 수행하는, 카복실레이트 유도체의 β-탄소에 대한 티올의 친핵성 공격에 의해 이루어진다. 따라서, 개시된 방법들은 상응하는 티올 및 β-치환된 카복실레이트 유도체 및 α,β-불포화 에스테르의 이용가능성에 의해 제한된다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 공개공보들에 사용된 시약의 이용가능성에 좌우되지 않는 신규한 방법 및 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
더 구체적으로, 신규한 중간체를 제공하는 양상에 있어서, 본 발명은 신규한 할로메틸 아릴 설파이드 및 그를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 이러한 아릴 할로알킬 설파이드는 합성 유기 방법에 있어서 중요한 중간체이며, 이들은 일반적으로 전구체 아릴 알킬 설파이드의 유리 라디칼 할로겐화에 의해 제조된다. 아릴 알킬 설파이드는 전형적으로 전구체 아릴 탄화수소의 설폰화, 아릴 티올로의 환원 및 티올의 알킬화에 의해 얻을 수 있다. 아릴설포닐 유도체를 아릴 메틸 설파이드로 직접 전환하는 방법이 유용할 수 있다.
트리알킬 포스파이트와 아릴 설포닐 유도체의 반응에 관한 다수의 보고가 있었다. 예를 들어, 호프만(R. W. Hoffman), 무어(T. R. Moore) 및 카간(B. J. Kagan)의 문헌['The Reaction between Triethyl Phosphite and Alkyl and Aryl Sulfonyl Chlorides',J. Am. Chem. Soc.,78: 6413-6414(1956)]; 및 클런더(J. M. Klunder) 및 샤플레스(K. Barry Sharpless)의 문헌['A Convenient Synthesis of Sulfinate Esters from Sulfonyl Chlorides',J. Org. Chem.,52: 2598-2602(1987)]; 및 카도간(J. Cadogan)의 문헌['Oxidation of Tervalent Organic Compounds of Phsophorous',Quarterly Reviews,16: 208-239(1962)]을 참조한다. 벤젠설페닐 클로라이드와 트리에틸포스파이트의 반응에 의해 에틸 페닐 설파이드를 얻는 방법 또한 보고되었다(무카이야마(T. Mukaiyama) 및 우에키(H. Ueki)의 문헌['The Reactions of Sulfur-containing Phsphonium Salts',Tetr. Lett.,35: 5429-5431(1967)]을 참조한다). 아릴 설포닐 클로라이드는 또한 아릴 설포닐 클로라이드를 리튬 디페닐포스파이드(Ph2PLi)로 처리하여 P-디페닐-아릴 설포포스파미드를 얻은 후, 음극환원하고, 얻어진 아릴 티올레이트를 메틸화함으로써 3단계로 아릴 메틸 설파이드로 전환되었다(필라드(J. Pilard) 및 시모네트(J. Simonet)의 문헌['The Cathodic Cleavage of the S-P Bond. Synthesis and Electrochemical Behaviour of Sulfonamide Phosphorous Analogues',Tetr. Lett.,38(21): 3735-3738(1997)]을 참조한다).
본 발명의 목적은 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 특히 3-아릴황 하이드록삼산을 제조하는데 있어서, 종래 방법들과는 달리 사용된 시약의 이용가능성에 좌우되지 않는 신규한 제조방법 및 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
본원에 사용된 '(Cp-q) 알킬'이란 용어는 탄소수 p 내지 q의 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 예를 들어, 'C1-4알킬'이란 탄소수 1 내지 4의 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 3급부틸)을 뜻한다.
달리 언급하지 않는한, '저급알킬'이란 용어는 C1-4알킬 라디칼을 뜻한다.
본원에 사용된 '(C3-6) 사이클로알킬'이란 용어는 탄소수 3 내지 6의 완전 포화된 환상 탄화수소 라디칼(예: 사이클로프로필, 사이클로펜틸 등)을 뜻한다.
본원에 사용된 '저급아실'이란 용어는 -C(=O)R(식중, R은 (C1-4) 알킬 라디칼이다) 기를 말한다.
본원에 사용된 '저급알콕시'란 용어는 -OR(식중, R은 (C1-4) 알킬 라디칼이다) 기를 말한다.
본원에 사용된 '(C7-10) 알콕시'란 용어는 -OR(식중, R은 (C7-10) 알킬 라디칼이다) 기를 말한다.
본원에 사용된 "아릴"이란 용어는, 탄소수가 6 내지 10이고, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, -OR(식중, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다), 아실 및 -COOR(식중, R은 수소 또는 알킬이다) 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있는 2가의 단환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 더 구체적으로, 아릴이란 용어는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 '아릴렌'이란 용어는, 탄소수가 6 내지 10이고, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로, 니트로, 시아노, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, -OR(식중, R은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다), 아실 및 -COOR(식중, R은 수소 또는 알킬이다) 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있는 1가의 단환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 더 구체적으로, 아릴이란 용어는 1,4-페닐렌 및 1,2-페닐렌을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
'치환되거나 치환되지 않은 페닐'이란 용어는 알킬, 할로알킬, 할로, 니트로, 시아노, -OR(식중, R은 수소 또는 알킬이다), -NRR'(식중, R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이다), -COOR(식중, R은 수소 또는 알킬이다) 및 -CONR'R'(식중, R' 및 R'은 독립적으로 수소 및 알킬 중에서 선택된다) 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 기를뜻한다.
