CN1101809C - 制备3－芳基硫异羟肟酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式I化合物的制备方法，Y-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3其中Y是羟基或XONX，X独立地为氢，低级烷基或低级酰基；R1是氢或低级烷基；R2是氢，低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，或者R1和R2连接其上的碳原子一起构成一个环烷基或杂环基团；R3是芳香基。本发明也提供了用于制备通式I化合物的新的芳基卤烷基硫化物和芳基烷基硫化物中间体、制备以及芳基烷基硫化物的新的方法。

Description

制备3-芳基硫异羟肟酸的方法
本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂特别是3-芳基硫异羟肟酸的制备方法，涉及新的芳基卤烷基硫化物和芳基烷基硫化物中间体以及这些芳基烷基硫化物的新的制备方法。
基质金属蛋白酶(“MMP”)是一族与结缔组织的降解和改型有关的蛋白酶。MMP通过在局部组织环境中的生长因子和细胞因子的刺激得以表达，在这些局部组织环境内MMP专门降解胞外基质的蛋白成分例如胶原，蛋白多糖(蛋白核心)，纤连蛋白和层粘连蛋白等。MMPs对胞外基质的过度降解导致许多疾病的发生，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、骨吸收疾病(例如骨质疏松)、慢性阻塞性肺病、中风引起的脑出血、牙周组织疾病，畸形血管生成、肿瘤浸袭和转移、角膜溃疡及胃溃疡、皮肤溃疡、动脉瘤疾病以及糖尿病的并发症等。
此外，已知MMP抑制剂可以抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中释放，因此可被用于治疗由TNF导致的疾病。这种应用包括但不限于，炎症、发烧、心血管效应、出血、血凝固和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、休克、再狭窄(尤指心瓣的)、移植物抗宿主反应以及自身免疫性疾病的治疗。
因此已认识到，MMP的抑制作用是一种有效的治疗干预。所以，MMPs抑制剂提供了有效地处理与胞外基质的过度降解相关联的疾病及由TNF介导的疾病的方法，一些MMP抑制剂目前被开发出来并用于此用途。
1997年6月25日公开的EP 0780386A1中描述了特定的一类MMP抑制剂3-芳基硫异羟肟酸。这篇文献公开了通式I的MMP抑制剂：
       Y-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3其中的n，Y，R1，R2和R3分别在下面描述。1997年7月10日公开的WO97/24117披露了通式为HON(H)-C(＝O)-Cp(R1)(R2)-C(R3)-S(O)n-Cm(R5)(R6)-Ar的3-芳基硫异羟肟酸，其中p，m，n，和R1，R2，R3，R4，R5，R6以及Ar同样地描述在WO97/24117上。1998年2月12日公开的WO98/05635中披露了通式为B-S(O)0-2-CHR1-CH2-CO-NHOH的3-芳基硫异羟肟酸，其中B和R1同样地描述在WO98/05635上。1998年4月2日公开的WO98/13340披露了HONHC(＝O)-CHR2-CH2-S(O)2R1的β-磺酰异羟肟酸，其中描述了R1、R2。
然而，在这些文献中披露的用于制备3-芳基硫异羟肟酸的方法是通过硫醇亲核攻击羧酸盐衍生物的β碳原子，或取代β碳原子上的离去基团，或在α，β-不饱和酯或酸上进行迈克尔反应。因而，披露的方法因为相关的硫醇和β取代羧酸盐衍生物和α，β-不饱和酯的可得性而受到限制。因此，本发明的目的是提供不依靠上述文献所用试剂的可得性的新方法和新中间体。
更确切地说，关于提供新的中间体方面，本发明涉及新的卤甲基芳基硫化物和其新的制备方法。这些芳基卤烷基硫化物在有机合成过程中是有价值的中间体，并且通常通过前体芳基烷基硫化物的自由基卤化来制得。该芳基烷基硫化物自身通过一种前体芳基烃的磺化、还原为芳基硫醇及硫醇的烷基化而可得。直接将芳基磺酰基衍生物转变为芳基甲基硫化物的方法应该是很有用处的。
