ES2340353B1 - Nuevo metodo estereoespecifico para la preparacion de compuestos de dioxa-biciclooctano. - Google Patents
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Abstract
Nuevo método estereoespecífico para la
preparación de compuestos de
dioxa-biciclooctano.
Esta invención se refiere a un nuevo método para
la tiocarboxilación estereoespecífica de compuestos orgánicos para
la preparación de compuestos según la fórmula (I):
en la que un compuesto de fórmula
(II):
se hace reaccionar con un compuesto
de fórmula (IIIa) o
(IIIb):
después se trata el producto
obtenido con un ácido tiocarboxílico o una sal del mismo, y
posteriormente se lleva a cabo una reacción de
nitración.
Description
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Nuevo método estereoespecífico para la
preparación de compuestos de
dioxa-biciclooctano.
La presente invención se refiere a un nuevo
método estereoespecífico para la preparación de compuestos de
dioxabiciclooctano.
Los ésteres de ácido nítrico de compuestos
orgánicos, comúnmente conocidos como compuestos orgánicos nitrados,
se conocen y se han usado como agentes vasodilatadores desde hace
algún tiempo. Entre éstos se conoce bien la utilidad de isosorbida
mono y dinitrada, y además se han descrito compuestos con
actividades vasculares y coronarias basadas en reacciones de
sustitución del grupo hidroxilo libre del mononitrato de
isosorbida.
La solicitud de patente WO 00/20420 describe
mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se
esterifica o bien con ácidos carboxílicos o bien con tioácidos
estando dichos grupos éster en posición trans con respecto al grupo
nitrato.
La solicitud de patente WO 2005/037842 describe
mononitratos de isosorbida en los que el grupo hidroxilo libre se ha
sustituido por una amplia gama de sustituyentes.
Una clase particular de compuestos dados a
conocer en estas publicaciones se representa por la siguiente
fórmula (A)
en la que uno de A y B representa
-ONO_{2} y el otro representa
-S-CO-R, en el que R es un grupo
alquilo-C_{1-4}, un grupo arilo o
un grupo aralquilo, eventualmente sustituido. Según estas
publicaciones los compuestos de dioxa-biciclooctano
dados a conocer pueden prepararse mediante tioacetilación de un
compuesto de fórmula
(B):
en la que L representa un grupo
saliente, aislando el producto tioacetilado mediante cromatografia,
llevando a cabo una reacción de nitración y después purificando los
compuestos de interés mediante otro tratamiento
cromatográfico.
Este método de preparación proporciona menos del
20% de rendimiento global e implica tratamientos cromatográficos
tras la etapa de tioacetilación así como tras la reacción de
nitración. Este tratamiento cromatográfico es extremadamente
desventajoso para preparaciones sintéticas a escala industrial.
Además, tanto el bajo rendimiento como la purificación mediante
cromatografía son sumamente indeseables desde un punto de vista
económico.
En vista de los inconvenientes anteriores, es un
objeto de la presente invención proporcionar un nuevo método para la
preparación de compuestos de dioxa-biciclooctano,
que no implica un tratamiento cromatográfico y da como resultado
rendimientos globales superiores.
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Los presentes inventores han desarrollado un
método de preparación estereoespecífico novedoso para compuestos de
dioxa-biciclooctano en los que sorprendentemente no
se requiere purificación cromatográfica y se obtienen productos de
alta pureza y en buenos rendimientos.
Los presentes inventores han aplicado además
esta nueva ruta sintética para preparar un grupo de compuestos
representados mediante la fórmula (IA) o (IB):
Se ha encontrado que estos compuestos novedosos
sorprendentemente muestran utilidad excelente para el tratamiento de
disfunciones cardiovasculares y coronarias.
La presente invención proporciona un método para
la preparación de compuestos según la fórmula (I):
en la que Z representa un grupo
alquilo-C_{1-6},
alquenilo-C_{2-6},
cicloalquilo-C_{3-8}, arilo,
heteroarilo,
aril-alquilo-C_{1-6}
o
heteroaril-alquilo-C_{1-6},
opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente
seleccionados del grupo que consiste en halógeno,
alquilo-C_{1-6} y
alquiltio-C_{1-6},
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (II):
en la que X representa halógeno,
ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo
o
trifluorometanosulfoniloxilo,
con un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):
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en la que L representa halógeno,
ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo
o trifluorometanosulfonilo-
xilo;
xilo;
y R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente
entre si representan hidrógeno,
alquilo-C_{1-6},
alquenilo-C_{2-6},
cicloalquilo-C_{3-8},
cicloalquenilo-C_{4-8},
(alquil-C_{1-6})-cicloalquilo-C_{3-8},
(alquil-C_{1-6})-cicloalquenilo-C_{4-8},
fenilo o
(alquil-C_{1-6})-fenilo,
o R^{2} y R^{3} juntos forman un anillo saturado o insaturado de
5, 6 ó 7 miembros,
después tratar el producto obtenido,
preferiblemente sin aislamiento, con un ácido tiocarboxílico de
fórmula (IV) o una sal del mismo:
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en la que Z es tal como se definió
anteriormente,
y posteriormente llevar a cabo una reacción de
nitración.
Los compuestos de fórmula (II) mencionados
anteriormente o bien están disponibles comercialmente o bien pueden
obtenerse por ejemplo mediante una reacción de adición o de
sustitución con el respectivo compuesto de azúcar dianhidro, tal
como isomanida, isosorbida o isoidida, tal como se describe por
ejemplo en las publicaciones de Chemical Abstract Services, la
Enciclopedia Beilstein de productos orgánicos o en el documento WO
00/20420.
En el método de preparación según la presente
invención los compuestos de fórmula (IIIa) o (IIIb) reaccionan con
el grupo hidroxilo libre del compuesto de fórmula (II).
En la reacción de tiocarboxilación posterior, el
grupo X se sustituye por el ácido tiocarboxilico de fórmula (IV) o
una sal del mismo. Esta reacción parece tener lugar como una
reacción de sustitución nucleófila bimolecular (S_{N}2) puesto que
se observa la inversión de la configuración en el átomo de carbono.
Tal como se mencionó anteriormente, el procedimiento de la invención
es estereoespecífico en el sentido de que cuando en el producto de
partida de fórmula (II) el grupo X está trans con respecto al grupo
hidroxilo, el producto resultante de fórmula (I) tiene un grupo
tiocarboxilato Z-C(=O)S que está cis con
respecto al grupo nitrato. Cuando se usa un producto de partida con
configuración cis, en el producto resultante el grupo tiocarboxilato
Z-C(=O)S está trans con respecto al
grupo
nitrato.
nitrato.
En una realización del método de preparación de
la presente invención, en la fórmula (I) el grupo tiocarboxilato
Z-C(=O)S está trans con respecto al grupo
nitrato.
En otra realización del método de preparación de
la presente invención, en la fórmula (I) el grupo tiocarboxilato
Z-C(=O)S está cis con respecto al grupo
nitrato.
En otra realización del método de preparación de
la presente invención, en la fórmula (II) L representa un átomo de
halógeno o un grupo p-toluenosulfoniloxilo,
preferiblemente un grupo p-toluenosulfoniloxilo.
La reacción de tiocarboxilación puede llevarse a
cabo con el ácido tiocarboxilico de fórmula (IV) o una sal del
mismo. Se prefiere el uso de la sal y ejemplos de la misma son sales
con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo. Metales alcalinos o
metales alcalinotérreos especialmente preferidos son sodio, potasio,
cesio, magnesio y calcio, de los que se prefiere potasio.
La reacción de nitración posterior simplifica el
método conocido anteriormente dado a conocer por ejemplo en el
documento WO 00/20420 debido a que los productos obtenidos no
necesitan purificarse mediante cromatografía. Esto es sumamente
ventajoso no sólo bajo consideraciones económicas sino también en
vista del manejo más fácil de la síntesis. La reacción de nitración
puede llevarse a cabo mediante adición de cualquier mezcla de
nitración tal como ácido nítrico en presencia de cualquier agente de
deshidratación tal como ácido sulfúrico o anhídrido
acético.
acético.
Sorprendentemente, el método de la presente
invención proporciona pureza y rendimiento superiores en comparación
con los documentos del estado de la técnica. El rendimiento global
para la preparación de compuestos de fórmula (I) a partir de
compuestos de fórmula (II) se aumenta en comparación con el método
dado a conocer en el documento WO 00/20420 y puede incluso superar
el 40%. Además, la pureza de los compuestos obtenidos mediante el
método de la presente invención hace innecesario emprender una etapa
de purificación mediante cromatografía tal como se da a conocer en
este documento.
Además, tal como se ha explicado anteriormente,
la estereoquímica en la posición C2 del compuesto (II) se invierte
durante la preparación. En consecuencia, si el compuesto de partida
es un derivado de isomanida o uno de isoidida, el producto final
será el correspondiente derivado de isosorbida. Sin embargo, si el
compuesto de partida (II) se refiere a un derivado de isosorbida, el
producto final será o bien el respectivo derivado de isomanida o
bien el de
isoidida.
isoidida.
