ES2316555T3 - Reacciones de adicion sin catalizar. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula general (5) en donde X es una mitad nucleófila, seleccionada entre OH y OR en donde R es alquilo, arilo, acilo o sililo, e Y es una mitad electrófila, seleccionada entre H y sililo; que comprende la reacción de (+)-2-careno epóxido (1) con un compuesto de fórmula general X-Y en donde X e Y se definen como anteriormente, caracterizado porque la mezcla de reacción consiste esencialmente en una fuente de (+)-2-careno epóxido (1), un compuesto de fórmula general X-Y, opcionalmente un disolvente inerte y opcionalmente un tampón del pH en ausencia de un catalizador ácido o básico.
Description
Reacciones de adición sin catalizar.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos de síntesis en donde se acopla
(+)-2-careno epóxido (1) con una
variedad de reactivos en ausencia de un catalizador ácido o
básico.
El (+)-2-careno
epóxido (1) es un compuesto intermedio quiral útil que ha sido
utilizado como precursor a tetrahidrocanabinoides. Se han estudiado
ampliamente las transposiciones de
(+)-2-careno epóxido (1) catalizadas
con ácidos y catalizadas con bases. Estos estudios tienen en común
el hecho de que de manera invariable se obtienen mezclas de
productos y que el rendimiento en el compuesto deseado es modesto a
lo sumo.
Bledsoe y colaboradores comprobaron que mediante
el tratamiento de (+)-2-careno
epóxido (1) con ácido metatitánico, el producto transpuesto
(+)-p-metadienol (2) se obtuvo en un
rendimiento del 85% (US 3.814.733). Los presentes inventores no han
conseguido reproducir el trabajo de Bledsoe. Más habitual es el
informe de Bulliard de un rendimiento del 44% de (2) cuando se trata
(1) con ácido
piridinio-para-toluenosulfónico
(PPTS) en ciclohexano (Bull. Soc. Chim. Fr. 1991, 128, 222). Bledsoe
también informa que el tratamiento de
(+)-2-careno epóxido (1) con ácido
sulfúrico al 2% en agua proporciona una mezcla que contiene 50% de
(+)-p-met-2-eno-1,8-diol
(3).
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Arata, Bledsoe y Tanabe han publicado un estudio
de la isomerización de (+)-2-careno
epóxido (1) sobre ácidos y bases en estado sólido (J. Org. Chem.
1978, 43, 1660). Clark ha observado una transposición diferente de
(1) empleando ZnBr_{2} (J. Org. Chem. 1978, 43, 519). Los
compuestos (+)-p-mentadienol (2) y
(+)-p-ment-2-eno-1,8-diol
(3) son con frecuencia los productos principales en las
transposiciones catalizadas. El dienol (2) y el diol (3) han sido
empleados ambos para producir tetrahidrocanibinoides, en particular
(-)-\Delta^{9}-tetrahidrocanibinol
(\Delta^{9}-THC). Una vía de síntesis empleando
el dienol (2) es descrita por Razdan et al. en US 4.025.516 y
una vía de síntesis empleando el diol (3) es descrita por Stoss
et al. en US 5.227.537.
El \Delta^{9}-THC ha sido
también sintetizado directamente mediante reacción catalizada con
ácido de (+)-2-careno epóxido (1)
con olivetol (4), aunque en bajos rendimientos. Razdan et al.
proponen que esta reacción se consigue por vía de un compuesto
intermedio de anillo abierto (esquema 1) (J. Amer. Chem. Soc. 1970,
43, 519). Crombie et al. proponen un mecanismo que implica a
un catión ciclopropilcarbinilo (esquema 2) (J. Chem. Soc. Perkin.
Trans. 1, 1988, 1243).
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siguiente)
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Esquema
1
Mecanismo de
Razdan
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Esquema
2
Mecanismo de
Crombie
A partir de las reacciones de
(+)-2-careno epóxido (1) catalizadas
con ácido se obtienen generalmente mezclas de productos y bajos
rendimientos. Esto se debe probablemente a la labilidad muy alta a
los ácidos de la mitad ciclopropil-epoxivicinal, lo
que libera energía de deformación de dos anillos de tres miembros y
conduce al catión ciclopropilcarbinilo muy estable. Similarmente,
las transposiciones catalizadas con bases producen mezclas de
productos y bajos rendimientos.