关于亚磷酸三烷基酯与芳基磺酰基衍生物之间的反应有不同的报道。例如，R.W.Hoffman，T.R.Moore和B.J.Kagan，(“亚磷酸三乙基酯与烷基-及芳基磺酰氯的反应”)；美国化学协会期刊， 78：6413-6414(1956)；J.M.Klunder和K.Barry Sharpless，(“由磺酰氯简便合成亚磺酸脂”)有机化学杂志， 52：2598-2602(1987)；和J.Cadogan(亚磷的三价有机物的氧化作用)季度综述(Quarterly Reviews)， 16：208-239(1962)。由苯亚磺酰氯和亚磷酸三乙基酯反应生成乙基苯基硫化物的反应也被报道，T.Mukaiyama和H.Ueki，(含硫的磷鎓盐的反应)四面体通讯， 35：5429-5431(1967)。通过用亚磷酸二苯基锂(Ph2Pli)处理芳基磺酰氯以提供对-二苯基芳基硫代磷酰胺、阴极还原和使生成的芳香硫醇酸酯的甲基化三个步骤，可将芳基磺酰氯转化为芳基甲基硫化物，J.Pilard和J.Simonet.(S-P键的阴极分裂。磺酰胺亚磷类似物的合成及电化学特性)，四面体通讯， 38(21)：3735-3738(1997)。定义
所用术语“(Cp-q)烷基”是指有p到q个碳原子的直链或支链的饱和烃基；例如，“C1-4”烷基是指有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，或叔丁基。
除非特别强调，术语“低级烷基”是指一个C1-4烷基。
所用术语“(C3-6)环烷基”是指有3到6个环碳原子的饱和环烃基，例如环丙基，环戊基及其类似物。
所用术语“低级酰基”是指-C(＝O)R基团，其中的R是一个(C1-4)烷基。
所用术语“低级烷氧基”是指-OR基团，其中的R是一个(C1-4)烷基。
所用术语“(C7-10)烷氧基”是指-OR基团，其中的R是一个(C7- 10)烷基。
所用术语“芳基”是指有一个6到10个环碳原子的二价的单环或双环的芳香基，并且独立地任选被一个、两个或三个选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤素、硝基、氰基、可任选取代的苯基、-OR(R是氢，烷基，卤烷基、环烷基、任选取代的苯基)、酰基、-COOR(R是氢或烷基)等取代基取代。特别地，术语芳基包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基和它们的衍生物。
所用术语“亚芳基”是指有一个6到10个环碳原子的二价的单环或双环的芳香基，并且独立地任选被一个、两个或三个选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤素、硝基，氰基、任选取代的苯基、-OR(R是氢，烷基，卤烷基、环烷基、任选取代的苯基)、酰基、-COOR(R是氢或烷基)等取代基取代。特别地，术语芳基包括但不限于1，4-亚苯基和1，2-亚苯基。
“任选取代的苯基”是指一个苯基，它独立地任选被一个、两个或三个选自烷基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、-OR(R是氢或烷基)、-NRR’(R和R’独立地是一个氢或烷基)、-COOR(R是氢或烷基)或-CONR’R”(R’和R”分别独立地为一个氢或烷基)的基团取代。
“杂环基”是指一个有3到8个环原子的饱和单价环状基团，其中有一或二个环原子为N，O或S(O)n的杂环原子，其中的n为0至2的整数，其余的环原子为碳原子。杂环可被任选地稠合到苯环上或任选被一个或多个取代基独立地取代，最佳的是被一个或二个选自烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、卤素、氰基、酰基、单取代的氨基、二取代的氨基、羧基、或烷氧羰基等取代基取代，特别地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、四氢呋喃基和硫代吗啉代基以及它们的衍生物。
“离去基团”在有机化学合成中有一个和其相应的常用含义，例如，为一个能被亲核试剂替代的原子或基团，包括卤素、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、氨基、烷基羰氧基、芳基羰氧基，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟磺酰氧基、N，O-二甲基羟基胺基、乙酰氧基以及它们的类似物。