Los términos generales usados anteriormente
tienen el significado indicado:
El término
"alquilo-C_{1-6}" se refiere
a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula
mediante un enlace simple, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, etc.
El término
"alquenilo-C_{2-6}" se
refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada,
que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace de
estereoquímica o bien E o bien Z cuando sea aplicable, por ejemplo,
vinilo, alilo, 1-butenilo,
2-butenilo y
2-metil-2-propenilo.
El término
"cicloalquilo-C_{3-8}" se
refiere a un grupo alicíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono,
por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
El término
"cicloalquenilo-C_{4-8}" se
refiere a un grupo alicíclico que tiene de 4 a 8 átomos de carbono,
por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y
ciclooctenilo.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo, de los que se prefiere bromo.
"Arilo" se refiere a un radical de
hidrocarburo aromático, preferiblemente con de 6 a 14 átomos de
carbono, por ejemplo, fenilo, naftilo, fluorenilo o fenantrilo,
mediante el cual dichos radicales están no sustituidos o sustituidos
con uno o más sustituyentes independientemente entre si,
preferiblemente hasta tres, principalmente uno o dos sustituyentes,
especialmente los seleccionados de amino no sustituido, mono o
disustituido, halógeno, alquilo no sustituido o sustituido,
hidroxilo libre, eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxilo
libre o esterificado, alcanoilo, carbamoilo no sustituido,
N-mono o
N,N-di-sustituido, amidino,
guanidino, mercapto, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo,
etenilo, fenilo, metiltio, acetilo, metilmercapto (CH_{3}S-),
trifluorometilmercapto (CF_{3}S-), trifluorometilsulfonilo y
metilendioxilo unidos a los átomos de carbono adyacentes del anillo;
arilo es por ejemplo fenilo que está no sustituido o está sustituido
con uno o dos sustituyentes, independientemente entre si,
seleccionados del grupo que consiste en amino, acetilamino, flúor,
cloro, bromo, metilo, etilo, propilo o t-butilo,
trifluorometilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, benciloxilo y ciano,
o (como alternativa o además del grupo anterior de sustituyentes)
n-deciloxilo, carbamoilo, N-metil- o
N-terc-butilcarbamoilo, acetilo,
feniloxilo, trifluorometoxilo o
1,1,2,2-tetrafluoroetoxilo, etoxicarbonilo,
metilmercapto, trifluorometilmercapto, hidroximetilo,
1-hidroxietilo, metilsulfonilo,
trifluorometilsulfonilo, fenilsulfonilo,
2-metil-pirimidin-4-ilo,
oxazol-5-ilo,
2-metil-1,3-dioxolan-2-ilo,
pirazol-3-ilo,
metil-pirazol-3-ilo
y metilendioxilo unidos a dos átomos de carbono adyacentes; se
prefieren especialmente uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre si de metilo, cloro o bromo y
trifluorometilo. Arilo en forma de fenilo que está sustituido con
metilendioxilo es preferiblemente
3,4-metilendioxifenilo. Arilo es lo más
preferiblemente fenilo que está preferiblemente no sustituido o
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre si del grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
t-butilo, flúor, cloro, bromo, metoxilo,
trifluorometilo; fenilo está lo más preferiblemente no sustituido o
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente entre si del grupo que consiste en metilo, etilo,
isopropilo o t-butilo, bromo, cloro, flúor y
trifluoro-
metilo.
metilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical
heterocíclico insaturado y es mono, bi o tricíclico, preferiblemente
monocíclico, mediante el cual, uno o más, preferiblemente de uno a
cuatro, especialmente uno o dos, lo más preferiblemente uno,
átomo(s) de carbono de un radical arilo correspondiente se
sustituye(n) con un heteroátomo seleccionado del grupo que
consiste en nitrógeno, oxigeno y azufre, mediante el cual el anillo
de unión tiene preferiblemente de 4 a 12, especialmente de 5 a 7
átomos de anillo; mediante el cual dicho radical heteroarilo está no
sustituido o está sustituido con uno o más, especialmente de 1 a 3,
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en los sustituyentes mencionados anteriormente de arilo; y
es en particular un radical heteroarilo seleccionado del grupo que
consiste en imidazolilo, tienilo, furilo, piranilo, tiantrenilo,
isobenzofuranilo, benzofuranilo, cromenilo,
2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo,
bencimidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo,
quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo,
cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo,
pirimidinilo, fenantrolinilo, furazanilo, etc.
El término
"aril-alquilo-C_{1-6}"
se refiere a un grupo arilo unido a un grupo
alquilo-C_{1-6}, por ejemplo,
fenilmetilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo,
fenilhexilo, naftilmetilo, naftiletilo, naftilbutilo,
fluorenilmetilo, fluoreniletilo, fluorenilbutilo, fenantriletilo y
fenantrilbutilo, que están no sustituidos o sustituidos tal como se
explicó anteriormente para arilo. Preferiblemente
aril-alquilo-C_{1-6}
se refiere a fenilmetilo, fenilpropilo, fenilpentilo y naftilmetilo,
de los que es el más preferido fenilpropilo.
El término
"heteroaril-alquilo-C_{1-6}"
se refiere a un grupo heteroarilo que está unido a un grupo
alquilo-C_{1-6}, por ejemplo,
imidazolilmetilo, imidazoliletilo, imidazolilbutilo, tienilmetilo,
tieniletilo, tienilbutilo, furilmetilo, furiletilo, furilbutilo,
furilhexilo, piraniletilo, piranilbutilo, pirroliletilo,
pirroliletilo, pirrolilbutilo, pirrolilhexilo, imidazoliletilo,
imidazolilbutilo, piridiletilo, piridilbutilo, piraziniletilo y
pirazinilbutilo, que están no sustituidos o sustituidos tal como se
explicó anteriormente para heteroarilo. Preferiblemente
heteroaril-alquilo-C_{1-6}
se refiere a tienilmetilo, furilmetilo, piranilmetilo,
imidazolilmetilo, piridilmetilo y piridilpropilo, de los que es el
más preferido piridilmetilo.
La expresión "anillo de 5, 6 ó 7 miembros"
se refiere a un anillo alicíclico que contiene o bien ninguno o bien
al menos un doble enlace, por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano,
ciclopenteno, ciclohexeno, etc.
En una realización de la presente invención, el
residuo Z tanto en el compuesto (I) como (IV) representa un grupo
alquilo-C_{1-6},
alquenilo-C_{2-6}, arilo o
heteroarilo, grupo que puede estar no sustituido o sustituido.
Preferiblemente Z representa un grupo
alquilo-C_{1-6}, más
preferiblemente metilo, etilo, n-propilo o
n-butilo, y lo más preferiblemente metilo.
En una realización adicional de la presente
invención en la fórmula (IIIa) L representa halógeno, y R^{1},
R^{2} y R^{3} independientemente representan hidrógeno o
alquilo-C_{1-6}.
En otra realización de la presente invención en
la fórmula (IIIb) R^{1} representa hidrógeno o
alquilo-C_{1-6} y R^{2} y
R^{3} junto con los átomos a los que están unidos y con el átomo
de carbono unido al oxigeno forman un anillo de 5, 6 ó 7
miembros.
En una realización preferida de la presente
invención la fórmula (IIIa) representa
bromometil-metil-éter y la fórmula (IIIb) representa
3,4-dihidro-2H-pirano
o metil-vinil-éter.
Por ejemplo, cuando
2-(p-toluenosulfoniloxi)isomanida (2) como
compuesto de partida de fórmula (II):
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se hace reaccionar con
3,4-dihidro-2H-pirano,
se obtiene el siguiente compuesto (3), que representa otra
realización de la
invención:
Para la tiocarboxilación posterior con
tioacetato como ejemplo de compuesto (IV), el compuesto (3) tal como
se describió anteriormente no necesita aislarse y puede
transformarse en el compuesto (4) en una reacción
"one-pot". Este compuesto (4) representa otro
aspecto de la invención:
De manera similar, cuando
2-(p-poluenosulfoniloxi)isomanida (5) como
compuesto de partida de fórmula (II):
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se hace reaccionar con
3,4-dihidro-2H-pirano,
se obtiene el siguiente compuesto (6), que representa otra
realización de la
invención:
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Para la tiocarboxilación posterior con
tioacetato como ejemplo de compuesto (IV), el compuesto (6) tal como
se describió anteriormente no necesita aislarse y puede
transformarse en el compuesto (7) en una reacción
"one-pot". Este compuesto (7) representa otro
aspecto de la invención:
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Mediante el presente método pueden prepararse
compuestos novedosos de dioxa-biciclooctano. Estos
nuevos compuestos forman otro aspecto de la presente invención y se
representan mediante la siguiente fórmula (I):
en la que tanto el nitrato como el
tiocarboxilato están trans o ambos están cis con respecto a los
hidrógenos de cabeza de puente, es decir los compuestos según la
fórmula (IA) ("derivado de isoidida") y la fórmula (IB)
("derivado de
isomanida"):
Representantes especialmente preferidos de
compuestos (IA) y (IB) son aquéllos en los que Z representa un grupo
alquilo-C_{1}-C_{3} o un grupo
alquenilo-C_{3} más preferiblemente un metilo:
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Los ejemplos de realización incluidos en la
presente memoria descriptiva describen en detalle procedimientos
adecuados para obtener varios de los compuestos según la fórmula
general (I). En vista de estos ejemplos, está dentro de los
conocimientos generales del experto en la materia obtener los
compuestos mostrados de manera no explícita mediante modificaciones
adecuadas de los ejemplos de realización. También es obvio para el
experto en el campo que estos ejemplos son sólo ilustrativos y no
deben considerarse como una limitación del alcance de la
invención.
