RU2325383C2

RU2325383C2 - Получение гетероциклических кетонов

Info

Publication number: RU2325383C2
Application number: RU2005122647/04A
Authority: RU
Inventors: Роберт Л. ДЖОУНЗ (DE); Роберт Л. ДЖОУНЗ; Майкл Дж. ЭЛДЕР (US); Майкл Дж. ЭЛДЕР
Original assignee: Базелль Полиолефине Гмбх
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2003-12-17
Publication date: 2008-05-27
Also published as: RU2005122647A; JP2006511609A; EP1572677B1; DE60304608D1; CN100575351C; DE60304608T2; DE10260095A1; ATE323078T1; EP1572677A1; AU2003293902A1; CN1729184A; US7531672B2; US20070142649A1; WO2004056796A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклических кетонов формулы I или Ia или их смеси,

в которой R¹ и R² - водород, алкил, С₆-С₁₀арил; или R¹ и R² вместе образуют циклическую кольцевую систему; R₃ - С₁-С₄₀алкил; Х - сера; взаимодействием гетероциклического соединения формулы (II)

с α, β-ненасыщенной карбоновой кислотой или с ангидридом кислоты в жидкой реакционной среде, которая включает сильную органическую кислоту, выбранную из группы, включающей С₁-С₈алкилсульфоновую кислоту и водопоглотитель, выбранный из группы, включающей пентаоксид фосфора, причем сильная органическая кислота обладает более высокой кислотностью, чем карбоновая кислота. Процесс проводят добавлением одновременно соединения формулы (II), кислоты или ангидрида в указанную выше реакционную среду, при температуре от 50 до 110°С. Замещенные гетероциклические кетоны являются важными исходными соединениями при получении гетероциклических металлоценовых катализаторов для полимеризации α-олефинов. 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения гетероциклических кетонов формулы (I) и (Ia)

взаимодействием гетероциклического соединения формулы (II)

с α,β-ненасыщенной карбоновой кислотой формулы (III)

или с ангидридом формулы (IV)

где R¹ означает водород или группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода,

R² означает водород или группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода, или

R¹ и R² вместе образуют циклическую кольцевую систему,

R³ означает группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода, и

X представляет собой элемент 16 группы периодической таблицы или является двухвалентной группой, содержащей азот -(N-R⁴)-, где R⁴ представляет собой электроноакцепторный радикал, который выбран из группы, состоящей из пергалогенированных радикалов, содержащих от 1 до 40 атомов углерода, и С₁-С₄₀ сульфонилорганических групп.

Замещенные гетероциклические кетоны являются важными исходными соединениями при получении гетероциклических металлоценовых катализаторов для полимеризации α-олефинов (J. Am. Chem. Soc., Vol. 123, No. 20, 4763-4773). Из замещенных гетероциклических кетонов получают хиральные гетероциклические анса-металлоцены, которые имеют большое значение как компонент высокоактивных катализаторов стереоспецифической полимеризации олефинов, содержащий переходный металл (WO 98/22486).

Изменение лигандных систем, например, замещением позволяет целенаправленно воздействовать на каталитические свойства металлоценов. Это позволяет изменять до желаемой величины выход полимеризации, распределение молекулярного веса, регулярность молекулярной структуры и температуру плавления полимеров, так же, как было отмечено в случае родственных анса-бисинденилметаллоценов (Chem. Rev. 2000, No. 4).

Циклопента[b]тиофены и циклопента[b]пирролы являются важными предшественниками лигандов для синтеза хиральных гетероциклических анса-металлоценов. Циклопента[b]тиофены и циклопента[b]пирролы получают, главным образом, из соответствующих гетероциклических кетонов. Примером возможности конструирования сульфосодержащих циклических кетосистем является взаимодействие полифосфорной суперкислоты (J. Am. Chem. Soc., Vol. 123, No. 20, 4763-4773).

