KR840002085B1 - 프로스타사이클린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

프로스타사이클린 유도체의 제조방법

본 발명은 혈소판 응집억제 활성을 갖는 PGI₂의 동족체인 일반식(I)의 신규 프로스타사사이클린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

X는 산소 또는 황원자 또는 NH기이고:

Y는 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌라디칼, 탄소수 3내지 8의 직쇄 또는 측쇄불포화 지방족라디칼, 탄소수 3내지 6의 지환족라디칼 또는 페닐렌라디칼이며:

Z는 일반식-CO₂R¹,-CH₂OH 또는 CH₂N(R²)₂의 라디칼이고, 여기에서 R¹는 수소, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄알킬라디칼, 탄소수 3내지 6의 직쇄 또는 측쇄 불포화 지방족 탄화수소라디칼, 탄소수 3내지 7의 치환족 탄화수소라디칼, 탄소수 7내지 9의 아르지방족 탄화수소라디칼 또는 생리학적으로 무독한 금속이온, NH₄이온 또는 1급, 2급 또는 3급 아민으로 부터 유도된 암모늄이온, 또는 4급 알킬암모늄이온이고,

R²는 수소 또는 탄소수 5까지의 직쇄 또는 측쇄지방족 탄화수소라디칼이거나 R²-R²가 결합하여-(CH₂)_n기(여기서 n은 3내지 6이다)를 나타내며 :

R³는 할로겐, 트리플루오르메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵중에서 일치환 내지 삼치환될 수 있는 아릴라디칼이거나, 탄소수 3내지 8의 지환족라디칼, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄알킬라디칼 또는 탄소수 3내지 8의 직쇄 또는 측쇄불포화 지방족 탄화수소라디칼 [여기에서 각 라디칼들은

a) 탄소수 6까지의 직쇄 또는 측쇄알콕시 라디칼 또는 탄소수 3내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐옥시 또는 알키닐옥시라디칼,

b) 할로겐, 페닐, 또는 할로겐, 트리플루오르메틸 및/또는 각각 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵중에서 일치환 내지 삼치환될 수 있는 α-또는 β-티에닐 또는 α-또는 β-푸릴라디칼 또는

c) 할로겐, 트리플루오르메틸 및/또는 각각 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵중에서 일치환 삼치환될 수 있는 페녹시라디칼, α-또는 β-티에닐옥시라디칼 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로알콕시라디칼에 의해 치환될 수 있다]이고:

R⁴및 R⁵는 각각 수소 또는 중성 또는 염기성 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 보호기이다.

프로스타글란딘으로 부터 최근 분리된 천연물질인 프로스타사이클린 PGI₂는 매우 뚜렷한 혈소판 응집 억제 활성에 의해 특징지워진다(참조 The Lancet 1977. 18). 더우기, PGI₂는 특정한 혈관 예를들면 관상동맥을 이완시킬 수 있으며(참조 Prostaglandins 13. 3. 1977) 따라서 혈전증 및 경색증 치료 및 예방에 사용될 수 있다. PGI₂는 또한 현저한 혈압 강하 작용도 나타낸다(참조 IRCS Med. Sci. 6, 392(1978)).

치환체 R¹중에서 수소, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄알킬, 탄소수 4까지의 직쇄 또는 측쇄불포화 탄화수소라디칼, 탄소수 5내지 7의 치환족 탄화수소라디칼, 탄소수 8또는 9의 아르지방족 탄화수소라디칼 또는 1급, 2급 또는 3급 아민으로부터 유도되는 암모늄이온이 바람직하며 :

수소, 메틸, 에틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 3-헥실, 2-메틸-프로필, 2-메틸-부틸, 4,4-디메틸펜틸, 5,5-디메틸-헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸암모늄, 디사이클로 헥실암모늄및 트리스-(하이드록시메틸)-메틸-암모늄이 특히 바람직하다.

치환체 R³중 특히 바람직한 것은 비치환페닐 또는 할로겐, 트리플루오르메틸, C₁내지 C₄알킬, 또는 C₁내지 C₄-알콕시에 의해 모노 치환된 페닐, C₅내지 C₇사이클로알킬, C₁내지 C₃-알콕시, 펜옥시 또는 할로게노펜옥시, 또는 할로게노티에닐옥시, 사이클로헥실옥시, 티에닐, 할로게노티에닐 또는 푸릴에 의해 치환될수 있는 직쇄 또는 측쇄 C₃내지 C₇알킬이며 : 이들 치환체 모두는 특히 n-펜틸, 1,1-디메틸펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1,1-디메틸-2-에톡시-에틸, 1,1-디메틸-2-메톡시에틸, 1,1-디메틸사이클로헥실옥시메틸, 1-플루오로펜틸, 1-클로로펜틸, 5-플루오로펜틸, 5-클로로-펜틸, 2-(티엔-3-일)-에틸, -2(티엔-2-일)-에틸, 2-(2-클로로-티엔-3-일)-에틸, 2-(5-클로로-티엔-2-일-에틸, 페녹시메틸, 3-클로로페녹시메틸, 티엔-2-일-옥시메틸, 2-클로로-티엔-3-일-옥시-메틸, 2-(푸르-3-일)-에틸, 2-(푸르-2-일)에틸, 2-(2,2,3,3,-테트라플루오로사이클로부틸)-에틸, 페닐, 3-클로로페닐 및 3-트리플루오로메틸 페닐로 더 치환될 수 있다.

치환체 Y중에서 에틸리덴, 트리메틸렌, 메틸트리메틸렌, 메틸 테트라메틸렌, 프로페닐렌, 사이클로부테닐렌 및 페닐렌이 특히 바람직하다.

본 발명은 다음 a)에서 r)의 방법을 포함하는 일반식(I)의 프로스타사이클린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

a) 다음 일반식(II)의 알콜을 반응시켜 다음 일반식(III)의 벤질 에테르를 생성하고

b) 일반식(III)의 락톤을 암모니아를 사용하여 개열시켜서 다음 일반식(IV)의 하이드록시아미드를 생성하고

c) 일반식(IV)의 알콜중 하이드록실 작용기를 산화시켜서 다음 일반식(V)의 케톤을 생성하고

d) 일반식(V)의 케토아미드를 이성화시켜서 다음 일반식(VI)의 하이드록시락탐을 생성하고

e) 일반식(VI)의 하이드록사락탐, 일반식(V)의 케토아미드 또는 일반식(VI)의 하이드록시락탐과 일반식(V)의 케토 아미드의 혼합물을 일반식(VII)의 메르캅탄과 반응시켜서 다음 일반식(VIII)의 티오에테르를 생성하며

f) 일반식(VIII)의 티오에테르중 라디칼-SR⁶를 환원에 의해 제거시켜 다음 일반식(IX)의 락탐을 생성하고

g) 일반식(IX)의 락탐중 벤질 에테르기를 수소 첨가에 의해 분리시켜 일반식(X)의 하이드록시락탐을 생성하거나

g') 벤질에테르기 및-SR⁶기의 제거를 수행하며

h) 일반식(X)의 락탐중 하이드록실 작용기를 중성 또는 염기성 조건하에서 다시 제거시킬 수 있는기로 보호하며 일반식(XI)의 락탐을 생성하고

i) 일반식(XI)의 락탐중 THP기를 제거하여 다음 일반식(XII)의 알콜을 생성하고

j) 일반식(XII)의 알콜을 산화시켜서 다음 일반식(XIII)의 알데히드를 생성하고

k) 일반식(XIII)의 알데히드를 다음 일반식(XIV)의 포스포네이트와 반응시켜서 다음 일반식(XV)의 에논을 생성하고

l) 일반식(XV)의 에논을 적당한 환원제를 사용하여 공지된 방법으로 환원시켜서 일반식(XVI)의 알콜의 에피머 혼합물을 생성하고

m) 일반식(XVI)의 알콜중 알콜작용기를 중성 또는 염기성 조건하에서 다시 제거시킬 수 있는 기로 보호시켜서 다음 일반식(XVII)의 화합물을 생성하고

n) 일반식(XVII)의 락탐을 통상의 방법에 의해 일반식(XVIII)의 티오락탐으로 전환시키고

o) 일반식(XVIII)의 티오락탐을 일반식(XIX)의 알킬 할라이드로 알킬화하여 다음 일반식(XX)의 티오락탐 에테르를 생성하고

p) 일반식(XX)의 화합물중 알콜작용기의 보호기를 염기성 촉매로 가수분해시켜 제거해서 X가 황인 일반식(I)의 화합물을 수득하거나

q) 일반식(XVII)의 락탐을 일반식(XIX)의 알킬할라이드로 알킬화시켜서 일반식(XXI)의 락탐 에테르를 생성하고,

r) 일반식(XXI)의 화합물중 알콜 작용기상 보호기를 염기성 촉매로 가수분해시켜 제거하여 X가 산소인 일반식(I)의 화합물을 수득한다.