本发明将在下面具体描述。
一方面，本发明提供了一种通式I的化合物的制备方法：
Y-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3    I
其中Y是羟基或XONX，每个X独立地是氢、低级烷基或低级酰基；
R1是氢或低级烷基；
R2是氢，低级烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，或者R1和R2及其它们结合其上的碳原子一起构成一个环烷基或杂环基团；
R3是芳基；并且
n是0，1或2；
包括以下的步骤：
(1)使通式II化合物的烷基化，
         RO-C(＝O)-CH(R1)(R2)             II
其中R是烷基或氢，其中使用的烷基化剂是通式IIIArSCH2-Z，Ar是
一个芳基，Z是一个离去基团，得到一种通式IV的化合物
         RO-C(＝O)-C(R1)(R2)-CH2SAr       IV
和
(2)通过用XONX-基团替代RO-基团并任选使ArS基团氧化，将
   通式IV的化合物转变为通式I的化合物。此转化在必要的情况
   下可以另一种顺序进行。
与1997年6月25日公开在EP0780386A1，1997年7月10日公开的WO97/24117，1998年2月12日公开的WO98/05635，1998年4月2日公开的WO98/13340，等文献中的3-芳基硫异羟肟酸的合成方法不同，本发明的方法是通过用卤甲基芳基硫化物使羰基基团的α碳原子烷基化来进行合成的。尽管这里描述的方法可被用于制备不同种类的3-芳基硫异羟肟酸和其相应的羧基与酯的衍生物，它们特别适用于制备通式I的化合物，其中芳基Ar是通式-Ar1-A-Ar2，Ar1和Ar2是苯环，每一个独立地任选被取代，A是一个键、-CH2-或-O-。
在一个优选的实施方案中，离去基团Z是卤素。更具体地，制备了这样的通式I化合物，其中A是氧，Ar1是苯基，Ar2是4-氯苯基。
关于本发明方法的步骤(2)中的任选氧化步骤，优选的氧化提供了通式I的化合物，其中n为2。
其它可以通过本发明的方法制备的有用化合物包括通式I的化合物，其中R1和R2及其它们结合其上的碳原子一起构成一个环烷基或杂环基团，典型的为一个四氢吡喃基团。更优选的是，由本发明方法制备的通式I化合物是4-[4-(4-氯苯氧基)苯磺酰甲基]-4-(N-羟基羰基酰胺)-四氢吡喃。其它可以制备的有用异羟肟酸包括α，α-二取代的那些，例如其中R1，R2都不是氢。
另一方面，本发明也提供新的卤甲基芳基硫化物，例如氯苯氧苯基氯甲基硫化物及其新的制备方法。通式I的化合物可以通过新的从前不曾有过的方法制备。这一点也会在对整个方法的描述中进行更详细的描述。关于通式I的化合物的制备，这些反应过程表示在如下图示A中。
                       图示A
Figure C9910848200101
                      n＝1或2
通式II RO-C(＝O)-CH(R1)(R2)的化合物可以通过市场买到，或者本领域技术人员通过公开的文献例如参见EP0780386A中公开的方法很容易获得。
通式III ArSCH2Cl的化合物可以通过芳甲基硫醚前体的氧化来制备。化合物ArSCH2Cl可通过在质子惰性溶剂例如二氯甲烷、叔丁基甲基醚或己烷中氧化磺酰氯来制备获得。氧化过程可以在室温或较低的温度例如从大约0-10℃中进行。其它的反应物例如N-氯代丁二酰亚胺也可以使用。化合物ArSCH2Br也可以通过氧化磺酰溴或其它的试剂例如N-溴代丁二酰亚胺来制备。
通式III ArSCH2-Z(其中Z为氯或溴)的化合物也可以由相应的硫醇制得，制法表示如下：
          Hlasta.D.J.等人，合成通讯423，1995
芳基甲基硫醚通常由购买或通过公知的方法获得。例如，可以通过硫酰化一个芳基化合物得到相应的磺酸、还原该磺酸为硫醇，再甲基化该硫醇而得。
