ES2316555T3 - Reacciones de adicion sin catalizar. - Google Patents

Reacciones de adicion sin catalizar. Download PDF

Info

Publication number
ES2316555T3
ES2316555T3 ES02722508T ES02722508T ES2316555T3 ES 2316555 T3 ES2316555 T3 ES 2316555T3 ES 02722508 T ES02722508 T ES 02722508T ES 02722508 T ES02722508 T ES 02722508T ES 2316555 T3 ES2316555 T3 ES 2316555T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
epoxide
careno
reaction
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02722508T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Casner
Theodore Maurice Resnick
Lee Jonathan Silverberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson Matthey PLC
Original Assignee
Johnson Matthey PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson Matthey PLC filed Critical Johnson Matthey PLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2316555T3 publication Critical patent/ES2316555T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/09—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis
    • C07C29/10—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes
    • C07C29/103—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers
    • C07C29/106—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrolysis of ethers, including cyclic ethers, e.g. oxiranes of cyclic ethers of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/02—Preparation of ethers from oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/24—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran
    • C07C67/26—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran with an oxirane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (5) en donde X es una mitad nucleófila, seleccionada entre OH y OR en donde R es alquilo, arilo, acilo o sililo, e Y es una mitad electrófila, seleccionada entre H y sililo; que comprende la reacción de (+)-2-careno epóxido (1) con un compuesto de fórmula general X-Y en donde X e Y se definen como anteriormente, caracterizado porque la mezcla de reacción consiste esencialmente en una fuente de (+)-2-careno epóxido (1), un compuesto de fórmula general X-Y, opcionalmente un disolvente inerte y opcionalmente un tampón del pH en ausencia de un catalizador ácido o básico.

Description

Reacciones de adición sin catalizar.
La presente invención se refiere a nuevos procedimientos de síntesis en donde se acopla (+)-2-careno epóxido (1) con una variedad de reactivos en ausencia de un catalizador ácido o básico.
El (+)-2-careno epóxido (1) es un compuesto intermedio quiral útil que ha sido utilizado como precursor a tetrahidrocanabinoides. Se han estudiado ampliamente las transposiciones de (+)-2-careno epóxido (1) catalizadas con ácidos y catalizadas con bases. Estos estudios tienen en común el hecho de que de manera invariable se obtienen mezclas de productos y que el rendimiento en el compuesto deseado es modesto a lo sumo.
Bledsoe y colaboradores comprobaron que mediante el tratamiento de (+)-2-careno epóxido (1) con ácido metatitánico, el producto transpuesto (+)-p-metadienol (2) se obtuvo en un rendimiento del 85% (US 3.814.733). Los presentes inventores no han conseguido reproducir el trabajo de Bledsoe. Más habitual es el informe de Bulliard de un rendimiento del 44% de (2) cuando se trata (1) con ácido piridinio-para-toluenosulfónico (PPTS) en ciclohexano (Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 128, 222). Bledsoe también informa que el tratamiento de (+)-2-careno epóxido (1) con ácido sulfúrico al 2% en agua proporciona una mezcla que contiene 50% de (+)-p-met-2-eno-1,8-diol (3).
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Arata, Bledsoe y Tanabe han publicado un estudio de la isomerización de (+)-2-careno epóxido (1) sobre ácidos y bases en estado sólido (J. Org. Chem. 1978, 43, 1660). Clark ha observado una transposición diferente de (1) empleando ZnBr_{2} (J. Org. Chem. 1978, 43, 519). Los compuestos (+)-p-mentadienol (2) y (+)-p-ment-2-eno-1,8-diol (3) son con frecuencia los productos principales en las transposiciones catalizadas. El dienol (2) y el diol (3) han sido empleados ambos para producir tetrahidrocanibinoides, en particular (-)-\Delta^{9}-tetrahidrocanibinol (\Delta^{9}-THC). Una vía de síntesis empleando el dienol (2) es descrita por Razdan et al. en US 4.025.516 y una vía de síntesis empleando el diol (3) es descrita por Stoss et al. en US 5.227.537.
El \Delta^{9}-THC ha sido también sintetizado directamente mediante reacción catalizada con ácido de (+)-2-careno epóxido (1) con olivetol (4), aunque en bajos rendimientos. Razdan et al. proponen que esta reacción se consigue por vía de un compuesto intermedio de anillo abierto (esquema 1) (J. Amer. Chem. Soc. 1970, 43, 519). Crombie et al. proponen un mecanismo que implica a un catión ciclopropilcarbinilo (esquema 2) (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1988, 1243).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 1
Mecanismo de Razdan
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 2
Mecanismo de Crombie
3
A partir de las reacciones de (+)-2-careno epóxido (1) catalizadas con ácido se obtienen generalmente mezclas de productos y bajos rendimientos. Esto se debe probablemente a la labilidad muy alta a los ácidos de la mitad ciclopropil-epoxivicinal, lo que libera energía de deformación de dos anillos de tres miembros y conduce al catión ciclopropilcarbinilo muy estable. Similarmente, las transposiciones catalizadas con bases producen mezclas de productos y bajos rendimientos.