'헤테로사이클로'란 용어는, 1개 또는 2개의 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(식중, n은 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 C인, 3개 내지 8개의 고리 원자로 이루어진 1가의 포화 환상 기을 뜻한다. 헤테로사이클로 고리는 벤젠 고리에 축합될 수 있거나 또는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 할로, 시아노, 아실, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 카복시 및 알콕시카보닐 중에서 선택된 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 치환될 수도 있다. 더 구체적으로, 헤테로사이클로란 용어는 피롤리디노, 피페리디노, 모폴리노, 피페라지노, 테트라하이드로피라닐 및 티오모폴리노 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
'이탈기'란 용어는 합성 유기화학 분야에서 그와 통상적으로 관련된 의미, 즉 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 뜻하고, 할로겐(예: 클로로, 브로모, 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 아미노, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로설포닐옥시, N,O-디메틸하이드록실아미노, 아세톡시 등을 포함한다.
지금부터 본 발명을 이하에 더 상세히 설명하겠다.
한 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 1
Y-C(=O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3
상기 식에서,
Y는 하이드록시 또는 XONX(식중, X는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 저급아실이다)이고;
R1은 수소 또는 저급알킬이고, R2는 수소, 저급알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는
R1과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 형성하고;
R3은 아릴이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
이 방법은 (1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 아릴메틸티오 유도체로 알킬화하여 하기 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계 및 (2) 화학식 4의 화합물의 RO- 기를 XONX-로 치환시키고, 선택적으로 ArS 기를 산화시킴으로써 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하며, 전환은 필요에 따라 순서를 바꾸어 행할 수 있다:
RO-C(=O)-CH(R1)(R2)
ArSCH2-Z
RO-C(=O)-C(R1)(R2)-CH2SAr
상기 식들에서,
R은 알킬 또는 수소이고;
Ar은 아릴 기이고;
Z는 이탈기이다.
1997년 6월 25일자로 공개된 유럽 특허 공개공보 제 0 780 386 A1 호, 1997년 7월 10일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/24117 호, 1998년 2월 12일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/05635 호 및 1998년 4월 2일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/13340 호에 개시된 3-아릴황 하이드록삼산의 합성 방법과는 달리, 본 발명의 방법은 카보닐 기의 α-탄소를 할로메틸 아릴 설파이드에 의해 알킬화함으로써 진행된다. 본원에 기술된 방법을 사용하여 다양한 3-아릴황 하이드록삼산 및 이들의 상응하는 카복시 및 에스테르 유도체를 제조할 수 있지만, 이 방법은 아릴 기 -Ar이 화학식 -Ar1-A-Ar2(식중, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이고, A는 단일결합, -CH2- 또는 -O-이다)를 갖는 화학식 1의 화합물의 제조에 특히 유용하다.
바람직한 실시양태에서, 이탈기 Z는 할로이다. 더 구체적으로, A가 산소이고, Ar1이 페닐이고, Ar2가 4-클로로페닐인 화학식 1의 화합물이 제조된다.
본 발명의 단계(2)의 선택적인 산화 단계에 있어서, n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공하는 산화가 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해 제조될 수도 있는 그밖의 유용한 화합물로는, R1과 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기, 특히 테트라하이드로피라닐 기를 형성하는 화학식 1의 화합물이 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된, 가장 바람직한 화학식 1의 화합물은 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-4-(N-하이드록시-카복스아미도)-테트라하이드로피라닐이다.
제조될 수 있는 또다른 유용한 하이드록삼산에는 α,α-이치환된 것(즉, R1과 R2가 수소가 아닌 것)이 포함된다.
다른 양상에서, 본 발명은 클로로페녹시페닐 클로로메틸 설파이드와 같은 신규한 할로메틸 아릴 설파이드 및 그의 신규한 제조방법을 제공한다. 그 결과, 이전에는 없었던 신규한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 이 양상도 또한 전체 방법에 대한 설명에 더 상세히 기술될 것이다.
화학식 1의 화합물의 제조방법에 있어서, 이들 반응 공정은 하기 반응식 1과같다.
화학식 2(RO-C(=O)-CH(R1)(R2))의 화합물은 시중에서 구입하거나, 당업자에게 공지된 공개된 과정에 의해 쉽게 구할 수 있다. 예를 들어, 유럽 특허 공개공보 제 0 780 386 A1 호를 참조한다.