另一种办法是如图示B所示，现已未曾预料地发现，芳基磺酰卤物可以在亚磷酸三甲基酯作用下一步直接转化成芳甲基硫醚。但如果在亚磷酸三甲基酯作用后用碱处理，转化过程会进行得更好。可以是有机碱例如烷基胺(如三乙基胺)，或者是羟基碱例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。然而，如果不加碱，尽管产物量少一些，转化反应依然可以完成。在这样的过程中，芳基甲基硫化物的产量可以通过加热升温而得以增加，例如温度可以高达100℃，最好达到约130℃(内部温度)。
因此在该实施方案中，本发明具体提供了一种制备芳甲基硫化物的新方法，该方法是由亚磷酸三甲基酯直接还原/烷基化一个芳基磺酰卤(参见图示B，X是卤素，Ar是芳基)。          图示B
                
Figure C9910848200121
特别地，本发明提供了一种通式ArSCH3化合物的制备方法，其中Ar是一个芳基，它通过用亚磷酸三甲基酯对通式ArSO2Cl的化合物进行处理，然后任选地用碱进一步处理，以得到通式ArSCH3的化合物。
此方法特别用于制备通式ArSCH3的化合物，其中Ar的通式为-Ar1-A-Ar2，其中Ar1和Ar2是苯环，分别独立地任选被取代，A是一个键、-CH2-或-O-，更确切地，其中的A是氧，Ar1为苯环，Ar2为4-氯苯基。此方法通常用于与上述方法结合制备通式I的化合物。本发明的另外一个实施方案也涉及通式ArSCH3化合物、特别是4-(4’-氯苯氧基)苯基甲基硫化物的制备。
通式ArSCH3的化合物的进一步卤化反应提供了通式ArSCH2-Z的重要中间体，其中的离去基团Z为卤素，这一中间体也是本发明的一个目的。此方法的基本特征是，产生通式III Ar2-A-Ar1-S-CH2-Z的化合物，具体特征是(1)用亚磷酸三甲基酯处理通式VI Ar2-A-Ar1-S(O)2Cl的化合物；(2)任选地用碱进一步处理和(3)氧化。该目的的优选主要中间产物包括通式Z-CH2S-Ar1A-Ar2的化合物，其中Ar1和Ar2可是独立地任选取代的苯基，Z为卤素，A是氧或CH2。一种特别优选的中间体中，Ar1为苯基，Ar2为卤苯基，A为氧，更为优选的Ar1为苯基，Ar2为4-氯苯基，A为氧；R1和R2连同它们结合其上的碳原子一起形成一个四氢吡喃基团；Y为HONH；例如，4-(4’-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物。
通式III的化合物，其中Z为卤素，可以被现有的方法转化成醇，再进一步转化成另一种离去基团，例如，甲苯磺酸根或甲磺酸根。这些化合物通过下述的本发明方法也可以用于与通式II的一种化合物反应。
在制备式I化合物的一个实施方案中，按照本发明方法的步骤1，用通式III化合物使通式II化合物烷基化也可以通过本领域技术人员公知的条件、比如将通式II转化为烯醇盐或烯醇、再将通式III化合物烷基化所说通式III化合物的烯醇盐来制备。其它的条件包括，通过用两当量的碱比如二异丙基酰胺化锂或六甲基二硅氮化锂(Lithiumhexamethyldisilazide)处理、并用一当量的通式III化合物烷基化，从而产生酸(例如：通式II的化合物，其中R为H)的双阴离子。
在另一个具体的实施方案中，步骤1是通过转化通式II的化合物为通式VRO(OTMS)C＝CR1R2的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇、并用通式III化合物烷基化来进行。特别地，通式II的化合物如反应图示C所示，被转化为甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(其中图示C中Silyl代表一个甲硅烷基团)，然后该缩二乙醇与通式III化合物进行Mukaiyama偶合。这种偶合一般在无水质子惰性溶剂象卤化炭或烃(二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯等)中、在Lewis酸比如氯化锌，溴化锌，碘化锌，溴化铁或四氯化钛存在下进行。通过在C.Ainsworth，F.Chen，Y.N.Kuo“乙烯酮烷基三烷基甲硅烷基乙缩醛：合成，热解和NMR研究”有机金属化学杂志，46：59-87(1972)上描述的方法，可以很容易获得甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇。