ES2328893B1 - Procedimiento para la preparacion de acido oreganico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de ácido
Oregánico.
La presente invención se dirige a un
procedimiento para la obtención de ácido Oregánico y derivados del
mismo, a los compuestos intermedios de esta síntesis y al uso de
estos compuestos en la preparación del ácido Oregánico y derivados
del mismo.
Description
Procedimiento para la preparación de ácido
Oregánico.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la síntesis de ácido Oregánico y derivados del
mismo, a los compuestos intermedios de la síntesis y al uso de estos
compuestos en la preparación del ácido Oregánico y sus
derivados.
El compuesto
(Z)-3,4-dicarboxi-20-sulfooxi-3-icosenoico,
también conocido como ácido Oregánico, de fórmula
1-Z
1-Z
es un producto natural que
pertenece a la familia de los alquil citratos y que presenta
actividad inhibidora de la Ras FTasa. La inhibición del proceso de
farnesilación de las proteínas Ras se considera como un mecanismo
efectivo para controlar el crecimiento de tumores promovidos por
proteínas Ras mutadas, ya que dicha inhibición impide que las
proteínas Ras mutadas se introduzcan en la membrana celular y sean
activadas, no pudiendo llevar a cabo su acción biológica. Para un
estudio de la actividad biológica del ácido Oregánico ver:
Silverman, K. C.; Jayasuriya, H.; Cascales, C.; Vilella, D.; Bills,
G. F.; Jenkins, R. G.; Singh, S. B.; Lingham, R. B. Biochem.
Biophis. Res. Commun. 1997, 232,
478-481.
El ácido Oregánico fue aislado por el grupo del
Dr. Jayasuriya en el año 1996 de un hongo endofítico no identificado
(MF 6046), aislado de hojas vivas de Berberis oregana
(Berberidaceae) en Lord Ellis Summit, Humboldt Co. California, EEUU.
Con objeto de elucidar la estructura del ácido Oregánico se preparó
el derivado de éster trimetilado y sus correspondiente derivado
desulfatado.
Sin embargo, a la hora de elucidar su
estructura, se le asignó incorrectamente la isomería E (ver
Jayasuriya, H.; Bills, G. F.; Cascales, C.; Zink, D. L.; Goetz, M.
A.; Jenkins, R. G.; Silverman, K. C.; Lingham, R. B.; Singh, S. B.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6,
2081-2084)
Posteriormente, el grupo del Dr. Gibbs
representó el ácido Oregánico con una geometría Z (correcta)
en el doble enlace tetrasustituído entre las posiciones
C3-C4 (Gibbs, R. A.; Zahn, T. J.;
Sebolt-Leopold, J. S Curr. Med. Chem.
2001, 8, 1437-1465). No obstante, no
se aportaron datos que justificaran la corrección de la asignación
configuracional.
Hasta el momento no se ha descrito ninguna
síntesis total del ácido Oregánico. En este contexto, sería
conveniente proporcionar un procedimiento de obtención de ácido
Oregánico, el cual preferiblemente reuniera las siguientes
características:
- -
- utilizase pocos grupos protectores;
- -
- sustratos de partida comerciales, asequibles y baratos;
- -
- un número de etapas razonable;
- -
- procedimientos experimentales no sofisticados; o
- -
- un buen rendimiento final.
Los autores de la invención han elaborado la
primera síntesis total descrita hasta la fecha del ácido Oregánico
y derivados del mismo. Dicha síntesis utiliza sustratos de partida
sencillos, implica un número de etapas razonable, necesita de pocos
grupos protectores y no comprende transformaciones complejas. Por
tanto, permite obtener el ácido Oregánico con buen rendimiento, y
siguiendo condiciones que harían posible la síntesis a gran escala y
en poco tiempo.
Por tanto, un primer aspecto de la invención se
refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto de
fórmula (VIII), intermedio del ácido oregánico y sus derivados, que
ya comprende el esqueleto final de la molécula, que comprende
someter a una reacción de hidrogenación un compuesto de fórmula (VI)
o (VII); o deproterger el grupo trialquilsililo de un compuesto de
fórmula (XVI).
Aspectos adicionales de la invención son dichos
compuestos de fórmula (VI), (VII) y (XVI), sus estereoisómeros, o
mezclas de los mismos, intermedios de la síntesis, y procedimientos
para su obtención.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la obtención de compuestos de
fórmula (I), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir
de compuestos de fórmula (VI), (VII) o (XVI), sus estereoisómeros,
o mezclas de los mismos a través de compuestos de fórmula (VIII),
sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.
Aspectos adicionales la invención se refieren a
compuestos de fórmula (I), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX),
(XV), (XVI) y (XVIII) definidos en el presente documento.