화학식 3(ArSCH2-Z)의 화합물은 전구체 아릴메틸티오에테르의 산화에 의해 제조된다. 화학식 ArSCH2Cl의 화합물은 염화메틸렌, 3급부틸메틸 에테르 또는 헥산과 같은 비양성자성 용매중에서 설푸릴 클로라이드를 사용한 산화에 의해 제조된다. 산화는 실온 또는 그 미만의 온도, 예를 들어 약 0 내지 10℃에서 수행될 수 있다. N-클로로석신이미드와 같은 다른 시약도 사용될 수 있다. 화학식 ArSCH2Br의 화합물은 설푸릴 브로마이드 또는 기타 시약(예: N-브로모석신이미드)을 사용한 산화에 의해 제조된다.
화학식 3(ArSCH2-Z)의 화합물(식중, Z는 클로로 또는 브로모이다)은 또한 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 상응하는 티올로부터 제조될 수 있다.
아릴메틸티오에테르는 일반적으로 시중에서 구입할 수 있거나, 공개된 문헌의 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를 들어, 이들은 아릴 화합물을 상응하는 설폰산으로 설포닐화하고, 설폰산을 티올로 환원시킨 후, 티올을 메틸화함으로써 제조될 수 있다.
또 다르게는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 아릴설포닐 할라이드가 트리메틸 포스파이트 처리에 의해 아릴메틸티오에테르로 1단계로 직접 전환될 수 있음이 예기치못하게 발견되었다. 이 전환은 트리메틸 포스파이트 처리에 이어 염기 처리에 의해 최상의 결과를 나타낸다. 알킬아민(예를 들어, 트리에틸아민)과 같은 유기 염기 또는 하이드록실 염기(예: 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드)가 사용될 수도 있다. 그러나, 염기를 첨가하지 않으면, 다소 수율이 낮긴 하지만, 전환이 이루어질 수도 있다. 이러한 방법에서, 아릴 메틸 설파이드의 수율은 고온, 예를 들어 약 100℃, 바람직하게는 약 130℃(내부 온도)로 가열함으로써 증가될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 실시양태에서 아릴설포닐 할라이드를 트리메틸 포스파이트로 직접 환원/알킬화함으로써 아릴 메틸 설파이드를 제조하는 신규한 방법을 제공한다(X가 할로이고 Ar이 아릴인 하기 반응식 2을 참조한다).
특히, 본 발명은 화학식 ArSO2Cl의 화합물을 트리메틸 포스파이트로 처리한 후, 선택적으로 염기로 처리하여, 화학식 ArSCH3의 화합물을 형성함으로써 화학식 ArSCH3(식들중, Ar은 아릴 기이다)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 방법은 화학식 ArSCH3의 화합물의 형성에 특히 유용하며, 이때 -Ar은 화학식 -Ar1-A-Ar2를 가지고, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이고, A는 단일결합, -CH2- 또는 -O-이고, 더 구체적으로 A는 산소이고, Ar1은 페닐이고, Ar2는 4-클로로페닐이다. 본 방법은 바람직하게는 전술한 화학식 1의 화합물의 제조방법과 함께 사용된다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 ArSCH3의 화합물 자체에 관한 것이며, 특히 4-(4'-클로로페녹시)페닐메틸 설파이드에 관한 것이다.
그 다음, 화학식 ArSCH3의 화합물의 할로겐화에 의해 본 발명의 한 목적인 화학식 ArSCH2-Z의 중요 중간체를 제공하는데, 이때 이탈기 Z는 할로이다. 본 발명은 일반적으로 (i) 하기 화학식 6의 화합물을 트리메틸 포스파이트로 처리한 후, (ii) 선택적으로 염기로 처리하고, (iii) 산화시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 3a의 화합물을 형성함을 특징으로 한다:
Ar2-A-Ar1-S(O)2Cl Ar2-A-Ar1-S-CH2-Z 상기 식들중,Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이고,A는 단일결합, -CH2- 또는 -O-이고,Z는 이탈기이다.
본 발명의 목적에 바람직한 중요 중간체는 화학식 Z-CH2S-Ar1-A-Ar2(식중, Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, Z는 할로이고, A는 산소 또는 -CH2-이다)의 화합물이다. 특히 바람직한 중간체는 Ar1이 페닐이고, Ar2가 할로페닐이고, A가 산소인 것이다. 더 바람직하게는 Ar1은 페닐이고, Ar2는 4-클로로페닐이고, A는 산소이고, R1과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 테트라하이드로피라닐 기를 형성하고, Y는 HONH인 것이다. 즉, 4-(4-클로로페녹시)페닐-클로로메틸 설파이드이다.
Z가 할로인 화학식 3의 화합물은 공지의 방법에 의해 알콜로 전환된 다음, 다른 이탈기, 예를 들어 토실레이트 또는 메실레이트로 전환될 수 있다. 이러한 화합물도 또한 이하에 기술하는 바와 같이 본 발명의 방법에 따라 화학식 2의 화합물과 함께 반응에 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하는 한 실시양태에서, 본 발명의 방법의 단계(1)에 따라 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물로 알킬화하는 것은, 화학식 2의 화합물을 에놀레이트 또는 에놀로 전환시킨 후 화학식 3의 화합물의 에놀레이트를 화학식 3의 화합물로 알킬화하는 것과 같은 당업자에게 공지된 조건에 의해 수행될 수 있다. 다른 조건은, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드와 같은 염기 2당량으로 처리하고 화학식 3의 화합물 1당량으로 알킬화함으로써 산의 이음이온(즉, R이 H인 화학식 2의 화합물)을 형성함을 포함한다.