众多的甲硅烷基保护基团例如叔-丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基等可以被使用。甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇可由通式II的酯(R为烷基)或酸(R为氢)生成。用两当量的碱和两当量的硅烷基化试剂中止反应，可以由酸来产生甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇。随后用通式III的化合物的烷基化并随后水解分离，直接产生通式IV的羧酸。可用于生成甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的试剂包括三甲基甲硅烷基三氟化物(triflate)，三甲基甲硅烷基氯或-溴，叔丁基二甲基甲硅烷基氯和双-三甲基甲硅烷基乙酰胺。
图示C
Figure C9910848200141
             式II
除此之外，通式II化合物的一个烯醇盐可用通式III化合物直接烷基化，从而避免了甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇的中间体。此烯醇盐在标准条件下产生，通过用非亲核有机碱如二异丙基酰胺化锂或六甲基二硅氮化锂，或金属氢化物如氢化锂，在无水条件、室温、极性质子惰性溶剂如四氢呋喃，二甲氧基乙烷或甘醇二甲醚等条件下进行处理。接着加入通式III的化合物，然后加热，必要时，至回流温度，例如，60-80℃，以提供通式IV的烷基化产物。可通过经锌处理通式II化合物的相关α-溴代酯制得烯醇锌，再烷基化而获得烯醇盐。
更可取的是，通式III的化合物和通式II进行反应，通式II中A是氧，Ar1是苯基，Ar2是4-氯苯基。
通式IV化合物可通过在亲核取代条件下将羧基基团转化为-C(=O)-L基团，其中L为离去基团，然后用羟胺(或一个烷基化的衍生物)替代L来转化为通式I的化合物。产生的异羟肟酸必要时被氧化，以提供砜成亚砜。氧化成亚砜可通过用温和的氧化剂如偏高碘酸钠或-钾或一当量的过一硫酸钾(OxoneTM)处理来完成。其它可被使用的氧化剂包括过酸(过甲酸或过乙酸)或过硼酸钠/有机酸混合物(例如过甲醇或过乙酸)。通过限制试剂的量、温度和反应时间，可使反应停止在亚砜阶段。通过在较有活性的条件下用有机过酸如间氯过苯甲酸或两当量的过一硫酸钠处理可使氧化进一步进行至生成砜。除此之外，其它的氧化剂如过硼酸盐例如过硼酸钠于羧酸溶剂中如甲酸、乙酸或丙酸中可以被使用。最后的两个步骤可被逆转，例如，硫部分的氧化可在酸转化为异羟肟酸之前进行。然而，总产量通常高于前面一个顺序。
如前面所述，由这些方法获得的化合物是MMP抑制剂，其适用于治疗1991年6月25日公开的EP0780386Al；1997年7月10日公开的WO97/24117；和1998年2月12日公开的WO98/05635中所公布的各种疾病。
实施例中的缩写其定义如下：“DMF”为二甲基甲酰胺，“NaOH”为氢氧化钠，“DMSO”为二甲基亚砜，“PTLC”制备薄层色谱，“EtOAc”为乙酸乙酯，“LDA”二异丙基酰胺化锂，“TMSCl”为三甲基甲硅烷基氯。
                             实施例 4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羟基羰酰胺基)四氢吡喃的 合成
图示D表示制备一种通式I化合物4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羟基羰酰胺基)四氢吡喃的代表性制备方法，其中的Y是NHOH；R1和R1及其它们结合其上的碳原子一起表示四氢吡喃-4-yl基团；R3是4-氯苯氧基苯基
                            图示D
Figure C9910848200151
尽管图示D是为了合成一种具体的3-芳基硫异羟肟酸，但应认识到，类似于此的一系列反应也可通过代换在图示A-C中略述的出发物质和试剂而用于制备其它的芳基硫异羟肟酸、羧酸和酯。A.4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物的制备 步骤1