Otro aspecto de la invención se corresponde con
el uso de al menos un compuesto seleccionado entre los compuestos
de fórmula (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI),
(XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII) y (XXIV), sus
estereoisómeros, o mezclas de los mismos, para la síntesis de
compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros, o mezclas de los
mismos.
Con el fin de facilitar la comprensión de la
presente invención, los significados de algunos términos y
expresiones tal como se usan en el contexto de la invención se
incluyen a continuación en el presente documento.
"Alquilo" se refiere a un radical de
cadena hidrocarbonada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno,
que no contiene insaturación y que está unido al resto de la
molécula mediante un enlace sencillo. En cada caso se especifica el
número de átomos de carbono del grupo alquilo. Por ejemplo, cuando
se indica "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere
a un grupo alquilo de uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, es
decir, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo o tert-butilo.
"Arilo" se refiere a un sustituyente
aromático, preferiblemente C_{6}-C_{18}, más
preferiblemente C_{6}-C_{14}, más
preferiblemente C_{6}-C_{10,} que comprende un
anillo aromático sencillo o múltiples anillos fusionados en los que
al menos uno de ellos es aromático. Grupos arilo preferidos son
fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
"Halógeno" significa -F, -Cl, -Br o
-I.
Se entiende por "trialquilsililo" un
radical de fórmula -Si(R')(R'')R''', en donde cada uno de R',
R'' y R''' se seleccionan independientemente de entre un grupo
fenilo y un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. Ejemplos
no limitativos de grupos trialquilsililo pueden ser trimetilsililo,
trietilsililo, tri-iso-propilsililo; dimetilisopropilsililo,
dietilisopropilsililo, dimetilthexilsililo,
terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo.
"Bn" significa bencilo
(-(CH_{2})-fenilo).
"Grupo saliente" es un átomo o grupo de
átomos que activa el carbono al que están unidos frente a un
reactivo nucleófilo, de forma que dicho nucleófilo, o parte de
dicho nucleófilo, queda unido a la molécula y el grupo saliente se
desprende de la misma. Grupos salientes son conocidos por el experto
en la materia, por ejemplo, OTs (tosilo), OMs (mesilo) o
halógeno.
Las referencias del presente documento a
grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención
se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en
una, dos o tres posiciones disponibles por uno, dos, tres grupos
adecuados, los cuales se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en ciano; alcanoílo, tal como un grupo alcanoílo
C_{1}-C_{6}, tal como acilo y similares;
carboxamido (-(C=O)NH_{2}); trialquilsililo. Como ejemplo
no limitativo, "alquilo sustituido" incluye grupos tales como
cianoetilo, acetilmetilo, carboxamidometilo (-CH_{2}CONH_{2}),
2-trimetilsililetilo.
A lo largo de la presente invención, cuando se
mencionen posiciones de los distintos compuestos, la numeración
seguida es la siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
La cadena unida al carbono de la posición 4 se
denominará "cadena lateral". Tal y como se discutirá más
adelante, todos los compuestos de la presente invención que
contienen un doble enlace entre las posiciones C3-C4
pueden presentar dicho doble enlace con configuración Z, con
configuración E o bien pueden encontrarse como mezclas de
isómeros Z/E. La presente invención abarca dichos
estereoisómeros o mezclas de los mismos, todos ellos útiles en la
síntesis de compuestos de fórmula (I). Uno de los sustituyentes de
dicho doble enlace unido mediante un enlace "ondulado"
100 , para resaltar esta posibilidad.
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos de la invención también se refiere a que incluyen
compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos
isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras, a excepción de la sustitución de un
hidrógeno por un deuterio o por tritio, o la sustitución de un
carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C, están
dentro del alcance de esta invención.
Los productos de reacción obtenidos pueden
purificarse, si se desea, mediante métodos convencionales, tales
como cristalización, cromatografía y trituración.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con un primer aspecto, la presente
invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{20}, sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n es un número entero entre 2 y 20;
\newpage
caracterizado porque comprende al menos una de
las siguientes etapas (a), (b) o (c)
(a) someter un compuesto de fórmula (VI), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de
hidrogenación
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente;
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; y
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) someter un compuesto de fórmula (VII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de
hidrogenación
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente;
o
\vskip1.000000\baselineskip
(c) eliminar el grupo trialquilsililo de un
compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente; y
- \quad
- R^{4} es un grupo trialquilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida se adiciona un
catalizador metálico sobre una disolución de un triéster de fórmula
(VI) o (VII) en un disolvente adecuado, como por ejemplo
1,4-dioxano. Preferiblemente, el disolvente se
encuentra desgasificado mediante paso de una corriente de un gas
inerte. La suspensión así preparada se agita bajo atmósfera de
hidrógeno durante un tiempo de entre 10 y 210 minutos,
preferiblemente entre 20 y 150 minutos, más preferiblemente entre 25
y 80 minutos.