다른 실시양태에서, 단계(1)은 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 5의 실릴케텐 아세탈로 전환시키고, 화학식 3의 화합물로 알킬화함으로써 수행된다:
RO(OTMS)C=CR1R2 상기 식중,R1은 수소 또는 저급알킬이고, R2는 수소, 저급알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는R1과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 형성하고;R은 알킬 또는 수소이고;TMS는 트리메틸실릴기를 나타낸다.
더 구체적으로, 화학식 2의 화합물을 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 실릴케텐 아세탈로 변환시킨 후 이 아세탈을 화학식 3의 화합물과 무카이야마 커플링한다. 커플링은 일반적으로 할로탄소 또는 탄화수소(염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등)와 같은 무수 비양성자성 용매중에서 루이스산(예: 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연, 브롬화제1철 또는 사염화티탄)의 존재하에 수행된다. 실릴케텐 아세탈은 아인스워쓰(C. Ainsworth), 첸(F. Chen), 쿠오(Y. N. Kuo)의 문헌['Ketene Alkyltrialkylsilyl Acetals: Synthesis, Pyrolysis and NMR Studies',J. Organometallic Chem.,46: 59-87(1972)]에 기술된 것과 같은 과정에 의해 화학식 2의 화합물로부터 용이하게 제조될 수 있다. 다양한 실릴 보호기(예를 들어, 3급부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴 등)가 사용될 수 있다. 실릴케텐 아세탈은 화학식 2의 에스테르(R이 알킬인 경우) 또는 산(R이 수소인 경우)으로부터 형성될 수 있다. 산으로부터 실릴케텐 아세탈을 형성하는 것은 2당량의 염기를 사용하고 2당량의 실릴화제로 반응정지함으로써 이루어질 수 있다. 그 다음, 화학식 3의 화합물로 알킬화한 후 가수분해에 의한 후처리를 행하면 직접 화학식 4의 카복실산이 얻어진다. 실리케텐 아세탈을 형성하는데 사용될 수 있는 시약으로는 트리메틸실릴 트리플레이트, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 브로마이드, 3급부틸디메틸실릴 클로라이드 및 비스-트리메틸실릴 아세트아미드가 있다.
또 다르게는, 화학식 2의 화합물의 에놀레이트를 화학식 3의 화합물로 직접 알킬화하여, 실리케텐 아세탈의 중간체 단계를 피할 수 있다. 에놀레이트는 표준 상태에서 비친핵성 유기 염기(예: 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라자이드)로 처리하거나, 또는 무수 조건하에 전형적으로는 실온에서 극성 비양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 글림 등)중에서 금속 수소화물(예: 수소화칼륨)로 처리하여 형성된다. 그 다음, 화학식 3의 화합물을 첨가한 후 필요한 경우 환류온도(예를 들어, 60 내지 80℃)로 가열하면, 화학식 4의 알킬화 생성물이 얻어진다. 에놀레이트는 또한 아연 처리에 의해, 알킬화될 수 있는 아연 에놀레이트를 형성함으로써, 화학식 2의 화합물의 상응하는 α-브로모에스테르로부터 형성될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 3의 화합물을, A가 산소이고, Ar1이 페닐이고, Ar2가 4-클로로페닐인 화학식 2의 화합물과 반응시킨다.
화학식 4의 화합물은, 친핵성 치환 조건하에 카복실 기를 -C(=O)-L 기(식중, L은 이탈기이다)로 전환한 후, 하이드록실아민(또는 알킬화 유도체)으로 L을 치환함으로써 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 생성된 하이드록삼산을 필요에 따라 산화하여 원하는 설폭사이드 또는 설폰을 얻는다. 설폭사이드로 산화하는 것은 소듐 또는 포타슘 메타페리오데이트 또는 1당량의 포타슘 퍼옥시모노설페이트(옥손(Oxone™))와 같은 순한 산화제로 처리함으로써 이루어진다. 사용될 수 있는 그밖의 산화제로는 과산(예를 들어, 퍼포름산 또는 퍼아세트산) 또는 소듐 퍼보레이트/유기 산 혼합물(예를 들어, 퍼포름산 또는 퍼아세트산)이 있다. 반응은 설폭사이드 단계에서 시약의 양, 온도 및 반응시간을 제한함으로써 정지시킬 수 있다. 설폰으로의 추가의 산화는 더 격렬한 조건하에 m-클로로퍼벤조산 또는 2당량의 소듐 퍼옥시모노설페이트로 처리함으로써 이루어진다. 또 다르게는, 포름산, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 카복실산 용매중에서 퍼보레이트(예를 들어, 소듐 퍼보레이트)와 같은 산화제를 사용할 수 있다. 이러한 나중 두 단계는 거꾸로 할 수도 있다. 즉, 황 잔기의 산화를 산의 하이드록사메이트로의 전환보다 먼저 행할 수도 있다. 그러나, 전체 수율은 일반적으로 먼저의 순서의 경우에 더 높다.
