JP2003511444A - Ｃｏｘ−２抑制剤の製造方法 - Google Patents
Ｃｏｘ−２抑制剤の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般式（I）のＣＯＸ−２抑制剤の製造方法
【化１】
（R1は（a）OR5および（b）モノ-、ジ-またはトリ-置換されたフェニル、R2は（C1-C6）アルキルを表す）
【解決手段】 (a)無水媒体中で式（II）の化合物を式：R1CH2 COOH（III）の酸と反応させ、(b)得られた化合物をアプロティック溶媒中で強塩基と反応させて中間環式化合物を作り、それから一般式(I)の化合物を作り、(c)脱水後、一般式(I)の化合物を分離する。
Description
【０００１】
本発明は、シクロオリゴナーゼ−２（ＣＯＸ−２）を抑制する化合物である（
4-アルキルスルホニル）−フェニル-2-（5H）−フラノンの製造方法と、この化
合物の新規製造中間化合物とに関するものである。
4-アルキルスルホニル）−フェニル-2-（5H）−フラノンの製造方法と、この化
合物の新規製造中間化合物とに関するものである。
【０００２】
(4-アルキルスルホニル)−フェニル-2-（5H）−フラノンはＣＯＸ−２の抑制
剤としての他に抗炎症として医薬の分野で有用な化合物であり、下記の文献に記
載されている：国際特許WO 97/44027、WO 97/28121、WO 98/41516、WO 96/19469
、WO 97/16435およびWO 97/14691
剤としての他に抗炎症として医薬の分野で有用な化合物であり、下記の文献に記
載されている：国際特許WO 97/44027、WO 97/28121、WO 98/41516、WO 96/19469
、WO 97/16435およびWO 97/14691
【０００３】
この化合物の合成には、4-アルキルスルホニル-α-ブロムイソブチロフェノン
型の中間体が関与する複数の段階か含まれる。 国際特許第WO 97/45420にはチオアニソールから５段階で（メチル-4-スルホニ
ル）−フェニル-2-（5H）−フラノンを作る方法が記載されている。この方法の
第2段階では4-チオメチル-α-ブロモイソブチルフェノンを臭素化して4-チオメ
チル−イソブチロフェノンを得る。次の工程で、4-チオメチル-α-ブロモイソブ
チルフェノンを酸化して4-メチルスルホニル-α-ブロモイソブチルフェノンにす
る。こそれは非常にアレルギー性の高い化合物である。この化合物をカルボン酸
でエステル化して2-メチル−1-（4'−メチルスルホニルフェニル）-1-オキソ−
プロ-2-イルエステルにする。 この反応では多数の副産物ができ、特に、除去製品(produit d'elimination)
である4-(4'-メチルスルホニルフェニル)-2-メチル−プロペノンが含まれる。
型の中間体が関与する複数の段階か含まれる。 国際特許第WO 97/45420にはチオアニソールから５段階で（メチル-4-スルホニ
ル）−フェニル-2-（5H）−フラノンを作る方法が記載されている。この方法の
第2段階では4-チオメチル-α-ブロモイソブチルフェノンを臭素化して4-チオメ
チル−イソブチロフェノンを得る。次の工程で、4-チオメチル-α-ブロモイソブ
チルフェノンを酸化して4-メチルスルホニル-α-ブロモイソブチルフェノンにす
る。こそれは非常にアレルギー性の高い化合物である。この化合物をカルボン酸
でエステル化して2-メチル−1-（4'−メチルスルホニルフェニル）-1-オキソ−
プロ-2-イルエステルにする。 この反応では多数の副産物ができ、特に、除去製品(produit d'elimination)
である4-(4'-メチルスルホニルフェニル)-2-メチル−プロペノンが含まれる。
【０００４】
本発明の目的は、上記国際特許第WO 97/45420号に記載の方法に代わる方法、
特に、α-ブロモイソブチルフェノン型の中間体に起因する問題がなく、実施が
簡単で、除去すべき副生物の生成がなく、最終生産物の収率が高い、置換（4-ア
ルキルスルホニルフェニル）-2-（5H）−フラノン化合物の一般的製造方法を提
供することにある。 本発明方法を用いると、有毒なブロモスルホン誘導体を通らずに、しかも、上
記副生物の生成なしに、上記化合物を製造するこきができる。
特に、α-ブロモイソブチルフェノン型の中間体に起因する問題がなく、実施が
簡単で、除去すべき副生物の生成がなく、最終生産物の収率が高い、置換（4-ア
ルキルスルホニルフェニル）-2-（5H）−フラノン化合物の一般的製造方法を提
供することにある。 本発明方法を用いると、有毒なブロモスルホン誘導体を通らずに、しかも、上
記副生物の生成なしに、上記化合物を製造するこきができる。
【０００５】
本発明の対象は下記一般式（I）の化合物の製造方法にある：
【０００６】
【化３４】
【０００７】
［ここで、
Ｒ1は下記（ａ）または（ｂ）の基の中から選択され：
（ａ）ＯＲ５
（ここで、Ｒ5は下記（1）または（2）の中から選択される：
(1) 直鎖または分岐された、または、環式のＣ1-Ｃ6アルキル基、
(2) 下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフ
ェニルまたはナフチル基： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、 ＣＮ （Ｃ1−Ｃ3）フルオロアルキル、 （Ｃ１−Ｃ３）アルキル、 −ＣＯＯＨ ）、
ェニルまたはナフチル基： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、 ＣＮ （Ｃ1−Ｃ3）フルオロアルキル、 （Ｃ１−Ｃ３）アルキル、 −ＣＯＯＨ ）、
【０００８】
（ｂ） 下記の置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル基：
水素、
ハロゲン、
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、
ＣＮ、
（Ｃ1−Ｃ3）フルオロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、
−ＣＯＯＨ、
Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3とＲ4は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ6Ｒ7基を表し、