Las condiciones bajo las cuales se realizan las
reacciones de hidrogenación heterogéneas son conocidas para el
experto en la materia. Para una revisión sobre reacciones de
hidrogenación heterogénea véase por ejemplo: Nishimura, S.
Heterogenous Catalytic Hydrogenation for Organic Synthesis;
John Wiley & Sons, 2001. Se utilizan diversos catalizadores
metálicos, en los que el metal se selecciona entre platino, paladio,
rodio o rutenio. Algunos catalizadores de la reacción de
hidrogenación comerciales útiles para los propósitos de la presente
invención son, por ejemplo, Ni(Ra), Pd/C,
Rh(Al_{2}O_{3}). Entre éstos, el catalizador preferido es
Pd/C.
Como puede comprobarse, en el caso de los
compuestos de fórmula (VI) de esta forma es posible reducir el doble
enlace de la cadena lateral frente al doble enlace conjugado
existente entre los carbonos C3-C4, y la liberación
del grupo hidroxilo terminal de la cadena lateral. En el caso de los
compuestos de fórmula (VII) basta con liberar el hidroxilo terminal
de la cadena lateral. Alternativamente, es posible reducir
únicamente el doble de la cadena lateral en un compuesto de fórmula
(VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII), el cual se puede
reducir, en el mismo medio de reacción o tras aislamiento, en un
compuesto de fórmula (VIII). Es decir, la reducción de los
compuestos de fórmula (VI) a los compuestos de fórmula (VIII) puede
realizarse en una única etapa, o en dos etapas a través de un
compuesto de fórmula (VII).
Por ejemplo, condiciones en las cuales el
compuesto de fórmula (VI) se encuentra relativamente diluido en el
medio de reacción (0,02-1,5M), preferiblemente
0,07-1,5M, y se utiliza Pd/C de una concentración de
entre el 3 y el 7%, preferiblemente del 5% favorecen la obtención
directamente de un alcohol de fórmula (VIII) como único producto.
Realizaciones preferidas para la obtención directa de compuestos de
fórmula (VIII) también son aquellas en donde se añaden entre
0,01-0,1 equivalentes, preferiblemente
0,04-0,06 equivalentes, de Pd/C. De acuerdo con
otra realización preferida, el disolvente es
1,4-dioxano. Preferiblemente, el tiempo de reacción
es de entre 50 y 70 minutos.
Condiciones preferidas para la obtención de un
compuesto de fórmula (VII) a partir de compuestos de fórmula (VI)
son aquellas en las que la concentración del compuesto de fórmula
(VI) en el medio de reacción y la concentración del Pd/C es
ligeramente más elevada. Así por ejemplo, de acuerdo con una
realización preferida la concentración del compuesto de fórmula
(VI) en el medio de reacción es superior a 0,15M, preferiblemente de
0,16-0,25M), más preferiblemente aproximadamente
0,2M, y se utiliza Pd/C de una concentración de entre el 8 y el 12%,
preferiblemente del 10%. Realizaciones preferidas para la obtención
de compuestos de fórmula (VII) también son aquellas en donde se
añaden entre 0,01-0,1 equivalentes, preferiblemente
0,04-0,06 equivalentes, de Pd/C. De acuerdo con
otra realización preferida, el disolvente es
1,4-dioxano. Preferiblemente, el tiempo de reacción
es de entre 10 y 50 minutos, preferiblemente de entre 20 y 40
minutos, más preferiblemente aproximadamente 30 minutos.
Como puede observarse, la opción (c) comprende
la eliminación del grupo trialquilsililo, es decir, la
transformación de R^{4} en un hidrógeno, de un compuesto de
fórmula (XVI). Dicha transformación se entiende normalmente como
una desprotección y se puede realizar bajo distintas condiciones
(ver por ejemplo, Kocienski, P. J. Protecting Groups;
Thieme: Stuttgart, 2000. pp.: 187-230). Según
una realización preferente, el grupo trialquilsililo se elimina de
un compuesto de fórmula (XVI) para dar lugar a un compuesto de
fórmula (VIII) en medio ácido diluido, como, por ejemplo HCl al
1%.
De acuerdo con otro aspecto, la invención se
refiere a compuestos de (VI), (VII), o (XVI) tal y como se definen
arriba, precursores inmediatos de los compuestos de fórmula (VIII).
De acuerdo con una realización preferida, en los compuestos de
fórmula (VII) o (XVI) n es un número enteros entre 8 y 20,
preferiblemente entre 12 y 17, más preferiblemente entre 13 y 16,
más preferiblemente n es 15. De acuerdo con una realización
preferida, en los compuestos de fórmula (VI) m1 es un número entero
que se selecciona de 2, 3 ó 4, preferiblemente m1 es 3. De acuerdo
con una realización preferida, m2 es un número entero que se
selecciona de entre 5-12, preferiblemente
8-12, más preferiblemente m2 es 10.