Однако было обнаружено, что взаимодействие метакриловой кислоты с 2-метилтиофеном или с различными 2,3-дизамещенными тиофенами, которые несут громоздкие радикалы, не приводит к получению соответствующих гетероциклических кетонов в известных условиях реакции в присутствии полифосфорной суперкислоты, или желаемые гетероциклические кетоны получают лишь с неудовлетворительными выходами.

Также известен синтез замещенного циклопента[b]бензотиофена путем добавления бензотиофена к смеси раствора пентаоксида фосфора в метансульфоновой кислоте и метакриловой кислоты при комнатной температуре (Organometallics, Vol. 21, No. 14, 2002, 2842-2855).

Целью настоящего изобретения является предложение простого, эффективного и экономичного способа получения гетероциклических кетонов, который лишен недостатков известных способов, позволяет получить новые гетероциклические кетоны и обеспечивает экономичное получение известных представителей гетероциклических кетонов.

Данная цель достигается с помощью способа получения гетероциклических кетонов формулы (I) или (Ia), отмеченного вначале, включающего проведение реакции в жидкой реакционной среде, которая включает, по крайней мере, одну сильную органическую кислоту и, по крайней мере, один водопоглотитель, где сильная органическая кислота обладает более высокой кислотностью, чем карбоновая кислота формулы (III), добавлением одновременно с гетероциклическим соединением формулы (II) α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты формулы (III) или ангидрида формулы (IV) к указанной жидкой реакционной среде.

R¹ означает водород или группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода, например С₁-С₄₀-алкильный радикал, С₁-С₁₀-фторалкильный радикал, С₁-С₁₂-алкоксильный радикал, С₆-С₄₀-арильный радикал, С₂-С₄₀ гетероароматический радикал, С₆-С₁₀-фторарильный радикал, С₆-С₁₀-арилоксильный радикал, С₃-С₁₈-триалкилсилильный радикал, С₂-С₂₀-алкенильный радикал, С₂-С₂₀-алкинильный радикал, С₇-С₄₀-арилалкильный радикал или С₈-С₄₀-арилалкенильный радикал. R¹ представляет собой предпочтительно водород, циклический, разветвленный или неразветвленный С₁-С₂₀-, предпочтительно С₁-С₈-алкильный радикал, С₂-С₁₂-, предпочтительно, С₄-С₈-ω-алкен-1-ильный радикал, С₆-С₂₂-, предпочтительно, С₆-С₁₄-арильный радикал или арилалкильный радикал, содержащий от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части радикала и от 6 до 22, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода в арильной части радикала. Примерами особенно предпочтительных радикалов R¹ являются метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изо-бутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, циклопентильный, н-гексильный, циклогексильный, 5-гексен-1-ильный, 7-октен-1-ильный, фенильный, 2-толильный, 3-толильный, 4-толильный, 2,3-диметилфенильный, 2,4-диметилфенильный, 2,5-диметилфенильный, 2,6-диметилфенильный, 3,4-диметилфенильный, 3,5-диметилфенильный, 3,5-ди-трет-бутилфенильный, 2,4,6-триметилфенильный, 2,3,4-триметилфенильный, 1-нафтильный, 2-нафтильный, фенантрильный, п-изопропилфенильный, п-трет-бутилфенильный, п-втор-бутилфенильный, п-циклогексилфенильный, п-триметилсилилфенильный, бензильный или 2-фенилэтильный, в частности метильный, изо-пропильный, 5-гексен-1-ильный, фенильный, нафтильный, 2-3,5-ди-трет-бутилфенильный, п-трет-бутилфенильный или бензильный.