【０００９】
（ここで、
Ｒ6とＲ7は互いに独立して下記の中から選択され：
水素、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
ＯＨ、
ＣＮ、
ＣＨ2ＣＮ、
ＯＣＯＲ8、
（Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、
ハロゲン、
ＣＯＮ（Ｒ8）2、
下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニ
ルまたはヘテロアリール： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、 ＣＮ、 ＣＦ3、 Ｎ3、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-ＯＨ、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-Ｏ-（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、
ルまたはヘテロアリール： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、 ＣＮ、 ＣＦ3、 Ｎ3、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-ＯＨ、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-Ｏ-（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、
【００１０】
Ｒ8は下記の中から選択され：
水素、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたフェニル、 水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたベンジル）、 あるいは、２つのＲ8が、それが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７
の原子を有する環を形成してもよく、この環はＯ、ＳまたはＮＲ9中から選択さ
れるヘテロ原子を有していてもよく、
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたフェニル、 水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたベンジル）、 あるいは、２つのＲ8が、それが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７
の原子を有する環を形成してもよく、この環はＯ、ＳまたはＮＲ9中から選択さ
れるヘテロ原子を有していてもよく、
【００１１】
Ｒ9とＲ10はそれぞれにお互いに独立して水素または（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの中
から選択されるか、または、それが結合している元素と一緒に３〜７の炭素原子
を有する環を形成していてもよく、この環は窒素原子を有していてもよい）］。 本発明方法の特徴は下記（ａ）〜（ｃ）の段階を有する点にある： （ａ） 無水溶媒中で下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の酸と反
応させて下記一般式(IV)の化合物を作る：
から選択されるか、または、それが結合している元素と一緒に３〜７の炭素原子
を有する環を形成していてもよく、この環は窒素原子を有していてもよい）］。 本発明方法の特徴は下記（ａ）〜（ｃ）の段階を有する点にある： （ａ） 無水溶媒中で下記一般式（II）の化合物を下記一般式（III）の酸と反
応させて下記一般式(IV)の化合物を作る：
【００１２】
【化３５】
(ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル
基を表す)
基を表す)
【００１３】
【化３６】
(ここで、Ｒ1は上記定義のものを表す)
【００１４】
【化３７】
(ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表す)
(ｂ) 非プロトン性溶媒中で上記式（IV）の化合物を強塩基と反応させて下記一
般式（V）の中間環式化合物を作る：
般式（V）の中間環式化合物を作る：
【００１５】
【化３８】
この化合物から水分子を除去して一般式（I）の化合物とし、
（ｃ） 得られた一般式（I）の化合物を単離する。
【００１６】
（ａ）段階の反応は無水溶媒中、好ましくはエーテル、例えばジエチルエーテ
ルまたはメチルtert-ブチルエーテル中で行う。反応温度は−20〜40℃にするの
が好ましい。段階（a）の終了時に一般式（IV）の化合物と、少量の副生成物が
得られ、上記の除去製品はできない。 段階（b）の反応で用いる強塩基はl,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エ
ン（DBU）、l,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABOO）および1,5-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナ−5-エン（DEN）の中から選択するのが好ましい。 水分子の除去は公知の方法で、脱水剤の存在下で熱脱水するのが好ましい。 脱水剤はトリフルオロ酢酸エステル、例えばイソプロピルトリフルオロ酢酸、
トリクロル酢酸のエステルおよびアルキルまたはアリールスルホン酸のエステル
の中から選択することができる。
ルまたはメチルtert-ブチルエーテル中で行う。反応温度は−20〜40℃にするの
が好ましい。段階（a）の終了時に一般式（IV）の化合物と、少量の副生成物が
得られ、上記の除去製品はできない。 段階（b）の反応で用いる強塩基はl,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エ
ン（DBU）、l,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（DABOO）および1,5-ジアザビ
シクロ[4.3.0]ノナ−5-エン（DEN）の中から選択するのが好ましい。 水分子の除去は公知の方法で、脱水剤の存在下で熱脱水するのが好ましい。 脱水剤はトリフルオロ酢酸エステル、例えばイソプロピルトリフルオロ酢酸、
