ES2249299T3 - Procedimiento para la produccion de inhibidores cox-2. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de inhibidores cox-2.Info
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- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Abstract
Procedimiento de preparación de compuestos de **fórmula** en la que: R1 es seleccionado de entre los grupos: (a)OR5, en el que R5 representa un grupo seleccionado de entre: (1) un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico; (2) un grupo fenilo o naftilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son seleccionados de entre: -hidrógeno; -halógeno; -alcoxi (C1-C3); -CN; -fluoroalquilo (C1-C3); -alquilo (C1-C3); -COOH; y (b) fenilo mono-, di- o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son elegidos de entre: - hidrógeno; -halógeno; -alcoxi (C1-C3); -CN; -fluoroalquilo (C1-C3); -alquilo (C1-C3); -COOH.
Description
Procedimiento para la producción de inhibidores
COX-2.
La invención está relacionada con un
procedimiento para la preparación de
(4-alquilsulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas,
los cuales son compuestos inhibidores de la
ciclooxigenasa-2 (COX-2), al igual
que con nuevos compuestos intermedios que resultan de utilidad para
la preparación de estos compuestos.
En los siguientes documentos, WO 97/44027, WO
97/28121, WO 98/41516, WO 96/19469, WO 97/16435 y WO 97/14691 se
describen compuestos
(4-alquilsulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas,
que resultan de utilidad como inhibidores COX-2, al
igual que sus aplicaciones farmacológicas como
antiinflamatorios.
La síntesis de estos compuestos implica un
procedimiento que consta de diversas etapas, en el cual interviene
un intermedio del tipo
4-alquilsulfonil-\alpha-bromoisobutirofenona.
Asimismo, el documento WO 97/45420 describe un
procedimiento de preparación de
(metil-4-sulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas
a partir del tioanisol, en un procedimiento con 5 etapas.
La segunda etapa de este procedimiento consiste
en bromar la
4-tiometil-isobutirofenona para
obtener la
4-tiometil-\alpha-bromoisobutirofenona.
En la etapa siguiente, la
4-tiometil-\alpha-bromoisobutirofenona
es oxidada a
4-metilsulfonil-\alpha-bromoisobutirofenona,
que es un compuesto altamente alergógeno, este compuesto es
rápidamente esterificado con un ácido carboxílico para formar un
éster de
2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo.
Esta reacción se acompaña, por otra parte, de un
determinado número de sub-productos entre los
cuales un producto de eliminación, la
4-(4'-metilsulfonilfenil)-2-metil-propenona.
El objetivo de esta invención es el de proponer
una alternativa al procedimiento descrito en el documento WO
97/45420 y, especialmente, un procedimiento general de preparación
de compuestos
(4-alquilsulfonilfenil)-2-(5H)-furanonas
sustituidas, evitando el problema creado por el intermedio de tipo
\alpha-bromoisobutirofenona, que resulte fácil de
utilizar, que evite la formación del sub-producto de
eliminación y proporcione un rendimiento elevado en producto
final.
Los trabajos realizados por los inventores han
permitido actualmente proporcionar un procedimiento que responde a
estas expectativas, y que permite, particularmente, evitar el paso
por un derivado bromosulfona tóxico y la formación del
su-producto mencionado anteriormente.