Los presentes inventores han desarrollado una vía de síntesis en la que el (+)-2-careno epóxido (1) se puede hacer reaccionar de manera limpia y en alto rendimiento para producir productos quirales útiles. La vía de síntesis no requiere catalizadores ácidos ni básicos, tal como se utilizan en los métodos del estado de la técnica. Por tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (5):
4
en donde X es una mitad nucleófila, seleccionada entre OH y OR en donde R es alquilo, arilo, acilo o sililo, e Y es una mitad electrófila, seleccionada entre H y sililo; que comprende la reacción de (+)-2-careno epóxido (1) con un compuesto de fórmula general X-Y en donde X e Y se definen como anteriormente,
5
caracterizado porque la mezcla de reacción consiste esencialmente en una fuente de (+)-2-careno epóxido (1), un compuesto de fórmula general X-Y, opcionalmente un disolvente inerte y opcionalmente un tampón del pH en ausencia de un catalizador ácido o básico.
En el contexto de esta invención, el término "mitad nucleófila" se emplea para describir un grupo químico que contiene un centro rico en electrones. El término "mitad electrófila" se emplea para describir un grupo químico que contiene un centro deficiente en electrones.
Adecuadamente, el compuesto de fórmula general X-Y es agua, un alcohol, un fenol, un ácido carboxílico, un silanol, un alcohol sililado, un fenol sililado, un ácido carboxílico sililado, un ácido carbónico, un tiol, un fosfito o un fosfato. En una modalidad preferida de la invención, el compuesto X-Y es agua y el producto del procedimiento es (+)-p-ment-2-eno-1,8-diol (3):
6
La reacción directa de (+)-2-careno epóxido (1) con agua procede de un modo más limpio que en las reacciones catalizadas con ácido (+)-2-careno epóxido (1) catalizadas con ácido.
En otra modalidad de la invención, el compuesto X-Y es un alcohol, un fenol o un ácido carboxílico. En una modalidad especialmente preferida, el compuesto X-Y es olivetol (4) y el producto del procedimiento es un éter (6):
7
El éter (6) es propuesto como un compuesto intermedio en el mecanismo de Razdan (esquema 1 anterior) pero no ha sido aislado previamente. Además, el mecanismo de Razdan es para una reacción catalizada con ácido, mientras que no existe catalizador ácido en el procedimiento de la presente invención. El éter puede convertirse adicionalmente a (-)-\Delta^{9}-tetrahidrocanibinol (\Delta^{9}-THC) mediante una reacción de cierre de anillo. Los reactivos que llevan a cabo el cierre de anillo incluyen BF_{3}.(OEt)_{2} y t-BuOH. Por tanto, la presente invención también proporciona una nueva síntesis de \Delta^{9}-THC, que comprende una primera etapa en donde se hace reaccionar (+)-2-careno epóxido (1) con olivetol para producir un éter de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, y una segunda etapa en donde el éter experimenta un cierre de anillo.
El (+)-2-careno epóxido (1) se puede preparar por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Métodos adecuados incluyen la epoxidación de (+)-2-careno (7) con ácido perbenzoico, ácido peracético o m-CPBA. Un método preferido es la epoxidación empleando la versión de Jacobs del método de Sharpless (Tet. Lett. 1998, 39, 8521) en donde los reactivos son catalizador de CH_{3}ReO_{3}, piridina, peróxido de hidrógeno y CH_{2}Cl_{2}.
En el procedimiento de la presente invención, la mezcla de reacción contiene una fuente de (+)-2-careno epóxido (1). La fuente de (+)-2-careno epóxido (1) puede ser (+)-2-careno epóxido (1) destilado. El producto en bruto de la epoxidación también se puede emplear como la fuente de (+)-2-careno epóxido (1). Otra fuente de (+)-2-careno epóxido (1) es una mezcla de (+)-2-careno epóxido (1) y (+)-3-careno epóxido. El (+)-3-careno (8) es un componente nada costoso de turpentina. Se emplea generalmente una isomerización catalítica para producir (+)-2-careno (7). La isomerización proporciona una mezcla 40:60 de (+)-2-careno (7) y (+)-3-careno (8) y la separación de los componentes es difícil debido a que los mismos tienen puntos de ebullición muy similares. Sin embargo, los inventores han comprobado que si la mezcla de isómeros experimenta una epoxidación, la mezcla de los epóxidos isómeros (+)-2-careno epóxido (1) y (+)-3-careno epóxido se puede emplear como fuente de (+)-2-careno epóxido en la presente invención. Eso es debido a que el (+)-3-careno epóxido no experimenta la reacción de adición con el compuesto X-Y y se puede separar fácilmente del producto de fórmula general (5). Por tanto, en una modalidad particular de la invención, la fuente de (+)-2-careno epóxido es una mezcla de (+)-2-careno epóxido (1) y (+)-3-careno
epóxido.