Dichos grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} actúan
como grupos protectores de los grupos ácido de los compuestos de
fórmula (I) y, como se ve más adelante, se eliminan en las últimas
etapas de las síntesis. Por lo tanto, cualquier grupo protector
alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido,
ortogonal al resto de grupos protectores utilizados en la síntesis
(por ejemplo, bencilo y trialquilsililo) es útil para los propósitos
de la presente invención. Preferiblemente cada uno de R^{1},
R^{2} y R^{3} se selecciona independientemente de un grupo
alquilo C_{1}-C_{4}, preferiblemente
C_{1}-_{3}, más preferiblemente, R^{1},
R^{2} y R^{3} son grupos metilo.
\newpage
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (VI).
Dicho compuesto de fórmula (VI), sus estereoisómeros o mezclas de
los mismos, se puede se preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (V) con un fosfonato de fórmula (XIII) en presencia de una
base:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Este tipo de reacciones son conocidas en el
estado de la técnica y admiten cierta variabilidad en sus
condiciones (por ejemplo, ver Wittig ver: Maryanoff, B. E.; Reizt,
A. B. Chem. Rev. 1989, 89,
863-927). De manera preferible el fosfonato se
encuentra en exceso con respecto al compuesto de fórmula (V), más
preferiblemente en una proporción entre 1,5 a 3 equivalentes, aún
más preferible en una proporción de 2,2 equivalentes. Como se ha
mencionado, esta transformación además necesita la presencia de una
base, como por ejemplo bases de litio, como por ejemplo
n-BuLi, t-BuLi, s-BuLi, LDA, LiHMDS; bases de
sodio, como por ejemplo NaH, NaHMDS; o bases de potasio, como por
ejemplo KHMDS, t-BuOK. Preferentemente, la base es NaH. La
cantidad de base depende de la cantidad de fosfonato utilizada.
Así, de forma preferible la base se encuentra en exceso con
respecto al compuesto de fórmula (V), más preferiblemente en una
proporción entre 1,5-3. En una realización
preferente, la reacción se realiza utilizando como disolvente THF a
temperatura ambiente.
En función de las condiciones de reacción y los
sustituyentes concretos, la reacción conduce a mezclas de los
isómeros geométricos C3-C4 del compuesto (VI) en
distinta proporción. Ambos isómeros están dentro del alcance de la
presente invención, y permiten la síntesis del ácido oregánico y sus
derivados, tal y como se discute más adelante.
Un compuesto de fórmula (V) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con un oxalato de
fórmula (XII) en presencia de una base:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido;
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5; y
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha mencionado, esta transformación
además necesita la presencia de una base, como por ejemplo bases de
litio, como por ejemplo n-BuLi, t-BuLi, s-BuLi,
LDA, LiHMDS; bases de sodio, como por ejemplo NaH, NaHMDS; o bases
de potasio, como por ejemplo KHMDS, t-BuOK. Preferentemente,
la base es NaH.
Según una realización preferente la reacción se
realiza convenientemente en una mezcla de MeOH/THF, empleando una
temperatura de unos 70ºC.
\newpage
Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar
haciendo reaccionar un compuesto (III) con un compuesto de fórmula
(XI):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido,
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13;
- \quad
- X es un halógeno; y
- \quad
- cada uno de los grupos Ar se selecciona independientemente de entre los grupos arilo C_{6}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimentalmente, el tratamiento de un
compuesto de fórmula (XI) con una base conduce a la formación del
correspondiente iluro, que reacciona con el compuesto de fórmula
(III) para obtener un compuesto de fórmula (IV).
De manera preferente la base utilizada es
n-BuLi, el arilo es fenilo y el halógeno es Br.
Por tanto, es posible preparar un compuesto de
fórmula (VI) mediante la siguiente secuencia sintética:
- (i)
- reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XI), para dar un compuesto de fórmula (IV)
- (ii)
- reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para dar un compuesto de fórmula (V); y
- (iii)
- reaccionar dicho compuesto de fórmula (V) con un fosfonato de fórmula (XIII).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento para la síntesis de un
compuesto de fórmula (XI), se realizó siguiendo la metodología
descrita en García, J.; López, M.; Romeo, J. Tetrahedron:
Asymmetry 1999, 10, 2617-2626, el
cual se incorpora por referencia en su totalidad. El procedimiento
comprende las siguientes etapas
(i) reaccionar un agente bencilate en presencia
de una base con un compuesto de fórmula (XXI)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13;
para obtener un compuesto de fórmula (XXII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula
(XXII) con un agente halogenante para obtener un compuesto de
fórmula (XXV)
en
donde
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13; y
- \quad
- X es un átomo de halógeno;
y
(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula
(XXV) en presencia de un triarilfósforo de fórmula PAr_{3} para
obtener dicho compuesto de fórmula (XI).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo a una realización particular, el
compuesto de fórmula (XXI) es 1,12-dodecanodiol.