La invención tiene también por objeto un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general
I:
en la
que:
R_{1} es seleccionado de entre los grupos:
- (a)
- OR_{5}, en el que R_{5} representa un grupo seleccionado de entre:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico;
- (2)
- un grupo fenilo o naftilo mono-, di-, o tri-sustituido, en los cuales los sustituyentes son seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - halógeno;
- - alcoxi (C_{1}-C_{3});
- - CN;
- - fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- - alquilo (C_{1}-C_{3});
- - COOH; y
- (b)
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son elegidos de entre:
- - hidrógeno;
- - halógeno;
- - alcoxi (C_{1}-C_{3});
- - CN;
- - fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- - alquilo (C_{1}-C_{3});
- - COOH;
R_{2} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{3} y R_{4} representan, independientemente
uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CHR_{6}R_{7}, en
el cual R_{6} y R_{7} son, independientemente el uno del otro,
seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{10});
- - alcoxi (C_{1}-C_{10});
- - OH;
- - CN;
- - CH_{2}CN;
- - OCOR_{8};
- - fluoroalquilo (C_{1-}C_{6)}
- - halógeno;
- - CON(R_{8})_{2};
- - fenilo mono-, di- o tri-sustituido;
- - heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido;
- Siendo los sustituyentes seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - halógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{6});
- - alcoxi (C_{1}-C_{10});
- - CN;
- - CF_{3};
- - N_{3};
- - C(R_{9}) (R_{10})-OH;
- - C(R_{9}) (R_{10})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
- - fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{8} es seleccionado de entre:
- - hidrógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{6});
- - fenilo mono-, di- o tri-sustituido, siendo seleccionados los sustituyentes de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.18cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}- C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3}; y
- - bencilo mono-, di-, o trisustituido, siendo los sustituyentes seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.18cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3};
- o dos grupos R_{8} forman conjuntamente con
el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos un ciclo que tiene
entre 5 y 7 átomos y que comprende eventualmente un heteroátomo
seleccionado de entre O, S, o NR_{9};
- R_{9} y R_{10} son, independientemente el
uno del otro, seleccionados de entre:
- -
- hidrógeno; y
- -
- alquilo (C_{1}-C_{10}); o
- forman, conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, un ciclo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y, si resulta adecuado, un átomo de nitrógeno;
- caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
- a)
- reacción de un compuesto de fórmula general II:
- en la cual R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un ácido de fórmula general III:
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- en la cual R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
- Siendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tal como se ha definido anteriormente;
- b)
- reacción del compuesto de fórmula IV con una base fuerte en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula V:
- el cual, después de la eliminación de una molécula de agua forma un compuesto de fórmula general I; y
- c)
- aislamiento del compuesto de fórmula general I obtenido de esta forma.
La reacción de la etapa a) tiene lugar en un
disolvente anhidro, preferentemente un éter, por ejemplo éter
dietílico, o metilterbutileter. La temperatura de reacción está
preferiblemente comprendida entre -20 y 40ºC. A la finalización de
la etapa a), se obtiene un compuesto de fórmula general IV, al
igual que productos secundarios en menos cantidad. A la vez, no
tiene lugar la formación del producto de eliminación mencionado
anteriormente.
Para la reacción de la etapa b), la base fuerte
es preferiblemente seleccionada de entre
1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2.]octano (DABCO) y
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
(DBN).
La eliminación de una molécula de agua se lleva a
cabo de una manera conocida de por sí, preferiblemente por medio de
deshidratación térmica en presencia de un agente deshidratante.
El agente deshidratante puede ser seleccionado
preferiblemente de entre los ésteres de ácido trifluoroacético, por
ejemplo el trifluoroacetato de isopropilo, los ésteres ácidos
tricloroacéticos y los ésteres de ácidos alquil o
arilsulfónicos.
La reacción tiene lugar preferentemente en un
disolvente aprótico tal como acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida,
N-metilsulfóxido, propionitrilo y nitrometano.
La deshidratación se lleva a cabo mediante
calentamiento a reflujo.
La relación molar de éster de fórmula IV a la
base fuerte se sitúa generalmente entre 1:1 y 1:2, resultando
preferida una relación 1:1,5.
La relación molar de éster cíclico de fórmula V
con el agente deshidratante está generalmente comprendida entre 1:1
y 1:2, resultando preferida una relación 1:1,2.
La reacción se efectúa a una temperatura que se
sitúa preferentemente entre 0ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Las condiciones de reacción particularmente
ventajosas son efectuadas mediante la realización de una mezcla de
1,2 equivalentes de trifluoroacetato de isopropilo y 1,5
equivalentes de DBU en acetonitrilo y reflujo. En estas condiciones,
la reacción finaliza una vez transcurridas 24 horas y el producto
cristaliza por adición de agua después de la eliminación parcial de
acetonitrilo. Para más precisiones, se hace referencia a la
descripción de la solicitud de patente WO 97/45420.