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede emplear un disolvente inerte en el procedimiento de la invención, pero con frecuencia el compuesto X-Y proporcionará el único disolvente necesario (incluso aunque la mezcla de reacción puede ser inicialmente heterogénea). Disolventes inertes adecuados incluyen diclorometano, 1,3-dioxolano y acetato de etilo.
Opcionalmente se incluye un tampón del pH en la mezcla de reacción. El tampón del pH se emplea adecuadamente cuando se utiliza (+)-2-careno epóxido en bruto como la fuente de (+)-2-careno epóxido (1). Las impurezas presentes en el reactivo en bruto pueden hacer que caiga el pH en el transcurso de la reacción. El tampón del pH puede mantener el pH y la reacción procede de un modo más eficiente. No se requiere un tampón cuando se utiliza (+)-2-careno epóxido destilado. Cuando el compuesto X-Y es agua, un intervalo de pH preferido para la reacción es de 5,7-5,9.
Adecuadamente, el procedimiento se efectúa a temperatura ambiente o mayor, preferentemente entre 10ºC y 150ºC. El procedimiento se efectúa adecuadamente a presión atmosférica.
El producto del procedimiento se puede separar de la mezcla de reacción empleando métodos conocidos para los expertos en la materia. Un método adecuado consiste en el uso de un embudo separador y la extracción del producto empleando un disolvente tal como acetato de etilo o heptano. Los métodos de purificación del producto incluyen cromatografía y, si el producto es un sólido, recristalización en disolventes orgánicos.
Preferentemente, la reacción procede con un rendimiento de al menos 40%, más preferentemente con un rendimiento de al menos 50%.
La reacción procede adecuadamente con retención de la estereoquímica en los dos centros quirales.
Las reacciones de la presente invención son significativamente más limpias que reacciones similares que utilizan catalizadores ácidos. Cuando se emplean catalizadores ácidos, se forma rápidamente el catión ciclopropilcarbinilo, el cual puede transponer los numerosos productos. Se cree que cuando no se utiliza catalizador ácido, los ácidos débiles tales como agua y metanol reaccionan mediante un mecanismo más concertado del tipo propuesto por Razdan (esquema 1 anterior).
La presente invención proporciona procedimientos de síntesis que se pueden emplear en síntesis industriales. El (+)-p-ment-2-eno-1,8-diol (3) es un precursor industrial importante de \Delta^{9}-THC y la presente invención proporciona una síntesis limpia de alto rendimiento a partir de (+)-2-careno epóxido (1). Igualmente, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un éter (6), que también puede ser un compuesto intermedio útil en la producción industrial de \Delta^{9}-THC.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención será descrita ahora solo a modo de ejemplo:
Detalles experimentales en general
Se adquirió (+)-2-careno (97%) en Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI, USA). Se adquirieron muestras de (-)-\Delta^{9}- y \Delta^{8}-THC en RBI/Sigma (Natick, MA, USA). Se adquirieron disolventes anhidros en Aldrich Chemical Company. Se adquirió 1,3-dioxolano en Ferro/Grant Chemical Co. (Cleveland, OH, USA). Se adquirieron placas TLC (gel de sílice GF, 250 micrómetros, 10 x 20 cm) en Analtech (Newark, DE, USA). Las TLCs fueron visualizadas bajo UV de onda corta y luego con I_{2} o por pulverización con nitrato cérico-amónico/ácido sulfúrico y calentamiento. La cromatografía en columna se realizó empleando gel de sílice de calidad TLC adquirido en Aldrich Chemical Company. Los espectros NMR se obtuvieron en un instrumento Broker 300 MHz.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación de (+)-2-careno epóxido
Se disolvieron 900 mg de metil trioxo-renio en peróxido de hidrógeno acuoso al 35% y se enfrió a 0ºC dentro de un matraz de 3 cuellos y 2 litros. Se preparó por separado una solución a partir de cloruro de metileno (0,71), (+)-2-careno (95,2 g, 0,698 mol) y piridina (11,7 g). Mientras se agita la solución acuosa vigorosamente, la solución de cloruro de metileno se añadió durante un periodo de 2 horas, manteniendo la reacción exotérmica en 0-5ºC. Después de 3 horas (cuando HPLC indicó la desaparición de (+)-2-careno), la mezcla se vertió en un embudo separador y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó una vez con agua (300 ml). Las capas acuosas combinadas fueron extractadas dos veces con cloruro de metileno (300 ml cada vez). Las capas orgánicas se combinaron, tras lo cual se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío (30ºC, 30 mm) para proporcionar el producto como un líquido móvil de color amarillo pálido (100 g). La ^{1}HNMR estuvo de acuerdo con los informes publicados. R_{f} (5% EtOAc/hexano): 0,37.