Preferiblemente, la desprotonación de éste con una base, como por
ejemplo NaH, seguido de tratamiento con un agente bencilante, como
por ejemplo BnBr, conduce al
12-benciloxi-1-dodecanol
(6). A continuación en el compuesto (6) se sustituye el alcohol por
un halógeno. De manera preferente, el halógeno es bromo. Esta
reacción de bromación puede ser llevada a cabo en presencia de
PPh_{3} y CBr_{4}.
Preferentemente, el compuesto halogenado de
fórmula (X) es transformado en un compuesto de fórmula (XI) por
tratamiento con trifenilfosfina.
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse mediante la oxidación de alcoholes de fórmula (IIa)
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
\vskip1.000000\baselineskip
Agentes oxidantes para la transformación de
alcoholes en aldehídos son conocidos por el experto en la materia
(Larock, R. C. Comprehensive Organic transformations; John
Wiley & Sons: New York, 1999, pp.: 1234-1249).
De acuerdo con una realización preferida, dicho agente oxidante se
selecciona del grupo que consiste en PCC (clorocromato de
piridinio), MnO_{2}, y DMSO/(COCl)_{2}/Et_{3}N,
preferiblemente PCC.
Dichos compuestos de fórmula (IIa) se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula (XXIVa)
en
donde
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
de acuerdo con el procedimiento descrito en
Bosone, E.; Farina, P.; Guazzi, G.; Innocenti, S.; Marotta,
V.
Synthesis 1983, 942-944, en presencia de un alcohol de fórmula R^{1}OH, en donde R^{1} tiene el significado antes indicado. Preferiblemente, R^{1} es metilo.
Synthesis 1983, 942-944, en presencia de un alcohol de fórmula R^{1}OH, en donde R^{1} tiene el significado antes indicado. Preferiblemente, R^{1} es metilo.
De acuerdo a una realización particular, el
tratamiento de \varepsilon-caprolactona (compuesto
de fórmula (XXIVa) en done m1 es 3) en medio ácido utilizando como
disolvente un alcohol de fórmula R^{1}OH, preferiblemente en
donde R^{1} es un alquilo C_{1}-C_{3}, más
preferiblemente metanol, conduce a la formación del correspondiente
compuesto de fórmula (IIa), en el que el sustituyente R^{1} se
corresponde con el resto del alcohol utilizado como disolvente.
Este alcohol de fórmula (IIa) da lugar al correspondiente compuesto
de fórmula (III) mediante reacción de oxidación. Preferentemente, el
reactivo oxidante es PCC.
Alternativamente, la cadena lateral de un
compuesto de fórmula (VIII) se puede elongar para proporcionar un
compuesto de fórmula (VIII) con una cadena más larga. De acuerdo con
una realización preferida, en el procedimiento de la invención el
compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos, es un compuesto de fórmula (VIIIa), sus estereoisómeros o
mezclas de los mismos,
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{20}, sustituido o no sustituido; y
- \quad
- m3 es un número entero entre 2 y 18;
adicionalmente comprende las siguientes
etapas
(i) activar como grupo saliente el grupo
hidroxilo de un compuesto de fórmula (VIIIa), sus estereoisómeros o
mezclas de los mismos, para formar un compuesto de fórmula (XVIII),
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- m3, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente; e
- \quad
- Y se selecciona entre -OSO_{3}H, OMs, -OTs, I y Br;
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula
(XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un
compuesto de fórmula (X)
en
donde
- \quad
- M es un metal; y
- \quad
- m4 es un número entero entre 0 y 18; y
- \quad
- se cumple la relación m3 + m4 + 2= n;
para obtener un compuesto de fórmula (VII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente,
y
(iii) someter dicho compuesto de fórmula (VII),
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de
hidrogenación.
En el contexto de la presente invención, grupos
salientes preferidos son aquellos activos frente a reactivos
organometálicos (grupos nuecleófilos) empleados en la formación de
enlaces carbono-carbono, preferentemente reactivos
de Grinard transmetalados o no con Zn, Al, o Cu. Grupos salientes
preferidos son -OTs, -I, -Br, Cl, -SO_{3}H. En una realización
preferente el grupo saliente se selecciona entre Br y OTs.
En una realización preferente, el grupo
hidroxilo se activa como el correspondiente tosilato (OTs) en
presencia de una base, como por ejemplo piridina.