La etapa c) se lleva a cabo de forma continua de
por sí, especialmente por medio de eliminación del disolvente,
precipitación del producto, recristalización, etc...
El compuesto epoxi de fórmula general II puede
ser obtenido mediante reacción de un compuesto de fórmula general
VI:
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{12} son tal y como se han definido con anterioridad, con un
agente
oxidante.
A título de agente oxidante, se pueden citar
especialmente los perecidos orgánicos, tales como el ácido
meta-cloroperbencílico y el ácido peracético o los
dioxiranos tales como el dimetildioxirano, generado o no in
situ. La temperatura de reacción está preferiblemente
comprendida entre -40 y 30ºC.
El agente oxidante es utilizado en exceso en
relación con el compuesto de fórmula general II (3 a 4
equivalentes), con vistas a oxidar, de una parte, la función
olefínica a epóxido y, de otra, la función azufre a sulfona.
El compuesto de fórmula general VI puede ser
obtenido mediante la reacción de un compuesto de fórmula general
VII:
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente, con un alcohol
de fórmula general
(VIII):
(VIII)HO \
R_{12}
Siendo R_{12} tal y como se ha definido
anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
y de un agente deshidratante.
Preferiblemente, el ácido es seleccionado de
entre los ácidos sulfónicos, por ejemplo, el ácido
p-toluenosulfónico o los ácidos minerales, por
ejemplo el ácido clorhídrico. A título de agente deshidratante,
resultan preferidos los ortoformiatos de alquilo
C_{1}-C_{6}.
La reacción se lleva a cabo en exceso de alcohol
de fórmula general VIII, haciendo éste las funciones de disolvente
reactivo.
En el compuesto de fórmula general VIII, R_{12}
es preferiblemente un grupo metilo, siendo metanol el alcohol.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
general I, tal y como se ha definido anteriormente, caracterizado
porque comprende las siguientes etapas:
(1) Reacción de un compuesto de fórmula general
IX:
en la que R_{2} es tal como se ha
definido anteriormente, en un disolvente inerte en presencia de un
ácido de Lewis, con un compuesto de fórmula general
X:
En la que X es un grupo saliente, preferentemente
un átomo de cloro, para formar un compuesto de fórmula general
VII:
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se ha definido
anteriormente,
\newpage
(2) reacción del compuesto de fórmula general VII
con un alcohol de fórmula general VIII:
(VIII)R_{12}-OH
en la que R_{12} representa un
grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), para formar un
compuesto de fórmula general
VI:
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{12} son tal y como se han definido
anteriormente,
(3) reacción del compuesto de fórmula general VI
con un agente oxidante para obtener un compuesto de fórmula general
II:
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{12} son tal y como se ha definido
anteriormente,
(4) reacción del compuesto de fórmula general II,
según se ha definido en la etapa (3), con un ácido de fórmula
general III:
en la que R_{1} es tal y como se
ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un
compuesto de fórmula
IV:
siendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} tal y como se han definido
anteriormente;
(5) reacción del compuesto de fórmula IV con una
base fuerte en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto
cíclico intermedio de fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
el cual, después de la eliminación
de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general I;
y
(6) aislamiento del compuesto de fórmula general
I obtenido de esta forma.