본 발명의 제법에서 출발물질로 사용되는 일반식(II)의 알콜의 제조공정은 문헌[J. Am, Chem. Soc. 95,7522 (1973)]에서 설명된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.

벤질 에테르의 제조는 통상의 방법으로 수행되는데, 예를들면 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매중에서 일반식(II)의 알콜을 나트륨하이드라이드, 수산화바륨 또는 탄산칼륨 등의 염기 존재하에 벤질 브로마이드와 20내지 140℃의 온도에서 반응시킨다. 그러나 불활성 용매를 사용하지 않고 벤질 브로마이드중에서 반응을 진행시킬수도 있다.

일반식(III)의 락톤을 알콜성 용액중 승온(70내지 130℃)에서 암모니아와 반응시켜서 일반식(IV)의 하이드록시아미드를 수득할 수 있다. 이 반응은 오토클레이브중에서 편리하게 수행된다. 이때 실리카겔상 크로마토그라피에 의해 생성물을 정제하는 것이 유리하다.

일반식(V)의 케토아미드를 생성하기 위한 일반식(IV)의 하이드록시아미드의 산화는 디메틸프롬아미드, 메틸렌 클로라이드 또는 아세톤 같은 불활성 용매중에서 -30℃내지 40℃, 바람직하게는 -25내지-20℃ 사이의 온도에서 3산화크롬/디메틸 설페이트, 3산화크롬/피리딘, 피리디늄 콜로로크로메이트, 피리디늄 크로메이트 또는 3산화크롬/황산/물 등의 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 이때 일반식(V)의 케토아미드를 실리카겔상크로마토그라피에 의해 정제할 수 있다.

일반식(V)의 케토아미드는 그의 환상 이성체인 일반식(VI)의 하이드록시 락탐과 호변이성 평형상태로 존재한다. 이러한 평형은 문헌[예 Chem. Ber. 103, 3205 (1970)]으로부터 알 수 있다.

일반식(V)의 케토아미드를 불활성용매 예를들면, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드에 용해시키고 이 용액을 20℃ 내지 40℃에서 방치하면 일반식(VI)의 하이드록시락탐이 수득된다.

일반식(VI)의 하이드록시락탐, 일반식(V)의 케토아미드 또는 이들의 혼합물을 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔 또는 디메톡시에탄 같은 불활성 용매중에서 일반식(VII)의 메르캅탄 및 클로로트리메틸실란과 반응시켜 일반식(VIII)의 티오에테르를 수득할 수 있다. 이 반응은 30℃내지 100℃에서 유리하게는 피리딘, 트리에틸아민 또는 1,4-디아자비사이클로 [4,3,0]논--5-엔(DBN)같은 유리 염기 존재하에 수행된다.

일반식(VIII)의 티오에테르의 환원은 pd/c, 라니닉켈 또는 NiCl₂/NaBH₄등의 금속촉매 및 메탄올, 에탄올 3급-부탄올 또는 이소프로판올 같은 저급알칸올이나 아세톤중에서 수소와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

일반식(IX)의 벤질 에테르는 가열에 의해 수득된다.

일반식(IX)의 벤질 에테르를 일반식(VIII)의 티오에테르의 반응에 대해 설명된 바와같은 촉매 및 메탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 같은 저급알칸올, 또는 THF 또는 에틸 아세테이트 중에서 수소와 반응시켜 일반식(X)의 알콜을 생성시킬 수 있다. 5내지 10%무기산(예 : 농염산) 또는 유기산(예 : 아세트산)을 불활성용매에 가할수 있다. 이 방응은 정상 압력하 실온에서 수행하거나 50내지 100기압하 20내지 80℃에서, 오토클레이브 상에서 수행할 수 있다.

그러나 일반식(VIII)의 티오에테르를 20내지 80℃에서 전술된 대과량의 촉매 및 수소로 처리할 수도 있는데, 이와 같이할 경우 R³-S-기 및 벤질에테르기가 동시에 제거되어 일반식(X)의 알콜이 직접 수득된다.

일반식(XI)화합물은 일반식(X)의 알콜을 일반식 R⁴-O-R⁴의 무수물 또는 일반식 R⁴-Cl의 산클로라이드(이때 R⁴는 아실기를 나타낸다)와 반응시켜 제조한다. 아실기중에서 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 치환된 벤조일(예를들면 3-메틸-벤조일, 4-페닐벤조일, 2,4-디니트로벤조일, 2-니트로벤조일, 1-나프토일 및 2-나프로일)이 특히 바람직하다. 무수물을 사용하는 경우에 반응은 용매없이 수행되거나, 산클로라이드와 반응시키는 경우에는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 4염화탄소, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 등의 불활성 용매중에서 염기 존재하에 수행한다. 적당한 염기의 예를들면 피리딘, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘 등이다.

일반식(XI)의 화합물중 테트라하이드로피라닐기는 산 촉매화 선택적 가수분해에 의해 제거시킬 수 있다. 적당한 산은 묽은 무기산 또는 유기산(예p-톨루엔설폰산, 옥살산 또는 아세트산)이며, 반응은 0 내지 50℃에서 메탄올, 에탄올, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔등의 불활성 용매중에서 수행된다.

일반식(XII)의 알콜을 일반식(XIII)의 알데히드로 산화시키는 공정은 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름 같은 불활성용매중에서 피리디늄 클로로크로메이트 또는 피리디늄 디크로메이트 같은 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 또 다른 가능한 산화방법은 사염화 탄소중 티오아니솔/Cl₂/트리메틸아민과의 반응을 포함한다. 일반식(XIII)의 알데히드는 더 정제하지 않고 바람직하게 반응에 사용된다.

연속해서, 일반식(XIII)의 알데히드는 호너-에몬스-위티히 법(Horner-Emmons-Wittig method)에 의해 일반식(XIV)의 포스폰산 에스테르와 반응시켜 일반식(XV)의 불포화 케톤을 수득하는데 이때 바람직한 공정은 디메톡시에탄중 나트륨 하이드라이드를 사용하여 일반식(XIV)의 포스폰산 에스테르의 나트륨염을 제조하고 이어서 일반식(XIII)의 알데히드를 첨가하며 실온에서 2내지 6시간동안 반응시키는 방법이다. 일반식(XIV)의 포스폰산 에스테르는 문헌에 공지된 방법에 의해 제조한다[참조 J. Am. Chem. Soc. 88, 5654(1966)].

일반식(XVI)의 알콜은 일반식(XV)의 케톤을 착금속 하이드라이드 바람직하게는 알칼리금속 보라네이트 또는 DㆍL-이소보르닐옥시 알루미늄 이소프로폭사이드로 환원시킬 경우 이들 에피머의 혼합물 형태로 수득된다.