Los presentes inventores han desarrollado una
vía de síntesis en la que el
(+)-2-careno epóxido (1) se puede
hacer reaccionar de manera limpia y en alto rendimiento para
producir productos quirales útiles. La vía de síntesis no requiere
catalizadores ácidos ni básicos, tal como se utilizan en los métodos
del estado de la técnica. Por tanto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula general (5):
en donde X es una mitad nucleófila,
seleccionada entre OH y OR en donde R es alquilo, arilo, acilo o
sililo, e Y es una mitad electrófila, seleccionada entre H y sililo;
que comprende la reacción de
(+)-2-careno epóxido (1) con un
compuesto de fórmula general X-Y en donde X e Y se
definen como
anteriormente,
caracterizado porque la mezcla de
reacción consiste esencialmente en una fuente de
(+)-2-careno epóxido (1), un
compuesto de fórmula general X-Y, opcionalmente un
disolvente inerte y opcionalmente un tampón del pH en ausencia de un
catalizador ácido o
básico.
En el contexto de esta invención, el término
"mitad nucleófila" se emplea para describir un grupo químico
que contiene un centro rico en electrones. El término "mitad
electrófila" se emplea para describir un grupo químico que
contiene un centro deficiente en electrones.
Adecuadamente, el compuesto de fórmula general
X-Y es agua, un alcohol, un fenol, un ácido
carboxílico, un silanol, un alcohol sililado, un fenol sililado, un
ácido carboxílico sililado, un ácido carbónico, un tiol, un fosfito
o un fosfato. En una modalidad preferida de la invención, el
compuesto X-Y es agua y el producto del
procedimiento es
(+)-p-ment-2-eno-1,8-diol
(3):
La reacción directa de
(+)-2-careno epóxido (1) con agua
procede de un modo más limpio que en las reacciones catalizadas con
ácido (+)-2-careno epóxido (1)
catalizadas con ácido.
En otra modalidad de la invención, el compuesto
X-Y es un alcohol, un fenol o un ácido carboxílico.
En una modalidad especialmente preferida, el compuesto
X-Y es olivetol (4) y el producto del procedimiento
es un éter (6):
El éter (6) es propuesto como un compuesto
intermedio en el mecanismo de Razdan (esquema 1 anterior) pero no ha
sido aislado previamente. Además, el mecanismo de Razdan es para una
reacción catalizada con ácido, mientras que no existe catalizador
ácido en el procedimiento de la presente invención. El éter puede
convertirse adicionalmente a
(-)-\Delta^{9}-tetrahidrocanibinol
(\Delta^{9}-THC) mediante una reacción de cierre
de anillo. Los reactivos que llevan a cabo el cierre de anillo
incluyen BF_{3}.(OEt)_{2} y t-BuOH. Por
tanto, la presente invención también proporciona una nueva síntesis
de \Delta^{9}-THC, que comprende una primera
etapa en donde se hace reaccionar
(+)-2-careno epóxido (1) con
olivetol para producir un éter de acuerdo con el procedimiento de la
presente invención, y una segunda etapa en donde el éter experimenta
un cierre de anillo.
El (+)-2-careno
epóxido (1) se puede preparar por cualquiera de los métodos
conocidos en la técnica. Métodos adecuados incluyen la epoxidación
de (+)-2-careno (7) con ácido
perbenzoico, ácido peracético o m-CPBA. Un método
preferido es la epoxidación empleando la versión de Jacobs del
método de Sharpless (Tet. Lett. 1998, 39, 8521) en donde los
reactivos son catalizador de CH_{3}ReO_{3}, piridina, peróxido
de hidrógeno y CH_{2}Cl_{2}.
En el procedimiento de la presente invención, la
mezcla de reacción contiene una fuente de
(+)-2-careno epóxido (1). La fuente
de (+)-2-careno epóxido (1) puede
ser (+)-2-careno epóxido (1)
destilado. El producto en bruto de la epoxidación también se puede
emplear como la fuente de
(+)-2-careno epóxido (1). Otra
fuente de (+)-2-careno epóxido (1)
es una mezcla de (+)-2-careno
epóxido (1) y (+)-3-careno epóxido.