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Los compuestos obtenidos en los ejemplos
descritos a continuación se identifican mediante sus datos
espectroscópicos de resonancia magnética nuclear de protón
(^{1}H-RMN) y carbono 13
(^{13}C-RMN).
Los espectros de resonancia magnética nuclear se
registraron usando un aparato Varian
Gemini-2000.
La frecuencia de funcionamiento y el disolvente
usados para registrar los espectros se indican en los espectros de
^{1}H-RMN. Las posiciones de señal se indican en
\delta (ppm) y la señal de los protones del disolvente se toma
como referencia. Los valores de referencia eran 7,24 ppm para el
cloroformo deuterado y 2,49 ppm para el dimetilsulfóxido
hexadeuterado. La señal obtenida para los protones de
tetrametilsilano (TMS) se toma ocasionalmente como un patrón
interno, con un valor de referencia de 0 ppm. Entre paréntesis se
indican el número de protones correspondiente a cada señal medida
mediante integración electrónica y el tipo de señal usando las
siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q
(cuadruplete), dd (doble doblete), ddd (doblete de doble doblete),
sa (señal ancha), m (multiplete), sc (señal compleja), s.a. D_{2}O
(se simplifica tras la deuteración), d.a. D_{2}O (desaparece tras
la deuteración).
Los espectros de ^{13}C-RMN
indican la frecuencia de funcionamiento y el disolvente usados para
ejecutar el espectro. La posición de las señales se indica en
\delta (ppm), usando la señal central del disolvente como
referencia. Los valores de referencia son 77,00 ppm para el
cloroformo deuterado y 39,50 ppm para el dimetilsulfóxido
hexadeuterado.
Cuando se realizaron los análisis de HPLC para
determinar la pureza o estabilidad de algunas de las muestras, se
usaron las siguientes condiciones: columna Symmetry C18, 5 mem,
150\times3,9 mm; Temperatura: 30ºC; Eluyentes: A: 100% de agua, B:
100% de acetonitrilo; Gradiente de composición: del 0 al 100% de
acetonitrilo en 30 min. y 5 min. adicionales con el 100% de
acetonitrilo.
En la parte experimental, se usan las siguientes
abreviaturas:
- AcOEt
- acetato de etilo
- ar
- aromático
- DMSO-d_{6}
- dimetilsulfóxido hexadeuterado
- DMF
- N,N-dimetilfomamida
- Hx
- hexano
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
- MeOH
- alcohol metílico
- THP
- tetrahidropiranilo
- Ts
- tosilo (para-toluenosulfonilo).
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Ejemplo
1
Etapa
1
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En un reactor de 250 l, se mezclan 15,0 Kg
(102,6 moles) de isomanida (1) con 61,8 L de agua. Se agita la
mezcla hasta la disolución total y se enfría hasta
5-10ºC. Se añade una disolución de 27,05 Kg (115,5
moles) de cloruro de tosilo en 72 L de tolueno y la mezcla de
reacción se agita vigorosamente y se enfría a 3-5ºC.
Se añade lentamente una disolución de 7,45 Kg (132,8 moles) de
hidróxido de potasio en 25,0 L de agua, manteniendo la agitación
vigorosa y la temperatura entre 3 y 5ºC. Se agita la mezcla durante
4 h a 4-5ºC. Sin calentar la suspensión, se filtra
el sólido resultante y se lava con un volumen de entre 6 y 9 L de
tolueno. Se mezcla el sólido filtrado con 102 L de tolueno y se
calienta hasta 90ºC hasta la disolución total. Se destilan entre 10
y 20 L de tolueno. Se enfría la disolución toluénica a
3-5ºC durante 2 h, se filtra y se lava con un
volumen entre 6 y 9 L de tolueno. Se seca el sólido obtenido en un
horno de vacío a 40ºC proporcionando 22,8 Kg (74%) de monotosilato
de isomanida (2), que se identifica mediante sus datos
espectroscópicos.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 7,83-7,64
(sc, 2H, CH_{ar}), 7,36-7,27 (sc, 2H, CH_{ar}),
4,92-4,78 (sc, 1H, CHOTs), 4,50-4,40
(sc, 2H, CHCHOTs, CHCHOH), 4,40-4,20
(sc, 1H, CHOH), 4,02-3,86 (sc, 2H, H-CHCHOTs,
H-
CHCHOH), 3,80-3,68 (sc, 1H, H-CHCHOTs), 3,56-3,44 (sc, 1H, H-CHCHOH), 2,41 (s, 3H, CH_{3}), 2,39 (sc, 1H, OH, d.a. D_{2}O).
CHCHOH), 3,80-3,68 (sc, 1H, H-CHCHOTs), 3,56-3,44 (sc, 1H, H-CHCHOH), 2,41 (s, 3H, CH_{3}), 2,39 (sc, 1H, OH, d.a. D_{2}O).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 145,3 (C_{ar}), 132,9
(C_{ar}), 129,9 (2CH_{ar}), 127,9 (2CH_{ar}), 81,3
(CHCHOH), 80,0 (CHCHOTs), 78,3 (CHOTs), 73,8
(CH_{2}CHOH), 72,2 (CHOH), 69,9 (CH_{2}CHOTs),
21,5 (CH_{3}).
Etapa
2
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En un reactor de 250 L se cargan 21,5 Kg de
monotosilato de isomanida (2), 129 L de tolueno y 6,74 Kg (7,31 l,
80,12 moles) de
3,4-dihidro-2H-pirano.
Se enfría la mezcla a 17-18ºC y se añade una
disolución de 26 g (430 ml, 0,27 moles) de ácido metanosulfónico en
400 ml de diclorometano. Se mantiene la agitación hasta que la
reacción ha terminado (aproximadamente 1 h, se realiza el control de
la reacción mediante cromatografía de capa fina Hx/AcOEt 1:1). Se
lava la mezcla con 25 L de disolución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio. Se separa la fase acuosa y se lava la fase orgánica con 17
L de disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y 17 L de
agua. Se decanta la fase acuosa y se destila el tolueno a presión
reducida, manteniendo la temperatura interna a 50ºC. La adición de
21,5 L de N,N-dimetilformamida va seguida por
destilación para eliminar el tolueno restante. La disolución del
compuesto del título en N,N-dimetilformamida (27,5
Kg de (3) estimados mediante HPLC) obtenida se usa en la siguiente
etapa sin purificación.
Tras someter 15,3 g del producto bruto de
reacción (aislado tras el secado a presión reducida) a cromatografía
en gel de sílice (Hx/AcOEt 2:1), se obtienen 13,38 g del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 7,83-7,76 (sc, 2H, CH_{ar}),
7,36-7,27 (sc, 2H, CH_{ar}),
4,92-4,78 (sc, 1H, CHOTs), 4,74-4,58
(sc, 1H, CH_{THP}), 4,50-4,38 (sc, 2H,
CHCHOTs, CHCHOTHP), 4,32-4,12 (sc, 1H,
CHOTHP), 4,04-3,40 (sc, 6H, CH_{2}CHOTs,
CH_{2}CHOH, OCH_{2\ THP}), 2,41 (s, 3H, CH_{3}),
1,90-1,40 (sc, 6H, 3CH_{2\ THP}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 145,0 (C_{ar}), 133,2 (C_{ar}), 129,8 (2CH_{ar}), 127,9
(2CH_{ar}), 99,9 y 98,3 (CH_{THP}), 81,4 y 80,3
(CHCHOTHP), 80,2 y 79,8 (CHCHOTs), 78,9 y 78,4
(CHOTs), 77,9 y 76,0 (CHOTHP), 71,5 y 70,2 (CH_{2}
CHOTs), 70,0 y 69,7 (CH_{2}CHOTHP), 62,7 y 62,4 (CH_{2}O_{THP}), 30,3 y 30,2 (CH_{2\ THP}), 25,2 y 25,1 (CH_{2\ THP}), 21,6 (COCH_{3}), 19,4 y 19,2 (CH_{2\ THP}).