トリクロル酢酸のエステルおよびアルキルまたはアリールスルホン酸のエステル
の中から選択することができる。
【００１７】
反応は非プロトン性溶媒中、例えばアセトニトリル、N，N-ジメチルホルムア
ミド、N-メチルスルホキシド、プロピオニトリルまたはニトロメタン中で行うの
が好ましい。 脱水は還液温度に加熱することで行うのが好ましい。 強塩に対する式（IV）のエステルのモル比は一般に1:1〜l:2の間、好ましくは
1:1.5の比にする。
ミド、N-メチルスルホキシド、プロピオニトリルまたはニトロメタン中で行うの
が好ましい。 脱水は還液温度に加熱することで行うのが好ましい。 強塩に対する式（IV）のエステルのモル比は一般に1:1〜l:2の間、好ましくは
1:1.5の比にする。
【００１８】
脱水剤に対する式（V）の環状エステルのモル比は一般に1:1〜1:2、好ましく
は1:1.2の比にする。 反応は０℃〜溶媒の還液温度で実行するのが好ましい。 特に有利な反応条件はアセトニトリルにイソプロピルトリフルオロ酢酸を1.2
当量、DBUを1.5当量入れた混合物を使用し、還流することである。この条件下で
反応を24時間で終了し、アセトニトリルの一部を除去した後に、得られた製品を
水を加えて結晶化させる。この方法の詳細は国際特許第WO 97/45420号の説明を
参照されたい。 段階（c）も公知の方法で実行でき、特に、溶媒の除去、製品の沈降分離、再
結晶、その他で実行できる。 一般式（II）のエポキシ化物は下記一般式（VI）の化合物と酸化剤との反応に
よって得られる：
は1:1.2の比にする。 反応は０℃〜溶媒の還液温度で実行するのが好ましい。 特に有利な反応条件はアセトニトリルにイソプロピルトリフルオロ酢酸を1.2
当量、DBUを1.5当量入れた混合物を使用し、還流することである。この条件下で
反応を24時間で終了し、アセトニトリルの一部を除去した後に、得られた製品を
水を加えて結晶化させる。この方法の詳細は国際特許第WO 97/45420号の説明を
参照されたい。 段階（c）も公知の方法で実行でき、特に、溶媒の除去、製品の沈降分離、再
結晶、その他で実行できる。 一般式（II）のエポキシ化物は下記一般式（VI）の化合物と酸化剤との反応に
よって得られる：
【００１９】
【化３９】
【００２０】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ12は上記定義のもの）
酸化剤の例としては有機過酸、例えばメタ-クロロ過安息香酸、ペルオキシ酢
酸、ジオキシラン誘導体、例えばジメチルジオキシランが上げられる。これは系
内で発生させることもできる。反応温度は−40〜30℃が好ましい。 酸化剤は一般式（II）の化合物に対して過剰（３〜40当量）に用いて、オレフ
ィンをエポキシドに酸化し、スルフィド基をスルホンに酸化する。 一般式（VI）の化合物は、触媒数の酸および脱水剤の存在下で、下記一般式（
VII）：
酸、ジオキシラン誘導体、例えばジメチルジオキシランが上げられる。これは系
内で発生させることもできる。反応温度は−40〜30℃が好ましい。 酸化剤は一般式（II）の化合物に対して過剰（３〜40当量）に用いて、オレフ
ィンをエポキシドに酸化し、スルフィド基をスルホンに酸化する。 一般式（VI）の化合物は、触媒数の酸および脱水剤の存在下で、下記一般式（
VII）：
【００２１】
【化４０】
【００２２】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のもの）
の化合物を下記一般式（VIII）のアルコールと反応させて得ることができる：
ＨＯＲ12 （VIII）
（ここで、Ｒ12は上記定義のもの）。
酸はスルホン酸、例えばp-トルエンスルホン酸または無機酸、例えば塩酸の中
から選択するのが好ましい。脱水剤の例としてはＣ1−Ｃ6アルキルのオルトホル
ミエートが好ましい。 反応は反応溶媒の役目をする一般式（VIII）のアルコールの過剰量を用いて実
行するのが好ましい。 一般式（VIII）の化合物のＲ12はメチル基であり、アルコールはメタノールで
あるのが好ましい。 本発明の他の対象は、下記（１）〜（６）の段階から成る一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法にある： （１） 不活性溶媒中かつルイス酸の存在下で、下記一般式下記（IX）の化合物
と下記一般式（X）の化合物とを反応させて下記一般式（VII）の化合物を作る：
から選択するのが好ましい。脱水剤の例としてはＣ1−Ｃ6アルキルのオルトホル
ミエートが好ましい。 反応は反応溶媒の役目をする一般式（VIII）のアルコールの過剰量を用いて実
行するのが好ましい。 一般式（VIII）の化合物のＲ12はメチル基であり、アルコールはメタノールで
あるのが好ましい。 本発明の他の対象は、下記（１）〜（６）の段階から成る一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法にある： （１） 不活性溶媒中かつルイス酸の存在下で、下記一般式下記（IX）の化合物
と下記一般式（X）の化合物とを反応させて下記一般式（VII）の化合物を作る：
【００２３】
【化４１】
（ここで、Ｒ2は上記定義のもの）
【００２４】
【化４２】
（ここで、Xは分離基、好ましくは塩素原子）
【００２５】
【化４３】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のもの）
(2) 一般式（VII）の化合物を下記一般式（VIII）のアルコールと反応させて下
記一般式（VI）の化合物を作る： Ｒ12−ＯＨ （VIII） （ここで、Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
記一般式（VI）の化合物を作る： Ｒ12−ＯＨ （VIII） （ここで、Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す）
【００２６】
【化４４】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ12は上記定義のもの）
(3) 一般式（VI）の化合物を酸化剤と反応させて一般式（II）の化合物を得る
：
：
【００２７】
【化４５】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ12は上記定義のもの）