앞서 기술한 바와 같이, 이러한 방법들에 의해 제조된 화합물은 1997년 6월 25일자로 공개된 유럽 특허 공개공보 제 0 780 386 A1 호; 1997년 7월 10일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/24117 호; 및 1998년 2월 12일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/05635 호에 개시된 바와 같이 각종 질환을 치료하기에 유용한 MMP 억제제이다.
실시예에 사용된 약자는 다음과 같이 정의된다: 'DMF'는 디메틸포름아미드의약자이고, 'NaOH'는 수산화나트륨의 약자이고, 'DMSO'는 디메틸설폭사이드의 약자이고, 'PTLC'는 예비 박층 크로마토그래피의 약자이고, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트의 약자이고, 'LDA'는 리튬 디이소프로필아미드의 약자이고, 'TMSCl'은 트리메틸실릴클로라이드의 약자이다.
실시예
4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-4-(N-하이드록시카복스아미도)테트라하이드로피란의 합성
하기 반응식 4는, Y가 NHOH이고, R1과 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 테트라하이드로피란-4-일 기를 형성하고, R3이 4-클로로페녹시페닐인 화학식 1의 화합물(14번 화합물)인 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-4-(N-하이드록시카복스아미도)테트라하이드로피란을 제조하기 위한 본 발명의 대표적인 방법을 도시한다.
반응식 4는 특정 3-아릴황 하이드록삼산의 합성방법에 관한 것이지만, 유사한 반응을 사용하여 상기 반응식 1 내지 3에 기술된 바와 같이 적절한 출발물질 및 시약으로 대체함으로써 다른 아릴황 하이드록삼산, 카복실산 및 에스테르를 제조할 수 있음은 물론이다.
A.4-(4-클로로페녹시)페닐 클로로메틸설파이드의 제조방법
단계 1
디페닐에테르(1번 화합물)(미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히(Aldrich)로부터 입수함)를, 국제 특허 공개공보 제 WO 97/20824 호에 기술된 바와 같은 공지의 과정을 사용하여 4-(4-클로로페녹시)페닐 설포닐클로라이드(3번 화합물)로 전환시킬 수 있다.
단계 2
4-(4-클로로페녹시)페닐 설포닐 클로라이드(3.0㎏)(3번 화합물)를 3리터의 톨루엔에 용해시키고, 용액을 60℃로 예열시킨 3.6㎏의 트리메틸 포스파이트에 교반하면서 적가하였다. 반응은 발열반응이었고, 첨가하는 동안 반응물을 80 내지 90℃로 가열시켰다. 박층 크로마토그래피를 행한 결과, 원하는 티오에테르와 두 기준선 생성물의 혼합물이 확인되었다. 혼합물을 포트(pot) 온도가 약 130℃로 승온될 때까지 환류시켰다. 혼합물을 약 60℃로 냉각시키고, 1리터의 메탄올을 첨가하였다. 수산화칼륨 용액(45% 수용액 4.5㎏)을 천천히 적가하면서 반응 혼합물을 고속으로 교반시켰다. 첨가에 의해 매우 발열적으로 되며, 포트 온도를 65 내지 80℃로 조절하였다. 그 다음, 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 더 많은 양(6리터)의 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 약 60℃로 냉각시켰다. 하부의 수층을 분리하고, 유기층은 3리터의 물로 세척하였다. 유기층을 스트리핑하여 소량으로 만들고, 9리터의 이소프로판올을 고온의 혼합물에 투입하였다. 이 용액을 약 3.5리터의 증류물이 수획될 때가지 증류시켰다. 혼합물을 45℃에서 수시간동안 놔둔 후, 약 -10℃로 냉각시키고, 수시간동안 교반하였다. 백색의 결정질 생성물이 수획되고, 이를 찬 이소프로판올로 세척하여 건조시키면, 1.9㎏의 4-(4-클로로페녹시)페닐메틸 설파이드(4번 화합물)(융점 59-60℃)가 수득되었다.
단계 3
별개의 반응기에 4-(4-클로로페녹시)페닐메틸 설파이드(4번 화합물) 및 CH2Cl2(26㎏)를 투입하였다. 생성된 용액을 10℃ 미만으로 냉각시킨 다음, 온도가10℃를 초과하지 않을 속도로(첨가하는데 30분이 필요함) SO2Cl2로 처리하였다. 2㎏의 CH2Cl2를 추가로 사용하여 SO2Cl2를 헹구었다. 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음(탈기가 일어남), 30분동안 가온시켜 환류시켰다. 실온으로 냉각하고나서, 생성물 용액을 물(15.5㎏)로 세척한 다음, 염수(10.3㎏)로 세척하였다. 그 다음, 유기 용액을 CH2Cl2(5㎏)내 MgSO4(2.6㎏)의 슬러리로 처리하였다. 밤새 건조시키고, 혼합물을 여과하여 건조제를 제거하였다. 고체를 CH2Cl2(20.7㎏)로 세척하고, 유기물을 합하여 농축에 의해 공비 건조시켰다(38㎏의 증류물이 수획됨, 칼 피셔(Karl Fischer) 분석 결과 농축물내 물의 함량은 0.026%임). 생성물을 CH2Cl2(19.8㎏)로 처리한 다음, 재농축시켰다(19.8㎏의 증류물이 수획됨, 칼 피셔 분석 결과 농축물내 물의 함량은 이제 0.014%임). HPLC 분석 결과, 94.7%의 4-(4-클로로페녹시)페닐 클로로메틸설파이드(5번 화합물)가 확인되었다.
