ES2249299T3 - Procedimiento para la produccion de inhibidores cox-2. - Google Patents

Procedimiento para la produccion de inhibidores cox-2.

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ES2249299T3
ES2249299T3 ES00967956T ES00967956T ES2249299T3 ES 2249299 T3 ES2249299 T3 ES 2249299T3 ES 00967956 T ES00967956 T ES 00967956T ES 00967956 T ES00967956 T ES 00967956T ES 2249299 T3 ES2249299 T3 ES 2249299T3
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Laetitia Canali
Paul Cruciani
Gilles Oddon
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Boehringer Ingelheim Animal Health France SAS
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Merial Inc
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    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
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Abstract

Procedimiento de preparación de compuestos de **fórmula** en la que: R1 es seleccionado de entre los grupos: (a)OR5, en el que R5 representa un grupo seleccionado de entre: (1) un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico; (2) un grupo fenilo o naftilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son seleccionados de entre: -hidrógeno; -halógeno; -alcoxi (C1-C3); -CN; -fluoroalquilo (C1-C3); -alquilo (C1-C3); -COOH; y (b) fenilo mono-, di- o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son elegidos de entre: - hidrógeno; -halógeno; -alcoxi (C1-C3); -CN; -fluoroalquilo (C1-C3); -alquilo (C1-C3); -COOH.

Description

Procedimiento para la producción de inhibidores COX-2.
La invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de (4-alquilsulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas, los cuales son compuestos inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), al igual que con nuevos compuestos intermedios que resultan de utilidad para la preparación de estos compuestos.
En los siguientes documentos, WO 97/44027, WO 97/28121, WO 98/41516, WO 96/19469, WO 97/16435 y WO 97/14691 se describen compuestos (4-alquilsulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas, que resultan de utilidad como inhibidores COX-2, al igual que sus aplicaciones farmacológicas como antiinflamatorios.
La síntesis de estos compuestos implica un procedimiento que consta de diversas etapas, en el cual interviene un intermedio del tipo 4-alquilsulfonil-\alpha-bromoisobutirofenona.
Asimismo, el documento WO 97/45420 describe un procedimiento de preparación de (metil-4-sulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas a partir del tioanisol, en un procedimiento con 5 etapas.
La segunda etapa de este procedimiento consiste en bromar la 4-tiometil-isobutirofenona para obtener la 4-tiometil-\alpha-bromoisobutirofenona.
En la etapa siguiente, la 4-tiometil-\alpha-bromoisobutirofenona es oxidada a 4-metilsulfonil-\alpha-bromoisobutirofenona, que es un compuesto altamente alergógeno, este compuesto es rápidamente esterificado con un ácido carboxílico para formar un éster de 2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo.
Esta reacción se acompaña, por otra parte, de un determinado número de sub-productos entre los cuales un producto de eliminación, la 4-(4'-metilsulfonilfenil)-2-metil-propenona.
El objetivo de esta invención es el de proponer una alternativa al procedimiento descrito en el documento WO 97/45420 y, especialmente, un procedimiento general de preparación de compuestos (4-alquilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanonas sustituidas, evitando el problema creado por el intermedio de tipo \alpha-bromoisobutirofenona, que resulte fácil de utilizar, que evite la formación del sub-producto de eliminación y proporcione un rendimiento elevado en producto final.
Los trabajos realizados por los inventores han permitido actualmente proporcionar un procedimiento que responde a estas expectativas, y que permite, particularmente, evitar el paso por un derivado bromosulfona tóxico y la formación del su-producto mencionado anteriormente.