(4) 無水媒体中で、段階（3）で定義の一般式（II）の化合物を一般式（III）
の酸と反応させて下記式（IV）の化合物を作る：
の酸と反応させて下記式（IV）の化合物を作る：
【００２８】
【化４６】
（ここで、Ｒ1は上記定義のもの）
【００２９】
【化４７】
（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のもの）
(5) 非プロトン性溶媒中で、式（IV）の化合物を強塩基と反応させて式（V）の
中間環式化合物を得る：
中間環式化合物を得る：
【００３０】
【化４８】
【００３１】
この化合物から水分子除去して一般式（I）の化合物を作り、
(6) 得られた一般式（Ｉ）の化合物を単離する。
段階（1）の反応で用いるルイス酸は、AlCl3、FeC13、TiCl4とSnCl4の中から
選択するのが好ましいが、これらに限定されるものではない。非反応性の溶媒と
してはハロゲン化またはポリハロゲン化炭化水素、例えばモノ−またはジ−ハロ
ー（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、例えばジクロロメタン、芳香族溶剤、例えばニトロベ
ンゼン、ハロゲン化芳香族化合物、直鎖または分岐鎖を有するまたは環状のＣ6
−Ｃ10炭化水素、特にヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたは
ＣＳ2を挙げることができる。この段階ではシクロヘキサンまたはジクロロベン
ゼンを特に選択することができる。一般式（X）の化合物に対する一般式（IX）
の化合物のモル比は一般に1:1.5〜1.5:1の間、好ましくは1:1〜1:1.5の比にする
。一般に反応は一般式（X）の化合物を過剰については行われる。ルイス酸に対
する一般式（IX）の化合物のモル比は一般に1:1.5〜1.5:1の間にする。ルイス酸
に対する一般式（IX）の化合物の好ましいモル比は1:1〜1:1.5である。反応は0
〜25℃の温度で実行するのが好ましく、好ましくは5〜15℃で行う。反応完了ま
で試薬は反応に関与する。反応は8〜4時間、一般には1〜2時間行う。反応は窒素
雰囲気下で行うのが好ましい。段階（2）〜（6）は上記条件下で行う。 一般式（IX）と一般式（X）の化合物は市販の化合物であり、また、周知の方
法を用いて当業者が容易に製造することができる。 本発明方法の第１実施例では、Ｒ1がＲＯ基である（ＲはＲ5で定義のものであ
る）。この場合、一般式（I）の化合物は下記一般式（Ia）の化合物になる：
選択するのが好ましいが、これらに限定されるものではない。非反応性の溶媒と
してはハロゲン化またはポリハロゲン化炭化水素、例えばモノ−またはジ−ハロ
ー（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、例えばジクロロメタン、芳香族溶剤、例えばニトロベ
ンゼン、ハロゲン化芳香族化合物、直鎖または分岐鎖を有するまたは環状のＣ6
−Ｃ10炭化水素、特にヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたは
ＣＳ2を挙げることができる。この段階ではシクロヘキサンまたはジクロロベン
ゼンを特に選択することができる。一般式（X）の化合物に対する一般式（IX）
の化合物のモル比は一般に1:1.5〜1.5:1の間、好ましくは1:1〜1:1.5の比にする
。一般に反応は一般式（X）の化合物を過剰については行われる。ルイス酸に対
する一般式（IX）の化合物のモル比は一般に1:1.5〜1.5:1の間にする。ルイス酸
に対する一般式（IX）の化合物の好ましいモル比は1:1〜1:1.5である。反応は0
〜25℃の温度で実行するのが好ましく、好ましくは5〜15℃で行う。反応完了ま
で試薬は反応に関与する。反応は8〜4時間、一般には1〜2時間行う。反応は窒素
雰囲気下で行うのが好ましい。段階（2）〜（6）は上記条件下で行う。 一般式（IX）と一般式（X）の化合物は市販の化合物であり、また、周知の方
法を用いて当業者が容易に製造することができる。 本発明方法の第１実施例では、Ｒ1がＲＯ基である（ＲはＲ5で定義のものであ
る）。この場合、一般式（I）の化合物は下記一般式（Ia）の化合物になる：
【００３２】
【化４９】
この化合物は下記（ａ）〜（ｃ）の段階で作られる：
（a） 無水媒体中で、一般式（II）の化合物を一般式（lIla）の酸と反応させ
て下記一般式（IＶa）の化合物を作り、
て下記一般式（IＶa）の化合物を作り、
【００３３】
【化５０】
(ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が上記で定義のものを表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ６アル
キル基を表す)
キル基を表す)
【００３４】
【化５１】
(ここで、Ｒは上記定義のもの)
【００３５】
【化５２】
（ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表す）
（b） 非プロトン性溶媒中で、式（IVa）の化合物を強塩基と反応させて式（Va
）の中間環式化合物を得る：
）の中間環式化合物を得る：
【００３６】
【化５３】
この化合物から水分子を除去して一般式（Ia）の化合物を作り、
（ｃ） 得られた一般式（Ia）の化合物を単離する。
一般式（Ia）の化合物の中では特に下記のものが好ましい：
Ｒがシクロプロピルメチル基を表し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4がメチル基を表す。
本発明の第2実施例では、基Ｒ1が置換されたフェニル環である。この場合の一
般式（I）の化合物は下記一般式（Ib）の化合物になる：
般式（I）の化合物は下記一般式（Ib）の化合物になる：
【００３７】
【化５４】
（ここで、Ｒ2は上記定義のものを表し、Xは下記の中から選択する：
水素、
ハロゲン、
（Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、
ＣＮ、
（Ｃ1−Ｃ3）フルオロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ3）アルキル、
−ＣＯＯＨ。
この化合物は下記（ａ）〜（ｃ）の段階で作られる：
（a） 無水媒体中で、一般式（II）の化合物を価値一般式（IIIb）の酸と反応