\vskip1.000000\baselineskip
Destilación de (+)-2-careno epóxido
El (+)-2-careno epóxido en bruto preparado como se ha indicado anteriormente (9,76 g) se destiló fraccionadamente bajo vacío. Se recogió la única fracción principal como un líquido incoloro a 70,5-71,5ºC a 8 mm (8,01 g, recuperación 82,0%). ^{1}HNMR(CDCl_{3}): \delta (ppm): 2,97 (d, 1H), 1,85 (quint, 1H), 1,63 (t, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,61 (m, 1H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 58,11, 57,85, 28,92, 27,14, 23,74, 21,94, 21,06, 20,69, 16,55, 16,39.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
Reacción de (+)-2-careno epóxido en bruto con agua
El (+)-2-careno epóxido en bruto preparado como antes se ha indicado (60 g, 0,34 mol) se suspendió en solución acuosa de tampón pH 5,8 (1.200 ml) y se agitó vigorosamente. La temperatura interna se llevó a 40ºC y se mantuvo en ese valor hasta que desapareció el material de partida según TLC y HPLC (3-6 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo separador y se lavó una vez con heptano (300 ml). Se añadió NaCl (180 g) a la capa acuosa y esta se extrajo con acetato de etilo (1 x 11, 2 x 500 ml). Los extractos en acetato de etilo fueron combinados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados en vacío para proporcionar un sólido blanco. La recristalización en 5% EtOAc/heptano (300 ml) proporcionó (+)-p-met-2-eno-1,8-diol como cristales blancos floculentos (31,5 g, 51,3% a partir de (+)-2-careno). Punto de fusión: 112-113ºC (lit. 114,5ºC). ^{1}H NMR valores coincidentes con la literatura. ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta (ppm) 137,1, 129,0, 73,3, 70,2, 39,1, 28,8, 27,6, 26,0, 24,4. R_{f} (50% EtOAc/hexano): 0.16. IR (KBr, cm-1): 3383 (alargamiento OH), 3024 (alargamiento C-H alqueno).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Epoxidación de (+)-2-careno y posterior reacción con agua
Se disolvieron 131 mg de metil trioxo-renio en peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (23,6 ml) y se enfrió a una temperatura interna de 0ºC en un matraz de 3 cuellos y 2 litros. Por separado se preparó una solución a partir de 1,3-dioxolano (100 ml), (+)-2-careno (13,6 g, 0,1 mol) y piridina (12 ml). Esta se enfrió también a 0ºC. Mientras se agitaba la solución acuosa fría vigorosamente se añadió la solución de dioxolano fría durante 70 minutos, manteniendo la reacción exotérmica en 0-5ºC. Después de 3 horas (cuando la TLC indicó la desaparición de (+)-2-careno, la mezcla se vertió en un embudo separador y las capas se separaron. Se añadió solución saturada de NaCl (20 ml) a la capa acuosa y se produjo más separación. Las capas se separaron de nuevo. La capa acuosa se extrajo una vez más con dioxolano (10 ml). Se combinaron los componentes orgánicos. Se añadió una solución acuosa de tampón pH 5,8 (304 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que desapareció (+)-2-careno epóxido según TLC y HPLC (4 horas). La mezcla de reacción fue transferida a un embudo separador y se lavó una vez con heptano (75 ml). Se añadió NaCl (45 g) a la capa acuosa y esta se extrajo con acetato de etilo (3 x 125 ml, 1 x 100 ml). Los extractos en acetato de etilo fueron combinados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados en vacío a <150 ml. Se añadieron 200 ml de heptano y la solución se concentró a <150 ml. Se añadieron 5-10 ml de EtOAc para disolver el sólido. Se dejó enfriar con agitación y luego se enfrió a 0ºC. El sólido fue recogido por filtración en vacío y lavado dos veces con 5% EtOAc/heptano frío. Después de secar bajo vacío, se obtuvieron 11,875 g de (+)-p-ment-2-eno-1,8-diol (rendimiento 69,8% a partir de (+)-2-careno). La NMR mostró algo de heptano residual. Análisis elemental: 70,6% C,
10,6% H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Isomerización de (+)-3-careno seguido por epoxidación y reacción con agua
Un matraz de fondo redondo y 100 ml, provisto de varilla agitadora, se secó con una pistola de calor, se tapó con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió t-butóxido de potasio (10 g, 0,09 mol). Se añadió dimetilsulfóxido anhidro (25 ml) y se agitó. Se añadió (+)-3-careno (13,6 g, 0,1 mol). La mezcla se calentó a 100ºC y se agitó durante la noche. Después de enfriar, se añadió hexano (50 ml) y se agitó. Se añadió agua (50 ml) y se agitó. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con hexano (2 x 250 ml). Las capas de hexano se combinaron y lavaron con agua, tras lo cual se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró y se concentró en vacío a un aceite (11 g). El análisis NMR mostró 58% de (+)-3-careno y 42% de (+)-2-careno.