Según otra realización preferente, el
tratamiento de un compuesto de fórmula (VIII) con CBr_{4} y
PPh_{3} da lugar al compuesto de fórmula (XVIII) en el que Y es
Br.
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XV) con un
fosfonato de fórmula (XIII) en presencia de una base
en
donde
- \quad
- R se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{4} son tal y como se definen anteriormente.
Las reacciones de los compuestos de fórmula (V)
o (XV) con los fosfonatos de fórmula (XIII) pueden dar lugar a
mezclas de isómeros Z(cis)/E(trans) que pueden
separarse, someterse a la siguiente etapa como mezcla o enriquecerse
en isómero Z(cis) de acuerdo con el procedimiento descrito
más abajo.
A su vez los compuestos de fórmula (XV) pueden
obtenerse haciendo reaccionar un oxalato de fórmula (XII) con un
compuesto de fórmula (XIV)
en
donde
- \quad
- R^{2} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n, R^{1} y R^{4} son tal y como se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede verse, el procedimiento seguido para
la síntesis de los compuestos de fórmula (XIV) y (XV) es análogo al
utilizado para sintetizar los compuestos de fórmula (V) y (VI), y
las condiciones pueden ser las mismas o similares.
Según una realización particular, un compuesto
de fórmula (XIV) se prepara mediante tratamiento de un alcohol de
fórmula (II) con una base y un agente sililante
en
donde
- \quad
- R^{1} y n son tal y como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos no limitativos de condiciones en las
que puede llevarse a cabo esta transformación de protección del
grupo hidroxilo pueden encontrarse en, por ejemplo, Dalla, V.;
Catteau, J. P. Tetrahedron 1999, 55,
6497-6510, y los grupos trialquilsililo que pueden
ser utilizados en esta reacción, así como reactivos apropiados para
su introducción y eliminación, son conocidos para el experto en la
materia (por ejemplo ver Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Greene's
Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons:
Hoboken, 2007.
De acuerdo a una realización particular, la base
utilizada es imidazol y el agente sililante es TBDMSCl.
De acuerdo con otra realización particular, los
compuestos de fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XXIV) en presencia de un alcohol de fórmula
R^{1}OH, en donde R^{1} y n son como se definen
anteriormente
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede verse, el procedimiento seguido para
la síntesis de los compuestos de fórmula (II) es análogo al
utilizado para sintetizar los compuestos de fórmula (IIa) , y las
condiciones pueden ser las mismas o similares.
Un aspecto adicional de la presente invención se
refiere a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de
fórmula (I),
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde n es un número entero entre 2 y 20;
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes etapas
(ai), (aii) o (aiii)
(ai) someter un compuesto de fórmula (VI), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
o
(aii) someter un compuesto de fórmula (VII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
o
(aiii) eliminar el grupo trialquilsililo de un
compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos
en
donde
- \quad
- n es un número entero entre 2 y 20;
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido;
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4y 5;
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13; y
- \quad
- R^{4} es un grupo trialquilsililo;
para obtener un compuesto de fórmula (VIII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente;
y adicionalmente comprende
\vskip1.000000\baselineskip
(b) reaccionar dicho compuesto de fórmula
(VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un agente
sulfatante para dar un compuesto de fórmula (IX), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente;
e
(c) hidrolizar los grupos éster de dicho
compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos, para proporcionar los correspondientes grupos ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
Diversos agentes sulfatantes son conocidos para
el experto en la materia. Los más comunes son SO_{3} y
HSO_{3}Cl. De manera preferible el agente sulfatante es el
complejo SO_{3}\cdotpiridina.
La hidrólisis de grupos éster para proporcionar
los correspondientes grupos ácido es conocida por experto en la
materia (ver por ejemplo, Kocienski, P. J. Protecting Groups;
Thieme: Stuttgart, 2000. pp.: 393-425). En este
caso serían condiciones inertes al doble enlace
C3-C4 y al grupo sulfato presentes en los compuestos
de fórmula (IX). Condiciones no limitativas para los propósitos de
la presente invención son, preferiblemente, aquellas en las que la
hidrólisis de los compuestos de fórmula (IX) se realiza en presencia
de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo en
presencia de LiOH, NaOH, Ba(OH)_{2}, o en presencia
de Na_{2}S.
Como se ha señalado anteriormente, ambos
estereoisómeros C3-C4 de los compuestos descritos en
la presente invención, así como la mezcla de los mismos están
incluidos dentro de la presente invención.
Por ejemplo, la reducción de un compuesto de
fórmula (VI)-Z conduce a productos de configuración
Z y la reducción de un compuesto de fórmula (VI)-E
conduce a productos de configuración Z.