CHOTs), 70,0 y 69,7 (CH_{2}CHOTHP), 62,7 y 62,4 (CH_{2}O_{THP}), 30,3 y 30,2 (CH_{2\ THP}), 25,2 y 25,1 (CH_{2\ THP}), 21,6 (COCH_{3}), 19,4 y 19,2 (CH_{2\ THP}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 16,34 Kg (143,1 moles) de tioacetato
de potasio a disolución de
5-(tetrahidropiran-2-il)-2-(4-toluenosulfonil)isomanida
(3) (27,5 Kg, 71,6 moles) en N,N-dimetilformamida
preparada en la etapa anterior. Se mantiene el calentamiento a
95-100ºC hasta que la reacción ha terminado
(aproximadamente 2 h, se realiza el control de la reacción mediante
cromatografía de capa fina Heptano/AcOEt 1:2). El enfriamiento a
45ºC va seguido por la adición de 52 L de tolueno y 23 L de
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se añade agua
(20 l) y se agitan las dos fases durante 10 min. a
20-30ºC. Se separa la fase acuosa (62 l) y se lava
la fase orgánica con 43 L de agua. Se decanta la fase acuosa (62 l)
y se realiza el lavado con 2 x 23 L de disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. Se destila tolueno a partir de la fase
orgánica con el fin de eliminar azeotrópicamente el agua restante.
Se almacena en frió la disolución del compuesto del título en
tolueno (19,05 Kg de (4) estimado mediante HPLC) y se usa en la
siguiente etapa sin purificación.
Tras someter 24,69 g del producto bruto de
reacción (aislado tras el secado a presión reducida) a cromatografía
en gel de sílice (Hx/AcOEt 3:1), se obtienen 15,91 g del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 4,78-4,58 (sc, 1H, CH_{TPH}),
4,58-4,40 (sc, 2H, CHCHOTHP, HCHS),
4,36-4,14 (sc, 2H, H-CHCHS, CHOTHP),
4,06-3,42 (sc, 6H, H-CHCHS, H-CHCHS,
H-CHS, CH_{2}CHOTHP, CH_{2}O_{THP}), 2,31 (s,
3H, COCH_{3}), 1,86-1,40 (sc, 6H, 3CH_{2\
THP}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 194,3 (CO), 99,6 y 98,3 (CH_{THP}), 87,4 y 87,3
(CHCHS), 81,8 y 80,6 (CHCHOTHP), 77,9 y 76,0 (CHOTHP),
73,9 y 73,8 (CH_{2}CHS), 71,2 y 69,2
(CH_{2}CHOTHP), 62,5 (CH_{2}O_{THP}), 49,0 y 48,8
(CHS), 30,5 (COCH_{3}), 30,3 (CH_{2\ THP}), 25,2 y 25,1 (CH_{2\
THP}), 19,3 y 19,2 (CH_{2\ THP}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un reactor de 250 l, 43 Kg (421,2 moles) de
anhídrido acético se enfrían a 5ºC y se añaden lentamente 13,4 Kg
(9,44 l, 127 moles) de ácido nítrico al 60%, manteniendo la
temperatura a 5ºC. Se almacena en frió la mezcla de nitración así
obtenida. Se añaden 20 L de tolueno sobre 48,85 Kg de la disolución
toluénica obtenida en la etapa anterior (19,05 Kg (66,06 moles) de
5-(tetrahidropiran-2-il)-2-acetiltio-isosorbida
(4)). Se añade lentamente la mezcla de nitración sobre la disolución
toluénica, manteniendo la temperatura entre 27 y 35ºC. Tras la
adición, se mantiene la mezcla a 25-30ºC hasta que
la reacción ha terminado (aproximadamente 2-3 h, se
realiza el control de la reacción mediante cromatografía de capa
fina Hx/AcOEt 4:6). Se lava la fase toluénica con 20,6 L de
disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se decanta la fase
acuosa (55 l), se añade MeOH (5,0 l) y se agita la disolución
durante 20 min. Se lava la mezcla con 4 x 20,6 L de disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se destila la fase
orgánica a presión reducida manteniendo la temperatura interna a
50ºC. Con el fin de eliminar completamente el tolueno, se añaden 10
L de alcohol isopropílico y se destilan a presión reducida. Se
repite esta operación con 10 L más de alcohol isopropílico. El
producto obtenido se recristaliza en 15,4 L de alcohol isopropílico
que contiene el 30% de agua. Tras secar a presión reducida a 40ºC,
se obtienen 8,2 Kg del compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 5,34 (1H, ddd, J=5,4 Hz, J=2,8 Hz, J=5,4 Hz,
H-CONO_{2}), 4,89 (1H, dd, J=5,4 Hz, J=4,8 Hz,
H-C-OCH_{2}), 4,45 (1H, d, J=4,8 Hz,
H-C-OCH_{2}), 4,20 (1H, dd, J=4,6 Hz, J=9,8
Hz, H-CHCHS), 4,14-4,02 (2H, sc,
H-CHCHONO_{2}, H-CS), 3,96-3,86 (1H,
sc, H-CHCHS), 3,90 (1H, dd, J=11,4 Hz, J=5,4 Hz,
H-CHCHONO_{2}), 2,36 (3H, s, CH_{3}).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 194,2 (C=O), 88,5 (CHOC), 81,5 (CHOC),
1,3 (CHONO_{2}), 73,5 (CH_{2}CHS), 69,3
(CH_{2}CONO_{2}), 48,0 (CHS), 30,6 (CH_{3}).
\newpage
Ejemplo
2
Etapa
1
A una disolución de 10 g (33,3 mmoles) de
2-(4-toluenosulfonil) isomanida (2) en 80 mL de DMF,
se le añaden 14 mL (10,12 g, 100,0 mmoles) de trietilamina.
Entonces, se añaden lentamente 6,10 mL (8,32 g, 66,6 mmoles) de
bromometil metil éter, dando como resultado un ligero aumento de la
temperatura. Se agita la mezcla en un baño a 100ºC durante 43 horas.
Se elimina el disolvente a presión reducida, se añaden 300 mL de
agua y se extrae la mezcla con 3 x 250 mL de CHCl_{3}. Se combinan
las fases orgánicas, se secan sobre MgSO_{4} anhidro, se filtran y
se concentran a presión reducida. Tras someter el producto bruto de
reacción a cromatografía en columna de gel de sílice (Hx:AcOEt 3:2),
se obtienen 2,60 g (7,55 mmoles) del producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 7,88 (dd, 2H, J=6,6 Hz, 1,8 Hz, CH_{ar}), 7,31 (dd, 2H,
J=8,0 Hz, 0,8 Hz, CH_{ar}), 4,95-4,80 (m, 1H,
CHOTs), 4,66 (dd, 2H, J=11,8 Hz, 7,0 Hz, OCH_{2}O),
4,55-4,40 (m, 2H,
2CH-O-C), 4,18-3,85
(sc, 3H, H-CHCHOTs, H-CHCHOCH_{2}OCH_{3},
CHOCH_{2}OCH_{3}), 3,78 (dd, 1H, J=9,6 Hz, 7,6 Hz,
H-CHCHOTs), 3,60 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 8,4 Hz,
H-CHCHOCH_{2}OCH_{3}), 3,35 (s, 3H, OCH_{3}), 2,42 (s,
3H, CH_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 145,1 (C_{ar}), 133,2 (C_{ar}), 129,8 (2 CH_{ar}), 128,0
(2CH_{ar}), 96,7 (OCH_{2}O), 80,8
(O-CHCHOCH_{2}OCH_{3}), 80,0 (O-CHCHOTs), 78,6
(CHOTs), 77,7 (CHOCH_{2}OCH_{3}), 70,8
(CH_{2}-CHOCH_{2}OCH_{3}), 70,2
(CH_{2}-CHOTs), 55,8 (OCH_{3}), 21,6
(CH_{3}).
Etapa
2
A una disolución de 3,9 g (11,33 inmoles) de
5-metoximetil-2-(4-toluenosulfonil)isomanida
(6) en 32 mL de DMF, se le añaden 5,2 g (45,3 mmoles) de tioacetato
de potasio y se agita la mezcla a 100ºC (temperatura del baño) y
bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se enfría la mezcla, se
diluye con 120 mL de tolueno y se lava con 3 x 130 mL de disolución
saturada acuosa de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtra y concentra a presión reducida. Tras
someter el producto bruto a cromatografía en columna de gel de
sílice (Hx:AcOEt 3:2), se obtienen 1,3 g (5,26 mmoles, rendimiento:
46%) del compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 4,69 (dd, 2H, J=15,0 Hz, 6,6 Hz, OCH_{2}O), 4,54 (dd, 1H,
J=4,4 Hz, 4,4 Hz, CHOCH_{2}
OCH_{3}), 4,48 (dd, 1H, J=6,6 Hz, 1,0 Hz, CHCHS), 4,30-4,20 (m, 1H, H-CHCHS), 4,22-4,10 (sc, 1H, CHOCH_{2}OCH_{3}), 4,05-3,92 (sc, 2H, CHS, H-CHCHOCH_{2}OCH_{3}), 3,84 (dd, 1H, J=7,0 Hz, J=3,0, H-CHCHOCH_{2}OCH_{3}), 3,66 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 8,4 Hz, H-CHCHS), 3,37 (s, 3H, OCH_{3}), 2,32 (s, 3H, COCH_{3}).