R² означает водород или группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода, например С₁-С₄₀-алкильный радикал, С₁-С₁₀-фторалкильный радикал, С₁-С₁₂-алкоксильный радикал, С₆-С₄₀-арильный радикал, С₂-С₄₀ гетероароматический радикал, С₆-С₁₀-фторарильный радикал, С₆-С₁₀-арилоксильный радикал, С₃-С₁₈-триалкилсилильный радикал, С₂-С₂₀-алкенильный радикал, С₂-С₂₀-алкинильный радикал, С₇-С₄₀-арилалкильный радикал или С₈-С₄₀-арилалкенильный радикал. R² представляет собой предпочтительно водород, циклический, разветвленный или неразветвленный С₁-С₂₀-, предпочтительно С₁-С₈-алкильный радикал, С₆-С₂₂-, предпочтительно С₆-С₁₄-арильный радикал или арилалкильный радикал, содержащий от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части радикала и от 6 до 22, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода в арильной части радикала. Примерами особенно предпочтительных радикалов R² являются водород, метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изо-бутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, н-пентильный, циклопентильный, н-гексильный, циклогексильный, н-гептильный, н-октильный, фенильный, 2-толильный, 3-толильный, 4-толильный, 2,3-диметилфенильный, 2,4-диметилфенильный, 2,5-диметилфенильный, 2,6-диметилфенильный, 3,4-диметилфенильный, 3,5-диметилфенильный, 3,5-ди-трет-бутилфенильный, 2,4,6-триметилфенильный, 2,3,4-триметилфенильный, 1-нафтильный, 2-нафтильный, фенантрильный, п-изопропилфенильный, п-трет-бутилфенильный, п-бифенильный, п-втор-бутилфенильный, п-циклогексилфенильный, п-триметилсилилфенильный, бензильный или 2-фенилэтильный, конкретно, водород, метильный, изо-пропильный, фенильный, нафтильный, 2-метилфенильный, 2,5-диметилфенильный, 3,5-ди-трет-бутилфенильный, п-бифенильный, п-трет-бутилфенильный или бензильный.

R¹ и R² вместе могут также образовывать циклическую кольцевую систему, которая может быть или моноциклической, или полициклической и или насыщенной, или ненасыщенной. Радикалы R¹ и R² вместе предпочтительно представляют собой замещенную или незамещенную 1,3-бутадиен-1,4-диильную группу. Радикалы R¹ и R² вместе, более предпочтительно, представляют собой незамещенную 1,3-бутадиен-1,4-диильную группу или 1,3-бутадиен-1,4-диильную группу, имеющую один или два терминальных заместителя, где терминальные заместители могут быть выбраны из той же группы, что и R². Предпочтительными терминальными радикалами 1,3-бутадиен-1,4-диильной группы являются метильный или фенильный.

R³ означает водород или группу, содержащую от 1 до 40 атомов углерода, например С₁-С₄₀-алкильный радикал, С₁-С₁₀-фторалкильный радикал, С₆-С₄₀-арильный радикал, С₂-С₄₀-гетероароматический радикал, С₆-С₁₀-фторарильный радикал, С₇-С₄₀-арилалкильный радикал или С₃-С₁₈-триалкилсилильный радикал. R³ представляет собой, предпочтительно, циклический, разветвленный или неразветвленный С₁-С₂₀-, предпочтительно С₁-С₈-алкильный радикал, С₆-С₂₂-, предпочтительно С₆-С₁₄-арильный радикал или арилалкильный радикал, содержащий от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода в алкильной части радикала и от 6 до 22, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода в арильной части радикала, или С₄-С₂₄-гетероароматический радикал, выбранный из группы, состоящей из замещенных 2- или 3-тиенильных радикалов, замещенных 2- или 3-фурильных радикалов или замещенных пиррол-2- или 3-ильных радикалов, где замещенные пятичленные гетероароматические радикалы не содержат атом водорода в положениях 2 и 5 и имеют одинаковые или различные заместители в положениях 1, 3 и 4, или незамещены, и где заместители в пятичленных гетероароматических радикалах представляют собой одинаковые или различные С₁-С₂₀-углеводородные радикалы, например С₁-С₂₀-, предпочтительно С₁-С₄-алкильные радикалы, или С₆-С₂₀-, предпочтительно С₆-С₁₀-арильные радикалы, конкретно метильный, этильный или фенильный. Примерами особенно предпочтительных радикалов R³ являются метильный, этильный, изопропильный, трет-бутильный, циклогексильный и фенильный, и R³, конкретно, представляет собой метил или фенил.