可从Aldrich(Milawaukee，Winsconsin)获得的二苯基乙醚 1可使用已知的如WO97/20824中叙及的方法转化为4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氯，即化合物 3。步骤2
4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰氯(3.0kg)， 3，溶解在三升的甲苯中，在搅拌下将上述溶液逐滴加至3.6kg预热至60℃的亚磷酸三甲基酯中。此反应是放热反应，在反应过程中允许加热到80-90℃。薄层色谱显示所需硫醚和两种基准产物的混合物。混合物回流直到反应器温度升至～130℃。将混合物冷却至～60℃并加入一升甲醇。慢慢地逐滴加入氢氧化钾溶液(4.5kg45％的水溶液)，同时迅速搅拌到反应混合物中。反应是强放热的，反应器温度控制在65-80℃。然后混合物回流2小时。再加入甲苯(6升)且将混合物冷却到～60℃。分离出下层的水溶液，将有机层用三升的水洗涤。浓缩有机层至小的体积，用9升异丙醇充入热混合物中。蒸馏此溶液，直至收集～3.5升的馏出液。混合物置于45℃几个小时，然后冷却至～-10℃，搅拌几个小时。收集白色晶状产物，用冷却的异丙醇冲洗，干燥后得到1.9kg4-(4-氯苯氧基)苯基甲基硫化物， 4(m.p.59-60℃)。步骤3
将4-(4-氯苯氧基)苯基甲基硫化物， 4，和二氯甲烷(26Kg)充入一个单独的反应器中。冷却生成的溶液到低于10℃，然后用SO2Cl2处理，其速率要使温度不超过10℃(加入所需的时间为30分钟)。另外用2Kg的二氯甲烷漂净SO2CL2。搅拌一个小时，混合物温热至室温下(脱气)，然后进一步加温至回流30分钟。冷却到室温后，紧接着产物溶液用水(15.5Kg)，然后用食盐水(10.3Kg)洗涤。搅拌后的有机溶液用溶有MgSO4(2.6吨)的’二氯甲烷(5kg)的浆料处理。干燥过夜，过滤以除去混合物中的干燥剂。固体物用二氯甲烷(20.7kg)洗涤且浓缩汇合的有机物，以产生恒定组成的干燥物(收集的38kg馏出物，卡尔费希尔法表明浓缩物含0.026％的水)。此产物用二氯甲烷(19.8Kg)处理，然后再浓缩(19.8Kg馏出物，卡尔费希尔法表明现含0.014％的水)。HPLC分析表明为94.7％的4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物， 5。B.甲硅烷基烯酮缩二乙醇的制备 步骤4和5
四氢吡喃-4-羧酸乙酯， 9，可由从市场购买的丙二酸二乙基酯通过已知的 步骤4和5来制备，步骤4和5在已知的文献有描述，例如，U.S.专利5412120；5414097；和EP584663A2。步骤6
在氮清洗了的反应器中充入26.8Kg(67.37摩尔)的LDA溶液。使其冷却至-15℃，然后加入TMSCl(7.32Kg，67.37摩尔)和四氢吡喃-4-羧酸乙基酯， 9，(10.32 Kg，65.3摩尔)的混合物，加入的速率使温度不超过10℃(1小时的滴加时间)。另外0.2Kg的TMSCl一次加入。加热得到的混合物至20℃，4小时后置于28mmHg的真空内。加热混合物到65℃以除去挥发物。加入甲苯(11.95Kg)并继续蒸馏。当无馏出物时，冷却混合物至25℃。加入含有硅藻土(celite)(2.7Kg)的己烷(20.6kg)浆料。搅拌一小时后，通过预涂的Nutsche过滤器(1.5Kg的硅藻土(celite)于5Kg己烷中，用来预涂)过滤此混合物。用己烷(11Kg)冲洗反应器，并冲洗过滤器。在19-25mmHg的真空内温和加热，将汇合的有机物浓缩成油。借助CH2Cl2(7kg)将浓缩物转入氮清洗了的储藏容器中，生成17.5Kg的甲硅烷基乙烯酮缩乙二醇溶液 10。C.4-4[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羟基羰酰胺基)四氢吡喃 的制备 步骤7