Para la reacción de la etapa (1), el ácido de
Lewis resulta preferiblemente seleccionado de entre AlCL_{3},
FeCL_{3}, TiCL_{4} y SnCL_{4}, sin estar a la vez limitado a
los mismos. Entre los disolventes no reactivos se incluyen
hidrocarburos halogenados y poli-halogenados, tales
como los dihalo-alquilos
(C_{1}-C_{4}), por ejemplo, el diclorometano;
disolventes aromáticos tales como el nitrobenceno o compuestos
aromáticos halogenados, el metilciclohexano o el CS_{2}. Para
esta etapa, se pueden seleccionar, preferiblemente, el ciclohexano
o el diclorobenceno. La relación molar de compuesto de fórmula
general IX a compuesto de fórmula general X está generalmente
comprendida entre 1:1,5 y 1,5:1, resultando preferida una relación
1:1 a 1:1,5. La reacción se efectúa generalmente con exceso de
compuesto de fórmula general X. Generalmente, la relación molar de
compuesto de fórmula general IX a ácido de Lewis está comprendida
entre 1:1 y 1:1,5. La reacción puede ser efectuada preferiblemente
en una banda de temperaturas comprendida entre 0 y 25ºC,
preferentemente entre 5 y 15ºC. Los reactivos se hacen reaccionar
hasta la finalización de la reacción, lo que se produce después de
un intervalo de tiempo que oscila entre 8 y 4 horas, generalmente
de 1 a 2 horas. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
atmósfera de nitrógeno. Las etapas (2) a (6) son efectuadas en
condiciones como las descritas precedentemente.
Los compuestos de fórmula general IX y X son
compuestos comercializados o que pueden ser preparados fácilmente
por parte del experto en la materia, poniendo en práctica
procedimientos rutinarios bien conocidos.
En un primer modo de realización del
procedimiento de la invención, R_{1} es un grupo RO, siendo R tal
como se ha definido anteriormente para R_{5}.
El compuesto de fórmula general I se convierte
entonces en un compuesto de fórmula general Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento según la invención comprende en
este caso las siguientes etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{3}, y
R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente y R_{12}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un
ácido de fórmula general
IIIa
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la cual R es tal y como se ha
definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto
de fórmula general
IVa:
en la que R, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se ha definido
anteriormente.
b) reacción del compuesto de fórmula IVa con una
base fuerte en un disolvente aprótico para obtener un compuesto
cíclico intermedio de fórmula Va:
El cual, después de la eliminación de una
molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general Ia; y
c) aislamiento del compuesto de fórmula general
Ia obtenido de esta manera.
Resultan particularmente preferidos los
compuestos de fórmula general Ia en los cuales:
- R representa el grupo ciclopropilmetilo y
- R_{2}, R_{3} y R_{4} representan el grupo
metilo.
En un segundo modo de realización de la
invención, el grupo R_{1} es un anillo fenílico sustituido.
El compuesto de fórmula general I se convierte
entonces en un compuesto de fórmula general Ib:
en la que R_{2} es tal y como se
ha definido anteriormente y X es seleccionado de
entre:
- Hidrógeno;
- Halógeno;
- Alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- Fluoroalquilo
(C_{1}-C_{3});
- Alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH;
El procedimiento de la invención comprende
entonces las siguientes etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general
II
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se ha definido anteriormente y R_{12}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un
ácido de fórmula general
IIIb)
en la que X es tal y como se ha
definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto
de fórmula general
IVb)
En la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y
como se han definido anteriormente;
b) reacción del compuesto de fórmula IVb con una
base fuerte, en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto
cíclico intermedio de fórmula Vb:
el cual, después de la eliminación
de una molécula de agua forma un compuesto de fórmula general
Ib;
c) aislamiento del compuesto de fórmula general
Ib obtenido de esta manera.
El compuesto intermedio de fórmula general VI es
nuevo y constituye otro objeto de la invención.
Resultan particularmente preferidos los
compuestos de fórmula general VI en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} representan el grupo metilo y R_{12} es tal y como se ha
definido anteriormente.
Un compuesto de este tipo particularmente
preferido es aquel en el que R_{12} representa metilo.
El procedimiento de la invención resulta
ilustrado gracias al siguiente ejemplo:
A una solución de
2-metil-1-(4'-metiltiofenil)propan-1-ona
(o 4-tiometil- isobutirofenona (compuesto 2; 10,11
g; 52 mmol, 1 equiv.), obtenida, tal y como se describe en el
ejemplo 1 de WO 97/45420, por reacción de tioanisol, en presencia
de un ácido de Lewis, con el cloruro de isobutirilo en una mezcla
de metanol (40 ml)/ortoformiato de metilo (40 ml) se le añade ácido
p-toluensulfónico (1,2 g; 6,3 mmol; 0,12 equiv).