El (+)-3-careno (8) es un componente
nada costoso de turpentina. Se emplea generalmente una isomerización
catalítica para producir
(+)-2-careno (7). La isomerización
proporciona una mezcla 40:60 de
(+)-2-careno (7) y
(+)-3-careno (8) y la separación de
los componentes es difícil debido a que los mismos tienen puntos de
ebullición muy similares. Sin embargo, los inventores han comprobado
que si la mezcla de isómeros experimenta una epoxidación, la mezcla
de los epóxidos isómeros
(+)-2-careno epóxido (1) y
(+)-3-careno epóxido se puede
emplear como fuente de (+)-2-careno
epóxido en la presente invención. Eso es debido a que el
(+)-3-careno epóxido no experimenta
la reacción de adición con el compuesto X-Y y se
puede separar fácilmente del producto de fórmula general (5). Por
tanto, en una modalidad particular de la invención, la fuente de
(+)-2-careno epóxido es una mezcla
de (+)-2-careno epóxido (1) y
(+)-3-careno
epóxido.
epóxido.
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Se puede emplear un disolvente inerte en el
procedimiento de la invención, pero con frecuencia el compuesto
X-Y proporcionará el único disolvente necesario
(incluso aunque la mezcla de reacción puede ser inicialmente
heterogénea). Disolventes inertes adecuados incluyen diclorometano,
1,3-dioxolano y acetato de etilo.
Opcionalmente se incluye un tampón del pH en la
mezcla de reacción. El tampón del pH se emplea adecuadamente cuando
se utiliza (+)-2-careno epóxido en
bruto como la fuente de (+)-2-careno
epóxido (1). Las impurezas presentes en el reactivo en bruto pueden
hacer que caiga el pH en el transcurso de la reacción. El tampón del
pH puede mantener el pH y la reacción procede de un modo más
eficiente. No se requiere un tampón cuando se utiliza
(+)-2-careno epóxido destilado.
Cuando el compuesto X-Y es agua, un intervalo de pH
preferido para la reacción es de 5,7-5,9.
Adecuadamente, el procedimiento se efectúa a
temperatura ambiente o mayor, preferentemente entre 10ºC y 150ºC. El
procedimiento se efectúa adecuadamente a presión atmosférica.
El producto del procedimiento se puede separar
de la mezcla de reacción empleando métodos conocidos para los
expertos en la materia. Un método adecuado consiste en el uso de un
embudo separador y la extracción del producto empleando un
disolvente tal como acetato de etilo o heptano. Los métodos de
purificación del producto incluyen cromatografía y, si el producto
es un sólido, recristalización en disolventes orgánicos.
Preferentemente, la reacción procede con un
rendimiento de al menos 40%, más preferentemente con un rendimiento
de al menos 50%.
La reacción procede adecuadamente con retención
de la estereoquímica en los dos centros quirales.
Las reacciones de la presente invención son
significativamente más limpias que reacciones similares que utilizan
catalizadores ácidos. Cuando se emplean catalizadores ácidos, se
forma rápidamente el catión ciclopropilcarbinilo, el cual puede
transponer los numerosos productos. Se cree que cuando no se utiliza
catalizador ácido, los ácidos débiles tales como agua y metanol
reaccionan mediante un mecanismo más concertado del tipo propuesto
por Razdan (esquema 1 anterior).
La presente invención proporciona procedimientos
de síntesis que se pueden emplear en síntesis industriales. El
(+)-p-ment-2-eno-1,8-diol
(3) es un precursor industrial importante de
\Delta^{9}-THC y la presente invención
proporciona una síntesis limpia de alto rendimiento a partir de
(+)-2-careno epóxido (1).
Igualmente, la presente invención proporciona un procedimiento para
la producción de un éter (6), que también puede ser un compuesto
intermedio útil en la producción industrial de
\Delta^{9}-THC.
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La invención será descrita ahora solo a modo de
ejemplo:
Se adquirió
(+)-2-careno (97%) en Aldrich
Chemical Company (Milwaukee, WI, USA). Se adquirieron muestras de
(-)-\Delta^{9}- y
\Delta^{8}-THC en RBI/Sigma (Natick, MA, USA).
Se adquirieron disolventes anhidros en Aldrich Chemical Company. Se
adquirió 1,3-dioxolano en Ferro/Grant Chemical Co.