La invención tiene también por objeto un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general I:
1
en la que:
R_{1} es seleccionado de entre los grupos:
(a)
OR_{5}, en el que R_{5} representa un grupo seleccionado de entre:
(1)
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico;
(2)
un grupo fenilo o naftilo mono-, di-, o tri-sustituido, en los cuales los sustituyentes son seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH; y
(b)
fenilo mono-, di- o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son elegidos de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH;
R_{2} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CHR_{6}R_{7}, en el cual R_{6} y R_{7} son, independientemente el uno del otro, seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{10});
- alcoxi (C_{1}-C_{10});
- OH;
- CN;
- CH_{2}CN;
- OCOR_{8};
- fluoroalquilo (C_{1-}C_{6)}
- halógeno;
- CON(R_{8})_{2};
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido;
- heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido;
Siendo los sustituyentes seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- alcoxi (C_{1}-C_{10});
- CN;
- CF_{3};
- N_{3};
- C(R_{9}) (R_{10})-OH;
- C(R_{9}) (R_{10})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{8} es seleccionado de entre:
- hidrógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido, siendo seleccionados los sustituyentes de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.18cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}- C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3}; y
- bencilo mono-, di-, o trisustituido, siendo los sustituyentes seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.18cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3};
- o dos grupos R_{8} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos un ciclo que tiene entre 5 y 7 átomos y que comprende eventualmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR_{9};
- R_{9} y R_{10} son, independientemente el uno del otro, seleccionados de entre:
-
hidrógeno; y
-
alquilo (C_{1}-C_{10}); o
forman, conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, un ciclo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y, si resulta adecuado, un átomo de nitrógeno;
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a)
reacción de un compuesto de fórmula general II:
2
en la cual R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un ácido de fórmula general III:
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
4
Siendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tal como se ha definido anteriormente;
b)
reacción del compuesto de fórmula IV con una base fuerte en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula V:
5
el cual, después de la eliminación de una molécula de agua forma un compuesto de fórmula general I; y
c)
aislamiento del compuesto de fórmula general I obtenido de esta forma.
La reacción de la etapa a) tiene lugar en un disolvente anhidro, preferentemente un éter, por ejemplo éter dietílico, o metilterbutileter. La temperatura de reacción está preferiblemente comprendida entre -20 y 40ºC. A la finalización de la etapa a), se obtiene un compuesto de fórmula general IV, al igual que productos secundarios en menos cantidad. A la vez, no tiene lugar la formación del producto de eliminación mencionado anteriormente.
Para la reacción de la etapa b), la base fuerte es preferiblemente seleccionada de entre 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2.]octano (DABCO) y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN).
La eliminación de una molécula de agua se lleva a cabo de una manera conocida de por sí, preferiblemente por medio de deshidratación térmica en presencia de un agente deshidratante.
El agente deshidratante puede ser seleccionado preferiblemente de entre los ésteres de ácido trifluoroacético, por ejemplo el trifluoroacetato de isopropilo, los ésteres ácidos tricloroacéticos y los ésteres de ácidos alquil o arilsulfónicos.
La reacción tiene lugar preferentemente en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilsulfóxido, propionitrilo y nitrometano.
La deshidratación se lleva a cabo mediante calentamiento a reflujo.
La relación molar de éster de fórmula IV a la base fuerte se sitúa generalmente entre 1:1 y 1:2, resultando preferida una relación 1:1,5.
La relación molar de éster cíclico de fórmula V con el agente deshidratante está generalmente comprendida entre 1:1 y 1:2, resultando preferida una relación 1:1,2.
La reacción se efectúa a una temperatura que se sitúa preferentemente entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.
Las condiciones de reacción particularmente ventajosas son efectuadas mediante la realización de una mezcla de 1,2 equivalentes de trifluoroacetato de isopropilo y 1,5 equivalentes de DBU en acetonitrilo y reflujo. En estas condiciones, la reacción finaliza una vez transcurridas 24 horas y el producto cristaliza por adición de agua después de la eliminación parcial de acetonitrilo. Para más precisiones, se hace referencia a la descripción de la solicitud de patente WO 97/45420.
La etapa c) se lleva a cabo de forma continua de por sí, especialmente por medio de eliminación del disolvente, precipitación del producto, recristalización, etc...
El compuesto epoxi de fórmula general II puede ser obtenido mediante reacción de un compuesto de fórmula general VI:
6
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{12} son tal y como se han definido con anterioridad, con un agente oxidante.
A título de agente oxidante, se pueden citar especialmente los perecidos orgánicos, tales como el ácido meta-cloroperbencílico y el ácido peracético o los dioxiranos tales como el dimetildioxirano, generado o no in situ. La temperatura de reacción está preferiblemente comprendida entre -40 y 30ºC.
El agente oxidante es utilizado en exceso en relación con el compuesto de fórmula general II (3 a 4 equivalentes), con vistas a oxidar, de una parte, la función olefínica a epóxido y, de otra, la función azufre a sulfona.
El compuesto de fórmula general VI puede ser obtenido mediante la reacción de un compuesto de fórmula general VII:
7
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente, con un alcohol de fórmula general (VIII):
(VIII)HO \ R_{12}
Siendo R_{12} tal y como se ha definido anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido y de un agente deshidratante.