일반식(XVI)화합물중 알콜 작용기는 일반식(XI)의 화합물 제조를 위해 설명된 보호기를 사용하여 유사한 방법으로 보호시킬 수 있다. 그러나 실릴 보호기가 사용될 수도 있다. 이 목적을 위해 일반식(XVI)의 알콜을 0내지 30℃에서 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 같은 불활성 용매중에서 실릴클로라이드, 바람직하게는 디메틸-3급-부틸실릴 클로라이드 및 염기와 반응시킨다. 적당한 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘 또는 1,5-디아자비사이클로 [5,4,0]운데크-5-엔(DBU)이다.

일반식(XVIII)의 티오락탐은 일반식(XVII)의 락탐을 포스포러스 펜타설파이드, 포스포러스 펜타설파이드/산화칼슘, 포스포러스 펜타설파이드/피리딘 복합체 또는 포스포러스 펜타설파이드/아니솔 복합체같은 황전이시약과 톨루엔, 디메톡시에탄 또는 피리딘 같은 불활성 용매중에서 문헌에 공지된 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다[Bull. Soc. Chim. Belg. 87. (3) 229 (1978)참조].

일반식(XX)의 티오락탐 에테르를 제조하기 위해, 일반식(XVIII)의 티오락탐을 일반식(XIX)의 알킬할라이드로 알킬화시킨다. 이 반응은 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드같은 불활성 용매중에서 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 나트륨 하이드라이드 존재하에 15내지 55℃에서 수행한다. 본 반응의 바람직한 공정은 디메톡시에탄중 나트륨 하이드라이드를 사용하여 일반식(XVIII)의 티오락탐의 나트륨염을 제조하고 여기에 디메톡시에탄중 일반식(XIX)의 알킬할라이드를 적가하여 25℃에서 2내지 6시간 교반하는 방법이다.

일반식(XXl)의 락탐 에테르는 일반식(XVII)의 락탐을 벤젠, 톨루엔, 디옥산 또는 크실렌같은 불황성 용매중에서 무기염기, 바람직하게는 산화은 또는 수산화은의 존하재에 80내지 160℃의 온도에서 일반식(XIX)의 알킬 할라이드와 반응시켜 제조한다.

일반식(XXI)의 화합물중 보호기 R⁴및 R⁵는 완화한 알칼리 조건하 예를들면 알콜성 용액중 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 제거시킬 수 있다. 이 반응은 -10내지 +30℃에서 수행되며 일반식(I)의 화합물이 수득된다.

Z가 알콕시카보닐기인 일반식(I)의 화합물은 알칼리성 매질중에서 통상의 방법 예를들면 메탄올 같은 저분자알콜, 또는 디메톡시에테르 또는 THF같은 에테르중에서 필요하다면 물 존재하에 NaOH 또는 KOH를 사용하여 검화시켜서 Z가 카복실기인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 유리하게는 동몰량 또는 매우 소과량의 알칼리금속 하이드록사이드가 사용되며 용매를 증발(바람직하게는 동결 건조)시킴으로써 일반식(I)의 알칼리 금속염(R¹=알칼리금속이온)이 수득된다.

알킬리금속 양이온은 이온 교환기 상에서 통상의 방법으로 어떠한 원하는 기타의 양이온과도 교환할 수있다. 이 목적을 위해 본 발명에 따르는 헤테로-이미노-프로스타사이클린 유도체의 알칼리금속염 용액을 앰버라이트 CG-50 또는 다우엑스 CCR-2등의 양이온 교환제를 충진시긴 컬럼을 통과시킨다.

양이온 교환제를 원하는 양이온, 예를들면 1급, 2급 또는 3급 아민으르 부터 유도된 암모늄 이온으로 채운다. 원하는 염은 용출물을 증발시켜 수득한다.

Z가 카복실기이고 R¹이 NH₄또는 1급, 2급 또는 3급 아민으로 부터 유도된 암모늄 이온인 일반식(I)의 화합물은 동몰량의 상응하는 아민을 Z가 카복실이고 R¹이 수소인 일반식(I)의 화합물이 함유된 알콜성 용액에 가하고 용매를 증발시킴으로써 제조할 수 있다.

Z가 카복실기 또는 카복실레이트 기이고(R¹=수소 또는 양이온) )R²는 일반식(I)에서 주어진 의미를 가지는 일반식(I)의 화합물을 에스테르화시켜서 R¹이 알킬라디칼인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.

따라서 일반식(I)의 헤테로-이미노-프로스타사이클린 유도체(R¹=H)는 -40내지 +20℃에서 일반식 R¹=N₂(R¹=알킬)의 디아조알칸으로 에스테르화시킬 수 있으며 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 클로로포름 또는 메탄올 같은 저분자알콜 등의 통상적인 용매를 사용할 수 있다. 생성된 에스테르는 용매를 증발시킴으로써 간단한 방법으로 분리될 수 있으며 필요하면 크로마토그라피에 의해 정제할 수 있다. 바람직한 에스테르화방법은 상응하는 일반식(I)의 헤테로-아미노-프로스타사이클린 유도체의 염(R¹=양이온)을 금속알콜레이트 또는 금속 카보네이트 같은 염기 존재하에 적당한 용매중에서 일반식 R¹=Z의 알킬화제와 반응시킴을 포함한다. 적당한 금속 알콜레이트의 예는 나트륨 메틸테이트, 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨 3급-부틸레이트 등이며 적당한 카보네이트예는 칼슘 카보네이트 또는 나트륨 비카보네이트 등이다. 사용될수 있는 적당한 용매는 메탄올 또는 3급-부탄올같은 알콜류, 테트라하이드르푸란 또는 1,2-디메톡시-에테르 같은 에테르류 및 특히 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 아세트니트릴 또는 N-메틸 피롤리돈등의 이극성 비양자성 용매등이다. 일반식 R¹-Z¹의 알킬화제에서 Z¹는 바람직하게는 브롬 또는 요오드 또는 설폰산 라디칼이다.

일반식(XVI)의 화합물은 후속 반응에서 탄소원자 15상의 하이드록실기 위치(프로스타글란딘명명법)에 관해 순수한 α-이성체 또는 β-이성체 또는 광학적 활성 대장체 형태로서 부분입체이성체의 혼합물로서 사용될 수 있다. 입체이성체 분리 또는 대장체의 단리는 어떠한 후속반응단계후에도 수행될 수 있다. 이것은 설명된 전반응이 부분입체이성체의 혼합물, 순수한 입체이성체 또는 광학적활성 대장체를 사용해서 수행될수 있음을 의미한다. 따라서 청구된 일반식(I)의 화합물은 부분입체이성체의 혼합물, 순수한 부분입체이성체, 에피머 혼합물 및 순수한 에피머를 포함한다.

만일 개별 반응 생성물이 후속 반응단계에 사용되기에 충분할 정도로 순수하지 않을 경우에는 칼럼 크로마토그라피, 박층 크로마토그라피 또는 고압액상 크로마토그라피에 의한 정제가 행해질 수 있다.