将步骤6获得的90％的甲硅烷基乙烯酮二乙缩醇溶液充入含4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物的反应器中，接着直接加入含ZnCl2(0.59Kg，4.34摩尔)于二氯甲烷(5Kg)中的浆料。将红色的反应混合物加热回流14个小时(第一个小时的最小加热需求取决于放热)，此时HPLC显示大约10％的起始物。加入余下的10％乙烯酮缩二乙醇，将混合物加热回流，在68℃的温度下收集二氯甲烷。等分试样的HPLC分析表明，起始物的含量＜1％。将乙醇(15.5Kg)，水(20.6Kg)，和45％的KOH(20.3Kg)加至浓缩的混合产物中。将两相混合物在65℃下搅拌通宵(17小时)，然后温热到温度90℃，以完成皂化反应且馏出乙醇。混合物冷却到60-65℃并加入己烷。搅拌10分钟后，进行分层，下层转入另一个含水(24Kg)和37％HCl(21.6Kg)的反应器。同时，将EtOAc(134.5Kg)泵入接受容器内。己烷用65℃的水(25升)洗涤一次，并将后者转入该接受容器中。此时该容器含有产物酸的EtOAc溶液和下层水溶液。分离出下层液且以50升65℃的水替换。简单地搅拌后，各液层分离开。使用部分真空尽可能地浓缩有机溶液。加入CH3CN(93.5Kg)，继续在大气压下蒸馏至终体积为90升。经8个小时将混合物冷却到5℃，并在该温度下保持8小时。将固状物收集于过滤器上，用CH3CN(15Kg)和己烷(15.5kg)洗涤。在78℃和24mmHg干燥至质量恒定后，获得16.34kg的产物酸， 12，为密实、灰白色的固体。HPLC纯度为99％。步骤8
在一个干净、干燥的100加仑反应器内装入4-羧基-4-[4-(4-氯苯氧基苯基)硫甲基]四氢吡喃 12(15.45kg，40.7摩尔)。将二氯甲烷(77.2升，102kg)加至此反应器内。使悬浮的羧酸在N2下冷却至0-5℃。充入一个催化量的N，N-二甲基甲酰胺(0.1升)，然后慢慢加入草酰氯(3.6升，5.3kg)。搅拌反应器的内容物且使温度在4-12小时内升至环境温度，以转化为酰氯。在另一个干净、干燥的100加仑反应器中充入叔丁醇(26.8kg，34.5升)、四氢吡喃(75.4kg，84升)和羟胺(含水50，17kg，15.8升)。在环境温度下搅动反应器的内容物。含酰氯的反应器内容物冷至0-5℃。开始慢慢加入羟胺溶液。控制加入的速率，使酰氯溶液的内部温度不升高约10℃。滴加完成后，加热含有新生成的异羟肟酸的反应器内容物至20-25℃。检测反应完全(PHLC或TLC)后，在真空中除去溶剂，保持反应器的内容物在45℃以下。当蒸馏到剩下很少的溶剂时，用乙腈(48.6kg，61.7升)充入反应器。加热回流内容物并在30-50分钟内加入水(61.7升)。经2-4个小时将反应器的内容物冷却到0-5℃并缓慢搅动4-14个小时。通过过滤器收集固体异羟肟酸 13，并用水洗涤。典型地，如此得到的湿饼不干燥而使用。然而，干燥可在ca 50℃的真空内完成。用HPLC面积归一化方法求得固体(21.5kg湿重，14.45kg干重，90.1％)纯度为99.8％。步骤9
在干净、干燥的100加仑的反应器内充入过一硫酸钾(37.07kg，60.3摩尔)。加入去离子水(88.3kg)，搅动反应器的内含物并加热(到约35-40℃)以溶解过一硫酸钾。另一个干净、干燥的100加仑的反应器中充入异羟肟酸 13(21.18kg水湿饼，14.45kg干重，36.7摩尔)，并在搅动下溶解于N-甲基-2-吡咯烷(100.5kg)。加热此反应器的内含物至30-35℃。将含水过一硫酸钾溶液加至含异羟肟酸的反应器中，控制加入的速率，以使内部温度不超过49℃。过一硫酸钾溶液滴加结束后，对混合物进行HPLC或TLC分析测定。当反应结束后，通常在加入之后0-1小时内(HPLC数据面积归一化的纯度＞98.5％所需产物)产物用去离子水(25kg)处理然后冷却至20℃。粗产物的结晶典型地在20-25℃发生(此实施例为22℃)。然后将混合物冷却到5℃并搅拌10-14小时(此实施例为12小时)。用过滤器收集沉淀物，用去离子水洗涤然后用己烷洗涤。将此湿饼(47.9kg)装入洁净、干燥、无残液的100加仑反应器内。充入乙酸乙脂(140kg)，接着充入去离子水(120.6kg)。搅动反应器的内含物并加热(到约60℃)。停止搅动使其分层。分离水溶液。任选地可接着用碳酸氢钠溶液洗涤和用水洗涤。将有机层通过5-10μ棉过滤器，滤入一个洁净、干燥、无残液的反应器内。在真空中浓缩混合物至原体积的约50％(约50升)。在加热至70℃再冷却到5℃后，分离固体并从乙酸乙酯中再结晶。通过一个洁净、干燥的过滤器过滤，收集固体然后在40-45℃在氮气流中干燥(本实施例使用了搅动的过滤器)。通过真空干燥后以75.6％的收率获得11.82kg终产物，4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羟基羰酰胺基)四氢吡喃，化合物 14(HPLC面积归一化的纯度为99.8％)。