Preferiblemente, el ácido es seleccionado de entre los ácidos sulfónicos, por ejemplo, el ácido p-toluenosulfónico o los ácidos minerales, por ejemplo el ácido clorhídrico. A título de agente deshidratante, resultan preferidos los ortoformiatos de alquilo C_{1}-C_{6}.
La reacción se lleva a cabo en exceso de alcohol de fórmula general VIII, haciendo éste las funciones de disolvente reactivo.
En el compuesto de fórmula general VIII, R_{12} es preferiblemente un grupo metilo, siendo metanol el alcohol.
La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula general I, tal y como se ha definido anteriormente, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
(1) Reacción de un compuesto de fórmula general IX:
8
en la que R_{2} es tal como se ha definido anteriormente, en un disolvente inerte en presencia de un ácido de Lewis, con un compuesto de fórmula general X:
9
En la que X es un grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro, para formar un compuesto de fórmula general VII:
10
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente,
\newpage
(2) reacción del compuesto de fórmula general VII con un alcohol de fórmula general VIII:
(VIII)R_{12}-OH
en la que R_{12} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), para formar un compuesto de fórmula general VI:
11
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{12} son tal y como se han definido anteriormente,
(3) reacción del compuesto de fórmula general VI con un agente oxidante para obtener un compuesto de fórmula general II:
12
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{12} son tal y como se ha definido anteriormente,
(4) reacción del compuesto de fórmula general II, según se ha definido en la etapa (3), con un ácido de fórmula general III:
13
en la que R_{1} es tal y como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula IV:
14
siendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tal y como se han definido anteriormente;
(5) reacción del compuesto de fórmula IV con una base fuerte en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
15
el cual, después de la eliminación de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general I; y
(6) aislamiento del compuesto de fórmula general I obtenido de esta forma.
Para la reacción de la etapa (1), el ácido de Lewis resulta preferiblemente seleccionado de entre AlCL_{3}, FeCL_{3}, TiCL_{4} y SnCL_{4}, sin estar a la vez limitado a los mismos. Entre los disolventes no reactivos se incluyen hidrocarburos halogenados y poli-halogenados, tales como los dihalo-alquilos (C_{1}-C_{4}), por ejemplo, el diclorometano; disolventes aromáticos tales como el nitrobenceno o compuestos aromáticos halogenados, el metilciclohexano o el CS_{2}. Para esta etapa, se pueden seleccionar, preferiblemente, el ciclohexano o el diclorobenceno. La relación molar de compuesto de fórmula general IX a compuesto de fórmula general X está generalmente comprendida entre 1:1,5 y 1,5:1, resultando preferida una relación 1:1 a 1:1,5. La reacción se efectúa generalmente con exceso de compuesto de fórmula general X. Generalmente, la relación molar de compuesto de fórmula general IX a ácido de Lewis está comprendida entre 1:1 y 1:1,5. La reacción puede ser efectuada preferiblemente en una banda de temperaturas comprendida entre 0 y 25ºC, preferentemente entre 5 y 15ºC. Los reactivos se hacen reaccionar hasta la finalización de la reacción, lo que se produce después de un intervalo de tiempo que oscila entre 8 y 4 horas, generalmente de 1 a 2 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en atmósfera de nitrógeno. Las etapas (2) a (6) son efectuadas en condiciones como las descritas precedentemente.
Los compuestos de fórmula general IX y X son compuestos comercializados o que pueden ser preparados fácilmente por parte del experto en la materia, poniendo en práctica procedimientos rutinarios bien conocidos.
En un primer modo de realización del procedimiento de la invención, R_{1} es un grupo RO, siendo R tal como se ha definido anteriormente para R_{5}.
El compuesto de fórmula general I se convierte entonces en un compuesto de fórmula general Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
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El procedimiento según la invención comprende en este caso las siguientes etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general II
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17 
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en la que R_{2}, R_{3}, y R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un ácido de fórmula general IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
en la cual R es tal y como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula general IVa:
19
en la que R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente.
b) reacción del compuesto de fórmula IVa con una base fuerte en un disolvente aprótico para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula Va:
20
El cual, después de la eliminación de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general Ia; y
c) aislamiento del compuesto de fórmula general Ia obtenido de esta manera.
Resultan particularmente preferidos los compuestos de fórmula general Ia en los cuales:
- R representa el grupo ciclopropilmetilo y
- R_{2}, R_{3} y R_{4} representan el grupo metilo.
En un segundo modo de realización de la invención, el grupo R_{1} es un anillo fenílico sustituido.