(Cleveland, OH, USA). Se adquirieron placas TLC (gel de sílice GF,
250 micrómetros, 10 x 20 cm) en Analtech (Newark, DE, USA). Las TLCs
fueron visualizadas bajo UV de onda corta y luego con I_{2} o por
pulverización con nitrato cérico-amónico/ácido
sulfúrico y calentamiento. La cromatografía en columna se realizó
empleando gel de sílice de calidad TLC adquirido en Aldrich Chemical
Company. Los espectros NMR se obtuvieron en un instrumento Broker
300 MHz.
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Se disolvieron 900 mg de metil
trioxo-renio en peróxido de hidrógeno acuoso al 35%
y se enfrió a 0ºC dentro de un matraz de 3 cuellos y 2 litros. Se
preparó por separado una solución a partir de cloruro de metileno
(0,71), (+)-2-careno (95,2 g, 0,698
mol) y piridina (11,7 g). Mientras se agita la solución acuosa
vigorosamente, la solución de cloruro de metileno se añadió durante
un periodo de 2 horas, manteniendo la reacción exotérmica en
0-5ºC. Después de 3 horas (cuando HPLC indicó la
desaparición de (+)-2-careno), la
mezcla se vertió en un embudo separador y las capas se separaron. La
capa orgánica se lavó una vez con agua (300 ml). Las capas acuosas
combinadas fueron extractadas dos veces con cloruro de metileno (300
ml cada vez). Las capas orgánicas se combinaron, tras lo cual se
secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío (30ºC, 30 mm) para
proporcionar el producto como un líquido móvil de color amarillo
pálido (100 g). La ^{1}HNMR estuvo de acuerdo con los informes
publicados. R_{f} (5% EtOAc/hexano): 0,37.
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El (+)-2-careno
epóxido en bruto preparado como se ha indicado anteriormente (9,76
g) se destiló fraccionadamente bajo vacío. Se recogió la única
fracción principal como un líquido incoloro a
70,5-71,5ºC a 8 mm (8,01 g, recuperación 82,0%).
^{1}HNMR(CDCl_{3}): \delta (ppm): 2,97 (d, 1H), 1,85
(quint, 1H), 1,63 (t, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,02 (s, 3H),
1,00 (s, 3H), 0,61 (m, 1H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta
(ppm) 58,11, 57,85, 28,92, 27,14, 23,74, 21,94, 21,06, 20,69, 16,55,
16,39.
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Ejemplo
1
El (+)-2-careno
epóxido en bruto preparado como antes se ha indicado (60 g, 0,34
mol) se suspendió en solución acuosa de tampón pH 5,8 (1.200 ml) y
se agitó vigorosamente. La temperatura interna se llevó a 40ºC y se
mantuvo en ese valor hasta que desapareció el material de partida
según TLC y HPLC (3-6 horas). La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se transfirió a un embudo
separador y se lavó una vez con heptano (300 ml). Se añadió NaCl
(180 g) a la capa acuosa y esta se extrajo con acetato de etilo (1 x
11, 2 x 500 ml). Los extractos en acetato de etilo fueron
combinados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados en vacío
para proporcionar un sólido blanco. La recristalización en 5%
EtOAc/heptano (300 ml) proporcionó
(+)-p-met-2-eno-1,8-diol
como cristales blancos floculentos (31,5 g, 51,3% a partir de
(+)-2-careno). Punto de fusión:
112-113ºC (lit. 114,5ºC). ^{1}H NMR valores
coincidentes con la literatura. ^{13}C NMR (CD_{3}OD): \delta
(ppm) 137,1, 129,0, 73,3, 70,2, 39,1, 28,8, 27,6, 26,0, 24,4.
R_{f} (50% EtOAc/hexano): 0.16. IR (KBr, cm-1):
3383 (alargamiento OH), 3024 (alargamiento C-H
alqueno).