실시예에서 설명된 화합물 이외에도 다음 화합물들이 본 발명에 따르는 제법에의해 제조될 수 있다:

2-아자-3-(1-아자-4-카복시부트-1-일)-6-(3-(R, S)-하이드록시-3-사이클로헥실-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-아자-4-카복시부트-1-일)-6-(3-(R, S)-하이드록시-6-옥사-옥텐-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-아자-4-카복시부트-1-일)-6-(3-(R, S)-하이드록시-4, 4-디메틸-옥텐-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-아자-4-카시부트-1-일)-6-(3-(R, S)-하이드록시-3-페녹시메틸-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-아자-4-카복시부트-1-일)-6-(3-(R, S)-하이드록시-(2,2,3,3-테트라플루오로사이클로부틸에틸)-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-아자-4-카복시부트-1-일)-6-(3-(R, S)-하이드록시-3-(2-클로로티엔-3-일옥시메틸)-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(4-카복시메틸아닐리노)-6-(3-(R, S)-하이드록시-3-사이클로헥실프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(4-카복시메틸아닐리노)-6-(3-(R·S)-시이드록시-6-옥사-옥텐-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔 2-아자-3-(4-카복시메틸아닐리노)-6-(3-(R·S)-하이드록시-4,4-디메틸-옥텐-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(4-카복시메틸아닐리노)-6-(3-(R·S)-하이드록시-3-페녹시메틸-프로펜-1-일)-7-하운이드록시사이클로[3,3,0]옥트-2-엔

2-아자-3-(4-카복시메틸아닐리노)-6-(3-(R·S)-하이드록시-3-(2,2,3,3-테트플루오로사이클로부틸에틸)-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(4-카복시메틸아닐리노)-6-(3-(R,S)-하이드록시-3-(2-클로로티엔-3-일옥시메틸)-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-티아-4-카복시메틸부트-1-일)-6-(3-(R·S)-하이드록시-6-(옥사-옥텐-1-일 )-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-티아-4-카복시메틸부트-1-일)-6-(3-(R·S)-하이드록시-4,4-디메틸-옥텐-1-일)-7-하이드록시비사이글로[3. 3. 0]-옥트-2-엔

2-아자-3-(1-티아-4-카복시메틸부르-1-일)-6-(3-(R·S)-하이드록시-3-페녹시메틸-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-티아-4-카복시메틸부르-3-엔-1-일)-6-(3-(R·S-하이드록시-4,4-디메틸-옥텐-1-일 )-7-하이드록시비사이클로 [3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-티아-4-카복시메틸부트-3-엔-1-일)-6-) 3-(R·S)-하이드록시-3-페녹시메틸-프로펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로-[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-옥사-4-카복시메틸부트-1-일)-6-(3-R·S)-하이드록시-4,4-디메틸-옥텐-1-일)-7-하이드록시비사이클로-[3. 3. 0]옥트-2-엔

2-아자-3-(1-옥사-4-카복시메틸부트-1-일)-6-(3-(R·S)-하이드록시-3-페녹시메틸-프르펜-1-일)-7-하이드록시비사이클로-[3. 3. 0]옥트-2-엔

본 발명에 따르는 일반식(I)의 생성물은 생리학적으로 활성이 매우 높다.

따라서 이들 화합물들은 사람을 포함한 포유동물에서 혈소판 응집억제, 혈소판의 응집성감소 및 혈전의 제거 및 방지 활성이 있다. 따라서 본 발명 화합물들은 심근 경색의 예방 및 치료, 수술후 혈전의 예방 및 치료, 이식된 혈관의 개열유지, 동맥경화증, 지혈증에 기인한 혈액응고 및 병인이 지질 불균형 또는 과유지질혈증과 관련된 기타 임상증상의 치료에 사용될 수 있다. 또한 노인 환자에서의 생체내 용도는 중추성 허혈증 예방 및 심근경색과 뇌일혈후 장기간 예방이다. 이 목적을 위해 화합물은 전신적으로 예를들면 정맥내 피하, 근육내 또는 보다 지속적 작용을 위해 멸균 삽입관 형태로 투여된다. 신속한 작용을 위하여 정맥내 투여가 바람직하다. 사용되는 1일 용량은 체중 kg당 약 0.15내지 150㎍/kg, 특히0.5내지 100㎍/kg이고, 사용되는 단일 용량은 약 0.005㎍내지 2mg(환자당)이며, 정확한 양은 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태와 투여횟수 및 투여방법에 따라 정해진다.

이들 화합물이 전혈(whole blood)에 가해지면 심장/폐 기계에서 사용되는 전혈의 저장과 같은 시험관내 용도로 유도된다. 이들 화합물을 함유하는 혈액은 공급자로 부터 받아서 이식 준비가 된 심장 및 신장등 기관을 순환할 수도 있다. 본 발명 화합물들은 혈소판 감소증에 사용하기 위한 혈소판이 풍부한 농축물제제, 화학요법 및 방사요법에 유용하다. 시험관내 적용시 0.01내지 1.0㎍,/㎖의 혈액이 사용된다.

특히 일반식(I)의 화합물은 사람을 포함한 포유동물에서 혈압 강하제로 사용될 수도 있다. 이 목적을 위해서는 1일 약 1.5㎍내지 1.5mg/kg, 바람직하게는 5㎍내지 1mg/kg 또는 약 50㎍내지 20mg의 단일 용량을 경구 투여하거나 분당 체중 kg당 약 0.001내지 약 1㎍/kg의 속도로 정맥내 주사하거나 1일 약 1.5내지 150㎍/kg을 1회 또는 수회 용량으로 투여할 수 었다.

프로스타글란딘 유도체는 사람을 포함한 포유동물 밀 개와 돼지 등 특정 가축에서 위산의 과잉 분비의 조절 및 강하에 사용하여 위장관 궤양을 감소 또는 예방하고 만일 궤양증상이 이미 존재한다면 그러한 궤양의 치료를 촉진할 수도 있다. 이 목적을 위해서 화합물들을 정맥내, 피하 또는 근육내 주사할 수 있다.

이 치료에서 프로스타글란딘의 용량 계획은 환자의 유형, 연령, 체중, 성 및 상태, 소염 합성 효소억제인자의 용량계획 및 위장관 작용에 관한 합성 효소억제 인자에 대한 환자의 예민도 등을 포함하는 여러인자에 따라 좌우된다. 따라서 소염물질을 필요로하는 모든 환자가 같은 정도의 불쾌한 위장에서의 부작용을 경험하는 것은 아니다.

오히려 이와 같은 부작용은 유형과 정도에 있어서 종종 다양하다.

따라서 의사나 수의사는 소염물질의 투여로 사람이나 동물에서 위장관에서의 부작용을 나타내는 지의 여부를 정해서 이와같은 부작용이 상당히 감소될 수 있는 프로스타글란딘의 유효량을 처방할 수 있어야 한다.

이들 물질중 대표적인 것들은 천식치료에 적합하다. 예를들어 이들은 기관지 확장제 또는 SRS-A및 히스타민 같은 매개체의 억제제로서 유용하며 이들약 항원/항체 복합체에 의해 활성화된 세포로부터 방출된다. 따라서, 이 화합물들은 경련을 억제하고 기관지천식, 기관지염, 기관지학장증, 폐렴 및 기종같은 질병에 있어서 호흡을 용이하게 한다. 이 목적을 위해 본 화합물은 여러가지 용량형태, 예를들면 정제, 캅셀제 또는액제의 형태로 경구 투여하거나 좌제 형태로 직장 투여하거나 비경구, 피하 또는 근육내, 투여하며 정맥내 투여는 응급 상황에서 바람직하다.

사람에게 효과적인 투여는 경구 흡입이나 에어로졸 흡입이다. 체중 kg당 0.01내지 10㎍, 바람직하게는 0.05내지 2㎍/kg으로 1일 1내지 4회 투여하며 정학한 양은 환자의 연령, 체중 및 상태와 투여횟수 및 투여형태에 따라 정해진다.

[실시예 1]

2-옥사-3-옥소-6-테트라하이드로피라닐옥시메틸-7-벤질옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

19.8g의 55% NaH(0.454몰)를 아르곤 대기하에 냉각하면서 89.44g의 알콜[2-옥사-3-옥소-6-테트라하이드로피라닐옥시메틸-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥탄 0.35몰)이 함유된 125㎖의 새로 증류한 벤질 브로마이드(179.5g, 1.05몰)용액에 소량씩 넣는다. 냉각욕을 제거한 후 배취를 105℃까지 가열하면 점성이 된다. 교반하면서 120℃에서 4시간 더 가열을 계속하면 용액을 다시 유동성이 된다. 냉각후 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석하여 셀라이트상에서 여과한다.(잔류물을 에탄올속으로 조심스럽게 교반하여 넣는다) 여액을 농축시키고 잔사를 진공하에서 증류시킨다. 벤질브로마이드의 잔유물을 제거하기 위하여 잔사를 400㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 70㎖의 트리에틸아민을 가한다. 냉각후 침전된 염류를 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 3배량의 실리카겔상에서 여과한다(전개용매 : 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1).