OCH_{3}), 4,48 (dd, 1H, J=6,6 Hz, 1,0 Hz, CHCHS), 4,30-4,20 (m, 1H, H-CHCHS), 4,22-4,10 (sc, 1H, CHOCH_{2}OCH_{3}), 4,05-3,92 (sc, 2H, CHS, H-CHCHOCH_{2}OCH_{3}), 3,84 (dd, 1H, J=7,0 Hz, J=3,0, H-CHCHOCH_{2}OCH_{3}), 3,66 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 8,4 Hz, H-CHCHS), 3,37 (s, 3H, OCH_{3}), 2,32 (s, 3H, COCH_{3}).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 194,2 (CO), 96,6 (OCH_{2}O), 87,3 (O-CHCHS), 81,1
(O-CHCHOCH_{2}OCH_{3}),
77,7 (CHOCH_{2}OCH_{3}), 73,9 (CH_{2}-CHS), 70,4 (CH_{2}-CHOCH_{2}OCH_{3}), 55,8 (OCH_{3}), 49,0 (CHS), 30,6 (COCH_{3}).
77,7 (CHOCH_{2}OCH_{3}), 73,9 (CH_{2}-CHS), 70,4 (CH_{2}-CHOCH_{2}OCH_{3}), 55,8 (OCH_{3}), 49,0 (CHS), 30,6 (COCH_{3}).
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Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
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A una mezcla de 4,3 mL de anhídrido acético y 1
mL de ácido acético enfriada hasta 5ºC, se le añade cuidadosamente 1
mL de ácido nítrico (60%). Entonces, se añaden lentamente 3,5 mL de
la mezcla resultante a una disolución de 0,85 g (3,44 mmoles) de
5-metoximetil-2-acetiltio-isosorbida
(7) en 4 mL de ácido acético. Se mantiene la mezcla por debajo de
5ºC, evitando la congelación, durante 5 h y entonces se deja reposar
a temperatura ambiente, se diluye con 60 mL de tolueno y se lava con
50 mL de disolución saturada de NaCl. Se lava la fase orgánica con
55 mL de una disolución saturada de NaHCO_{3} que contiene 15 mL
de MeOH y entonces con 4 x 50 mL de una disolución saturada de
NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtra y se concentra a presión reducida. Se obtienen 0,52 g del
producto bruto en el que se identifica el compuesto del título como
el producto principal.
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Ejemplo
3
Etapa
1
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A una disolución de 19,2 g (0,266 moles, 25,5
ml) de etil vinil éter en 250 mL de CH_{2}Cl_{2}, enfriada en un
baño de hielo bajo atmósfera de nitrógeno, se le añaden 20,0 g (66,6
mmoles) de 2-(4-toluenosulfonil)isomanida
(2) y 4,0 g (16,0 mmoles) de p-toluenosulfonato de
piridinio. Se realiza la agitación en frió con protección frente a
la luz durante 30 minutos y entonces durante 2 h a temperatura
ambiente. La mezcla se diluye con 250 mL de etil éter y se lava con
300 mL de una disolución de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El
procedimiento proporciona 24,6 g (67,7 mmoles) de un aceite
identificado como los dos diastereómeros del compuesto del
título.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 7,79 (dd, 2H, J=6,6 Hz, 1,8 Hz, CH_{ar}), 7,31 (dd, 2H,
J=8,0 Hz, 0,8 Hz, CH_{ar}), 4,90-4,70 (m, 2H,
CHOTs, OCHO), 4,50-4,40 (m, 1H, CHCHOTs),
4,45-4,30 (m, 1H,
CHCHOCH(CH_{3})O), 4,30-4,15
(m, 1H, CHOCH(CH_{3})O),
4,00-3,85 (sc, 2H, H-CHCHOTs
H-CHCHOCH(CH_{3})O), 3,77 (dd, 1H,
H-CHCHOTs), 3,62-3,38 (sc, 3H, OCH_{2},
H-CHCHOCH(CH_{3})O), 2,41 (s, 3H,
CH_{3}-C_{ar}), 1,29 (dd, 3H, J=6,2 Hz, 5,0 Hz,
CH_{3}CH), 1,15 (q, 3H, J=7,0 Hz,
CH_{3}CH_{2}O).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 145,1 (C_{ar}), 133,2 (C_{ar}), 129,8 (2CH_{ar}), 127,9
(2CH_{ar}), 99,4 y 99,3 (OCHO), 81,2 y 80,8
(CHCHOCH(CH_{3})O), 80,0 y 79,8
(CHCHOTs), 78,9 y 78,6 (CHOTs), 74,3 y 73,9
(CHOCH(CH_{3})O), 71,2 y 70,5
(CH_{2}-CHOCH(CH_{3})O),
70,3 y 70,1 (CH_{2}-CHOTs C_{1}), 61,1 y
60,4 (CH_{2}CH_{3}), 21,6
(CH_{3}-C_{ar}), 19,8 y 19,7
(CH_{3}-CHO), 15,2 y 15,1
(CH_{3}-CHO).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución de 25,2 g (67,67 mmoles) de
5-(1-etoxietil)-2-(4-toluenosulfonil)isomanida
(8) en 250 mL de DMF, se le añaden 30,9 g (0,271 moles) de
tioacetato de potasio y se agita la mezcla a 100ºC (temperatura del
baño) bajo atmósfera de nitrógeno durante 4 h. Se enfría la mezcla,
se diluye con 500 mL de tolueno y se lava con 3 x 600 mL de
disolución saturada de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida.
Tras someter el producto bruto de reacción a cromatografía en
columna de gel de sílice (Hx:AcOEt 3:1), se obtienen 8,3 g (30,1
mmoles) de 2-acetiltio-isosorbida
(24) y el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 4,90-4,75 (m, 1H, OCHO),
4,50-4,35 (m, 2H, CHCHS,
CHCHOCH(CH_{3})O), 4,30-4,10
(m, 2H, CHS, CHOCH(CH_{3})O),
4,00-3,70 (sc, 3H, 2H-CHCHS,
H-CHCHOCH(CH_{3})O),
3,64-3,38 (sc, 3H, OCH_{2},
H-CHCHOCH(CH_{3})O), 2,28 (s, 3H,
CH_{3}CO), 1,29 (dd, 3H, J=7,6 Hz, 5,4 Hz, CH_{3}CH),
1,15 (m, 3H, CH_{3}
CH_{2}O).
CH_{2}O).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 194,1 (C=O), 99,2 y 99,1 (OCHO), 87,2 y 87,1 (CHCHS),
81,4 y 81,1 (CHCHOCH(CH_{3})O), 74,3, 73,9 y
73,7 (CH_{2}-CHS,
CHOCH(CH_{3})O), 70,8 y 69,9
(CH_{2}-CHOCH(CH_{3})O),
61,0 y 60,3 (CH_{2}CH_{3}), 49,0 y 48,7 (CHS), 30,5
(CH_{3}COS), 19,8 y 19,7 (CH_{3}CHO), 15,1 y 15,0
(CH_{3}CH_{2}).
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Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
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A una mezcla de 4,3 mL de anhídrido acético y 1
mL de ácido acético enfriada hasta 5ºC, se le añade cuidadosamente 1
mL de ácido nítrico. Entonces, se añaden lentamente 4,0 mL de la
mezcla anterior a una disolución de 1,0 g (3,63 mmoles) del producto
bruto de reacción obtenida en la etapa anterior en 5 mL de ácido
acético. Se agita esta mezcla a una temperatura inferior a 5ºC,
evitando la congelación, durante 4 horas y entonces se deja a
temperatura ambiente, se diluye con 60 mL de tolueno y se lava con
50 mL de disolución saturada de NaCl. Se lava la fase orgánica con
55 mL de una disolución saturada de NaHCO_{3} que contiene 15 mL
de MeOH y entonces con 4 x 50 mL de una disolución saturada de
NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtra y se concentra a presión reducida. Se obtienen 0,95 g del
producto bruto de reacción en los que se identifica el compuesto del
título como el producto principal.
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Ejemplo
4
Etapa
1
A una disolución de 20,0 g (0,137 moles) de
isosorbida (10) en 80 mL de agua enfriada en un baño de
hielo-sal se le añadió gota a gota una disolución de
28,7 g (0,150 moles) de cloruro de
4-toluenosulfonilo en 140 mL de tolueno. Se añade
cuidadosamente una disolución de hidróxido de potasio (10 g de KOH
en 34 mL de agua), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se
realiza la agitación en frió durante 6 h, y entonces a temperatura
ambiente durante la noche. Se separa la fase acuosa y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se disuelve el producto bruto de
reacción resultante en 300 mL de CHCl_{3}, se seca sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida.