Se disolvieron 100 mg de metil trioxo-renio en peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (19 ml) y se enfrió a 0ºC dentro de un matraz de 3 cuellos y 250 ml. Por separado se preparó una solución a partir de 1,3-dioxolano (89 ml), la mezcla de carenos (11 g) y piridina (9 ml). Esto se enfrió también a 0ºC. Mientras se agitaba la solución acuosa fría vigorosamente, se añadió la solución de dioxolano fría durante 70 minutos, manteniendo la reacción exotérmica en 0-5ºC. Después de 3 horas, se añadió solución de NaCl (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo una vez con dioxolano (25 ml). Los componentes orgánicos se combinaron. Se añadió solución acuosa de tampón pH 5,8 (275 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a 30ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción fue transferida a un embudo separador y lavada una vez con heptano (100 ml). Se añadió NaCl (43 g) a la capa acuosa y se agitó durante 30 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml, 2 x 250 ml). Los extractos en acetato de etilo fueron combinados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados en vacío a un sólido (2 g). El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente. Se añadió heptano y la solución se dejó enfriar con agitación y luego se enfrió a 0ºC. El sólido fue recogido por filtración en vacío y lavado con hexano. Después de secar bajo vacío, se obtuvieron 1,1 g de (+)-p-ment-2-eno-diol (rendimiento 6,5% a partir de
(+)-3-careno).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Reacción de (+)-careno epóxido destilado con agua
Se suspendió (+)-2-careno epóxido destilado por fraccionamiento en vacío (1,00 g) en agua destilada (30 ml). La temperatura interna se llevó a 40ºC y se mantuvo en ese valor durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, transferida a un embudo separador y lavada una vez con heptano. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (7 x 75 ml). Los extractos en acetato de etilo fueron combinados, lavados con solución saturada de NaCl y concentrados en vacío para proporcionar (+)-p-met-2-eno-diol como un polvo cristalino blanco (0,92 g, 82,3%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Reacción de (+)-2-careno epóxido con metanol
Un matraz de fondo redondo y 50 ml, provisto de varilla agitadora, se secó en un horno, se tapó con un tapón y se enfrío bajo N_{2}. Se añadió (+)-2-careno epóxido destilado (1,00 g). Se añadió metanol anhidro (40 ml) y se agitó. Se incorporó un condensador y la solución se calentó a reflujo durante 28 horas. El disolvente fue separado en vacío. El aceite incoloro fue cromatografiado sobre 30 g de sílice de malla TLC. El uso de 10% EtOAc/hexano eluyó una mancha activa en UV (25,5 mg), que pareció ser, según NMR, un metoxi dieno. El uso de 30% EtOAc/hexano eluyó una mezcla de dos manchas (0,836 g) que según NMR consistía parcialmente en dieneol. El uso de 40% EtOAc/hexano eluyó un metil éter correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) (0,8722 g, 72,1%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,63 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 136,63, 128,17, 76,57, 69,53, 48,77, 43,45, 38,45, 28,22, 22,95, 22,15, 21,98. Análisis elemental: 67,12% C, 10,61% H. R_{f} (40% EtOAc/hexano): 0,31. [\alpha]_{D}^{25} = +37,1º (c = 1,045, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Reacción de (+)-2-careno epóxido con ácido acético
Un matraz de fondo redondo y 250 ml provisto de varilla agitadora se secó con una pistola de calor, se tapón con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió (+)-2-careno epóxido destilado (2,00 g). Se añadió ácido acético glacial (80 ml) y se agitó. La TLC después de 1 minuto mostró una reacción completa. El ácido acético se separó bajo vacío a 30ºC. El aceite incoloro (2,355 g) se cromatografió sobre 50 g de sílice de malla TLC. Un 30-40% EtOAc/hexano eluyó un monoacetato correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) (1,48 g, 53,2%). También se aisló un producto menor (0,131 g, rendimiento 6,55%) y la NMR coincidió con la de (+)-p-mentadienol (compuesto 2). ^{1}H y ^{13}C NMR del monoacetato estaban de acuerdo con los valores de la bibliografía. Análisis elemental: 62,35% C, 8,84% H. R_{f} (50% EtOAc/hexano): 0,40. [\alpha]_{D}^{25} = +32,1º (c = 0,535, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Reacción de (+)-2-careno epóxido con alcohol alílico