为了达到清楚和理解的目的，本发明在上面已通过阐述和实施例的方式作了详细的描述。对于本领域的普通技术人员来说，实施在后附的权利要求书的范围内作出变化和改进是显而易见的。因此，上面的描述应理解为说明性的而不是限制性的。

Claims (15)

1.制备通式I化合物的方法，
Y=C(=O)-C(R1)(R2)-CH2-S(O)nR3    I
其中：
其中Y是羟基或XONX，X独立地为氢、C1-4烷基或C2-5酰基；
R1是氢或C1-4烷基；
R2是氢，C1-4烷基，芳基，芳烷基，环烷基，环烷基烷基，或者R1和R2与它们结合其上的碳原子一起构成一个环烷基或杂环基团；且
R3是芳香基；并且
n是0，1或2；
包括以下步骤；
(1)使通式II化合物，
RO-C(＝O)-CH(R1)(R2)    II
其中R是烷基或氢，与通式IIIArSCH2-Z的芳基甲基硫代衍生物进行烷基化，Ar是一个芳基，Z是一个离去基团，以得到通式IV的化合物
RO-C=O)-C(R1)(R2)-CH2SAr
和
(2)通过用XONX-基团替代RO-基团、并任选氧化ArS基团，将通式IV的化合物转变为通式I的化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中：
Ar为通式Ar1-A-Ar2所示，Ar1和Ar2是苯基环，分别独立地任选被一个、两个或三个选自烷基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、其中R是氢或烷基的-OR、其中R和R’独立地是氢或烷基的-NRR’、其中R是氢或烷基的-COOR或其中R’和R”分别独立地为氢或烷基的-CONR’R”的基团取代，A是一个键、-CH2-，或-O-。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中：Z为卤素。
4.如权利要求2或3所述的方法，其中：A是氧；Ar1为苯基；Ar2为4-氯苯基。
5.权利要求1或2所述的方法，其步骤2中的任选氧化提供了一种通式I的化合物，其中n为2。
6.权利要求1或2所述的方法，其中R1和R2与它们连接其上的碳原子形成一个杂环基团。
7.如权利要求6所述的方法，其中由R1和R2构成的杂环基团是四氢吡喃基。
8.如权利要求7所述的方法，其中的化合物是4-[4-(4-氯苯氧基)苯基磺酰甲基]-4-(N-羟基羰酰胺基)四氢吡喃。
9.权利要求1或2的方法，其进一步包含形成通式III化合物Ar2-A-Ar1-S-CH2-Z的步骤，其特征在于，(i)用亚磷酸三甲基酯处理通式VI化合物Ar2-A-Ar1-S(O)2Cl；(ii)接着任选用碱处理；和(iii)氧化。
10.如权利要求9的方法，其中：
Ar1为苯基；
Ar2为4-氯苯基；
A为氧；
R1和R2以及它们结合其上的碳原子一起形成一个四氢吡喃基团；
Y为HONH。
11.如权利要求4的方法，其中步骤1是通过将通式II的化合物转化为通式V，RO(OTMS)C＝CR1R2的甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇，并用通式III化合物进行烷基化来实现。
12.如权利要求4的方法，其中步骤1是通过用通式III的化合物使通式II的化合物的烯醇盐烷基化来实现。
13.化合物Z-CH2S-Ar1-A-Ar2，其中：
Ar1和Ar2独立地是苯基，任选被一个、两个或三个选自烷基、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、其中R是氢或烷基的-OR、其中R和R’独立地是氢或烷基的-NRR’、其中R是氢或烷基的-COOR或其中R’和R”分别独立地为氢或烷基的-CONR’R”的基团取代；
Z是卤素；和
A是氧或CH2。
14.如权利要求13的化合物，其特征是：
Ar1是苯基；
Ar2是卤苯基；和
A是氧。
15.如权利要求13或14的化合物，是4-(4-氯苯氧基)苯基氯甲基硫化物。
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