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Ejemplo
2
Se disolvieron 131 mg de metil
trioxo-renio en peróxido de hidrógeno acuoso al 30%
(23,6 ml) y se enfrió a una temperatura interna de 0ºC en un matraz
de 3 cuellos y 2 litros. Por separado se preparó una solución a
partir de 1,3-dioxolano (100 ml),
(+)-2-careno (13,6 g, 0,1 mol) y
piridina (12 ml). Esta se enfrió también a 0ºC. Mientras se agitaba
la solución acuosa fría vigorosamente se añadió la solución de
dioxolano fría durante 70 minutos, manteniendo la reacción
exotérmica en 0-5ºC. Después de 3 horas (cuando la
TLC indicó la desaparición de
(+)-2-careno, la mezcla se vertió en
un embudo separador y las capas se separaron. Se añadió solución
saturada de NaCl (20 ml) a la capa acuosa y se produjo más
separación. Las capas se separaron de nuevo. La capa acuosa se
extrajo una vez más con dioxolano (10 ml). Se combinaron los
componentes orgánicos. Se añadió una solución acuosa de tampón pH
5,8 (304 ml) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta
que desapareció (+)-2-careno epóxido
según TLC y HPLC (4 horas). La mezcla de reacción fue transferida a
un embudo separador y se lavó una vez con heptano (75 ml). Se añadió
NaCl (45 g) a la capa acuosa y esta se extrajo con acetato de etilo
(3 x 125 ml, 1 x 100 ml). Los extractos en acetato de etilo fueron
combinados, secados sobre Na_{2}SO_{4} y concentrados en vacío a
<150 ml. Se añadieron 200 ml de heptano y la solución se
concentró a <150 ml. Se añadieron 5-10 ml de
EtOAc para disolver el sólido. Se dejó enfriar con agitación y luego
se enfrió a 0ºC. El sólido fue recogido por filtración en vacío y
lavado dos veces con 5% EtOAc/heptano frío. Después de secar bajo
vacío, se obtuvieron 11,875 g de
(+)-p-ment-2-eno-1,8-diol
(rendimiento 69,8% a partir de
(+)-2-careno). La NMR mostró algo de
heptano residual. Análisis elemental: 70,6% C,
10,6% H.
10,6% H.
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Ejemplo
3
Un matraz de fondo redondo y 100 ml, provisto de
varilla agitadora, se secó con una pistola de calor, se tapó con un
tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió t-butóxido
de potasio (10 g, 0,09 mol). Se añadió dimetilsulfóxido anhidro (25
ml) y se agitó. Se añadió
(+)-3-careno (13,6 g, 0,1 mol). La
mezcla se calentó a 100ºC y se agitó durante la noche. Después de
enfriar, se añadió hexano (50 ml) y se agitó. Se añadió agua (50 ml)
y se agitó. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
hexano (2 x 250 ml). Las capas de hexano se combinaron y lavaron con
agua, tras lo cual se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró y se
concentró en vacío a un aceite (11 g). El análisis NMR mostró 58% de
(+)-3-careno y 42% de
(+)-2-careno.
Se disolvieron 100 mg de metil
trioxo-renio en peróxido de hidrógeno acuoso al 30%
(19 ml) y se enfrió a 0ºC dentro de un matraz de 3 cuellos y 250 ml.
Por separado se preparó una solución a partir de
1,3-dioxolano (89 ml), la mezcla de carenos (11 g) y
piridina (9 ml). Esto se enfrió también a 0ºC. Mientras se agitaba
la solución acuosa fría vigorosamente, se añadió la solución de
dioxolano fría durante 70 minutos, manteniendo la reacción
exotérmica en 0-5ºC. Después de 3 horas, se añadió
solución de NaCl (20 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo una vez con dioxolano (25 ml). Los componentes orgánicos se
combinaron. Se añadió solución acuosa de tampón pH 5,8 (275 ml) y se
agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora y luego a
30ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción fue transferida a un
embudo separador y lavada una vez con heptano (100 ml). Se añadió
NaCl (43 g) a la capa acuosa y se agitó durante 30 minutos. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 x 100 ml, 2 x 250 ml). Los
extractos en acetato de etilo fueron combinados, secados sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrados en vacío a un sólido (2 g). El
sólido se disolvió en acetato de etilo caliente. Se añadió heptano y
la solución se dejó enfriar con agitación y luego se enfrió a 0ºC.
El sólido fue recogido por filtración en vacío y lavado con hexano.
Después de secar bajo vacío, se obtuvieron 1,1 g de
(+)-p-ment-2-eno-diol
(rendimiento 6,5% a partir de
(+)-3-careno).
(+)-3-careno).
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Ejemplo
4
Se suspendió
(+)-2-careno epóxido destilado por
fraccionamiento en vacío (1,00 g) en agua destilada (30 ml). La
temperatura interna se llevó a 40ºC y se mantuvo en ese valor
durante 6 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura
ambiente, transferida a un embudo separador y lavada una vez con
heptano. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (7 x 75 ml).