Esta solución es calentada durante 1,5 horas a reflujo y después se
destila el metanol. La masa de reacción se calienta durante 41 h a
115ºC. Situada de nueva a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se diluye con diclorometano (50 ml), se lava con una
solución acuosa saturada de carbonato de potasio (50 ml) y después
con salmuera (50 ml) y se seca sobre sulfato de sodio. La
evaporación de los disolventes proporciona una mezcla del
1-metoxi-2-metil-1-(4'-metiltiofenil)prop-1-eno
esperado y de
1,1-dimetoxi-2-metil-1-(4'-metiltiofenil)propano,
a una relación molar de 83/17 (10,0 g).
RMN-^{1}H (200 MHz, CDCl_{3})
ppm:
GC/IR/MS
- m/z:208
- IR (cm^{-1}): aromático C-H 3073; O-CH_{3} 2872, 2840; C=C 1668, C-O-C 1143.
A una suspensión de bicarbonato sódico (38,14 g;
454,0 mmol) en una mezcla de acetona (126 ml)/agua (167 ml) a 0ºC se
le añade Oxone® (dimetildioxirano) (78,9 g; 128,3 mmol; 6,3 equiv.)
en 5 partes, a intervalos de 3 minutos. Una solución de
1-metoxi-2-metil-1-(4'-metiltiofenil)prop-1-eno
bruto (4,24 g; 20,3 mmol) en diclorometano (10 ml) es adicionada a
la mezcla de reacción. Se retira el baño de hielo y se agita la
mezcla durante un período de 3,5 h. a temperatura ambiente. El medio
de reacción es filtrado seguidamente y el filtrado extraído con
diclorometano (5x60 ml). Las fases orgánicas agrupadas son secadas
sobre sulfato de sodio y concentradas para proporcionar el
3,3-dimetil-2-metoxi-2-(4'-metilsulfonilfenil)oxirano
pretendido (compuesto 4; 3,80 g).
RMN-^{1}H (200 MHz,
CDCl_{3})ppm.
GC/IR/MS
- m/z:241 (M-15); 183
- IR (cm^{-1}): O-CH_{3} 2845; SO_{2} 1348, 1164.
Una solución de
3,3-dimetil-2-metoxi-2-(4'-metilsulfonilfenil)oxirano
bruto (3,6 g; 14,1 mmol) y ácido 2-(ciclo-
propil-metoxi)acético (2,17 g; 16,7 mmol; 1,2 equiv.) en terc-butilmetiléter anhidro (10 ml) es agitada a temperatura ambiente durante un período de 2 días. La mezcla de reacción es seguidamente concentrada para proporcionar un producto sólido de color amarillo (5,24 g) que contiene el 65% en peso de 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de [2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo]. El rendimiento encadenado a partir de la 2-metil-1-(4'-metiltiofenil)propan-1-ona es del 46% pur/pur.
propil-metoxi)acético (2,17 g; 16,7 mmol; 1,2 equiv.) en terc-butilmetiléter anhidro (10 ml) es agitada a temperatura ambiente durante un período de 2 días. La mezcla de reacción es seguidamente concentrada para proporcionar un producto sólido de color amarillo (5,24 g) que contiene el 65% en peso de 2-(ciclopropilmetoxi)acetato de [2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo]. El rendimiento encadenado a partir de la 2-metil-1-(4'-metiltiofenil)propan-1-ona es del 46% pur/pur.
GC/IR/MS
- m/z: 238; 183
- IR(cm^{-1}): C=O 1752, 1711; SO_{2} 1349, 1166, C-O-C 1124.