El compuesto de fórmula general I se convierte entonces en un compuesto de fórmula general Ib:
21
en la que R_{2} es tal y como se ha definido anteriormente y X es seleccionado de entre:
- Hidrógeno;
- Halógeno;
- Alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- Fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- Alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH;
El procedimiento de la invención comprende entonces las siguientes etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general II
22
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un ácido de fórmula general IIIb)
23
en la que X es tal y como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula general IVb)
24
En la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se han definido anteriormente;
b) reacción del compuesto de fórmula IVb con una base fuerte, en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula Vb:
25
el cual, después de la eliminación de una molécula de agua forma un compuesto de fórmula general Ib;
c) aislamiento del compuesto de fórmula general Ib obtenido de esta manera.
El compuesto intermedio de fórmula general VI es nuevo y constituye otro objeto de la invención.
Resultan particularmente preferidos los compuestos de fórmula general VI en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} representan el grupo metilo y R_{12} es tal y como se ha definido anteriormente.
Un compuesto de este tipo particularmente preferido es aquel en el que R_{12} representa metilo.
El procedimiento de la invención resulta ilustrado gracias al siguiente ejemplo:
Ejemplo Preparación de la 3-(ciclopropilmetoxi)-[4-(4-metilsulfonil)fenil)]-5,5-dimetil-5-H-furan-2-ona
26
1) Preparación de 1-metoxi-2-metil-1-(4'-metiltiofenil)prop-1-eno
A una solución de 2-metil-1-(4'-metiltiofenil)propan-1-ona (o 4-tiometil- isobutirofenona (compuesto 2; 10,11 g; 52 mmol, 1 equiv.), obtenida, tal y como se describe en el ejemplo 1 de WO 97/45420, por reacción de tioanisol, en presencia de un ácido de Lewis, con el cloruro de isobutirilo en una mezcla de metanol (40 ml)/ortoformiato de metilo (40 ml) se le añade ácido p-toluensulfónico (1,2 g; 6,3 mmol; 0,12 equiv). Esta solución es calentada durante 1,5 horas a reflujo y después se destila el metanol. La masa de reacción se calienta durante 41 h a 115ºC. Situada de nueva a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano (50 ml), se lava con una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (50 ml) y después con salmuera (50 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación de los disolventes proporciona una mezcla del 1-metoxi-2-metil-1-(4'-metiltiofenil)prop-1-eno esperado y de 1,1-dimetoxi-2-metil-1-(4'-metiltiofenil)propano, a una relación molar de 83/17 (10,0 g).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3}) ppm:
27
GC/IR/MS
m/z:208
IR (cm^{-1}): aromático C-H 3073; O-CH_{3} 2872, 2840; C=C 1668, C-O-C 1143.
2) Preparación de 3,3-dimetil-2-metoxi-2-(4'-metilsulfonilfenil)oxirano
A una suspensión de bicarbonato sódico (38,14 g; 454,0 mmol) en una mezcla de acetona (126 ml)/agua (167 ml) a 0ºC se le añade Oxone® (dimetildioxirano) (78,9 g; 128,3 mmol; 6,3 equiv.) en 5 partes, a intervalos de 3 minutos. Una solución de 1-metoxi-2-metil-1-(4'-metiltiofenil)prop-1-eno bruto (4,24 g; 20,3 mmol) en diclorometano (10 ml) es adicionada a la mezcla de reacción. Se retira el baño de hielo y se agita la mezcla durante un período de 3,5 h. a temperatura ambiente. El medio de reacción es filtrado seguidamente y el filtrado extraído con diclorometano (5x60 ml). Las fases orgánicas agrupadas son secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para proporcionar el 3,3-dimetil-2-metoxi-2-(4'-metilsulfonilfenil)oxirano pretendido (compuesto 4; 3,80 g).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3})ppm.
28
GC/IR/MS
m/z:241 (M-15); 183
IR (cm^{-1}): O-CH_{3} 2845; SO_{2} 1348, 1164.
3) Preparación de 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de [2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo]
Una solución de 3,3-dimetil-2-metoxi-2-(4'-metilsulfonilfenil)oxirano bruto (3,6 g; 14,1 mmol) y ácido 2-(ciclo-
propil-metoxi)acético (2,17 g; 16,7 mmol; 1,2 equiv.) en terc-butilmetiléter anhidro (10 ml) es agitada a temperatura ambiente durante un período de 2 días. La mezcla de reacción es seguidamente concentrada para proporcionar un producto sólido de color amarillo (5,24 g) que contiene el 65% en peso de 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de [2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo]. El rendimiento encadenado a partir de la 2-metil-1-(4'-metiltiofenil)propan-1-ona es del 46% pur/pur.