Los extractos en acetato de etilo fueron combinados, lavados con
solución saturada de NaCl y concentrados en vacío para proporcionar
(+)-p-met-2-eno-diol
como un polvo cristalino blanco (0,92 g, 82,3%).
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Ejemplo
5
Un matraz de fondo redondo y 50 ml, provisto de
varilla agitadora, se secó en un horno, se tapó con un tapón y se
enfrío bajo N_{2}. Se añadió
(+)-2-careno epóxido destilado (1,00
g). Se añadió metanol anhidro (40 ml) y se agitó. Se incorporó un
condensador y la solución se calentó a reflujo durante 28 horas. El
disolvente fue separado en vacío. El aceite incoloro fue
cromatografiado sobre 30 g de sílice de malla TLC. El uso de 10%
EtOAc/hexano eluyó una mancha activa en UV (25,5 mg), que pareció
ser, según NMR, un metoxi dieno. El uso de 30% EtOAc/hexano eluyó
una mezcla de dos manchas (0,836 g) que según NMR consistía
parcialmente en dieneol. El uso de 40% EtOAc/hexano eluyó un metil
éter correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) (0,8722
g, 72,1%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,63 (s, 2H),
3,16 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 1H),
1,97-1,84 (m, 1H), 1,80-1,58 (m,
2H), 1,4-1,3 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,07 (s, 3H),
1,04 (s, 3H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 136,63,
128,17, 76,57, 69,53, 48,77, 43,45, 38,45, 28,22, 22,95, 22,15,
21,98. Análisis elemental: 67,12% C, 10,61% H. R_{f} (40%
EtOAc/hexano): 0,31. [\alpha]_{D}^{25} = +37,1º (c =
1,045, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Un matraz de fondo redondo y 250 ml provisto de
varilla agitadora se secó con una pistola de calor, se tapón con un
tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió
(+)-2-careno epóxido destilado (2,00
g). Se añadió ácido acético glacial (80 ml) y se agitó. La TLC
después de 1 minuto mostró una reacción completa. El ácido acético
se separó bajo vacío a 30ºC. El aceite incoloro (2,355 g) se
cromatografió sobre 50 g de sílice de malla TLC. Un
30-40% EtOAc/hexano eluyó un monoacetato
correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) (1,48 g,
53,2%). También se aisló un producto menor (0,131 g, rendimiento
6,55%) y la NMR coincidió con la de
(+)-p-mentadienol (compuesto 2).
^{1}H y ^{13}C NMR del monoacetato estaban de acuerdo con los
valores de la bibliografía. Análisis elemental: 62,35% C, 8,84% H.
R_{f} (50% EtOAc/hexano): 0,40. [\alpha]_{D}^{25} =
+32,1º (c = 0,535, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Un matraz de fondo redondo y 100 ml provisto de
varilla agitadora se secó con una pistola de calor, se tapó con un
tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió
(+)-2-careno epóxido destilado (1,00
g). Se añadió alcohol alílico (40 ml) y se agitó. Se incorporó un
condensador y la solución se calentó a 60ºC durante 1 día, luego a
80ºC durante 1 día y luego a reflujo durante 3 días. El disolvente
se separó en vacío. El aceite incoloro fue cromatografiado sobre 30
g de sílice de malla TLC. 40% EtOAc/hexano eluyó un éter alílico
correspondiente a un compuesto de fórmula general (5) (62 mg, 4.5%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,87 (octet, 1H), 5,67 (dq,
2H), 5,28-5,21 (td, 1H), 5,11-5,06
(td, 1H), 3,88 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,92-1,86 (m,
1H), 1,85-1,7 (m, 1H), 1,7-1,6 (dt,
1H), 1,43 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,09 (s, 3H).
^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 135,99, 135,56, 128,40,
115,40, 7690, 69,63, 62,23, 44,08, 38,51, 28,22, 23,01, 22,77,
22,56. R_{f} (20% EtOAc/hexano) 0,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Un matraz de fondo redondo y 100 ml provisto de
varilla agitadora se secó con una pistola de calor, se tapó con un
tapón y se enfrió bajo N_{2}. Se añadió
(+)-2-careno epóxido destilado (1,00
g). Se añadió etilenglicol (40 ml) y se agitó. Se incorporó un
condensador y la solución se calentó a 60ºC durante 2,5 horas. Se
añadió agua (40 ml). La solución se vertió en un embudo separador y
se lavó dos veces con hexano (20 ml cada vez). La capa acuosa se
extrajo entonces con acetato de etilo (5 x 40 ml). Los extractos en
EtOAc se combinaron y lavaron con solución saturada de NaCl (20 ml),
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró en vacío. El aceite
incoloro fue cromatografiado sobre 30 g de sílice de malla TLC.