수득량 : 105g(75%)

NMR(CDCl₃):

_ppm: 7.3s, 5H(아릴H), 4.8내지 5.2m, 1H(O=C-O-C-H) 및 4.4내지 4.6

(브로드) 3H(아릴 CH₂-O, O-CH-O).

IR(필름):cm^-1: 3030내지 3050(방향족 CH) 및 1760(락톤 C=0)

R_f(에틸아세테이트): 0.43

[실시예 2]

(1-벤질옥시-2-테트라하이드로피라닐옥시메틸-4-하이드록시사이클로펜트-3-일)-아세트아미드

68.1g의 락톤(0.196몰)(실시예 1로 부터 수득)을 진탕오토클레이브중에서 250㎖의 메탄올과 200㎖의 액체암모니아중에서 100℃로 16시간 처리한다. 용매를 제거하고 잔사를 4배량의 실리카겔상에서 여과한다(적개용매 : 에틸 아세테이트로 한뒤 에틸아세테이트/메탄올).

수득량 : 49.3g(69%)

융점 : 70내지 76℃(에틸 아세테이트/사이클로 헥산으로 부터)

NMR(CDCl₃):

_ppm: 7.3S, 5H(아릴 H). 5.4내지 6.3. m(브로드), 2H (NH₂). 4.55. S. 2H(아릴 CH₂-O 및 4.1내지 4.3.m.1H(O-CH-O).

IR(KBr) : cm^-1: 3050내지 3600(브로드, 3200에서 숄더 OH, NH), 3000내지 3050(아릴 H) 및 1670(아미드 C=0).

R_f(에틸 아세테이트) : 0.07

[실시예 3]

(3-테트라하이드로피라닐옥시메틸-4-벤질옥시사이클로펜탄-1-온-2-일)-아세트아미드

70㎖의 죤즈 용액(=19.32g의 CrO₃0.193몰 : 26.7g의 CrO₃/23㎖농황산/21㎖의 H₂O를 가해 100㎖로 만든다)을 -20내지 -25℃에서 49.3g의 알콜(0.136몰)(실시예 2)이 함유된 350㎖의 아세톤 용액에 적가한다. 용액을 -20℃에서 2시간 더 교반한 뒤 과량의 이소프로판올을 이 온도에서 가한다. 용액을 트리에틸아민으로 중화시키고 실온까지 가온시켜 셀라이트상에서 여과한다. 잔사를 아세톤으로 잘 세척하고. 여액을 농축시켜 거의 건조시키고 여기에 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 반포화된 NaC1용액으로 수회 세척하고, 합친 수층을 NaCl로 포화시켜 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 합친 추출물을 MgSO₄상에서 건조시켜 농축시키고 단 칼럼상에서 여과한다(5배량의 실리카겔, 전개용매 : 에틸 아세테이트).

수득량 : 30g(61.2%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.3,s,5H(아릴 H). 5.2내지 6.1, m, 2H(NH₂), 4.55, m, 3H(아릴 CH₂-O, O-CH-O) 및 3.25내지 4.2, m, 5H(CH₂-O).

IR(필름) : cm^-1: 3100내지 3600(브로드, 3200(에서 숄더, OH, NH) 3000내지 31000(아릴 H), 1750(C=0 5원환증) 및 1675(아미드 C=0).

R_f(에틸 아세테이트/메탄올 1 : 1) : 0.44

[실시예 4]

1-하이드록시-2-아자-3-옥소-6-테트라하이드로피라닐-옥시메틸-7-벤질옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

5.0g의 케로아미드(실시예 3)를 10㎖의 메탄올에 용해시키고 용액을 실온에서 방치한다. 반응과정에 박층크로마토그라피를 수행하고 용매는 반응 종료후 제거시킨다.

수득량 : 5.0g(100%)

NAJR(CDCl₃) :

_ppm: 7.3,s,5H(아릴 H). 6.2내지 6.34,m, 1H(NH), 4.56, m, 3H(아릴 CH₂-O, O-CH-O) 및 3.25내지 4.2, m, 5H(CH₂-O).

IR(필름) : cm^-1: 3050내지 3600(브로모, 3200에서 숄더, NH, OH) 및 1680(락탐 C=O).

R_f(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) : 0.35

[실시예 5]

1-페닐티오-2-아자-3-옥소-6-테트라하이드로피라닐옥시메틸-7-벤질옥시비사이클로[3. 3. 0]-옥탄 29g의 케토아미드(80.3 밀리몰)(실시예 3) 및 9.35g의 티오페놀(85밀리몰)을 아르곤 대기하에서 200㎖의 피리딘/메틸렌클로라이드(1 : 1 용량비)에 용해시킨다. 14.05g의 트리메틸클로로실란(129밀리몰, 16.4㎖)을 실온에서 이 용액에 적가한다. 다음에 용액을 70℃의 욕온도에서 환류하에 6시간동안 비등시킨다. 냉각시킨후 침전되어 나오는 피리디늄 하이드로클로라이드를 흡인여과하고 여액을 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용해하고 용액을 물로 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기층을 합쳐서 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거시킨후 암색 오일이 남으며 이는 더 정제하지 않고 사용할 수 있다.

수득량 : 42.9g (

100%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.2내지 7.5,m, 10H(아릴 H), 6.15내지 6.4,m, 1H (NH), 4.35내지 4.6, m, 3H(아릴 CH₂-O, O-CH-O) 및 3.2 내지 4.2, m, 5H (CH₂-O).

IR(필름) : cm^-1: 3200(브로드, NH), 3060(아릴 H) 및 1680(락탐 C=O)

R_f(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) : 0.58

하이드록시락탐(실시예 4) 또는 하이드록시락탐과 케토아미드의 혼합물은 동일 조작에 의해 티오에테르로 전환시킬 수도 있다.

[실시예 6]

2-아자-3-옥소-6-테트라하이드로피라닐옥시메틸-7-벤질옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

42.9g의 조 티오에테르를 750㎖의 3-급-부탄올중에서 200g의 라니닉켈로 25℃에서 30분간 처리한다. 다음에 상등액을 셀라이트상에서 여과하고 라니닉켈을 메탄올과 함께 수회 비등시킨다. 여액을 농축시키고 잔사를 단 실리카겔(0.2내지 0.5mm)칼럼상에서 여과한다.(전개용매 : 에릴 아세테이트/메탄올 2 : 1)

수득량 : 20g(95.2%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.2, s, 5H(아릴 H). 6.85내지 7.2, m, 1H(NH) 4.35내지 4.55, m, 3H(아릴 CH₂-O, O-CH-O) 및 3.1내지 4.2, m, 6H(CH₂-O, O=C-N-C-H)

IR(필름) : cm^-1: 3200(브로드NH) 및 1680(락탐C=O)

R_f(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) : 0.27

[실시예 7]

2-아자-3-옥소-6-테트라하이드로피라닐옥시메틸-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

10.1g의 벤질에테르(실시예 6)(29.24밀리몰)를 정상압력하 실온에서 100㎖의 에틸 아세테이트중 6g의 팔라듐/목탄으로 24시간동안 수소 첨가시킨다. 촉매를 셀라이트상에서 여과하고 여액을 농축시켜 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피 시킨다.

수득량 : 6.1g(79.2%)

융점 : 105내지 108℃

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 6.7내지 7.0,m, 1H(NH), 4.4내지 4.6, m, 1H(O-CH-O)및 3.2내지 4.2, m, 7H(CH₂-O, OH, O=C-N-C-H)

IR(KBr) cm^-1: 3500내지 3000(브로드, 3200에서 숄더, NH, OH) 및 1680(락탐 C=0)

R_f(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) 0.10

[실시예 8]

2-아자-3-옥소-6-테트라하이드로피라닐옥시메틸-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

6g의 알콜(실시예 7)(17.4밀리몰)을 실온에서 50㎖의 무수 피리딘중 4.33g의 p-페닐-벤조산 클로라이드(20밀리몰)와 교반시킨다. 피리딘을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 세척한다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조 농측시키고 이소프로판올로 부터 결정화시킨다.