Un matraz de fondo redondo y 100 ml provisto de varilla agitadora se secó con una pistola de calor, se tapó con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió (+)-2-careno epóxido destilado (1,00 g). Se añadió alcohol alílico (40 ml) y se agitó. Se incorporó un condensador y la solución se calentó a 60ºC durante 1 día, luego a 80ºC durante 1 día y luego a reflujo durante 3 días. El disolvente se separó en vacío. El aceite incoloro fue cromatografiado sobre 30 g de sílice de malla TLC. 40% EtOAc/hexano eluyó un éter alílico correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) (62 mg, 4.5%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,87 (octet, 1H), 5,67 (dq, 2H), 5,28-5,21 (td, 1H), 5,11-5,06 (td, 1H), 3,88 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,85-1,7 (m, 1H), 1,7-1,6 (dt, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 135,99, 135,56, 128,40, 115,40, 7690, 69,63, 62,23, 44,08, 38,51, 28,22, 23,01, 22,77, 22,56. R_{f} (20% EtOAc/hexano) 0,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Reacción de (+)-2-careno epóxido con etilenglicol
Un matraz de fondo redondo y 100 ml provisto de varilla agitadora se secó con una pistola de calor, se tapó con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió (+)-2-careno epóxido destilado (1,00 g). Se añadió etilenglicol (40 ml) y se agitó. Se incorporó un condensador y la solución se calentó a 60ºC durante 2,5 horas. Se añadió agua (40 ml). La solución se vertió en un embudo separador y se lavó dos veces con hexano (20 ml cada vez). La capa acuosa se extrajo entonces con acetato de etilo (5 x 40 ml). Los extractos en EtOAc se combinaron y lavaron con solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró en vacío. El aceite incoloro fue cromatografiado sobre 30 g de sílice de malla TLC. EtOAc eluyó un glicoléter correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) (0,825 g, 58,6%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta (ppm) 5,73-5,69 (td, 1H), 5,63- 5,58 (td, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,40-2,34 (m, 1H), 1,86-1,64 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta (ppm) 136,91, 129,02, 78,02, 70,27, 63,69, 63,08, 45,38, 39,13, 28,80, 24,223, 23,34, 22,90, 21,04. Análisis elemental: 64,49% C, 10,39% H. R_{f} (EtOAc): 0,38. [\alpha]_{D}^{25} = +34,4º (c = 0,956, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Reacción de (+)-2-careno epóxido con t-butildimetilsilanol
Un matraz de fondo redondo y 5 ml provisto de varilla agitadora se secó en un horno, se tapó con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió (+)-2-careno epóxido destilado (100 mg). Se añadió t-butildimetilsilanol (1 ml) y se agitó. Se incorporó un condensador y la solución se calentó a 125ºC durante 20 horas, luego a 140ºC (reflujo) durante 3 días. Después de enfriar, se añadió hexano y se filtraron los sólidos. La solución en hexano fue cromatografiada sobre 5 g de gel de sílice de malla TLC. Se obtuvo un sililéter correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) como un aceite incoloro (4,5 mg, 2,4%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,79-5,74 (dd, 1H), 5,65-5,60 (dd, 1H), 2,2-2,1 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 135,2, 129,2, 77,2, 75,2, 69,7, 48,3, 38,6, 29,7, 28,1, 27,7, 26,4, 25,8, 23,2, 18,1, 1,0, -0,06, -2,1. R_{f} (20% EtOAc/hexano): 0,32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Reacción de (+)-2-careno epóxido con olivetol
Un reactivial de 5 ml provisto de varilla agitadora se secó en horno, se tapó y se enfrió bajo N_{2}. Se pesó en el mismo (+)-2-careno epóxido destilado (1,00 g). Se añadió olivetol (1,77 g, 1,5 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se calentó a 45ºC en un baño de aceite durante 18 horas. El aceite amarillo claro, espeso, se dejó enfriar y luego se disolvió en acetato de etilo, se evaporó sobre gel de sílice y se cromatografió sobre 40 g de gel de sílice de malla TLC. Las fracciones 29-35 contenían olivetol éter limpio correspondiente al compuesto (6) (0,2373 g, 10,9%). Las fracciones 23-28 y 36-37 también contenían algo de olivetol éter pero de una menor pureza (0,3098 g, 14,2%). El olivetol éter era un aceite incoloro (peso total 0,5468 g, rendimiento 25,0%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 6,39 (dd, 2H), 6,33 (ds, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,3 (d, 2H), 2,46 (t, 2H), 2,0-1,3 (m, <11H), 1,29 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,86 (t, 3H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 156,08, 155,88, 144,88, 135,70, 128,49, 116,60, 110,74, 108,60, 82,47, 70,00, 45,44, 38,36, 35,80, 31,40, 30,82, 28,22, 24,44, 23,32, 23,25, 22,48, 13,99. Análisis elemental: 72,22% C, 10,34% H. R_{f} (50% EtOAc/hexano): 0,45. [\alpha]_{D}^{25} = +25,2º (c = 0,159, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