EtOAc eluyó un glicoléter correspondiente a un compuesto de fórmula
general (5) (0,825 g, 58,6%). ^{1}H NMR (CD_{3}OD): \delta
(ppm) 5,73-5,69 (td, 1H), 5,63- 5,58 (td, 1H), 3,60
(t, 2H), 3,44 (t, 2H), 2,40-2,34 (m, 1H),
1,86-1,64 (m, 3H), 1,5-1,3 (m, 2H),
1,23 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,09 (s, 3H). ^{13}C NMR (CD_{3}OD):
\delta (ppm) 136,91, 129,02, 78,02, 70,27, 63,69, 63,08, 45,38,
39,13, 28,80, 24,223, 23,34, 22,90, 21,04. Análisis elemental:
64,49% C, 10,39% H. R_{f} (EtOAc): 0,38.
[\alpha]_{D}^{25} = +34,4º (c = 0,956, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Un matraz de fondo redondo y 5 ml provisto de
varilla agitadora se secó en un horno, se tapó con un tapón y se
enfrió bajo N_{2}. Se añadió
(+)-2-careno epóxido destilado (100
mg). Se añadió t-butildimetilsilanol (1 ml) y se
agitó. Se incorporó un condensador y la solución se calentó a 125ºC
durante 20 horas, luego a 140ºC (reflujo) durante 3 días. Después de
enfriar, se añadió hexano y se filtraron los sólidos. La solución en
hexano fue cromatografiada sobre 5 g de gel de sílice de malla TLC.
Se obtuvo un sililéter correspondiente a un compuesto de fórmula
general (5) como un aceite incoloro (4,5 mg, 2,4%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,79-5,74 (dd, 1H),
5,65-5,60 (dd, 1H), 2,2-2,1 (m, 1H),
1,9-1,8 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 2H),
1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,08 (s,
6H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 135,2, 129,2, 77,2,
75,2, 69,7, 48,3, 38,6, 29,7, 28,1, 27,7, 26,4, 25,8, 23,2, 18,1,
1,0, -0,06, -2,1. R_{f} (20% EtOAc/hexano): 0,32.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Un reactivial de 5 ml provisto de varilla
agitadora se secó en horno, se tapó y se enfrió bajo N_{2}. Se
pesó en el mismo (+)-2-careno
epóxido destilado (1,00 g). Se añadió olivetol (1,77 g, 1,5
equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos y luego se calentó a 45ºC en un baño de aceite durante 18
horas. El aceite amarillo claro, espeso, se dejó enfriar y luego se
disolvió en acetato de etilo, se evaporó sobre gel de sílice y se
cromatografió sobre 40 g de gel de sílice de malla TLC. Las
fracciones 29-35 contenían olivetol éter limpio
correspondiente al compuesto (6) (0,2373 g, 10,9%). Las fracciones
23-28 y 36-37 también contenían algo
de olivetol éter pero de una menor pureza (0,3098 g, 14,2%). El
olivetol éter era un aceite incoloro (peso total 0,5468 g,
rendimiento 25,0%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 6,39
(dd, 2H), 6,33 (ds, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,3 (d, 2H), 2,46 (t, 2H),
2,0-1,3 (m, <11H), 1,29 (s, 3H), 1,19 (s, 3H),
1,16 (s, 3H), 0,86 (t, 3H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta
(ppm) 156,08, 155,88, 144,88, 135,70, 128,49, 116,60, 110,74,
108,60, 82,47, 70,00, 45,44, 38,36, 35,80, 31,40, 30,82, 28,22,
24,44, 23,32, 23,25, 22,48, 13,99. Análisis elemental: 72,22% C,
10,34% H. R_{f} (50% EtOAc/hexano): 0,45.