B.실릴케텐 아세탈의 제조방법
단계 4 및 5
시중에서 입수할 수 있는 디에틸말로네이트로부터, 예를 들어 미국 특허 제 5,412,120 호, 제 5,414,097 호 및 유럽 특허 공개공보 제 584663 A2 호에 기술된 공지의 과정을 사용하여 단계 4 및 5에 의해 테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(9번 화합물)를 제조하였다.
단계 6
질소 퍼징(purging)한 반응기에 LDA 용액 26.8㎏(67.37몰)을 투입하였다.이것을 -15℃로 냉각한 다음, TMSCl(7.32㎏, 67.37몰)과 테트라하이드로피란-4-카복실산 에틸 에스테르(9번 화합물)(10.32㎏, 65.3몰)의 혼합물을 온도가 10℃를 초과하지 않을 속도로 첨가하였다(1시간의 첨가시간). 0.2㎏의 TMSCl을 추가로 한 번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃로 가열하고, 4시간 후 28mmHg의 진공을 가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하여 휘발물질을 제거하였다. 톨루엔(11.95㎏)을 첨가하고, 증류를 계속하였다. 증류물이 더 이상 수획되지 않으면, 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 헥산(20.6㎏)내 셀라이트(2.7㎏)의 슬러리를 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 예비코팅된 넛쉬(Nutsche) 여과기(예비코팅은 헥산 5㎏내 1.5㎏의 셀라이트 사용)를 통해 여과시켰다. 반응기를 헥산(11㎏)으로 헹구고, 이를 사용하여 여과기를 헹구었다. 유기물을 합하고, 19 내지 25mmHg의 진공 및 약한 열을 가하여 오일로 농축시켰다. 농축물을 CH2Cl2(7㎏)를 사용하여 질소 퍼징한 저장용기로 옮겨, 17.5㎏의 실릴케텐 아세탈(10번 화합물) 용액을 수득하였다.
C.4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-4-(N-하이드록시카복스아미도)테트라하이드로피란의 제조방법
단계 7
단계 6에서 얻은 실릴케텐 아세탈 용액의 90%를, 4-(4-클로로페녹시)페닐 클로로메틸설파이드(5번 화합물)가 들어있는 반응기에 투입하고나서 바로 CH2Cl2(5㎏)내 ZnCl2(0.59㎏, 4.34몰)의 슬러리를 투입하였다. 적색 반응 혼합물을 14시간동안(발열반응으로 인하여 처음 1시간동안 필요한 최소한의 가열) 가열하여 환류시키는데, 이때 HPLC 분석 결과 출발물질은 약 10%이었다. 케텐 아세탈의 나머지 10%를 첨가하고, CH2Cl2를 수획하면서 혼합물을 68℃의 포트 온도로 환류하여 가열하였다. 분취량을 HPLC 분석한 결과, 출발물질은 1% 미만이었다. 농축된 생성물 혼합물에 에탄올(15.5㎏), 물(20.6㎏) 및 45%의 KOH(20.3㎏)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 65℃에서 밤새(17시간) 교반한 다음, 90℃의 포트 온도로 가열하여 비누화 반응을 완료시키고 에탄올을 증류시켰다. 혼합물을 60 내지 65℃로 냉각시키고, 헥산(41㎏)을 첨가하였다. 10분동안 교반하고 층 분리한 후, 아래 층을 물(24㎏) 및 37% HCl(21.6㎏)이 들어있는 다른 반응기에 옮겼다. 옮기는 동시에, EtOAc(134.5㎏)를 수용 반응기에 펌핑 공급하였다. 헥산 용액을 65℃의 물(25리터)로 1회 세척한 다음, 수용 반응기에 옮겼다. 이 반응기에는 이제 생성물 산과 아래 수층의 EtOAC 용액이 들어있다. 아래 층을 분리하고 65℃의 물 50리터로 대체하였다. 간단히 교반하면, 층이 분리되었다. 부분 진공을 사용하여 유기 용액을 가능한 많이 농축시켰다. CH3CN(93.5㎏)을 첨가하고, 대기압에서 계속 증류시켜 최종 용적이 90리터가 되게 하였다. 혼합물을 8시간동안 5℃로 냉각시키고, 8시간동안 놔두었다. 고체를 여과기에 모으고, CH3CN(15㎏) 및 헥산(15.5㎏)으로 세척하였다. 78℃, 24mmHg에서 건조시켜 항량으로 만든 후, 밀집된 약간 회백색의 고체로서 16.34㎏의 생성물 산(12번 화합물)을 수득하였다. HPLC 순도는 99%이었다.