수득량 : 9.1g(89%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.2내지 8.1, m, 9H(아릴H) 6.8내지 7.1, m, 1H(NH), 5.0내지 5.4, m, 1H O=C-O-C-H), 4.35내지 4.55, m, 1H(O-CH-O) 및 3.2내지 4.2, m, 5H(CH₂-O, O=C-N-C-H)

융점 : 172내지 175℃

IR(KBr) : cm^-1: 3200(브로드, NH), 1720(아릴에스테르 C=O) 및 1680(락탐 C=O)

R_f(에틸 아세테이트/에탄올 4 : 1) : 0.45

[실시예 9]

2-아자-3-옥소 6-하이드록시메틸-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

9g의 THF에테르(20.7밀리몰)를 실온에서 30m의 무수메탄올중 0.3g의 p-톨루엔설폰산과 함께 철야 교반시킨다. 용액을 피리딘으로 중화하고 회전증발기 상에서 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드로 부터 결정화한다.

수득량 : 6.35g(87.4%)

융점 : 70내지 72℃

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.2내지 8.1, m, 9H(아릴 H), 6.8내지 7.05, m, 1H(NH), 5.0내지 5.4, m, 1H(O=C-O-C-H) 3.95내지 4.3, m, 1H(O=C-N-C-H). 3.75, s, 1H(OH) 및 3.5, d, 2H(CH₂-O)

IR(KBr) : cm^-1: 3600내지 3000(브로드, 3200에서 숄더 NH, OH), 1720(아릴에스테르 C=O) 및 1680(락탐 C=O)

R_f(에틸 아세테이트/에탄올 4 : 1) : 0.32

[실시예 10]

2-아자-3-옥소-7-비페닐카보닐옥시비사이클로-[3. 3. 0]옥탄-6-카브알데히드

6g의 알콜(실시예 9)(16.3밀리몰)을 30㎖의 무수메틸렌클로라드이에 현탁시키고 현탁액을 35.13g의 피리디늄클로로크로에이트(163밀리몰) 및 100g의 셀라이트가 현탁된 150㎖의 무수 메틸렌클로라이드 현탁액에 0℃에서 적가한다. 현탁액을 실온까지 가온하고 알콜이 박층크토그램으로 부터 사라질때까지 교반시킨다(전개용매 : 에틸아세테이트). 16g의 아황산수소 나트륨을 현탁액에 가하고 실온에서 70분간 교반한다. 연속해서 혼합물을 황산마그네슘으로 덮인 초자상에서 흡인 여과한다. 여액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔의 단칼럼상에서 여과한다.

수득량 : 4.05g(67.8%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 10.2, d, 1H(CHO) 7.3내지 8.3, m, 9H(아릴 H), 6.5내지 6.77, m, 1H(NH), 4.9내지 5 2, m, 1H(O=C-O-CH) 및 3.7내지 4.0, m, 1H(O=C-N-C-H)

IR(KBr) : cm^-1: 3200(브로드, NH), 1740(CHO). 1710(아릴 에스테르 C=O) 및 1660(락탐 C=O)

R_f(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) : 0.27

[실시예 11]

2-아자-3-옥소-6-(3-옥소-옥트-1-에닐)-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

4㎖의 무수 DME중 22mmg의 55% NaH분산액을 처음에 도입하고 111mg의 디메틸 2-옥소헵틸포스포네이트(0.5밀리몰)를 적가한다. 백색 침전물이 생성된다. 이 현탁액에 3㎖의 DME중 150mg의 알데히드(0.5밀리몰)(실시예 10)를 적가한다. 일부 침전은 용해한다. 용액을 실온에서 철야 방치시킨다. 용매를 제거시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 물을 가한후 혼합물에 아세트산을 가하여 pH4내지 5로 산성화시키고 유기층을 분리한 다음 수층을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출한다. 추출은 합쳐 MgSO₄상에 건조시키고 농축시킨다. 고형잔류물이 남는다.

수득량 : 130mg(72%)

융점 : 155℃(에틸 아세테이트/에테르로 부터)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.2내지 8.1, m, 9H(아릴 H), 6.0내지 7.0, m, 2H(H-C=C-H). 5.75, s(브로드). H(NH), 5.1내지 5.4, m, 1H(O=C-O-C-H) 및 4.0내지 4.45, m, 1H(O=C-N-C-)

IR(KBr) : cm^-1: 3200(NH), 1715(아릴 에스테르). 1690(락탐 및 에논 C=O), 1630(에논 C=C) 및 1610(아릴 C=C)

R_f(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1)0.49

실시예 11과 유사하게 일반식(XV)의 에논은 알데히드(실시예 10)를 일반식(XIV)의 포스포네이트와 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.

[실시예 12]

2-아자-3-옥소-6-(3-(R,s)-하이드록시-옥트-1-에닐)-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

2㎖의 DME중 61mg의 에논(0.137밀리몰)(실시예 11)을 0℃에서 22mg의 ZnBH₄(0.274밀리몰) [37mg의 ZnCl₂및 10.4mg의 NaBH₄: (이들은 각 0.274밀리몰)로 부터 제조]이 함유된 5㎖의 무수 DME용액에 적가한다. 용액을 실온에서 1시간 더 교반시킨다. 농축시킨후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물을 가한다. pH3내지 4로 산성화한 후 유기층을 분리해내고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합쳐진 유기층을 MgSO₄상에서 건조시켜 농축시킨다. 남아있는 고체를 에틸아세테이트로 부터 결정화한다.

수득량 : 50mg(81.6%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.3내지 8.1, m, 9H(아릴 H), 5.5내지 5,7, m, 3H(H-C=C-H, NH). 5.0내지 5.4, m, 1H(O=C-O-C-H) 및 3.9 4.4, m, 1H(O=C-N-C-H,CH-OH)

IR(KBr) : cm^-1: 3400(브로드, OH), 3200(브로드, NH), 1720(아릴 에스테르 C=O). 1685(락탐 C=O), 1615(아로마틱 C=C)

융점 : 177℃(에틸 아세테이트)

Rf(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) : 0.35(β-이성체), 0.28(α-이성체)

실시예 12와 유사하게 화합물 12a내지 12f(일반식 XVI)는 실시예 11a내지 11f의 화합물로 부터 환원에 의해 제조할 수 있다.

[실시예 13]

2-아자-3-옥소-6-(3-(R,s)-비페닐카보닐옥시-옥트-1-에닐)-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥탄

46mg의 알콜(0.103밀리몰((실시예 12) 및 24mg의 P-페닐벤조일 클로라이드(0.110밀리몰)를 1㎖의 무수 피리딘중 실온에서 철야 교반시킨다. 피리딘을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 물로 추출하여 MgSO₄상에서 건조시킨후 용액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다.(전개용매 : 에틸 아세테이트)

수득량 : 56mg(87%)

융점 : 132내지 133℃(에틸 아세테이트/헥산)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.2내지 8.1, m, 18H(아릴 H), 5.95, s(브로드), 1H(NH), 5.55내지 5.7, m, 2H(H-C=C-H) 4.9내지 5.55, m, 2H(O=C-O-C-H) 및 3.9내지 4.35, m, 1H(O=C-N-C-H)

IR(KBr) : cm^-1: 3200(브로드, NH), 1715(아릴에스테르 C=O), 1690(숄더, 락탐 C=O) 및 1615(아로마틱 C=C)

Rf(에틸 아세테이트) : 0.29

실시예 13과 유사하게, 일반식(XVII)의/디에스테르(R⁴및 R⁵=비페닐카보닐)는 실시예 12a내지 12f로 부터 에스테르화에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 14]

2-아자-3-티오-6-(3-(R,s)-비페닐카보닐옥시옥드-1-에닐)-7-비페닐카보닐옥시비사이클로-[3. 3. 0]옥탄

36mg의 락탐(0.057밀리몰)(실시예 13)을 1㎖의 무수 피리딘중 65mg의 P₂S₅/피리딘 복합물과 함께 80°3C로 3시간동안 가열시킨다. 용액을 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 반포화 NaCl용액으로 2회 세척하고 수층을 NaCl로 포화시키며, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 합친 유기층을 MgSO₄상에서 건조시켜 농축시키고 남아있는 오일을 실리카겔 칼럼상 여과시킨다.(전개용매 : 에틸 아세테이트).