[\alpha]_{D}^{25} = +25,2º (c = 0,159, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Un matraz de fondo redondo y 5 ml provisto de
varilla agitadora se secó en un horno, se tapó con un tapón y se
enfrió bajo N_{2}. Se añadió el olivetol éter (6,4 mg) en cloruro
de metileno anhidro (0,8 ml). Se añadió sulfato de magnesio (30 mg)
y se agitó. La suspensión espesa se enfrió a -40ºC. Se añadió
BF_{3}(OEt)_{2} (5 ml). La TLC después de 5
minutos mostró tres manchas. La mancha superior coincidía con la
mancha del \Delta^{9}-THC genuino.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Un matraz de fondo redondo y 5 ml provisto de
varilla agitadora se secó en un horno, se tapón con un tapón y se
enfrió bajo N_{2}. Se añadió
(+)-2-careno epóxido en bruto (100
mg) y el matraz se puso bajo vacío y se llenó con N_{2} tres
veces. Se añadió olivetol (118 mg). Se añadió
t-butanol (1 ml). Se conectó un condensador y la
solución se calentó a 50ºC en un baño de aceite. La TLC después de 2
horas mostró la formación de olivetol éter. Después de 3 días, la
TLC mostró que la reacción no había cambiado. La temperatura se
llevó a reflujo. Después de 10 minutos, la TLC mostró que el
olivetol éter había desaparecido y se habían formado dos manchas
superiores. La mancha superior coincidía con la mancha de
\Delta^{9}-THC genuino. La solución se sometió a
reflujo durante un día y luego se dejó enfriar. La cromatografía
sobre 5 g de gel de sílice de malla TLC eluyó tres fracciones de
\Delta^{9}-THC (27,2 mg, rendimiento 13,2% a
partir de (+)-2-careno epóxido) y
cinco fracciones de \Delta^{9}- y
\Delta^{8}-THC mezclados (15,0 \mug,
rendimiento 7,3%). La ^{1}H NMR estaba de acuerdo con los informes
publicados y con la muestra comercial.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Un matraz de fondo redondo y 10 ml provisto de
varilla agitadora se secó en un horno, se tapó con un tapón y se
enfrió bajo N_{2}. Se añadió
(+)-2-careno epóxido destilado (100
mg). Se añadió trimetilsililmetanol (2 ml) y se agitó. Se incorporó
un condensador y la solución se calentó a 100ºC durante 30 horas.
Después de enfriar, el disolvente se separó bajo vacío. Se obtuvo un
aceite amarillento (0,0929 g, rendimiento 55,1%). La NMR mostró que
el compuesto correspondía a la fórmula general (5), pero no era
puro. ^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm) 5,63 (m, 2H), 2,83
(s, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,9-1,5 (m, 3H),
1,5-1,1 (m, 2 H), 1,23 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,97
(s, 3H), -0,02 (s, 9H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta (ppm)
135,11, 128,87, 110,83, 69,65, 52,30, 44,05, 42,49, 38,57, 28,89,
28,19, 27,74, 22,98, 21,90, 21,54, 21,09, 0,93, -3,19. R_{f} (20%
EtOAc/hexano): 0,52. [\alpha]_{D}^{25} = +17,0º (c =
0,586, CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
La tabla 1 resume los reactantes (compuesto
X-Y) y los productos (compuesto (5)) de los
ejemplos:
Claims (6)
1. Procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula general (5)
en donde X es una mitad nucleófila,
seleccionada entre OH y OR en donde R es alquilo, arilo, acilo o
sililo, e Y es una mitad electrófila, seleccionada entre H y sililo;
que comprende la reacción de
(+)-2-careno epóxido (1) con un
compuesto de fórmula general X-Y en donde X e Y se
definen como
anteriormente,
caracterizado porque la
mezcla de reacción consiste esencialmente en una fuente de
(+)-2-careno epóxido (1), un
compuesto de fórmula general X-Y, opcionalmente un
disolvente inerte y opcionalmente un tampón del pH en ausencia de un
catalizador ácido o
básico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el compuesto X-Y es agua, un alcohol, un
fenol, un ácido carboxílico, un silanol, un alcohol sililado, un
fenol sililado, un ácido carboxílico sililado.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
donde el compuesto X-Y es agua.
4. Procedimiento según la reivindicación 2, en
donde el compuesto X-Y es un alcohol, un fenol o un
ácido carboxílico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
donde el compuesto X-Y es olivetol.
6. Síntesis de
(-)-\Delta^{9}-tetrahidrocanibinol
que comprende una primera etapa que consiste en un procedimiento
según la reivindicación 5 y una segunda etapa que consiste en una
etapa de cierre de anillo.
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