Conversión de olivetol éter a \Delta^{9}-THC
Un matraz de fondo redondo y 5 ml provisto de varilla agitadora se secó en un horno, se tapó con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió el olivetol éter (6,4 mg) en cloruro de metileno anhidro (0,8 ml). Se añadió sulfato de magnesio (30 mg) y se agitó. La suspensión espesa se enfrió a -40ºC. Se añadió BF_{3}(OEt)_{2} (5 ml). La TLC después de 5 minutos mostró tres manchas. La mancha superior coincidía con la mancha del \Delta^{9}-THC genuino.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Reacción de (+)-2-careno epóxido en bruto con olivetol en t-BuOH
Un matraz de fondo redondo y 5 ml provisto de varilla agitadora se secó en un horno, se tapón con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió (+)-2-careno epóxido en bruto (100 mg) y el matraz se puso bajo vacío y se llenó con N_{2} tres veces. Se añadió olivetol (118 mg). Se añadió t-butanol (1 ml). Se conectó un condensador y la solución se calentó a 50ºC en un baño de aceite. La TLC después de 2 horas mostró la formación de olivetol éter. Después de 3 días, la TLC mostró que la reacción no había cambiado. La temperatura se llevó a reflujo. Después de 10 minutos, la TLC mostró que el olivetol éter había desaparecido y se habían formado dos manchas superiores. La mancha superior coincidía con la mancha de \Delta^{9}-THC genuino. La solución se sometió a reflujo durante un día y luego se dejó enfriar. La cromatografía sobre 5 g de gel de sílice de malla TLC eluyó tres fracciones de \Delta^{9}-THC (27,2 mg, rendimiento 13,2% a partir de (+)-2-careno epóxido) y cinco fracciones de \Delta^{9}- y \Delta^{8}-THC mezclados (15,0 \mug, rendimiento 7,3%). La ^{1}H NMR estaba de acuerdo con los informes publicados y con la muestra comercial.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Reacción de (+)-2-careno epóxido con trimetilsililmetanol
Un matraz de fondo redondo y 10 ml provisto de varilla agitadora se secó en un horno, se tapó con un tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió (+)-2-careno epóxido destilado (100 mg). Se añadió trimetilsililmetanol (2 ml) y se agitó. Se incorporó un condensador y la solución se calentó a 100ºC durante 30 horas. Después de enfriar, el disolvente se separó bajo vacío. Se obtuvo un aceite amarillento (0,0929 g, rendimiento 55,1%). La NMR mostró que el compuesto correspondía a la fórmula general (5), pero no era puro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,63 (m, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,9-1,5 (m, 3H), 1,5-1,1 (m, 2 H), 1,23 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), -0,02 (s, 9H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 135,11, 128,87, 110,83, 69,65, 52,30, 44,05, 42,49, 38,57, 28,89, 28,19, 27,74, 22,98, 21,90, 21,54, 21,09, 0,93, -3,19. R_{f} (20% EtOAc/hexano): 0,52. [\alpha]_{D}^{25} = +17,0º (c = 0,586, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
La tabla 1 resume los reactantes (compuesto X-Y) y los productos (compuesto (5)) de los ejemplos:
TABLA 1
9
10

Claims (6)

1. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (5)
11
en donde X es una mitad nucleófila, seleccionada entre OH y OR en donde R es alquilo, arilo, acilo o sililo, e Y es una mitad electrófila, seleccionada entre H y sililo; que comprende la reacción de (+)-2-careno epóxido (1) con un compuesto de fórmula general X-Y en donde X e Y se definen como anteriormente,
12
caracterizado porque la mezcla de reacción consiste esencialmente en una fuente de (+)-2-careno epóxido (1), un compuesto de fórmula general X-Y, opcionalmente un disolvente inerte y opcionalmente un tampón del pH en ausencia de un catalizador ácido o básico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el compuesto X-Y es agua, un alcohol, un fenol, un ácido carboxílico, un silanol, un alcohol sililado, un fenol sililado, un ácido carboxílico sililado.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en donde el compuesto X-Y es agua.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en donde el compuesto X-Y es un alcohol, un fenol o un ácido carboxílico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en donde el compuesto X-Y es olivetol.
6. Síntesis de (-)-\Delta^{9}-tetrahidrocanibinol que comprende una primera etapa que consiste en un procedimiento según la reivindicación 5 y una segunda etapa que consiste en una etapa de cierre de anillo.