GC/IR/MS
m/z: 238; 183
IR(cm^{-1}): C=O 1752, 1711; SO_{2} 1349, 1166, C-O-C 1124.
4) Preparación de la 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4'-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona. Compuesto del título
Una solución de trifluoroacetato de isopropilo (1,58 g; 10,1 mmol; 1,2 equiv.) y 1,8-diazobiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno (2,6 g; 13,5 mmol; 1,6 equiv.) en acetonitrilo anhidro (20 ml) es agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. El 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de [2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo] (3,00 g; 8,4 mmol) es seguidamente adicionada y la mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un período de 18 horas. Una vez situados a la temperatura de 40ºC, se evapora parcialmente el acetonitrilo, se adiciona agua (20 ml) al medio de reacción. Situados de nuevo a temperatura ambiente y tras algunas horas de cristalización, la mezcla es filtrada para recuperar la 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4'-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona pretendida. El rendimiento en producto aislado es del 85%.
RMN-^{1}H (200 MHz, CD_{3}COCD_{3}) ppm:
29

Claims (16)

1. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general I:
30
en la que:
R_{1} es seleccionado de entre los grupos:
(a)
OR_{5}, en el que R_{5} representa un grupo seleccionado de entre:
(1)
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico;
(2)
un grupo fenilo o naftilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH; y
(b)
fenilo mono-, di- o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son elegidos de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH;
R_{2} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CHR_{6}R_{7} en el cual R_{6} y R_{7} son, independientemente el uno del otro, seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{10});
- alcoxi (C_{1}-C_{10});
- OH;
- CN;
- CH_{2}CN;
- OCOR_{8};
- fluoroalquilo (C_{1-}C_{6);}
- halógeno;
- CON(R_{8})_{2};
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido;
- heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido;
Siendo los sustituyentes seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- alcoxi (C_{1}-C_{10});
- CN;
- CF_{3};
- N_{3};
- C(R_{9})(R_{10})-OH;
- C(R_{9})(R_{10})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{8} es seleccionado de entre:
- hidrógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido, siendo seleccionados los sustituyentes de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}- C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3}; y
- bencilo mono-, di-, o trisustituido, siendo los sustituyentes seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3};
- o dos grupos R_{8} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos un ciclo que tiene entre 5 y 7 átomos y que comprende eventualmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR_{9};
- R_{9} y R_{10} son, independientemente el uno del otro:
- hidrógeno; y
- alquilo (C_{1}-C_{10}); o
forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos un ciclo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y, si resulta adecuado, un átomo de nitrógeno;
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
\newpage
a)
reacción de un compuesto de fórmula general II:
31
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
con un ácido de fórmula general III:
32
en la que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula IV:
33
siendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tal como se ha definido anteriormente;
b)
reacción del compuesto de fórmula IV con una base fuerte en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula V:
34
el cual, después de la eliminación de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general 1; y
c)
aislamiento del compuesto de fórmula general I obtenido de esta forma.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara el compuesto de fórmula general II mediante reacción de un compuesto de fórmula general VI:
35
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{12} son tal como se han definido en la reivindicación 1, con un agente oxidante.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque se prepara el compuesto de fórmula general VI, tal como se define en la reivindicación 2, mediante reacción de un compuesto de fórmula general VII:
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se ha definido en la reivindicación 1, con un alcohol de fórmula general VIII:
(VIII)HO \ R_{12}
siendo R_{12} tal y como se ha definido anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de un agente deshidratante.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque R_{12} es metilo y el compuesto de fórmula general VIII es metanol.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general I tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
1) reacción de un compuesto de fórmula general IX:
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en presencia de un ácido de Lewis, con un compuesto de fórmula general X:
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro, para formar un compuesto de fórmula general VII:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se ha definido en la reivindicación 1,
2) reacción del compuesto de fórmula general VII con un alcohol de fórmula general VIII:
(VIII)R_{12}-OH
\newpage
en la que R_{12} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) para formar un compuesto de fórmula general VI:
40
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}y R_{12} son tal y como se ha definido anteriormente,
(3) reacción del compuesto de fórmula general VI con un agente oxidante para obtener un compuesto de fórmula general II:
41
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{12}son tal y como se ha definido anteriormente
(4) reacción del compuesto de fórmula general II, tal y como se define en la etapa (3), con un ácido de fórmula general III:
42
en la que R_{1} es tal y como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula IV:
43
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}son tal y como se han definido anteriormente;
(5) reacción del compuesto de fórmula IV con una base fuerte, en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula V:
44
el cual, después de la eliminación de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general I;
(6) aislamiento del compuesto de fórmula general I obtenido de esta forma.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula general Ia:
45
en la que R representa un grupo R_{5}, tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se han definido en la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general II:
46
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se han definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un ácido de fórmula general IIIa:
47
en la que R es tal y como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula general IVa:
48
en la que R, R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se han definido anteriormente.