X является элементом 16 группы периодической таблицы, таким как кислород, сера, селен или теллур, предпочтительно серой или селеном, конкретно серой, или X является двухвалентной группой, содержащей азот, -(N-R⁴)-, где R⁴ представляет собой электроноакцепторный радикал, который выбран из группы, состоящей из пергалогенированных радикалов, содержащих от 1 до 40 атомов углерода, например перфторированного С₁-С₄₀-алкильного радикала или перфторированного С₆-С₂₂-арильного радикала, или С₁-С₄₀-сульфонилорганических групп, например, С₁-С₂₀-алкилсульфонильной группы или С₆-С₁₄-арилсульфонильной группы. Примеры предпочтительных радикалов R⁴ включают трифторометильный, н-нонафторобутильный, пентафторофенильный, гептафторонафтильный, метилсульфонильный, этилсульфонильный, фенилсульфонильный, п-толилсульфонильный или трифторометилсульфонильный. Особенно предпочтительным X является сера.

Использованный в настоящем контексте термин «алкил» охватывает, если только его значение не будет дополнительно ограничено, линейные или единожды или при желании также многократно разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, которые также могут быть циклическими. Предпочтительным является С₁-С₂₀-алкил, такой как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, циклопентил, циклогексил, изопропил, изобутил, изопентил, изогексил, втор-бутил или трет-бутил.

Использованный в настоящем контексте термин «алкенил» охватывает, если только его значение не будет дополнительно ограничено, линейные или однократно или при желании также многократно разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие, по крайней мере, одну, при желании также более одной С-С двойных связей, которые могут быть кумулированными или сопряженными. Предпочтительными являются С₂-С₁₂-ω-алкен-1-ильные радикалы, такие как винильный, аллильный, 3-бутен-1-ильный, 5-гексен-1-ильный, 7-октен-1-ильный и 9-децен-1-ильный.

Использованный в настоящем контексте термин «арил» относится к, если только его значение не будет дополнительно ограничено, ароматическим и при желании конденсированными полиароматическим углеводородным радикалам, которые при желании могут быть моно- или полизамещенны линейным или разветвленным С₁-С₁₈-алкилом, С₁-С₁₈-алкоксилом, С₂-С₁₀-алкенилом или С₃-С₁₅-алкилалкенилом. Предпочтительными примерами замещенных и незамещенных арильных радикалов являются, конкретно, фенил, 2-метилфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 1-нафтил, 9-антрил, 9-фенантрил, 3,5-диметилфенил, 3,5-ди-трет-бутилфенил или 4-трифторометилфенил.

Использованный в настоящем контексте термин «гетероароматический радикал» относится к ароматическим углеводородным радикалам, в которых один или более атомов углерода заменены на атомы азота, фосфора, кислорода или серы или на их сочетание. Они могут быть при желании моно- или полизамещенны линейным или разветвленным С₁-С₁₈-алкилом, С₂-С₁₀-алкенилом или С₆-С₁₀-арилом. Предпочтительные примеры включают тиенил, фурил, пирролил, пиридил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиримидинил, пиразинил и подобные, и также их замещенные производные, содержащие радикалы: метил, этил, пропил, изопропил и трет-бутил.

В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению R³ является метильной группой, X - сера, а R¹ и R² - как указано выше.

Способ согласно изобретению отличается тем, что реакцию проводят в жидкой реакционной среде, которая включает, по крайней мере, одну сильную органическую кислоту и, по крайней мере, один водопоглотитель, где сильная органическая кислота обладает более высокой кислотностью, чем карбоновая кислота формулы (III), посредством одновременного добавления гетероциклического соединения формулы (II) и α,β-ненасыщенной карбоновой кислотой формулы (III) или ангидрида формулы (IV) к указанной жидкой реакционной среде.

Сильная органическая кислота, которая может быть использована при осуществлении способа согласно изобретению, обладает более высокой кислотностью, чем карбоновая кислота формулы (III). Примеры предпочтительных сильных органических кислот включают пергалогенированные карбоновые кислоты, например трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота или перфторпропионовая кислота, или С₁-С₁₈-алкилсульфоновые кислоты, которые также могут быть галогенированы. В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению используют С₁-С₈-, конкретно, С₁-С₄-алкилсульфоновые кислоты. Предпочтительными примерами являются метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и этансульфоновая кислота, конкретно метансульфоновая кислота.