단계 8
투명한 건조상태의 100갤론들이 반응기에 4-카복시-4-[4-(4-클로로페녹시페닐)티오메틸]테트라하이드로피란(12번 화합물)(15.45㎏, 40.7몰)을 투입하였다. 이 반응기에 디클로로메탄(77.2리터, 102㎏)을 첨가하였다. 현탁된 카복실산을 N2하에 교반하면서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 촉매작용량의 N,N-디메틸포름아미드(0.1리터)를 투입한 후, 옥살릴 클로라이드(5.3㎏, 3.6리터)를 천천히 첨가하였다. 반응기의 내용물을 교반하고, 내부 온도를 4 내지 12시간에 걸쳐 주위온도로 승온시켜 산 클로라이드로 전환시켰다. 다른 투명한 건조상태의 100갤론들이 반응기에 3급부탄올(26.8㎏, 34.5리터), 테트라하이드로푸란(75.4㎏, 84리터) 및 하이드록실아민(50% 수용액, 17㎏, 15.8리터)을 투입하였다. 이 반응기의 내용물을 주위온도에서 교반하였다. 산 클로라이드를 함유하는 반응기의 내용물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 하이드록실아민 용액을 천천히 첨가하기 시작하였다. 첨가속도는 산 클로라이드 용액의 내부 온도가 10℃보다 많이 승온되지 않도록 조절되었다. 첨가가 끝나면, 새로 형성된 하이드록삼산을 함유하는 반응기의 내용물을 20 내지 25℃로 가온시켰다. 반응의 완결을 확인한 후(HPLC 또는 TLC에 의해), 진공에서 용매를 제거하고, 이 반응기의 내용물의 온도를 45℃ 미만으로 유지시켰다. 증류될 용매가 거의 남지 않게 되면, 반응기에 아세토니트릴(48.6㎏, 61.7리터)을 투입하였다. 내용물을 가열하여 환류시키고, 물(61.7리터)을 30 내지 50분동안 첨가하였다. 반응기의 내용물을 2 내지 4시간동안 0 내지 5℃로 냉각시키고, 4 내지 14시간동안 천천히 교반하였다. 고체 하이드록삼산(13번 화합물)을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하였다. 전형적으로, 이렇게 수득된 습윤 케이크는 건조시키지 않고 그대로 사용한다. 그러나, 약 50℃에서 진공하에 건조시킬 수있다. HPLC 면적 정규화 결과, 고체(21.5㎏ 습윤 중량, 14.45㎏ 건조 중량, 90.1%)의 순도는 99.8%이었다.
단계 9
투명한 건조상태의 100갤론들이 반응기에 옥손(포타슘 퍼옥시모노설페이트, 37.07㎏, 60.3몰)을 투입하였다. 탈이온화수(88.3㎏)를 첨가하고, 반응기의 내용물을 교반하고 가열하여(약 35 내지 40℃로) 옥손을 용해시켰다. 다른 투명한 건조상태의 100갤론들이 반응기에 하이드록삼산(13번 화합물)(21.18㎏ 습윤 케이크, 14.45㎏ 건조 중량, 36.7몰)을 투입하고, 교반하면서 N-메틸-2-피롤리디논(100.5㎏)에 용해시켰다. 이 반응기의 내용물을 30 내지 35℃로 가열하였다. 수성 옥손TM용액을 하이드록삼산이 들어있는 반응기에 내부 온도가 49℃를 초과하지 않을 속도로 첨가하였다. 옥손의 첨가가 끝난 후, 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 반응이 끝나면, 전형적으로 0 내지 1시간의 후첨가 시간에(HPLC 면적 정규화 분석 결과, 원하는 생성물의 순도는 전형적으로 98.5%보다 큼) 생성물을 탈이온화수(25㎏)로 처리하고, 20℃로 냉각시켰다. 조생성물의 결정화는 전형적으로 20 내지 25℃(이 실시예에서는 22℃)에서 일어났다. 그 다음, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 10 내지 14시간동안(이 실시예에서는 12시간) 교반시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수획하고, 탈이온화수에 이어서 헥산으로 잘 세척하였다. 습윤 케이크(47.9㎏)를 투명한 건조상태의, 찌꺼기가 없는 100갤론들이 반응기에 투입하였다. 이 고체에 에틸 아세테이트(140㎏)를 투입하고, 탈이온화수(120.6㎏)를 투입하였다. 반응기의 내용물을 교반하고 가열하였다(약 60℃로). 교반을 멈추고 층들을 분리시켰다. 수층을 분리하였다. 선택적으로, 이어서 수성 NaHCO3세척 및 물 세척을 행할 수 있다. 유기층을 5 내지 10μ의 면 여과기에 의해 여과시켜 투명한 건조상태의 찌꺼기가 없는 반응기에 넣었다. 혼합물을 진공에서 농축하여 출발 용적의 약 50%(약 50리터)가 되게 하였다. 고체를 분리하고, 약 70℃로 가열한 후 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고 5℃로 냉각시켰다. 투명한 건조상태의 여과기에서 여과에 의해 고체를 수획하고, 질소 스트림(이 실시예에서는 교반 여과기가 사용됨)하에 40 내지 45℃에서 건조시켰다. 진공 건조하면 11.82㎏의 최종 생성물 4-[4-(4-클로로페녹시)페닐설포닐메틸]-4-(N-하이드록시카복스아미도)테트라하이드로피란(14번 화합물)을 수율 75.6%로 수득하였다(HPLC 면적 정규화 분석 결과 순도는 99.8%임).