b) reacción del compuesto de fórmula IVa con una base fuerte, en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula Va:
49
el cual, después de la eliminación de una molécula de agua forma un compuesto de fórmula general Ia;
c) aislamiento de compuesto de fórmula general Ia obtenido de esta manera.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula general Ib:
50
en la que R_{2} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y X es seleccionado de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH;
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general II
51
en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un ácido de fórmula general (IIIb)
52
en la que X es tal y como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula general (IVb)
53
siendo R_{2}, R_{3} y R_{4} tal y como se han definido anteriormente;
b) reacción del compuesto de fórmula IVb con una base fuerte en un disolvente aprótico para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula Vb:
54
el cual, después de la eliminación de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general Ib;
c) aislamiento del compuesto de fórmula general Ib obtenido de esta forma.
55
8. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I):
55
que comporta las siguientes etapas:
- reacción del tioanisol en presencia de un ácido de Lewis con el cloruro de isobutirilo para obtener el compuesto de fórmula (2)
56
- reacción del compuesto de fórmula (2) con metanol en presencia de ácido para- toluenosulfónico y ortoformiato de metilo, para formar el compuesto de fórmula (3):
57 
\newpage
- reacción del compuesto (3) con dimetildioxirano para formar el compuesto de fórmula (4):
58
- reacción del compuesto (4) con el ácido ciclopropilmetiloxiacético, en un disolvente anhidro, para obtener el compuesto (5):
59
- reacción del compuesto (5) en un disolvente aprótico con una base fuerte para obtener un compuesto cíclico intermedio (6):
60
el cual, después de deshidratación en presencia de un agente deshidratante, forma el compuesto (1).
9. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 5, caracterizado porque el agente oxidante es seleccionado de entre perácidos orgánicos y dioxiranos.
10. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 5, caracterizado porque la temperatura de la reacción de oxidación está comprendida entre -40ºC y 30ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 5, caracterizado porque el agente oxidante es utilizado en exceso en relación con el compuesto de fórmula general II.
12. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el ácido es seleccionado de entre los ácidos sulfónicos y los ácidos minerales.
13. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque, en calidad de agente deshidratante se utiliza un ortoformiato de alquilo C_{1}-C_{6}.
14. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 5, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en exceso de alcohol de fórmula general VIII, sirviendo de disolvente reactivo.
15. Compuesto de fórmula general VI:
61
en la que:
R_{2} representa un grupo alquilo (C_{1}-C_{6});
R_{3} y R_{4} representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CHR_{6}R_{7}, en el que R_{6} y R_{7} son, independientemente el uno del otro, seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{10});
- alcoxi (C_{1}-C_{10});
- OH;
- CN;
- CH_{2}CN;
- OCOR_{8};
- fluoroalquilo (C_{1-}C_{6);}
- halógeno;
-CON(R_{8})_{2};
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido;
- heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido;
siendo los sustituyentes seleccionados de entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- alcoxi (C_{1}-C_{10});
- CN;
- CF_{3};
- N_{3};
- C(R_{9}) (R_{10})-OH;
- C(R_{9}) (R_{10})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
- fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{8} es seleccionado de entre:
- hidrógeno;
- alquilo (C_{1}-C_{6});
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido, siendo seleccionados los sustituyentes de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3}; y
- bencilo mono-, di-, o trisustituido, siendo los sustituyentes seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3};
- o dos grupos R_{8} forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos, un ciclo que tiene entre 5 y 7 átomos y que comprende eventualmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR_{9};
- R_{9} y R_{10} son, independientemente el uno del otro, seleccionados de entre:
- hidrógeno; y
- alquilo (C_{1}-C_{10}); o
forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos, un ciclo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y, si resulta adecuado, un átomo de nitrógeno;
y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
16. Compuesto de fórmula
62
en la que R_{12} es tal como se ha definido en la reivindicación 15, particularmente metilo.
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