させて下記一般式（IVb）の化合物を作り、
させて下記一般式（IVb）の化合物を作り、
【００３８】
【化５５】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ６アルキ
ル基を表す）
ル基を表す）
【００３９】
【化５６】
（ここで、Xは上記定義のものを表す）
【００４０】
【化５７】
（ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表す）
（b） 非プロトン性溶媒中で式（IVb）の化合物を強塩基と反応させて下記式（
Vb）の中間環式化合物を得る：
Vb）の中間環式化合物を得る：
【００４１】
【化５８】
この化合物から水分子を除去して一般式（Ib）の化合物を作り、
（c） 得られた一般式（Ｉ）の化合物を単離する。
一般式（VI）の中間化合物は新規であり、本発明の一つの対象である。
一般式（VI）の化合物の中では特にＲ2、Ｒ3およびＲ4がメチル基で、Ｒ12が
上記定義のものが好ましい。特に好ましい化合物はＲ12がメチルのものである。 以下、本発明方法の実施例を示す。
上記定義のものが好ましい。特に好ましい化合物はＲ12がメチルのものである。 以下、本発明方法の実施例を示す。
【００４２】実施例
3-(シクロプロピルメトオキシ)-[4-(4-メチルスルホニル)フェニル]］-5，5-ジ
メチル-5-H-フラン-2-オンの製造
メチル-5-H-フラン-2-オンの製造
【００４３】
【化５９】
【００４４】
(1) 1-メトオキシ-2-メチル-1-(4)-メチルチオフェニル)プロ-1-エンの製造
2-メチル-1-(4'-メチルチオフェニル)プロパン-l-オン（またはメタノール（4
0ml）/オルトホルミエート（40ml）の混合物中でルイス酸の存在下でチオアニソ
ールとメチルイソブチリル塩素との反応で（国際特許外WO 97/45420号の実施例1
に記載の方法で得られる4-チオメチル−イソブチルプロフェノン）（化合物２、
10.11g、52 mmol、1当量）溶液にp-トルエンスルホン酸（1.2g、6.3 mmol、0.12
当量）を加える。この溶液を1.5時間還液加熱し、メタノールを蒸出させる。次
いで、反応物を115℃で41時間加熱する。室温へ戻した後、反応混合物をジクロ
ロメタン（50ml）で希釈し、炭酸カリウムの飽和水溶液（50ml）で洗浄し、水（
50ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると所望のl-メ
トオキシ-2-メチル−1-（4'−メチルチオフェニル）プロピ-1-エンと、1、1-ジ
メトキシ-2-メチル-1-(4'-メチルチオフェニル)プロパンの混合物(モル比＝83/1
7)が得られる(10.0g)。1H RMN (200MHz、ODC13) ppm：
0ml）/オルトホルミエート（40ml）の混合物中でルイス酸の存在下でチオアニソ
ールとメチルイソブチリル塩素との反応で（国際特許外WO 97/45420号の実施例1
に記載の方法で得られる4-チオメチル−イソブチルプロフェノン）（化合物２、
10.11g、52 mmol、1当量）溶液にp-トルエンスルホン酸（1.2g、6.3 mmol、0.12
当量）を加える。この溶液を1.5時間還液加熱し、メタノールを蒸出させる。次
いで、反応物を115℃で41時間加熱する。室温へ戻した後、反応混合物をジクロ
ロメタン（50ml）で希釈し、炭酸カリウムの飽和水溶液（50ml）で洗浄し、水（
50ml）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると所望のl-メ
トオキシ-2-メチル−1-（4'−メチルチオフェニル）プロピ-1-エンと、1、1-ジ
メトキシ-2-メチル-1-(4'-メチルチオフェニル)プロパンの混合物(モル比＝83/1
7)が得られる(10.0g)。1H RMN (200MHz、ODC13) ppm：
【００４５】
【化６０】
GC/IR/MS：
m/z：208
IR（ｃｍ-1）：芳香族Ｃ−Ｈ 3073、Ｏ−ＣＨ3 2872、2840、Ｃ＝Ｃ 1668、Ｃ
−Ｏ−Ｃ 1143
−Ｏ−Ｃ 1143
【００４６】
(2) 3,3-ジメチル-2-メトオキシ-2-（4'-メチルスルホニルフェニル）オキシラ ンの製造
：
アセトン（126ml）/水（167ml）の混合物中に炭酸水素ナトリウム（454.0 mmo
l、38.14g）を懸濁させた懸濁液中に0℃で、3分間で5回に分けてオクソン（Oxon
e、登録商標）（ジメチルジオキシラン）（78.9g、128.3 mmol、6.3当量）を加
える。 ジクロロメタン（10ml）に溶かした1-メトオキシ-2-メチル-l-(4'-メチルチオフ
ェニル)プロピ-1-エン（4.24g、20.3 mmol）の溶液を反応混合物に加える。氷浴
を除去し、混合物を室温で3.5時間撹拌する。その後、反応媒体を濾過し、濾液
をジクロロメタンで抽出する（5×60ml）。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥すると濃縮された所望の3,3-ジメチル-2- メトオキシ-2-（4'-メチルスルホ
ニルフェニル）オキシランが得られる（化合物４、3.80g）。1 H−RMN （200MHz、CDO13）ppm：
l、38.14g）を懸濁させた懸濁液中に0℃で、3分間で5回に分けてオクソン（Oxon
e、登録商標）（ジメチルジオキシラン）（78.9g、128.3 mmol、6.3当量）を加
える。 ジクロロメタン（10ml）に溶かした1-メトオキシ-2-メチル-l-(4'-メチルチオフ
ェニル)プロピ-1-エン（4.24g、20.3 mmol）の溶液を反応混合物に加える。氷浴
を除去し、混合物を室温で3.5時間撹拌する。その後、反応媒体を濾過し、濾液
をジクロロメタンで抽出する（5×60ml）。集めた有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥すると濃縮された所望の3,3-ジメチル-2- メトオキシ-2-（4'-メチルスルホ
ニルフェニル）オキシランが得られる（化合物４、3.80g）。1 H−RMN （200MHz、CDO13）ppm：
【００４７】
【化６１】
GC/IR/MS：
m/z：241（M-l5）、183
IR（cm-1）：O-OH3 2845、SO2 1348、1164
【００４８】
(3) [2-メチル-1-(4'-メチルスルホニルフェニル)-1-オキソ−プロピ-2-イル]