지금까지 본 발명을 분명하게 이해시킬 목적으로 설명과 실시예에 의해 상세하게 기술하였다. 당업자라면 첨부된 특허청구범위의 범주내에서 변화 및 변형을 실시할 수 있음을 알 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시를 위한 것이지 제한적인 것이 아님은 물론이다.
본 발명에 의하면, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 특히 3-아릴황 하이드록삼산을 제조하는데 있어서, 종래 방법들과는 달리 사용된 시약의 이용가능성에 좌우되지 않는 신규한 제조방법 및 신규한 중간체를 제공할 수 있다.

Claims (19)

  1. (1) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 아릴메틸티오 유도체로 알킬화하여 하기 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계 및 (2) 화학식 4의 화합물의 RO- 기를 XONX-로 치환시키고, 선택적으로 ArS 기를 산화시킴으로써 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Y-C(=O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3
    화학식 2
    RO-C(=O)-CH(R1)(R2)
    화학식 3
    ArSCH2-Z
    화학식 4
    RO-C(=O)-C(R1)(R2)-CH2SAr
    상기 식들에서,
    Y는 하이드록시 또는 XONX(이때, X는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 저급아실이다)이고;
    R1은 수소 또는 저급알킬이고, R2는 수소, 저급알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이거나; 또는
    R1과 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 기를 형성하고;
    R3은 아릴이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R은 알킬 또는 수소이고;
    Ar은 아릴 기이고;
    Z는 이탈기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    -Ar이 화학식 -Ar1-A-Ar2를 가지고, 이때 Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이고, A가 단일결합, -CH2- 또는 -O-인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Z가 할로인 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    A가 산소이고, Ar1이 페닐이고, Ar2가 4-클로로페닐인 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계(2)의 선택적 산화에 의해 n이 2인 화학식 1의 화합물을 제공하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1과 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 헤테로사이클로 기를 형성하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1과 R2에 의해 형성된 헤테로사이클로 기가 테트라하이드로피라닐인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화합물이 4-[4-(4-클로로페녹시)-페닐설포닐메틸]-4-(N-하이드록시카복스아미도)테트라하이드로피란인 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    (i) 하기 화학식 6의 화합물을 트리메틸 포스파이트로 처리한 후, (ii) 선택적으로 염기로 처리하고, (iii) 산화시킴을 특징으로 하는, 하기 화학식 3a의 화합물을 형성함을 추가로 포함하는 방법:
    화학식 6
    Ar2-A-Ar1-S(O)2Cl
    화학식 3a
    Ar2-A-Ar1-S-CH2-Z
    상기 식들중,
    Ar1, Ar2및 A는 각각 제 2 항에서 정의된 바와 같고;
    Z는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    Ar1이 페닐이고, Ar2가 4-클로로페닐이고, A가 산소이고, R1과 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께 테트라하이드로피라닐 기를 형성하고, Y가 HONH인 방법.
  11. 제 4 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물을 하기 화학식 5의 실릴케텐 아세탈로 전환시키고 화학식 3의 화합물로 알킬화함으로써 단계(1)을 수행하는 방법:
    화학식 5
    RO(OTMS)C=CR1R2
    상기 식중,
    R, R1및 R2는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    TMS는 트리메틸실릴기를 나타낸다.
  12. 제 4 항에 있어서,
    화학식 2의 화합물의 에놀레이트를 화학식 3의 화합물로 알킬화함으로써 단계(1)을 수행하는 방법.
  13. 화학식 ArSO2Cl의 화합물을 트리메틸 포스파이트로 처리한 후, 선택적으로 염기로 처리하여, 화학식 ArSCH3의 화합물을 형성함으로써 화학식 ArSCH3의 화합물을 제조하는 방법(식들중, Ar은 아릴 기이다).
  14. 제 13 항에 있어서,
    -Ar이 화학식 -Ar1-A-Ar2를 가지고, 이때 Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이고, A가 단일결합, -CH2- 또는 -O-인 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    A가 산소이고, Ar1이 페닐이고, Ar2가 4-클로로페닐인 방법.
  16. Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이고, Z가 할로이고, A가 산소 또는 -CH2-인 화학식 Z-CH2S-Ar1-A-Ar2의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Ar1이 페닐이고, Ar2가 할로페닐이고, A가 산소인 화합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    4-(4-클로로페녹시)-페닐 클로로메틸설파이드인 화합물.
  19. 4-(4-클로로페녹시)페닐 메틸 설파이드.
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