Sin embargo, es posible transformar el isómero E
(trans) en el isómero Z (cis) en el correspondiente isómero
Z(cis) o enriquecer en el isómero Z(cis) una mezcla de
isómeros Z(cis)/E(trans), mediante exposición a un
medio básico. Por tanto, de acuerdo con una realización preferida el
procedimiento de la invención comprende la obtención de un
compuesto de fórmula cis-(I), cis-(VI), cis-(VII), cis-(VIII),
cis-(VIIIa), cis-(IX), cis-(XVI), cis-(XVIa) o cis-(XVIII) o el
enriquecimiento en el isómero cis- de una mezcla de isómeros cis y
trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa),
(IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII), mediante la exposición a un medio
básico de un compuesto de fórmula trans-(I), trans -(VI), trans
-(VII), trans -(VIII), trans -(VIIIa), trans -(IX), trans -(XVI),
trans -(XVIa) o trans -(XVIII), o una mezcla de isómeros cis y trans
de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX),
(XVI), (XVIa) o (XVIII) . De acuerdo con una realización preferida,
el procedimiento de la invención comprende transformar un compuesto
de fórmula trans -(VI), trans -(VII), trans -(IX) y/o trans -(XVI)
en el correspondiente compuesto de fórmula trans -(VI), trans
-(VII), trans -(IX) y/o trans -(XVI), o en mezclas de los
correspondientes isómeros cis/trans. Preferiblemente, dicho medio
básico comprende SO_{3}\cdotpiridina.
Como ya se ha indicado anteriormente, aspectos
adicionales de la presente invención son compuestos de fórmula (IV),
(V), (VI), (VII), (XV), (XVI) y (XVIII), sus estereoisómeros o
mezclas de los mismos, tal y como se han definido anteriormente.
Otro aspecto adicional es un compuesto de
fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, tal y
como se han definido anteriormente con la excepción de un compuesto
de fórmula
Otro aspecto adicional es un compuesto de
fórmula (I), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, tal y como
se han definido anteriormente, excepto
Otro aspecto adicional es un compuesto de
fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, tal y
como se han definido anteriormente, excepto
Un aspecto adicional de la presente invención se
dirige a un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (VIIIb), que comprende reaccionar un compuesto de fórmula
(XXX) con un hidruro, preferiblemente NaBH_{4} (ver Burke, S.D.;
Danheiser, R.L. Handbook of Reagents for Organic Síntesis:
Oxidizing and Reducing Agents; John Wiley & Sons:
Chichester, 1999. pp.: 394-400).
En donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{20}, sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n1 es un número entero entre 1 y 16, preferiblemente entre 3 y 12, más preferiblemente entre 5 y 10, más preferiblemente 8;
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con una realización preferida, dicho
compuesto de fórmula (XXX) se prepara haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XXXI) con un compuesto de fórmula (XXXII) en
presencia de un compuesto de fórmula PAr_{3}, preferiblemente
trifenilfosfina, en donde cada uno de los grupos Ar se selecciona
independientemente de un grupo arilo
C_{6}-C_{10}, y en donde n, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal y como se han definido anteriormente. Para ver un
ejemplo no limitativo de condiciones para la preparación de
compuestos de fórmula (XXX), ver Yavari, I.;
Samzadeh-Kermani, A. R. Tetrahedron Lett.
1998, 39, 6343-6344.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización preferida, dicho
compuesto de fórmula (XXXI) se prepara haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (XXXIII) con un oxalato de fórmula (XII) en
presencia de una base, en donde n1 y R^{2} son tal y como se han
definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención de los compuestos de fórmula (XXXI)
puede realizarse bajo las condiciones descritas en Seki, K.;
Isegawa, J.; Fukuda, M.; Ohki, M. Chem. Pharm. Bull.
1984, 32, 1568-1577; o Ashton, W. T.;
Doss, G. A. J. Heterocycl. Chem. 1993, 30,
307-311, los cuales se incorporan por referencia en
su totalidad.
En definitiva este procedimiento permite obtener
en pocas etapas y alto rendimiento los derivados del ácido oregánico
de fórmula (VIIIb) a partir de materiales de partida comerciales
(compuestos de fórmula (XXXIII) y (XII)).
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las reacciones fueron realizadas bajo
atmósfera de argon, excepto las indicadas en cada caso. Los
reactivos y disolventes utilizados provienen de las casas
comerciales Aldrich, Fluka, Merck, Sigma, Acros, Lancaster,
SDS o Scharlau, y fueron purificados por procedimientos
habituales [Armarego, W. L.; Perrin, D. D. Purification of
Lavoratory Chemicals; Butterworth-Heinemann:
Oxford, 1996] cuando fue necesario.
Los disolventes empleados fueron destilados y
secados bajo atmósfera de argon. El dioxano se desgasificó pasando
una corriente de argon antes de ser utilizado.