수득량 : 30mg(81.3%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.15내지 8.2, m, 18H(아릴H), 5.55내지 5.8, m, 2H(H-C=C-H). 5.0내지 5.55, m, 2H(O=C-O-C-H) 및 4.2내지 4.6, m, 1H (O=C-N-C-H)

IR(필름) : cm^-1: 3300, 3150(NH), 3030, 3060(아릴 CH), 1715(아릴 아스테르 C=O), 1610(아로마틱 C=C) 및 1510(R-NH-C=S)

Rf(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1 : 1) : 0.37(β-이성체), 0.30(α-이성체).

실시예 14와 유사하게 일반식(XVIII)의 티오락탐(R⁴및 R⁵=비페닐카보닐)은 실시예 13a내지 13f의 화합물로 부터 제조될 수 있다.

[실시예 15]

2-아자-3-(1-티아-4-카복시에틸부트-1-일)-6-(3-(R,s)-비페닐카보닐옥시-옥트 1-에닐)-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2mg의 55% NaH 분산액(=1.1mg의 NaH, 0.046밀리몰)을 0.5㎖의 무수 DME중에 초기에 도입한다. 실온에서 28mg의 티오락탐(0.044밀리몰)(실시예 14)이 함유된 0.5㎖의 DME를 적가하고 혼합물을 수소 개스 발생이 멈출때까지 교반시킨다. 연속해서, 9mg의 브로모 부티르산 에스테르(0.046밀리몰, 6.7㎕)를 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 용매를 제거시키고 잔류물을 실리카겔상 크로마토그라피시킨다(전개용매 : 에틸아세테이트/사이클로헥산 1 : 1).

수득량 : 22.8mg(69.2%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.6내지 8.1, m, 18H(아릴 H), 5.5내지 5.7, m, 2H(H-C=C-H), 4.75내지 5.5, 2H(O=C-O-C-H), 4.25내지 4.75, m, 1H(S-C=N-CH)4.05, q, 2H(J=7Hz, O=C-O-CH₂) 및 3.06, t, 2H(N= C-S-CH₂)

IR(필름 : cm^-1: 1730(에스테르 C=O) 및 1600(C=N)

Rf(에틸 아세테이트/사이클로헥산 1 : 1) : 0.46 실시예 15와 유사하게, 일반식(XX)의 티오락탐에테르[R⁴및 R⁵=비페닐카보닐, Z=CO₂C₂H₅, Y=(CH₂)₃-]는 실시예 14a내지 14f의 화합물로부터 알킬화에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 16]

2-아자-3-(1-티아-4-카복시메틸-부트-1-일)-6-(3-(R,s)-하이드록시-옥트-1-에틸)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

10mg의 페닐벤조산 에스테르(0.0132밀리몰)(실시예 15)를 실온에서 0.5㎖의 무수 메탄올중 11mg의 탄산칼륨(0.08밀리몰)과 함께 철야 교반시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 포화시트르산 용액으로 pH4 내지 5로 조정한다. 침전물을 흡인 여과하고 여액을 포화 NaHCO₃용액으로 산을 제거한후 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaCl용액을 가하며 유기층을 분리해내고 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 건조 농죽시킨후 잔류물을 실리카겔상크로마토그라피시킨다(전개용매 : 메틸렌클로라이드/메탄올 10 : 1).

수득량 : 4.4mg(87.2%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 5.4내지 5.6, m, 2 H(H-C=C-H), 4.3내지 4.55, m, 1H S-C=N-C-H) 3.6내지 4.3, m, 2H(CH-OH), 3.6, s, 3H(COOCH₃) 및 3.1, t, 2H(N=C-S-CH₂)

IR(필름) : cm^-1: 1720(에스테르 C=O) 및 1600(C=N)

Rf(메틸렌클로라이드/메탄올 10 : 1) : 0.69(β-이성체), 0.52(α-이성체).

일반식(I)의 티오락탐 에테르(X=S, Y=-(CH₂)₃Z=CO₂CH₃)는 실시예 16과 유사하게 실시예 15a내지 15f의 화합물로 부터 검화에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 17]

2-아자-3-(1-티아-4-카복시에틸부트-3-엔-1-일)-6-(3-(R, S)-비페닐카보닐옥시-옥트-1-에닐)-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

2mg의 55% NaOH분산액(=1.1mg의 NaH, 0.046밀리몰)을 0.5㎖의 무스 DME중에 초기에 도입한다. 실온에서, 0.5㎖의 DM4E중 28mg의 티오락탐(0.044밀리몰)을 적가하고 혼합들을 수소 개스발생이 멈출때까지 교반시킨다. 연속해서 8.9mg의 브로모 크로론산 에스테르(0.046밀리몰)를 적가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 제거시키고 잔류물을 실리카겔상 크로마토그라피시킨다(전개용매 : 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1 : 1).

수득량 : 18.4mg(56%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.6내지 8.1, m, 18H(아릴 H), 5.85내지 7.1, 2H(H-C=CH-CO₂) 4.25내지 4.75, 4.75, m. 1H(s-C=N-C-H), 3.7, s, 3H(CO₂CH₃) 및 3.35, m, 2H(CH₂-S-C=N-)

IR(필름) : cm^-1: 1730(에스테르 C=O) 및 1630(C=N)

Rf(에틸 아세테이트/사이클로헥산 1 : 1) : 0.56

실시예 17과 유사하게, 일반식(XX)의 티오락탐에테르(R⁴및 R⁵=비페닐카보닐, Z=CO₂C₂H₅, Y=CH₂-CH=CH-)는 실시예 14a내지 14f의 화합물로 부터 알킬화에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 18]

2-아자-3-(1-티아-4-카복시메틸부트-3-엔-1-일)-6-(3-(R,s)-하이드록시-옥트-1-에닐)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

20mg의 페닐벤조산에스테르(0.027밀리몰)(실시예 17)를 1㎖의 무수 메탄올중 22mg의 탄산칼륨(0.16밀리몰)과 함께 실온에서 철야 교반시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 포화 시트르산 용액으로 pH4내지 5로 조정한다. 침전물을 흡인 여과하고 여액은 포화 NaHCO₃용액으로 산을 제거한 후 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켜 NaCl용액을 가하고 유기층을 분리해내고 수층을 에틸 아세테이트로 수회 더 추출한다. 유기층을 건조, 농축시킨후, 잔류물을 실리카겔상 그로마토그라피시킨다(전개용매 : 메틸렌클로라이드/메탄올 1 : 1).

수득량 : 2.9mg(56.3%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 3.8내지 7.1, m, 2H (H-C=CH-CO₂CH₃), 5.5내지 5.7, m, 2H(H-C=C-H) 4.3내지 4.75, m, 1H(S-C=N-C-H), 3.6내지 4.3, m, 2H(CH-OH), 3.7, S, 3H(CO₂CH₃) 및 3.35, m, 2H (CH₂-S-C=N-)

IR(필름) cm^-1: 3500내지 3000(브로드, OH), 1730(에스테르 C=O) 및 1600(C=N)

R_f(메틸렌클로라이드/메탄올 0 : 1) : 0.70(β-이성체), 0.61(α-이성체).