Водопоглотитель должен связывать воду реакции в кислотной реакционной среде физически, например в случае молекулярного сита, или химически, например, в случае пентаоксида фосфора. В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению в качестве водопоглотителя используют пентаоксид фосфора.

Дополнительно кроме сильной органической кислоты и высушивающего агента - водопоглотителя, жидкая реакционная среда может также включать инертные растворители, например, алканы или галогенированные алканы. Примеры подходящих алканов включают пентан, гексан, гептан и додекан, и примеры подходящих галогенированных алканов включают метиленхлорид и 1,2-дихлорэтан.

В предпочтительном варианте осуществления способа согласно изобретению жидкая реакционная среда более чем на 50 мас.% состоит из смеси метансульфоновой кислоты и пентаоксида фосфора. В особенно предпочтительном варианте жидкая реакционная среда более чем на 90 мас.% состоит из смеси метансульфоновой кислоты и пентаоксида фосфора. Исходные соединения формулы (II), (III) и (IV) не должны рассматриваться, как компоненты жидкой реакционной среды, описанной выше.

При осуществлении способа согласно изобретению молярное соотношение гетероциклическое соединение формулы (II)/α,β-ненасыщенная карбоновая кислота формулы (III) обычно находится в пределах от 5:1 до 1:100. В предпочтительном варианте соотношение находится в пределах от 2:1 до 1:3, конкретно в пределах от 1,1:1 до 1:1,5. Если при осуществлении способа, согласно изобретению, вместо α,β-ненасыщенной карбоновой кислоты формулы (III) используется ангидрид формулы (IV), должно быть отмечено, что один моль ангидрида формулы (IV) соответствует двум молям карбоновой кислоты формулы (III).

При осуществлении способа согласно изобретению массовое соотношение гетероциклическое соединение формулы (II)/жидкая реакционная среда обычно находится в пределах от 1:2 до 1:1000, предпочтительно в пределах от 1:3 до 1:50, более предпочтительно от 1:5 до 1:35.

При осуществлении способа согласно изобретению массовое соотношение водопоглотитель/сильная органическая кислота предпочтительно находится в пределах от 1:99 до 25:75. В случае пентаоксида фосфора и метансульфоновой кислоты массовое соотношение находится конкретно между 5:95 и 15:85.

Температура реакционной смеси при осуществлении способа согласно изобретению обычно находится в пределах от 20 до 200°С, предпочтительно в пределах от 50 до 110°С, конкретно в пределах от 60 до 90°С. При температуре реакционной смеси 20°С наблюдается очень низкая конверсия, только при 60°С - удовлетворительная конверсия и при 110°С достигается максимум конверсии до желаемого продукта реакции.

Способ согласно изобретению обычно осуществляется при атмосферном давлении. Однако в принципе он может быть также осуществлен при пониженном или повышенном давлении. Важно только то, что реакционные партнеры находятся одновременно в жидкой реакционной среде, в условиях реакции, что обеспечивает их взаимодействие оптимальным образом.

Исходные соединения формулы (II), (III) и (IV) известны и коммерчески доступны или могут быть получены способами, описанными в литературе. Например, 2,3-дизамещенные тиофены могут быть получены, как описано в J. Chem. Soc., Perkin 1, 22, (1976), 2344.

Способ согласно изобретению отличается хорошими выходами, высокими выходами продукта за один проход в единицу времени и простотой обработки и выделения продуктов реакции из реакционной смеси.

Изобретение иллюстрировано следующими, не предназначенными для ограничения, примерами.

Примеры

Общая информация:

Масс-спектры регистрировали с использованием прибора Hewlett Packard 6890, который был оснащен масс-анализатором 5973 (EI, 70 eV).

Супер-ФК (суполифосфорную кислоту) получали в основном полным растворением при 140°С 164,3 г пентаоксида фосфора в 975,7 г коммерчески доступной полифосфорной кислоты (Aldrich) при перемешивании.