の2-（シクロプロピルメトキシ）酢酸の製造： 無水tert-ブチルメチルエーテル（10ml）に溶かした3,3-ジメチル-2-メトオキ
シ-2-(4'-メチルスルホニルフェニル)オキシラン（14.1mmol、3.6g）の粗溶液と
、2-(シクロプロピルメトオキシ)酢酸（2.17g、16.7mmol、1.2当量）とを室温で
、2日間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮して黄色の固形物（5.24g）にする
。これは65% p/pの[2-メチル-1-（4'-メチルスルホニルフェニル）-1-オキソ-プ
ロピ-2-イル]の2-（シクロプロピルメトキシ）酢酸を含む。2-メチルl-(4'-メチ
ルチオフェニル) プロパン-1-オンからの収率は46%純粋/純粋である。 GC/IR/MS： m/z：238、183 IR（cm-1）：C=0 1752、1711、SO2 1349、1166、C-O-C 1124
の2-（シクロプロピルメトキシ）酢酸の製造： 無水tert-ブチルメチルエーテル（10ml）に溶かした3,3-ジメチル-2-メトオキ
シ-2-(4'-メチルスルホニルフェニル)オキシラン（14.1mmol、3.6g）の粗溶液と
、2-(シクロプロピルメトオキシ)酢酸（2.17g、16.7mmol、1.2当量）とを室温で
、2日間撹拌する。次いで、反応混合物を濃縮して黄色の固形物（5.24g）にする
。これは65% p/pの[2-メチル-1-（4'-メチルスルホニルフェニル）-1-オキソ-プ
ロピ-2-イル]の2-（シクロプロピルメトキシ）酢酸を含む。2-メチルl-(4'-メチ
ルチオフェニル) プロパン-1-オンからの収率は46%純粋/純粋である。 GC/IR/MS： m/z：238、183 IR（cm-1）：C=0 1752、1711、SO2 1349、1166、C-O-C 1124
【００４９】
(4) 3-（シクロプロピルメトオキシ）-5、5-ジメチル-4-（4'-メチルスルホニ
ルフェニル）-5H-フラン-2-オン（標記化合物）の製造 無水アセトニトリル（20ml）中のイソプロピルトリフルオロ酢酸の溶液（1.58
g、10.1mmol、1.2当量）と1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデセ-7-エン(2.6g
、13.5 mmol、1.6当量)の溶液を室温で15分間撹拌する。[2-メチル（l-(4'-メチ
ルスルホニルフェニル)-1-オキソ-プロパ-2-イル）の2-(シクロプロピルメトオ
キシ)酢酸（8.4 mmol、3.00g）を加え、反応混合物を18時間、還流加熱する。40
℃に温度を戻した後に、アセトニトリルの一部を蒸気させ、水（20ml）を反応媒
体に加える。室温に戻し、２、３時間結晶化させた後に、混合物を濾過すると、
所望の3-（シクロプロピルメトオキシ）-5、5-ジメチル-4-（4'-メチルスルホニ
ル）-5H-フラン-2-オンを回収する。分離後の製品の収率は85%である。1 RMN（200MHz、CD3C0CD3）ppm：
ルフェニル）-5H-フラン-2-オン（標記化合物）の製造 無水アセトニトリル（20ml）中のイソプロピルトリフルオロ酢酸の溶液（1.58
g、10.1mmol、1.2当量）と1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]-ウンデセ-7-エン(2.6g
、13.5 mmol、1.6当量)の溶液を室温で15分間撹拌する。[2-メチル（l-(4'-メチ
ルスルホニルフェニル)-1-オキソ-プロパ-2-イル）の2-(シクロプロピルメトオ
キシ)酢酸（8.4 mmol、3.00g）を加え、反応混合物を18時間、還流加熱する。40
℃に温度を戻した後に、アセトニトリルの一部を蒸気させ、水（20ml）を反応媒
体に加える。室温に戻し、２、３時間結晶化させた後に、混合物を濾過すると、
所望の3-（シクロプロピルメトオキシ）-5、5-ジメチル-4-（4'-メチルスルホニ
ル）-5H-フラン-2-オンを回収する。分離後の製品の収率は85%である。1 RMN（200MHz、CD3C0CD3）ppm：
【００５０】
【化６２】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 4C037 KA04
4C086 AA03 BA03 MA01 MA04 ZB11
Claims (16)
- 【請求項１】 下記一般式（I）： 【化１】 ［ここで、 Ｒ1は下記（ａ）または（ｂ）の基の中から選択され： （ａ）ＯＲ5 （ここで、Ｒ5は下記（1）または（2）の中から選択される： (1) 直鎖または分岐された、または、環式のＣ1-Ｃ6アルキル基、 (2) 下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフ
ェニルまたはナフチル基： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、 ＣＮ （Ｃ1−Ｃ3）フルオロアルキル、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 −ＣＯＯＨ ）、 （ｂ） 下記の置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニル基： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、 ＣＮ、 （Ｃ1−Ｃ3）フルオロアルキル、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 −ＣＯＯＨ、 Ｒ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、 Ｒ3とＲ4は互いに独立して水素原子またはＣＨＲ6Ｒ7基を表し、 （ここで、 Ｒ６とＲ７は互いに独立して下記の中から選択され： 水素、 （Ｃ1−Ｃ10）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、 ＯＨ、 ＣＮ、 ＣＨ2ＣＮ、 ＯＣＯＲ8、 （Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、 ハロゲン、 ＣＯＮ（Ｒ8）2、 下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニ
ル、または下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−トリ−置換されたヘテ
ロアリール： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、 ＣＮ、 ＣＦ3、 Ｎ3、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-ＯＨ、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-Ｏ-（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、 Ｒ8は下記の中から選択され： 水素、 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたフェニル、 水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたベンジル）、 あるいは、２つのＲ8が、それが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７
の原子を有する環を形成してもよく、この環はＯ、ＳまたはＮＲ9中から選択さ
れるヘテロ原子を有していてもよく、 Ｒ9とＲ10はそれぞれにお互いに独立して水素または（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの中
から選択されるか、または、それが結合している元素と一緒に３〜７の炭素原子
を有する環を形成していてもよく、この環は窒素原子を有していてもよい）］ の化合物を製造する方法であって、下記（ａ）〜（ｃ）の段階を特徴とする方法
： （ａ） 無水溶媒中で一般式（II）の化合物を一般式（III）の化合物と反応さ
せて一般式(IV)の化合物を作る： 【化２】 (ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル
基を表す) 【化３】 (ここで、Ｒ1は上記定義のものを表す) 【化４】 (ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表す) (ｂ) 非プロトン性溶媒中で式（IV）の化合物を強塩基と反応させて一般式（V
）の中間の環式化合物を作る： 【化５】 この化合物から水分子を除去して一般式（I）の化合物とし、 （ｃ） 得られた一般式（I）の化合物を単離する。 - 【請求項２】 下記一般式（VI）の化合物： 【化６】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ12は請求項1で定義のもの）と酸化剤との反応
で一般式（II）の化合物を作る請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 触媒数の酸および脱水剤の存在下で、一般式（VII）の化合物： 【化７】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項1で定義のもの）と、一般式（VIII）のア
ルコール： ＨＯＲ12 （VIII） （ここで、Ｒ12は上記定義のもの）。 とを反応させて請求項2に記載の一般式（VI）の化合物を作る請求項2に記載の方
法。 - 【請求項4】 Ｒ12がメチルで、一般式（VIII）の化合物がメタノールである
請求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 下記（１）〜（６）の段階から成る請求項1に記載の一般式（Ｉ
）の化合物の製造方法： (1) 不活性溶媒中かつルイス酸の存在下で一般式（IX）の化合物と一般式（X）
の化合物とを反応させて一般式（VII）の化合物を作る： 【化８】 （ここで、Ｒ2は請求項1で定義のもの） 【化９】 （ここで、Xは分離基、好ましくは塩素原子） 【化１０】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項1で定義のもの） (2) 一般式（VII）の化合物を一般式（VIII）のアルコールと反応させて一般式
（VI）の化合物を作る： Ｒ12−ＯＨ （VIII） （ここで、Ｒ12は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す） 【化１１】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ12は上記定義のもの） (3) 一般式（VI）の化合物を酸化剤と反応させて一般式（II）の化合物を得る
： 【化１２】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ12は上記定義のもの） (4) 無水媒体中で、段階（3）で定義の一般式（II）の化合物を一般式（III）
の酸と反応させて式（IV）の化合物を作る： 【化１３】 （ここで、Ｒ1は上記定義のもの） 【化１４】 （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のもの） (5) 非プロトン性溶媒中で、式（IV）の化合物を強塩基と反応させて式（V）の
中間環式化合物を得る： 【化１５】 この化合物から水分子除去して一般式（I）の化合物を作り、 (6) 得られた一般式（Ｉ）の化合物を単離する。 - 【請求項6】 下記（ａ）〜（ｃ）の段階から成る請求項１に記載の一般式（I
a）の化合物の製造方法： 【化１６】 （ここで、Ｒは請求項1に記載の基Ｒ5を表し、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項1に記
載のものを表す） （a） 無水媒体中で、一般式（II）の化合物を一般式（lIla）の酸と反応させ
て一般式（Iva）の化合物を作り、 【化１７】 (ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が上記で定義のものを表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキ
ル基を表す) 【化１８】 (ここで、Ｒは上記定義のもの) 【化１９】 （ここで、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表す） （b） 非プロトン性溶媒中で、式（IVa）の化合物を強塩基と反応させて式（Va