실시예 18과 유사하게, 일반식(I)의 티오락탐에테르(X=S, Y=CH₂-CH=CH-Z=CO₂CH₃)는 실시예 17a내지 17f의 화합물로 부터 검화에 의해 제조될 수 있다.

[실시예 19]

2-아자-3-(1-옥소-4-카복시에틸부트-1-일)-6-(3-(R, S)-비페닐카보닐옥시-옥트-1-에닐)-7-페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

72mg의 락탐(0.114밀리몰)(실시예 13) 및 43.7mg의 에틸 4-브로모부티레이트(0.228밀리몰)를 2㎖의 무수 크실렌에 용해시킨다. 용액을 60℃까지 가열하고 39.4mg의 산화은(0.17밀리몰)을 가하고 혼합믈을 140내지 160℃에서 6시간동안 가열시킨다. 냉각후 5㎖의 디에틸 에테르를 가하고 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상크로마토그라피시킨다.(전개용매 : 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1 : 1)

수득량 : 59.3mg(69.9%).

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 7.2내지 8.1, m, 18H(아릴 H), 5.4내지 5.6, m, 2H(H-C=C-H), 4.6내지 5.4, m, 2H(O=C-O-D-H), 4.3, s(브로드) 1H(O-C=N-C-H), 4. 1q(J=3.5Hz), 2H(CO₂CH₂-) 및 4.15, t (J = 3Hz), 2H (CH₂-O-C = N-)

IR(필름) : cm^-1: 1735(에스테르 C=O) 및 1645(C=N)

Rf(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) : 0.79

실시예 19와 유사하게, 일반식(XXI)의 락탐에테르(R⁴, R⁵=비페닐카보닐, Z=CO₂C₂H₅, Y=-(CH₂)₃-)는 실시예 12a내지 12f의 화합물로 부터 제조될 수 있다.

[실시예 20]

2-아자-3-(1-옥소-4-카복시메틸부트-1-일)-6-(3-(R,s)-하이드록시-옥트-1-에닐)-7-하이드록시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

29.3mg의 페닐 벤조산 에스테르(0.0396밀리몰)(실시예 19)를 1.5㎖의 무수 메탄올중 33mg의 탄산칼륨9(0.24밀리몰)과 함께 실온에서 철야 교반시킨다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 포화시트르산 용액으로 pH4내지 5로 조정한다. 침전물을 흡인 여과하고 여액을 포화 NaHCO₃용액으로 중성으로 하여 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 NaCl용액을 가하여 유기층을 분리해낸다. 수층을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고 합친 추출액을 MgSO₄상에서 건조시켜 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔상에 크로마토그라피시킨다(전개용매 : 에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1)

수득량 : 10.9mg(67.2%)

NMR(CDCl₃) :

_ppm: 5.45내지 5.65, m, 2H(H-C=C-H), 3.9내지 4.45, m, 3H(CH₂-O-C=N), O-C=N-C-H), 3.6내지 3.9, m, 2H (CH-OH), 및 3.8, s, 3H(CO₂CH₃)

IR(필름) : cm^-1: 3600내지 3000(브로드, OH), 1730(에스테르 C=O) 및 1640(C=N)

Rf(에틸 아세테이트/메탄올 8 : 1) : 0.09(β-이성체), 0.06(α-이성체).

실시예 20과 유사하게 실시예 19a내지 19f의 화합물을 검화에 의해 일반식(I)의 락탐에테르(Z=CO₂CH₃, X=O, Y=-(CH₂)3-)로 전환시킬 수도 있다.

[실시예 21]

2-아자-3-메틸티오-6-(3-(R, s)-비페닐카보닐옥시-옥트-1-에닐)-7-비페닐카보닐옥시비사이클로[3. 3. 0]옥트-2-엔

129mg의 티오락탐(0.2밀리몰)(실시예 14)을 1㎖의 무수 DME를 용해시키고 8.7mg의 55%나트륨 하이드라이드 분산액(0.2밀리몰=4.8mg의 NaH)이 함유된 5㎖의 무수 DME현탄액에 적가한다. 혼합물을 수소개스 발생이 멈출때까지 실온에서 교반한다. 31mg의 메틸 요오다이드(0.22밀리몰)를 가하고 용액을 40℃에서 4시간 가온시킨다. 용매를 제거시키고 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고 물로 세착하여 황산 마그네슘상에서 건조시켜 농축한다.

수득량 : 95.5mg(72.4%)

NMR(CDCl₃) :

ppm: 7.6내지 8.1, m, 18H(아릴 H), 5.5내지 5.7, m, 2H(H-C=C-H), 4.57 내지 5.5, m, 3H(O=C-O-C-H, S-C=N-C-H) 및 3.1, s, 3H(CH3-S)

Rf(에틸 아세테이트 메탄올 8 : 1) : 0.83

티오락탐 에테르는 더 정제하지 않고 후속반응에 사용된다.

실시예 21과 유사하게, 일반식(XXII)의 티오락탐에테르(R⁷=CH₃, R⁴및 R⁵=비페닐 카보닐)는 메틸화에 의해 실시예 14a내지 14f의 화합물로 부터 제조될 수 있다.

Claims (1)

1. 일반식(XXV)의 화합물을 일반식(XIX)의 알킬할라이드로 알킬화시켜 일반식(I)의 화합물을 생성시키거나 염기성 촉매 존재하에 생성물을 가수분해시켜 보호기를 제거시킴을 특징으로하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   상기식에서

   X는 산소 또는 황원자이고 :

   Y는 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄알킬렌라디칼, 탄소수 3내지 8의 직쇄 또는 측쇄불포화 지방족라디칼 탄소수 3내지 6의 지환족 라디칼 또는 페닐렌라디칼이며:

   Z는 일반식-CO₂R¹-CH₂OH 또는 CH₂N(R²)₂의 라디칼이고 여기에서 R¹는 수소, 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄알킬라디칼, 탄소수 3내지 6의 직쇄 또는 측쇄 불포화지방족 탄화수소 라디칼, 탄소수 3내지 7의 지환족 탄화수소 라디칼, 탄소수 7내지 9의 아르지방족 탄화수소 라디칼 또는 생리학적으로 무독한 금속이온, NH₄이온 또는 1급, 2급 또는 3급 아민으로 부터 유도된 암모늄이온, 또는 테트라알킬 암모늄이온이고:

   R²는 수소 또는 탄소수 5까지의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼이거나 R²-R²가 결합하여-(CH₂)_n기(여기서, n=3내지 6이다)를 나타내며 :

   R³는 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵중에서 일치환내지 삼치환될 수 있는 아릴라디칼이거나, 탄소수 3내지 8의 지환족 라디칼 탄소수 8까지의 직쇄 또는 측쇄 알킬라디칼 또는 탄소수 3내지 8의 직쇄 또는 측쇄 불포화 지방족 탄화수소 라디칼 [여기에서 각 라디칼들은

   a) 탄소수 6까지의 직쇄 또는 측쇄 알콕시라디칼 또는 탄소수 3내지 6의 직쇄 또는 측쇄알케닐옥시 또는 알키닐옥시라디칼,

   b) 할로겐, 페닐, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 각각 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵중에서 일치환 내지 삼치환될 수 있는 α-또는 β-티에닐 또는 α-또는 β-푸릴라디칼 또는

   c) 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 각각 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시에 의해 핵중에서 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페녹시라디칼, α-또는 β-티에닐옥시 라디칼 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로알콕시라디칼에 의해 치환될 수 있다)이고 :

   R⁴및 R⁵는 각각 수소 또는 중성 또는 염기성 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 보호기인데, 단, 일반식(XVII) 또는 (XVIII)에서

   R⁴및 R⁵는 같거나 다르며 중성 또는 염기성 조건하에서 쉽게 제거할 수 있는 보호기이며 :

   Hal는 요오드, 염소 또는 브롬이다.