Использовали коммерчески доступный агент Итона (Aldrich; 7,5 мас.% петаоксида фосфора в метансульфоновой кислоте).

Пример 1

Синтез 2,5-диметил-4,5-дигидроциклопента[b]тиофен-6-она

Смесь 150 г 2-метилтиофена (1,5 моль) и 157,5 г метакриловой кислоты (1,8 моль) добавляли в течение 30 минут при приблизительно 80°С к 1500 мл агента Итона, и температура поддерживалась между 78°С и 83°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение следующих 5 минут и затем постепенно вливали к энергично перемешиваемой смеси 3000 мл воды и 500 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель отгоняли на роторном испарителе и получали 263,5 г неочищенного продукта со степенью чисты 88,2% согласно данным ГХ-МС. Часть неочищенного продукта (79 г) подвергали перегонке (92°С, 0,02 торр). 56,5 г (76%) продукта получили в виде смеси двух изомеров в соотношении прибл.9:1 (тиофен-6-он:тиофен-4-он).

¹Н ЯМР главного изомера (CDCl₃):δ 6,8(с, 1Н), 3,2(дд, 1Н), 2,95(м, 1Н), 2,5(с, 3Н), 2,4(м, 1Н), 1,25(д, 3Н), EIMS: m/z (%) 165 ([M⁺], 72), 151(100), 123(23), 97(11), 69(15).

Сравнительный пример А

Раствор 100 г 2-метилтиофена (1,02 моль) и 104 мл метакриловой кислоты (1,22 моль) в 200 мл дихлорметана добавляли по каплям в течение 30 минут при 80°С к 1000 г супер-ФК. Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Темно-красную смесь приливали к 1000 г дробленого льда и перемешивали до полного растворения полифосфорной кислоты. Водную фазу экстрагировали дважды, каждый раз 400 мл смесью растворителей дихлорметан/гексан (30 объемных частей/70 объемных частей). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителей на роторном испарителе получали 136 г неочищенного продукта. Перегонкой неочищенного продукта (90°С, 0,1 торр) получили 76 г (46%) продукта.

Пример 2

Синтез 2,5-диметил-3-нафтален-1-ил-4,5-дигидроциклопента[b]тиофен-6-она (2)

Смесь 5 г 2-метил-3-нафтален-1илтиофена (0,022 моль) и 2,1 мл метакриловой кислоты (0,025 моль) добавляли в течение 15 минут при 80°С к 125 мл агента Итона. Через 5 минут реакционную смесь влили в ледяную воду и осажденный продукт растворяли добавлением 300 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя получили 5 г продукта (2), который согласно данным ГХ, представлял собой один изомер со степенью чистоты 99%.

¹Н ЯМР (CDCl₃):δ 7,8-8,0(т, 2Н), 7,3-7,6(м, 5Н), 2,8-3,0(м, 2Н), 2,2-2,4(м, 1Н), 2,3(с, 3Н), 1,25(д, 3Н), EIMS: m/z (%) 292 ([M⁺], 100), 277(62), 263(15), 249(16), 235(15), 215(8), 202(9), 189(6), 165(9).

Сравнительный пример В

Попытка синтеза 2,5-диметил-3-нафтален-1-ил-4,5-дигидроциклопента[b]тиофен-6-она (2)

Раствор 5 г 2-метил-3-нафтален-1-илтиофена (0,022 моль) и 2,5 мл метакриловой кислоты (0,03 моль) в 60 мл дихлорметана добавляли при 70°С к 300 г супер-ФК и перемешивали в течение 20 ч. Анализ реакционной смеси ГХ-МС показал наличие только исходного соединения и полное отсутствие продукта (2).