Una solución de trifluoroacetato de isopropilo
(1,58 g; 10,1 mmol; 1,2 equiv.) y
1,8-diazobiciclo-[5.4.0]-undec-7-eno
(2,6 g; 13,5 mmol; 1,6 equiv.) en acetonitrilo anhidro (20 ml) es
agitada durante 15 minutos a temperatura ambiente. El
2-(ciclopropilmetoxi)acetato de
[2-metil-1-(4'-metilsulfonilfenil)-1-oxo-prop-2-ilo]
(3,00 g; 8,4 mmol) es seguidamente adicionada y la mezcla de
reacción es calentada a reflujo durante un período de 18 horas. Una
vez situados a la temperatura de 40ºC, se evapora parcialmente el
acetonitrilo, se adiciona agua (20 ml) al medio de reacción.
Situados de nuevo a temperatura ambiente y tras algunas horas de
cristalización, la mezcla es filtrada para recuperar la
3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4'-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona
pretendida. El rendimiento en producto aislado es del 85%.
RMN-^{1}H (200 MHz,
CD_{3}COCD_{3}) ppm:
Claims (16)
1. Procedimiento de preparación de compuestos de
fórmula general I:
en la
que:
R_{1} es seleccionado de entre los grupos:
- (a)
- OR_{5}, en el que R_{5} representa un grupo seleccionado de entre:
- (1)
- un grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico;
- (2)
- un grupo fenilo o naftilo mono-, di-, o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - halógeno;
- - alcoxi (C_{1}-C_{3});
- - CN;
- - fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- - alquilo (C_{1}-C_{3});
- - COOH; y
- (b)
- fenilo mono-, di- o tri-sustituido, en el cual los sustituyentes son elegidos de entre:
- - hidrógeno;
- - halógeno;
- - alcoxi (C_{1}-C_{3});
- - CN;
- - fluoroalquilo (C_{1}-C_{3});
- - alquilo (C_{1}-C_{3});
- - COOH;
R_{2} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{3} y R_{4} representan, independientemente
uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CHR_{6}R_{7} en
el cual R_{6} y R_{7} son, independientemente el uno del otro,
seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{10});
- - alcoxi (C_{1}-C_{10});
- - OH;
- - CN;
- - CH_{2}CN;
- - OCOR_{8};
- - fluoroalquilo (C_{1-}C_{6);}
- - halógeno;
- - CON(R_{8})_{2};
- - fenilo mono-, di- o tri-sustituido;
- - heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido;
- Siendo los sustituyentes seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - halógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{6});
- - alcoxi (C_{1}-C_{10});
- - CN;
- - CF_{3};
- - N_{3};
- - C(R_{9})(R_{10})-OH;
- - C(R_{9})(R_{10})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
- - fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{8} es seleccionado de entre:
- - hidrógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{6});
- - fenilo mono-, di- o tri-sustituido, siendo seleccionados los sustituyentes de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}- C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3}; y
- - bencilo mono-, di-, o trisustituido, siendo los sustituyentes seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3};
- o dos grupos R_{8} forman conjuntamente con
el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos un ciclo que tiene
entre 5 y 7 átomos y que comprende eventualmente un heteroátomo
seleccionado de entre O, S, o NR_{9};
- R_{9} y R_{10} son, independientemente el
uno del otro:
- - hidrógeno; y
- - alquilo (C_{1}-C_{10}); o
- forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos un ciclo que tiene entre 3 y 7 átomos de carbono y, si resulta adecuado, un átomo de nitrógeno;
- caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
\newpage
- a)
- reacción de un compuesto de fórmula general II:
- en la que R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido anteriormente y R_{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
- con un ácido de fórmula general III:
- en la que R_{1} es tal como se ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto de fórmula IV:
- siendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tal como se ha definido anteriormente;
- b)
- reacción del compuesto de fórmula IV con una base fuerte en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto cíclico intermedio de fórmula V:
- el cual, después de la eliminación de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general 1; y
- c)
- aislamiento del compuesto de fórmula general I obtenido de esta forma.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se prepara el compuesto de fórmula
general II mediante reacción de un compuesto de fórmula general
VI:
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{12} son tal como se han definido en la reivindicación 1, con
un agente
oxidante.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se prepara el compuesto de fórmula
general VI, tal como se define en la reivindicación 2, mediante
reacción de un compuesto de fórmula general VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se ha definido en la reivindicación 1, con
un alcohol de fórmula general
VIII:
(VIII)HO \
R_{12}
siendo R_{12} tal y como se ha
definido anteriormente, en presencia de una cantidad catalítica de
un agente
deshidratante.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque R_{12} es metilo y el compuesto de
fórmula general VIII es metanol.
5. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula general I tal como se define en la reivindicación 1,
caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
1) reacción de un compuesto de fórmula general
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2} es tal y como se
ha definido en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en
presencia de un ácido de Lewis, con un compuesto de fórmula general
X:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo saliente,
preferentemente un átomo de cloro, para formar un compuesto de
fórmula general
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se ha definido en la reivindicación
1,
2) reacción del compuesto de fórmula general VII
con un alcohol de fórmula general VIII:
(VIII)R_{12}-OH
\newpage
en la que R_{12} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6}) para formar un compuesto de
fórmula general VI:
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}y R_{12} son tal y como se ha definido
anteriormente,
(3) reacción del compuesto de fórmula general VI
con un agente oxidante para obtener un compuesto de fórmula general
II:
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}
y R_{12}son tal y como se ha definido
anteriormente
(4) reacción del compuesto de fórmula general II,
tal y como se define en la etapa (3), con un ácido de fórmula
general III:
en la que R_{1} es tal y como se
ha definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un
compuesto de fórmula
IV:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4}son tal y como se han definido
anteriormente;
(5) reacción del compuesto de fórmula IV con una
base fuerte, en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto
cíclico intermedio de fórmula V:
el cual, después de la eliminación
de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general
I;
(6) aislamiento del compuesto de fórmula general
I obtenido de esta forma.
6. Procedimiento según la reivindicación 1 para
la preparación de un compuesto de fórmula general Ia:
en la que R representa un grupo
R_{5}, tal y como se ha definido en la reivindicación 1 y
R_{2}, R_{3} y R_{4} son tal y como se han definido en la
reivindicación 1, caracterizado porque comprende las
siguientes
etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general
II:
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se han definido anteriormente y R_{12}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un
ácido de fórmula general
IIIa:
en la que R es tal y como se ha
definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto
de fórmula general
IVa:
en la que R, R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal y como se han definido
anteriormente.
b) reacción del compuesto de fórmula IVa con una
base fuerte, en un disolvente aprótico, para obtener un compuesto
cíclico intermedio de fórmula Va:
el cual, después de la eliminación
de una molécula de agua forma un compuesto de fórmula general
Ia;
c) aislamiento de compuesto de fórmula general Ia
obtenido de esta manera.
7. Procedimiento según la reivindicación 1 para
la preparación de un compuesto de fórmula general Ib:
en la que R_{2} es tal y como se
ha definido en la reivindicación 1 y X es seleccionado de
entre:
- hidrógeno;
- halógeno;
- alcoxi (C_{1}-C_{3});
- CN;
- fluoroalquilo
(C_{1}-C_{3});
- alquilo (C_{1}-C_{3});
- COOH;
caracterizado porque comprende las
siguientes etapas:
a) reacción de un compuesto de fórmula general
II
en la que R_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal como se ha definido anteriormente y R_{12}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, con un
ácido de fórmula general
(IIIb)
en la que X es tal y como se ha
definido anteriormente, en medio anhidro, para formar un compuesto
de fórmula general
(IVb)
siendo R_{2}, R_{3} y R_{4}
tal y como se han definido
anteriormente;
b) reacción del compuesto de fórmula IVb con una
base fuerte en un disolvente aprótico para obtener un compuesto
cíclico intermedio de fórmula Vb:
el cual, después de la eliminación
de una molécula de agua, forma un compuesto de fórmula general
Ib;
c) aislamiento del compuesto de fórmula general
Ib obtenido de esta forma.
8. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I):
que comporta las siguientes
etapas:
- reacción del tioanisol en presencia de un ácido
de Lewis con el cloruro de isobutirilo para obtener el compuesto de
fórmula (2)
- reacción del compuesto de fórmula (2) con
metanol en presencia de ácido para- toluenosulfónico y ortoformiato
de metilo, para formar el compuesto de fórmula (3):
\newpage
- reacción del compuesto (3) con dimetildioxirano
para formar el compuesto de fórmula (4):
- reacción del compuesto (4) con el ácido
ciclopropilmetiloxiacético, en un disolvente anhidro, para obtener
el compuesto (5):
- reacción del compuesto (5) en un disolvente
aprótico con una base fuerte para obtener un compuesto cíclico
intermedio (6):
el cual, después de deshidratación
en presencia de un agente deshidratante, forma el compuesto
(1).
9. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 5,
caracterizado porque el agente oxidante es seleccionado de
entre perácidos orgánicos y dioxiranos.
10. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 5,
caracterizado porque la temperatura de la reacción de
oxidación está comprendida entre -40ºC y 30ºC.
11. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 5,
caracterizado porque el agente oxidante es utilizado en
exceso en relación con el compuesto de fórmula general II.
12. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque el ácido es seleccionado de entre los
ácidos sulfónicos y los ácidos minerales.
13. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque, en calidad de agente deshidratante se
utiliza un ortoformiato de alquilo
C_{1}-C_{6}.
14. Procedimiento según la reivindicación 3 ó 5,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en exceso
de alcohol de fórmula general VIII, sirviendo de disolvente
reactivo.
15. Compuesto de fórmula general VI:
en la
que:
R_{2} representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{6});
R_{3} y R_{4} representan, independientemente
uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo CHR_{6}R_{7}, en
el que R_{6} y R_{7} son, independientemente el uno del otro,
seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{10});
- - alcoxi (C_{1}-C_{10});
- - OH;
- - CN;
- - CH_{2}CN;
- - OCOR_{8};
- - fluoroalquilo (C_{1-}C_{6);}
- - halógeno;
- -CON(R_{8})_{2};
- - fenilo mono-, di- o tri-sustituido;
- - heteroarilo mono-, di- o tri-sustituido;
- siendo los sustituyentes seleccionados de entre:
- - hidrógeno;
- - halógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{6});
- - alcoxi (C_{1}-C_{10});
- - CN;
- - CF_{3};
- - N_{3};
- - C(R_{9}) (R_{10})-OH;
- - C(R_{9}) (R_{10})-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
- - fluoroalquilo (C_{1}-C_{6});
R_{8} es seleccionado de entre:
- - hidrógeno;
- - alquilo (C_{1}-C_{6});
- - fenilo mono-, di- o tri-sustituido, siendo seleccionados los sustituyentes de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3}; y
- - bencilo mono-, di-, o trisustituido, siendo los sustituyentes seleccionados de entre hidrógeno, halógeno, {}\hskip0.19cm alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), alquiltio (C_{1}-C_{6}), CN o CF_{3};
- o dos grupos R_{8} forman, conjuntamente con
el átomo de nitrógeno a los cuales están unidos, un ciclo que tiene
entre 5 y 7 átomos y que comprende eventualmente un heteroátomo
seleccionado de entre O, S, o NR_{9};
- R_{9} y R_{10} son, independientemente el
uno del otro, seleccionados de entre:
- - hidrógeno; y
- - alquilo (C_{1}-C_{10}); o
forman, conjuntamente con el átomo
de nitrógeno a los cuales se encuentran unidos, un ciclo que tiene
entre 3 y 7 átomos de carbono y, si resulta adecuado, un átomo de
nitrógeno;
y R_{12} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
16. Compuesto de fórmula
en la que R_{12} es tal como se
ha definido en la reivindicación 15, particularmente
metilo.
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