Tras someter el producto bruto de reacción a cromatografía en
columna de gel de sílice (AcOEt:Hx 2:1), se obtienen 11,4 g (38,0
mmoles) de 2-(4-toluenosulfonil)isosorbida
(11) y 2,3 g (7,66 mmoles) de
5-(4-toluenosulfonil)isosorbida (12).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 7,81 (d, 2H, J=8,4 Hz,
CH_{ar}), 7,48 (d, 2H, J=8,0 Hz, CH_{ar}),
5,00-4,85 (s , 1H, OH), 4,80-4,75
(sc, 1H, CHOTs), 4,50-4,35 (m, 2H, CHCHOTs,
CHCHOH), 4,15-4,00 (m, 1H, CH-OH),
3,80 (d, 2H, J=2,2 Hz, CH_{2}CHOTs), 3,67 (dd, 1H, J=6,2
Hz, 8,4 Hz, H-CHCHOH), 3,26 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 7,6 Hz,
H-CH-CHOH), 2,41 (s, 3H, CH_{3}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 144,3 (C_{ar}), 131,5
(C_{ar}), 129,3 (2CH_{ar}), 126,5 (2 CH_{ar}),
83,7(CHCHOTs), 83,5 (CHOTs), 80,5 (CHOH), 71,2
(CH_{2}-CHOTs), 70,5 (CHOH), 70,4
(CH_{2}-CHOH), 20,0 (CH_{3}).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 7,79 (d, 2H, J=8,4 Hz,
CH_{ar}), 7,46 (d, 2H, J=8,4 Hz, CH_{ar}), 5,18 (d, 1H, J=4,4
Hz, OH), 4,92 (dd, 1H, J=11,2 Hz, 6,0 Hz, CHOTs), 4,45 (dd,
1H, J=4,8 Hz, 4,8 Hz, CHCHOTs), 4,19 (d, 1H, J=4,0 Hz,
CHCHOH), 4,10-3,90 (sc, 1H, CH-OH),
3,75-3,60 (sc, 3H, 2 CH_{2}CHOH,
H-CHCHOTs), 3,55-3,40 (m, 1H,
H-CHCHOTs), 2,41 (s, 3H, CH_{3}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 144,0 (C_{ar}), 131,7
(C_{ar}), 129,1 (2CH_{ar}), 126,5 (2CH_{ar}), 86,7
(CHCHOH), 78,6 y 78,4 (CHOTs, CHCHOTs), 74,4 (CHOH),
73,7 (CH_{2}-CHOH), 67,6
(CH_{2}-CHOTs), 20,0 (CH_{3}).
Etapa
2
A una disolución de 4,3 g (51,5 mmoles, 4,63 ml)
de
3,4-dihidro-2H-pirano
en 80 mL de CH_{2}Cl_{2} enfriada en un baño de hielo bajo
atmósfera de nitrógeno, se añaden 5,0 g (16,6 mmoles) de
2-(4-toluenosulfonil) isosorbida (11) y 0,9 g (3,6
mmoles) de p-toluenosulfonato de piridinio.
Entonces se realiza la agitación en frió con protección frente a la
luz durante 30 min. y después a temperatura ambiente durante 5 h. Se
diluye la mezcla con 170 mL de etil éter y se lava con 150 mL de una
disolución de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se añade
tolueno y se elimina el disolvente a presión reducida para eliminar
las trazas restantes de CH_{2}Cl_{2}. Este procedimiento
proporciona 6,3 g (16,4 mmoles) de los dos diastereómeros del
compuesto del título como un aceite.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 7,82 (d, 2H, J=8,0 Hz,
CH_{ar}), 7,48 (d, 2H, J=8,2 Hz, CH_{ar}), 4,80 (s, 1H,
CHCHOTHP), 4,66-4,43 (sc, 2H, CHOTs, CH_{THP}), 4,45-4,35 (m, 1H, CHCHOTs), 4,15-4,05 (m, 1H, CHOTHP), 3,85-3,75 (sc, 4H, CH_{2}CHOTs, CH_{2}O_{THP}), 3,50-3,30 (sc, 2H, CH_{2}CHOTHP), 2,41 (s, 3H, CH_{3}), 1,80-1,27 (sc, 6H, 3CH_{2\ THP}).
CHCHOTHP), 4,66-4,43 (sc, 2H, CHOTs, CH_{THP}), 4,45-4,35 (m, 1H, CHCHOTs), 4,15-4,05 (m, 1H, CHOTHP), 3,85-3,75 (sc, 4H, CH_{2}CHOTs, CH_{2}O_{THP}), 3,50-3,30 (sc, 2H, CH_{2}CHOTHP), 2,41 (s, 3H, CH_{3}), 1,80-1,27 (sc, 6H, 3CH_{2\ THP}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 144,3 (C_{ar}), 131,5
(C_{ar}), 129,3 (2CH_{ar}), 126,5 (2CH_{ar}), 96,8 y 96,5
(CH_{THP}), 83,8 y 83,7, 83,2 y 83,0 (CHOTs,
CH-CHOTs), 80,1 y 79,2 (CHCHOTHP),
75,9 y 74,3 (CHOTHP), 71,2, 69,5 y 67,6
(CH_{2}CHOTs, CH_{2}CHOTHP), 60,5 y 59,9
(CH_{2}O_{THP}), 28,9 (CH_{2 \ THP}), 23,8 (CH_{2 \ THP}),
20,0 (CH_{3}-C_{ar}), 17,9 y 17,5 (CH_{2 \
THP}).
Etapa
3
A una disolución de 5,0 g (12,97 mmoles) de
5-(tetrahidropiran-2-il)-2-(4-toluenosulfonil)isosorbida
(13) en 33 mL de DMF, se le añaden 5,9 g (51,9 mmoles) de tioacetato
de potasio. Se agita la mezcla a 100ºC (temperatura del baño) bajo
atmósfera de nitrógeno durante 23 h y entonces se enfría, se diluye
con 100 mL de tolueno y se lava con 3 x 150 mL de una disolución
saturada de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Tras someter
el producto bruto de reacción a cromatografía en columna de gel de
sílice (Hx:AcOEt 1:1), se obtienen 2,3 g (7,98 mmoles) de un aceite
identificado como los dos diastereómeros del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 4,67 (s, 1H,
CHCHOTHP), 4,65-4,50 (m, 1H, CHCHS),
4,60-4,45 (m, 1H, CHO_{THP}),
4,30-4,10 (sc, 1H, CHOTHP),
3,90-3,70 (sc, 3H, CH_{2}O_{THP}, CHS),
3,60-3,50 (m, 1H,
H-CH-CHS), 3,50-3,35
(sc, 2H, CH_{2}-CHOTHP), 2,32 (s, 3H,
CH_{3}-C_{ar}), 1,80-1,27 (sc,
6H, 3CH_{2\ THP}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 194,0 (CO), 97,0 y 96,4
(CH_{THP}), 81,1 y 80,9 + 80,8 y 80,0
(CH-CHS, CH-CHO), 76,6
y 74,9 (CHOTHP), 71,2 y 70,9 + 70,3 y 68,6
(CH_{2}-CHS,
CH_{2}-CHOTHP), 60,5 y 59,9
(CH_{2}O_{THP}), 45,4 y 44,7 (CHS), 29,3 (CH_{2\ THP}),
28,9 (CH_{2\ THP}), 23,8 (CH_{3}CO), 17,9 y 17,6 (CH_{2
\ THP}).
Etapa
4
A una mezcla de 4,3 mL de anhídrido acético y 1
mL de ácido acético enfriada hasta 5ºC, se le añade cuidadosamente 1
mL de ácido nítrico (60%). Se añade lentamente la mezcla resultante
a una disolución de 2,3 g (7,98 mmoles) de
5-(tetrahidropiran-2-il)-2-acetiltio-isomanida
(14) en 8 mL de ácido acético. Se mantiene la mezcla por debajo de
5ºC, evitando la congelación, durante 4 h, entonces se deja a
temperatura ambiente, se diluye con 60 mL de tolueno y se lava con
50 mL de disolución saturada de NaCl. Se lava la fase orgánica con
55 mL de una disolución saturada de NaHCO_{3} que contiene 15 mL
de MeOH y después con 4 x 50 mL de NaHCO_{3} saturada. Se seca la
fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida. Tras someter el producto bruto de reacción a
cromatografía en columna de gel de sílice
\hbox{(Hx:AcOEt 3:1),
se obtienen 0,63 g (2,53 mmoles) del compuesto del título como un
aceite.}
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 5,33 (ddd, 1H, J=8,4 Hz, 5,4 Hz, 2,8 Hz, CHONO_{2}), 4,91
(dd, 1H, J=4,8 Hz, 4,8 Hz, CHCHONO_{2}), 4,55 (dd, 1H,
J=4,8 Hz, 4,8 Hz, CHCHS), 4,20-3,80 (m, 4H,
CHS, H-CHCHS, CH_{2}-CHONO_{2}),
3,56 (dd, 1H, J=8,0 Hz, 11,2 Hz, H-CHCHS), 2,34 (s, 3H,
CH_{3}CO).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 194,5 (C=O), 83,4 (CHCHS), 82,2
(CH-CHONO_{2}), 81,6 (CHONO_{2}), 71,8
(CH_{2}-CHS), 69,6
(CH_{2}-CHONO_{2}), 44,7 (CHS), 30,4
(CH_{3}CO).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Etapa
1
A una disolución de 2,8 g (33,0 mmoles, 3,0 ml)
de
3,4-dihidro-2H-pirano
en 60 mL de CH_{2}Cl_{2} enfriada en un baño de hielo bajo
atmósfera de nitrógeno, se le añaden 3,3 g (11,0 mmoles) de
5-(4-toluenosulfonil)isosorbida (12) y 0,6 g
(2,4 mmoles) de p-toluenosulfonato de piridinio. Se
realiza la agitación en frío con protección frente a la luz durante
30 min. y después a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluye la
mezcla con 100 mL de etil éter, y se lava con 120 mL de una
disolución semisaturada de NaCl. Se seca la fase orgánica sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida.