Пример 3

Синтез 5-метил-2-фенил-3-о-толил-4,5-дигидроциклопента[b]тиофен-6-она (3)

Смесь 31,8 г 2-фенил-3-о-толил-тиофена (0,127 моль) и 13,3 мл метакриловой кислоты (0,157 моль) добавляли в течение 30 минут при приблизительно 80°С к 500 мл агента Итона. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение следующих 5 минут и затем постепенно добавляли к дробленому льду. Для растворения продукта реакции добавляли 300 мл дихлорметана. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя было получено 39 г продукта (3), который согласно данным ГХ-МС, представлял собой один изомер и обладал степенью чистоты 95%.

¹Н ЯМР (CDCl₃):δ 7,0-7,3(м, 4Н), 2,8-3,1(м, 2Н), 2,2-2,4(м, 1Н), 1,9(с, 3Н), 1,25(дд, 3Н), EIMS: m/z (%) 318 ([M⁺], 100), 303(39), 275(16), 261(11), 247(6), 228(8), 215(13), 202(6), 189(6), 165(6).

Сравнительный пример С

Попытка синтеза 5-метил-2-фенил-3-о-толил-4,5-дигидроциклопента[b]тиофен-6-она (3)

Смесь 5 г 2-фенил-3-о-толилтиофена (0,02 моль) и 2,5 мл метакриловой кислоты (0,03 моль) добавляли к 75 г супер-ФК при 90°С и перемешивали в течение 5 часов. Кроме исходного соединения анализ реакционной смеси ГХ-МС показал наличие менее 5% продукта (3).

Пример 4

Синтез 2-метил-1,2-дигидробензо[b]циклопентана[d]тиофен-3-она

Смесь 13,4 г бензо[b]тиофена (0,10 моль) и 9,04 г метакриловой кислоты (0,105 моль) добавляли при 65°С к 134 г агента Итона. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение одного часа и затем приливали к 150 мл воды. Водную фазу экстрагировали, используя смесь растворителей дихлорметан/гексан (30 объемных частей/70 объемных частей). Объединенные органические фазы промывали водой и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителей при пониженном давлении было получено 14,7 г (72,8%) продукта, который согласно данным ГХ содержал два изомера в соотношении прибл. 3:1 (тиофен-3-он:тиофен-1-он).

EIMS M+ для С₁₂Н₁₀OS: 202,0 (наблюдаемая), 202,27 (вычисленная).

Сравнительный пример D

Раствор 66,9 г бензо[b]тиофена (0,5 моль) и 46,3 г метакриловой кислоты (0,537 моль) в 60 мл дихлорметана добавляли по капле, начиная при 70°С в течение 20 минут к 1000 г супер-ФК. Во время добавления поддерживали температуру 65-70°С. Метиленхлорид отгоняли. Через 2 часа от начала реакции реакционную смесь приливали к дробленому льду и перемешивали до полного растворения фосфорной кислоты. Водную фазу экстрагировали, используя смесь растворителей дихлорметан/гексан (30 объемных частей/70 объемных частей). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителей при пониженном давлении было получено 79,8 г темно-оранжевого масла (71%).

¹Н ЯМР, 2 изомера (CD₂Cl₂):δ 7,2-8,2(м, 4Н), 2,6-3,4(м, 3Н), 1,3(м, 3Н).

Пример 5

Синтез 2-метил-8-фенил-1,2-дигидробензо[b]циклопента[d]тиофен-3-она

Смесь 10 г 4-фенилбензо[b]тиофена (47,6 моль) и 4,8 мл метакриловой кислоты (56,6 моль) добавляли в течение 30 минут к 100 мл агента Итона при температуре реакционной смеси во время добавления 80°С. Реакционную смесь охлаждали до 60°С и постепенно вмешивали в 400 мл воды при энергичном перемешивании. Осажденный продукт полностью растворяли добавлением 250 мл дихлорметана. После разделения фаз органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли и получали 12 г продукта. Согласно данным ГХ продукт обладал степенью чистоты 90% и состоял из двух изомеров, которые были представлены в соотношении приблизительно 7:3 (тиофен-3-он:тиофен-1-он).

¹Н ЯМР главного изомера (CDCl₃):δ 7,8(д, 1Н), 7,2-7,5(м, 7Н), 2,85(м, 1Н), 2,7(д, 1Н), 2,05(д, 1Н), 1,1(д, 3Н), EIMS: m/z (%) 278 ([M⁺], 100), 263(65), 249(13), 234(21), 221(47), 202(16), 189(9), 176(6), 163(8), 151(3), 139(3).