）の中間の環式化合物を得る： 【化２０】 この化合物から水分子を除去して一般式（Ia）の化合物を作り、 （ｃ） 得られた一般式（Ia）の化合物を単離する。 - 【請求項7】 下記（ａ）〜（ｃ）の段階から成る請求項1に記載の一般式（Ib
）の化合物の製造方法： 【化２１】 （ここで、Ｒ2は請求項１に定義のものを表し、Xは下記の中から選択する： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ3）アルコキシ、 ＣＮ、 （Ｃ1−Ｃ3）フルオロアルキル、 （Ｃ1−Ｃ3）アルキル、 −ＣＯＯＨ） （a） 無水媒体中で、一般式（II）の化合物を一般式（IIIb）の酸と反応させ
て一般式（IVb）の化合物を作り、 【化２２】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表し、Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキ
ル基を表す） 【化２３】 （ここで、Xは上記定義のものを表す） 【化２４】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記定義のものを表す） （b） 非プロトン性溶媒中で式（IVb）の化合物を強塩基と反応させて式（Vb）
の中間環式化合物を得る： 【化２５】 この化合物から水分子を除去して一般式（Ib）の化合物を作り、 （c） 得られた一般式（Ｉ）の化合物を単離する。 - 【請求項8】 下記（Ａ）〜（Ｅ）の段階からなる下記式（1）の化合物の製造
法： 【化２６】 （Ａ）ルイス酸の存在下でチオアニソールをイソブチリル塩素と反応させて、式 (2) の化合物を得る： 【化２７】 （Ｂ）パラ−トルエン・スルホン酸およびとメチルオルトホルミエートの存在下
で式（2）の化合物をメタノールと反応させて式（3）の化合物を作り： 【化２８】 （Ｃ）化合物（3）をジメチルジオキシランと反応させて式（4）の化合物を作り
： 【化２９】 （Ｄ） 無水溶媒中で化合物（4）をシクロプロピルメチルオキシ酢酸と反応さ
せて化合物（5）を得る： 【化３０】 （Ｅ） 非プロトン性溶媒中で化合物（5）を強塩基と反応させて中間の環式化
合物（6）を得る： 【化３１】 脱水剤の存在下でこの化合物を脱水して化合物（1）を得る。 - 【請求項9】 酸化剤が有機過酸およびジオキシラン誘導体の中から選択する
請求項2〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項10】 酸化反応を−40〜30℃の間の温度で行う請求項2〜５のいずれ
か一項に記載の方法。 - 【請求項11】 酸化剤を一般式（II）の化合物に対して過剰に使用する請求項
2〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項12】 酸としてスルホン酸または無機酸を選択する請求項3に記載の
方法。 - 【請求項13】 脱水剤としてＣ1−Ｃ6アルキルオルトホルミエートを用いる請
求項３に記載の方法。 - 【請求項14】 反応溶媒の役目をする一般式（VIII）のアルコールの過剰量の
存在下で反応を実行する請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項15】 下記一般式（VI）の化合物： 【化３２】 ［ここで、 Ｒ2は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、 Ｒ3とＲ４はそれぞれ独立して水素原子またはＣＨＲ6Ｒ7基を表し、 （ここで、 Ｒ6とＲ7が互いに独立して下記の中から選択される： 水素、 （Ｃ1−Ｃ10）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、 ＯＨ、 ＣＮ、 ＣＨ2ＣＮ、 ＯＣＯＲ8、 （Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、 ハロゲン、 ＣＯＮ(Ｒ8)2、 下記の中から選択される置換基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されたフェニ
ル、またはモノ−、ジ−またはトリ−置換されたヘテロアリール： 水素、 ハロゲン、 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル、 （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、 ＣＮ、 ＣＦ3、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-ＯＨ、 Ｃ(Ｒ9)（Ｒ10）-Ｏ-(Ｃ1−Ｃ4)アルキル、 （Ｃ1−Ｃ6）フルオロアルキル、 Ｒ８は下記の中から選択され： 水素、 （Ｃ1−Ｃ6）アルキル 水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたフェニル、 水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アルキルチオ、ＣＮまたはＣＦ3の中から選択される置換基でモノ−、ジ−
またはトリ−置換されたベンジル、 あるいは、２つのＲ8がそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜７の原
子を有する環を作ることもでき、この環はＯ、ＳまたはＮＲ9の中から選択され
るヘテロ原子を含んでいてもよく、 Ｒ9とＲ10はそれぞれ独立して水素または（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの中から選択さ
れるか、それらが結合している原子と一緒に３〜７の炭素原子を有する環を作る
ことができ、この環は窒素原子を含むこともでき、 Ｒ12はＣ1−Ｃ6アルキル基を表す）］ - 【請求項16】 下記の式の化合物： 【化３３】 （ここで、Ｒ12が請求項15で定義のもの、特にメチルを表す）
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2002
- 2002-04-08 US US10/117,832 patent/US6541646B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
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