ES02722508T 2001-05-25 2002-05-09 Reacciones de adicion sin catalizar. Expired - Lifetime ES2316555T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0112748 2001-05-25
GBGB0112748.9A GB0112748D0 (en) 2001-05-25 2001-05-25 Uncatalysed addition reactions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316555T3 true ES2316555T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=9915277

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02722508T Expired - Lifetime ES2316555T3 (es) 2001-05-25 2002-05-09 Reacciones de adicion sin catalizar.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6867335B2 (es)
EP (1) EP1390332B1 (es)
JP (1) JP4080422B2 (es)
CN (1) CN1257143C (es)
AT (1) ATE420064T1 (es)
AU (1) AU2002253387B2 (es)
CA (1) CA2447637C (es)
DE (1) DE60230740D1 (es)
DK (1) DK1390332T3 (es)
ES (1) ES2316555T3 (es)
GB (1) GB0112748D0 (es)
IL (2) IL158785A0 (es)
MX (1) MXPA03010722A (es)
WO (1) WO2002096846A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2578577A1 (en) 2005-09-29 2013-04-10 Albany Molecular Research, Inc. Sulfonyl esters of tetrahydrocannabinol and derivatives thereof
EP3712126B1 (en) 2017-11-15 2023-08-23 Mitsubishi Chemical Corporation Method for producing aldehyde and method for producing alcohol
JP7321658B2 (ja) 2021-02-10 2023-08-07 長谷川香料株式会社 香味付与組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3814733A (en) * 1970-07-27 1974-06-04 Smc Corp Isomerization of(+)-trans-2,3-epoxy-ciscarane to(+)-cis-2,8-p-methadiene-1-ol
US4025516A (en) * 1975-06-23 1977-05-24 The John C. Sheehan Institute For Research, Inc. Process for the preparation of (-)-6a,10a-trans-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]-pyrans
DE4100441A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Mack Chem Pharm Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol

Also Published As

Publication number Publication date
IL158785A0 (en) 2004-05-12
EP1390332A1 (en) 2004-02-25
IL158785A (en) 2010-05-17
CA2447637A1 (en) 2002-12-05
US6867335B2 (en) 2005-03-15
JP4080422B2 (ja) 2008-04-23
ATE420064T1 (de) 2009-01-15
CN1257143C (zh) 2006-05-24
CN1511130A (zh) 2004-07-07
JP2004529193A (ja) 2004-09-24
WO2002096846A1 (en) 2002-12-05
DK1390332T3 (da) 2009-05-11
CA2447637C (en) 2010-04-13
GB0112748D0 (en) 2001-07-18
MXPA03010722A (es) 2004-07-01
US20040210076A1 (en) 2004-10-21
AU2002253387B2 (en) 2007-04-26
EP1390332B1 (en) 2009-01-07
DE60230740D1 (de) 2009-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2384582C2 (ru) Способ получения энтекавира и промежуточные продукты для его получения
JP6584696B2 (ja) ３−（（２ｓ，５ｓ）−４−メチレン−５−（３−オキソプロピル）テトラヒドロフラン−２−イル）プロパノール誘導体の製造方法及びそのための中間体
Mori et al. Synthetic studies of yessotoxin, a polycyclic ether implicated in diarrhetic shellfish poisoning: convergent synthesis of the BCDE ring system via an alkyne intermediate
ES2316555T3 (es) Reacciones de adicion sin catalizar.
AU2006272420A1 (en) Method for producing nebivolol
JP5248115B2 (ja) コンバージェント法を用いるビタミンｄ誘導体の製造方法
US11384094B2 (en) Chiral auxiliaries and uses thereof
AU2767292A (en) Cyclic peroxyacetal compounds
ES2251905T3 (es) Procedimiento para la preparacion de agentes antiosteoporoticos.
JP2014125462A (ja) エポキシド誘導体およびその製造方法
ES2328893B1 (es) Procedimiento para la preparacion de acido oreganico.
CA2183714C (en) Synthesis of 1,3-oxathiolane sulfoxide compounds
EP0957098A1 (en) Intermediates for the synthesis of 3-epi vitamin D3 metabolites and analogs
Vlad et al. Asymmetric dihydroxylation of drim-7-en-11-ol: synthesis of diastereomerically pure driman-7α, 8α, 11-triol and its elaboration into novel chlorinated norlabdanic compounds
CN115368336B (zh) 一种天然产物elegansin D的合成方法
CN114341098B (zh) 环戊烷化合物的制备方法、内酯化合物的制备方法、二醇化合物的制备方法和化合物
EP2861572B1 (en) Improved process for the preparation of 2-substituted-2-(6-(substituted)-7-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)acetic acid derivatives
EP3383832A1 (en) Process for the preparation of 3-substituted cannabinoid compounds
KR20030081079A (ko) 바이사이클릭 디케톤 염의 제조 방법
AU2002253387A1 (en) Uncatalysed addition reactions
KR850000227B1 (ko) 옥소옥세판 유도체의 합성방법
JP3609853B2 (ja) ビタミンｄ合成中間体の製造方法
JP2007536329A (ja) スピロラクタム類の位置選択的官能化および保護
Jia et al. Convergent synthesis of the spiroketal core of the HIV-1 protease inhibitors the didemnaketals
RO131617B1 (ro) Intermediari aldehidici ( -lactonici de tip corey protejaţi ca acetali sau tioacetali ciclici