Сравнительный пример Е

Попытка синтеза 2-метил-8-фенил-1,2-дигидробензо[b]циклопента[d]тиофен-3-она

Раствор 76,2 г 4-фенилбензо[b]тиофена (0,36 моль) и 37,5 мл метакриловой кислоты (0,44 моль) в 50 мл дихлорметана добавляли по капле к 1000 г супер-ФК, нагретой до 80°С и перемешивали при 80°С в течение 5 часов. Темно-красную смесь добавляли к 1000 г дробленого льда и перемешивали до полного растворения полифосфорной кислоты. Водную фазу экстрагировали дважды, каждый раз 400 мл смеси растворителей дихлорметан/гексан (30/70 объемных частей). ГХ-МС органической фазы показала наличие только исходного соединения и отсутствие следов желаемого продукта.

В таблице 1 представлено сопоставление примеров с 1 по 5 и сравнительных примеров от А до Е

Таблица 1
	Реакция ^а)	Время реакции [час]	Выход [%]
Пример 1 Сравнительный пример А		0,25 3,0	76 46
Пример 2 Сравнительный пример В		0,25 20	81 нет
Пример 3 Сравнительный пример С		0,25 4,5	86 <5
Пример 4 Сравнительный пример D		1,0 2,0	73 71
Пример 5 Сравнительный пример E		0,5 5,0	90 нет
а) приведен только главный изомер

Пример 6

Попытки синтеза 2,5-диметил-4,5-дигидроциклопента[b]тиофен-6-она

В таблице 2 приведены различные эксперименты, которые были проведены так же, как эксперимент примера 1, при осуществлении которых варьировали весовое соотношение 2-метилтиофена и агента Итона и температуру реакционной смеси.

Таблица 2
	Весовое соотношение агент Итона/ 2-метилтиофен	Температура реакции [°C]	Выход* [%]
Пример 6а	28	20	<5
Пример 6b	28	80	88
Пример 6c	28	70	91
Пример 6d	28	60	67
Пример 6e	14	80	97
Пример 6f	6	80^a)	53
а) во время добавления температура поднялась до 110°C благодаря экзотермическому эффекту реакции и высокой концентрации реакционных партнеров
*) выходы определяли только по средствам ГХ

Claims

1. Способ получения гетероциклических кетонов формулы (I) или (Ia) или их смеси

в которой R¹ и R² означает водород, алкил, С₆-С₁₀арил; или R¹ и R²вместе образуют циклическую кольцевую систему;

R³ означает С₁-С₄₀алкил;

Х является серой;

с α, β-ненасыщенной карбоновой кислотой формулы (III)

или с ангидридом формулы (IV)

в котором реакцию осуществляют в жидкой реакционной среде, которая включает сильную органическую кислоту, выбранную из группы, включающей С₁-С₈алкилсульфоновую кислоту, и водопоглотитель, выбранный из группы, включающей пентаоксид фосфора, причем сильная органическая кислота обладает более высокой кислотностью, чем карбоновая кислота формулы (III), процесс проводят добавлением одновременно соединения формулы (II), кислоты формулы (III) или ангидрида формулы (IV) в указанную выше реакционную среду, при температуре от 50 до 110°С.

2. Способ по п.1, где по крайней мере на 50 мас.% жидкая реакционная среда состоит из смеси метансульфоновой кислоты и пентаоксида фосфора.

3. Способ по п.1, где молярное соотношение гетероциклическое соединение формулы (II):α, β-ненасыщенная карбоновая кислота формулы (III) находится в пределах 5:1 - 1:100.

4. Способ по п.1, где массовое соотношение гетероциклическое соединение формулы (II):жидкая реакционная среда находится в пределах 1:2 - 1:1000.

5. Способ по п.1, где массовое соотношение водопоглотитель:сильная органическая кислота находится в пределах 1:99 - 25:75.