Este procedimiento proporciona 4,1 g (10,7 mmoles) de un aceite
identificado como los dos diastereómeros del compuesto del
título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 7,79 (d, 2H, J=8,4 Hz,
CH_{ar}), 7,47 (d, 2H, J=8,0 Hz, CH_{ar}),
5,00-4,85 (m, 1H, CHOTs), 4,70-4,60
(sc, 1H, CH_{THP}), 4,49 (dd, 1H, J=4,4 Hz, 4,4 Hz,
CHCHOTs), 4,12 (d, 1H, J=3,0 Hz, CHCHOTHP),
3,90-3,60 (sc, 2H, CH_{2\ THP}),
3,60-3,30 (sc, 2H,
CH_{2}-CHOTs), 2,41 (s, 3H, CH_{3}),
1,80-1,30 (sc, 6H, 3CH_{2\ THP}).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 144,0 (C_{ar}), 131,7
(C_{ar}), 129,1 (2CH_{ar}), 126,5 (2CH_{ar}), 96,4 y 96,0
(CH_{THP}), 85,2 y 84,2 (CHCHOTHP), 79,1 y 78,8, 78,7 y
78,5 (CHOTs, CHCHOTs), 78,3 y 78,2 (CHOTHP),
72,7 y 71,7 (CH_{2}-CHOTHP), 67,9 y 67,8
(CH_{2}-CHOTs), 60,9 y 60,6
(CH_{2}O_{THP}), 29,2 y 29,1 (CH_{2\ THP}), 23,7 (CH_{2\
THP}), 20,0 (CH_{3}), 18,0 y 17,9 (CH_{2\ THP}).
Etapa
2
A una disolución de 2,8 g (7,26 mmoles) de
2-(tetrahidropiran-2-il)-5-(4-toluenosulfonil)isosorbida
(16) en 20 mL de DMF, se le añaden 3,32 g (29,06 mmoles) de
tioacetato de potasio. Se agita la mezcla a 115ºC (temperatura del
baño) bajo atmósfera de nitrógeno durante 22 h, se enfría, se diluye
con 70 mL de tolueno y se lava con 3 x 80 mL de una disolución
saturada de NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4}
anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Tras someter
el producto bruto de reacción a cromatografía en columna de gel de
sílice (Hx:AcOEt 3:1), se obtienen 1,2 g (4,16 mmoles) de un aceite
identificado como los dos diastereómeros del compuesto del
título.
título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 200 MHz): 4,75-4,60
(sc, 1H, CHOTHP), 4,55-4,40 (sc, 2H,
CHCHS, CH_{THP}), 4,20-4,12 (sc, 1H,
CHCHOTHP), 4,00 (ddd, 1H, J=9,6 Hz, J=5,2 Hz, J=1,6 Hz, CHS),
3,85-3,70 (sc, 3H, CH_{2}THP, H-CHCHS),
3,64 (dd, 1H, J=9,8 Hz, 2,6 Hz, H-CHCHS), 2,34 (s, 3H,
CH_{3}), 1,75-1,30 (sc, 6H, THP).
^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6}, 50 MHz): 193,2 (CO), 96,5 y 96,1
(CH_{THP}), 85,5 y 85,4, 85,1 y 84,2 (CHCHOTHP,
CHCHS), 79,0 y 78,4 (CHOTHP), 71,9 y 71,0, 70,3
(CH_{2}-CHS,
CH_{2}-CHOTHP), 60,9 y 60,6
(CH_{2}O_{THP}), 46,7 y 46,6 (CHS), 29,5 (CH_{2\ THP}), 29,1
(CH_{2\ THP}), 23,8 (CH_{3}), 18,1 y 17,9 (CH_{2\ THP}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 4,3 mL de anhídrido acético y 1
mL de ácido acético enfriada hasta 5ºC, se le añade cuidadosamente
1 mL de ácido nítrico (60%). Entonces, se añaden lentamente 4,5 mL
de la mezcla resultante a una disolución de 1,2 g (4,16 mmoles) de
2-(tetrahidropiran-2-il)-5-acetiltio-isoidida
(17) en 6 mL de ácido acético. Se mantiene la mezcla por debajo de
5ºC, evitando la congelación, durante 4 h, entonces se deja que
alcance la temperatura ambiente, se diluye con 50 mL de tolueno y se
lava con 40 mL de disolución saturada de NaCl. Se lava la fase
orgánica con 40 mL de una disolución saturada de NaHCO_{3} que
contiene 15 mL de MeOH y con 4 x 40 mL de una disolución saturada de
NaHCO_{3}. Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtra y se concentra a presión reducida. Tras someter el producto
bruto de reacción a cromatografía en columna de gel de sílice
(CHCl_{3}:Hx 4:1), se obtienen 0,64 g (2,57 mmoles) del compuesto
del título como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz): 5,32 (dd, 1H, J=4,4 Hz, 2,2 Hz, CHONO_{2}), 4,60 (s, 2H,
CHCHS, CHCHONO_{2}), 4,20-4,05 (m,
2H, CH_{2}-CHONO_{2}),
4,05-3,95 (m, 2H, H-CHCHS, CHS), 3,78 (dd,
1H, J=9,6 Hz, 2,8 Hz, H-CHCHS), 2,32 (s, 3H, CH_{3}CO).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 50
MHz): 193,9 (C=O), 87,3 y 84,1 (CHCHS, CHCHONO_{2}),
85,6 (CHONO_{2}), 72,8 (CH_{2}-CHS), 70,8
(CH_{2}-CHONO_{2}), 47,8 (CHS), 30,5
(CH_{3}).
\newpage
Ejemplo
6
Etapa
1
En un matraz de 250 mL equipado con condensador
de reflujo, embudo de adición de presión compensada y agitación
magnética, se mezclan 10,00 g (68,43 mmoles) de isoidida (19) en
40,0 mL de agua y se añaden una disolución de 13,00 g (68,19 mmoles)
de cloruro de p-toluenosulfonilo en 50,0 mL de
tolueno. Se forma una atmósfera de argón y se separan vigorosamente
las dos fases, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. En
estas condiciones, se añade entonces gota a gota una disolución de
5,00 g de hidróxido de potasio (gránulos) al 85% en 20,0 mL de agua
(mientras que se mantiene la temperatura interna) durante
aproximadamente 1 hora y 30 min. Se agita vigorosamente la mezcla
resultante a 5ºC durante 7 h y se protege frente a la luz. Precipita
un sólido blanco, que se filtra y se lava con 4 x 50,0 mL de agua.
Tras secar a presión reducida, se obtienen 9,45 g de un sólido
blanco que corresponde al compuesto del título. Se diluye el liquido
resultante de la primera filtración con 250,0 mL de tolueno, se lava
con 4 x 50,0 mL de agua y se concentra hasta sequedad a presión
reducida para proporcionar 7,90 g de un aceite incoloro que
corresponde a una mezcla del 50% (por ^{1}H-RMN)
de 5-mono y 2,5-ditosilato de
isoidida. Entonces se separa este producto bruto de reacción
mediante cromatografía (CHCl_{3}/AcOEt 4:1 \rightarrow AcOEt
100%), dando lugar al ditosilato de isoidida (4,25 g, rendimiento:
31%) seguido por 2,50 g del 5-monotosilato de
isoidida como un sólido blanco. Este procedimiento proporciona 11,95
g del compuesto del título como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 7,81-7,75 (2H, m, 2CH_{ar}),
7,38-7,30 (2H, m, 2CH_{ar}),
4,90-4,80 (1H, sc, CHOTs), 4,61 (1H, d, J=3,8 Hz,
CH-O-C), 4,52 (1H, d, J=3,6 Hz,
CH-O-C), 4,33-4,25
(1H, m, CHOH), 3,98-3,89 (1H, m,
H-CHCHOH), 3,86-3,68 (3H, sc,
CH_{2}CHOTs, H-CH-CHOH), 2,43 (3H,
s, CH_{3}), 1,95 (1H, d, J=4,4 Hz, OH).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 145,36 (C_{ar}), 133,13 (C_{ar}), 130,09
(2CH_{ar}), 127,83 (2CH_{ar}), 87,58 (CHCHOH), 84,82
(CHCHOTs), 83,08 (CHOTs), 75,71 (CHOH), 74,72 (CH_{2}CH_{2}-CHOH), 72,02
(CH_{2}-CHOTs), 21,67 (CH_{3}).
Etapa
2
En un matraz de 500 mL equipado con condensador
de reflujo, un embudo de adición de presión compensada y agitación
magnética y una disolución de 11,50 g (38,29 mmoles) de
5-monotosilato de isoidida (20) en 350,0 mL de
tolueno, se añaden 6,0 mL de
3,4-dihidro-2H-pirano
y 250 mg (0,995 mmoles) de
tolueno-4-sulfonato de piridinio. Se
forma una atmósfera de argón y se agita la mezcla, manteniendo la
temperatura interna a 5-10ºC y se protege frente a
la luz, durante 7 h. Se lava la mezcla de reacción con 2 x 100,0 mL
de disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida, proporcionando 14,85 g de un aceite incoloro que
corresponde al compuesto del título.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 7,81-7,75 (2H, m, 2CH_{ar}),
7,38-7,30 (2H, m, 2CH_{ar}),
4,89-4,81 (1H, m, CHOTs), 4,76-4,52
(3H, sc, CH_{THP}, 2CH-O),
4,30-4,22 (1H, m,
CH-O-THP), 4,00-3,38
(6H, sc, 2CH_{2}, CH_{2}-O THP), 2,43 (3H, s,
CH_{3}), 1,90-1,40 (6H, sc, 3CH_{2} THP).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 145,25 y 145,20 (C_{ar}), 133,29 y 133,22 (C_{ar}),
130,03 (2CH_{ar}), 127,82 (2CH_{ar}), 98,36 y 97,92
(CH_{THP}), 86,41 y 85,73 (CHCHOTHP), 85,00 y 84,92
(CHCHOTs), 83,20 y 83,15 (CHOTs), 80,02 y 79,87 (CHOTHP)),
73,54 y 72,31 (CH_{2}CHOTHP), 71,89 (CH_{2}CHOTs),
62,77 y 62,68 (CH_{2}O_{THP}), 30,65 y 30,58 (CH_{2\ THP}),
25,18 (CH_{2\ THP}), 21,63 (CH_{3}), 19,43 y 19,33 (CH_{2\
THP}).
Etapa
3
En un matraz de 250 mL con condensador de
reflujo y agitación mecánica, se disuelven 8,00 g (20,81 mmoles) de
5-monotosilato de
2-(tetrahidropiran-2-il) isoidida
(21) en 200,0 mL de dimetilformamida, se añaden 9,60 g (84,06
mmoles) de tioacetato de potasio, y se calienta la mezcla bajo
atmósfera de argón a 100ºC (temperatura del baño) durante 25 h. Se
enfría la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluye con 600,0 mL
de tolueno y se lava con 4 x 100,0 mL de disolución saturada de
bicarbonato de sodio y con 2 x 100,0 mL de agua. Se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida. Tras someter el producto bruto de reacción a
cromatografía en columna de gel de sílice (Hx/AcOEt 4:1), se
obtienen 2,00 g del compuesto del título como un aceite
amarillo.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 4,66-4,38 (3H, sc, CH_{THP},
2CH-O), 4,22-4,14 (1H, m, CHOTHP),
4,05 (1H, ddd, J=8,0 Hz, J=8,0 Hz, J=2,6 Hz, CHS),
3,96-3,28 (6H, sc, 2CH_{2}-O,
CH_{2}O_{THP}), 2,23 (3H, s, CH_{3}),
1,80-1,28 (6H, sc, 3CH_{2\ THP}).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 194,73 (C=O), 98,04 y 97,63 (CH_{THP}), 87,24 y 86,82
(CHCHOTHP (3)), 82,42 y 82,15
(CH-CHS), 80,94 y 80,91 (CHOTHP), 73,87 y
72,83 (CH_{2}-CHOTHP), 71,02 y 70,88
(CH_{2}-CHS (6)), 62,37 y 62,29
(CH_{2}O_{THP}), 46,00 y 45,73 (CHS), 30,38 (CH_{2\ THP}),
30,11 (CH_{3}), 24,97 (CH_{2\ THP}), 19,14 (CH_{2\ THP}).
Etapa
4
Se prepara una mezcla de nitración, añadiendo
cuidadosamente 0,9 mL de ácido nítrico al 60% sobre una mezcla de
3,6 mL de anhídrido acético y 0,9 mL de ácido acético. Se lleva a
cabo la preparación manteniendo una temperatura interna de
0-5ºC. En un matraz de 25,0 mL con condensador de
reflujo, un embudo de adición de presión compensada y agitación
magnética, se disuelven 1,80 g (6,24 mmoles) de (22) en 4,5 mL de
tolueno y 0,9 mL de ácido acético a una temperatura de 20ºC.
Entonces, se añade gota a gota la mezcla de nitración preparada
anteriormente, manteniendo una temperatura interna de
30-35ºC. Se agita la mezcla resultante durante 3 h,
se enfría, se diluye con 100,0 mL de tolueno y se lava con 25,0 mL
de disolución saturada de cloruro de sodio. Entonces, se añaden 15,0
mL de metanol y se lava la fase orgánica con 3 x 25,0 mL de
disolución saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la fase
orgánica sobre MgSO_{4} anhidro, se filtra y se concentra a
presión reducida. Tras someter el producto bruto de reacción a
cromatografía en columna de gel de sílice (Hx/AcOEt 5:1), se
obtienen 1,19 g del compuesto del título como un aceite amarillo
transparente.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 5,37-5,30 (1H, sc, CHONO_{2}),
4,74-4,63 (m, 2H, CHCHONO_{2},
CHCHS), 4,27-4,92 (4H, sc, CHS,
H-CHCHS, CH_{2}-CHONO_{2}),
3,58-3,46 (m, 1H, H-CHCHS), 2,33 (s, 3H,
CH_{3}).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 194,60 (C=O), 86,31 (CHONO_{2}), 84,75
(CHCHONO_{2}), 82,89 (CHCHS), 71,61
(CH_{2}-CHS), 71,53
(CH_{2}-CHONO_{2}), 45,82 (CHS), 30,37
(CH_{3}).
Claims (13)
-
\global\parskip0.850000\baselineskip
1. Método para la preparación de un compuesto de fórmula (I):38 en la que Z representa un grupo alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, cicloalquilo-C_{3-8}, arilo, heteroarilo, aril-alquilo-C_{1-6} o heteroaril-alquilo-C_{1-6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo-C_{1-6} y alquiltio-C_{1-6},que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):39 en la que X representa halógeno, ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo,con un compuesto de fórmula (IIIa) o (IIIb):40 en la que:L representa halógeno, ciano, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo;y R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente entre si representan hidrógeno, alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, cicloalquilo-C_{3-8}, cicloalquenilo-C_{4-8}, (alquil-C_{1-6})-cicloalquilo-C_{3-8}, (alquil-C_{1-6})-cicloalquenilo-C_{4-8}, fenilo o (alquil-C_{1-6})-fenilo, o R^{2} y R^{3} juntos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros,después tratar el producto obtenido con un ácido tiocarboxilico de fórmula (IV) o una sal del mismo:41 \newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la que Z es tal como se definió anteriormente,y posteriormente llevar a cabo una reacción de nitración. - 2. Método según la reivindicación 1, en el que en el compuesto de fórmula (I) el grupo tiocarboxilato Z-C(=O)-S- está cis con respecto al grupo nitrato.
- 3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z representa un grupo alquilo-C_{1-6}, alquenilo-C_{2-6}, arilo o heteroarilo.
- 4. Método según la reivindicación 3, en el que Z se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo o n-butilo.
- 5. Método según la reivindicación 4, en el que Z representa un grupo metilo.
- 6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIIa) L representa halógeno, y R^{1}, R^{2} y R^{3} independientemente representan hidrógeno o alquilo-C_{1-6}.
- 7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la fórmula (IIIb) R^{1} representa hidrógeno o alquilo-C_{1-6} y R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos y con el átomo de carbono unido al oxigeno forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros.
- 8. Método según la reivindicación 6, en el que la fórmula (IIIa) representa bromometil-metil-éter.
- 9. Método según la reivindicación 7, en el que la fórmula (IIIb) representa 3,4-dihidro-2H-pirano o etil-vinil-éter.
- 10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el tratamiento con el ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) o una sal del mismo se lleva cabo sin aislamiento del producto obtenido mediante reacción del compuesto (II) con el compuesto (IIIa) o (IIIb).
- 11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el ácido tiocarboxílico de fórmula (IV) se usa como su sal con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo, seleccionado del grupo que consiste en sodio, potasio, cesio, magnesio y calcio.
- 12. Método según la reivindicación 11, en el que el ácido tiocarboxilico de fórmula (IV) se usa en forma de su sal de potasio.
- 13. Compuesto según la fórmula (3') o (4'):
42
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| D.J. CLAFFEY et al., "{}Glycosylation of 1,4:3,6-dianhydro-D- glucidol (isoosrbide)"{}, Carbohydrate Research, 2004, vol. 339, páginas 2433-2440. * |
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