La purificación de los productos de reacción se
realizó por cromatografía en columna bajo presión (cromatografía
flash), utilizando como fase estacionaria gel de sílice 60
Merck (con un tamaño de partícula 230-400 mesh)
y como fase móvil disolventes previamente destilados. El eluyente
empleado se indica en cada caso y las proporciones de la mezcla de
disolventes utilizadas son siempre volumen/volumen.
El seguimiento de las reacciones se realizó por
cromatografía en placa fina (TLC), empleando cromatofolios de gel
de sílice 60 F_{254} comercializados por Merck. El
revelado de las placas se realizó empleando vapores de yodo,
disolución de 2,4-dinitrofenilhidracina al 2% en
EtOH (con un 0.04% en volumen de H_{2}SO_{4} 97%), disolución
de ácido fosfomolibdico al 10% en EtOH y visor de luz UV (254 y 366
nm).
El procedimiento general empleado para crear la
atmósfera de H_{2} necesaria para llevar a cabo las reacciones de
hidrogenación consistió en: tras hacer vacío en el matraz de
reacción, se conectó una corriente de H_{2}. El proceso
vacío/H_{2} se repitió dos veces, y finalmente se conectaron dos
globos rellenos de H_{2}.
Las reacciones en condiciones de alta presión se
llevaron a cabo en viales de vidrio de la marca Kimble.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de
^{1}H y ^{13}C (completamente desacoplados) se realizaron a
temperatura ambiente en el disolvente indicado en cada caso
(CDCl_{3} y CD_{3}OD) empleando los siguientes aparatos:
Varian Gemini-200 (200 MHz), Varian
INOVA-300 (300 MHz), Bruker
Avance-300 (300 MHz) y Varian
INOVA-400 (400 MHz). Los valores de los
desplazamientos químicos se expresan en partes por millón
(\delta, ppm), utilizando como referencia interna la señal
residual del disolvente: CDCl_{3}, 7.26 ppm
(^{1}H-RMN) y 77.0 ppm
(^{13}C-RMN); CD_{3}OD, 3.31 ppm
(^{1}H-RMN) y 49.0 ppm
(^{13}C-RMN).
Los puntos de fusión (P.f.) se midieron en un
microscopio Kofler marca Reichert.
Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron
en los espectrofotómetros Perkin-Elmer
modelos 681 y FT-IR Spectrum One, y
las frecuencias (v) de los máximos de absorción se expresan
en cm^{-1}. Las muestras se analizaron como películas entre
cristales de NaCl o en pastillas de KBr.
Los espectros de masas de baja resolución
(LRMS) se registraron: (1) por inyección directa de la
muestra en un espectrofotómetro Hewlett Packard 5973 MSD
usando la técnica de ionización por impacto electrónico (EI)
con una energía de ionización de 70 eV; o (2) en un
espectrofotómetro Hewlett Packard LCMS 1100 MSD (analizador
cuadrupolar acoplado a un HPLC) usando la técnica de ionización
química por electroespray (API-ES) en modos
positivo o negativo, aplicando un voltaje capilar de 4000 V, una
temperatura de secado de 330ºC y usando como portador una mezcla
[1:1] H_{2}O/MeOH con 1% AcOH. Los datos obtenidos están
expresados en unidades de masa (m/z) y los valores entre
paréntesis corresponden a las intensidades relativas respecto al
pico base (100%). El pico molecular se especifica como M^{+}.
Los análisis elementales (A.E.) se efectuaron
con los analizadores Perkin-Elmer 240C y
Heraus CHN-O-Rapid. Los datos
calculados y observados se expresan en tantos por ciento.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de H_{2}SO_{4} 97% (2.5 ml)
en MeOH (25 ml) se adicionó una disolución de
\varepsilon-caprolactona (25 g, 220 mmoles) en
MeOH (25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos.
Pasado ese tiempo, la mezcla se neutralizó con una disolución
acuosa de NaOH 10% (17.5 ml) y se extrajo con AcOEt (3 \times 25
ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose
(32 g, rto. cuantitativo) 6-hidroxihexanoato de
metilo (4), el cual se utilizó en el siguiente paso sin
purificar.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.55 (3H, s, -OCH_{3}), 3.53 (2H, t,
J = 6.2 Hz, H-6), 2.22 (2H, t, J = 7.2
Hz, H-2), 1.62-1.23 (6H, m,
-CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
6-hidroxihexanoato de metilo (4) (1.2 g, 8.19
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se adicionó PCC (2.65 g, 12.3
mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5
horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se suspendió en una mezcla hexano/AcOEt 1:1 (30
ml) y se filtró a través de gel de sílice para eliminar los restos
del reactivo, obteniéndose (1.16 g, rto. cuantitativo)
5-formilpentanoato de metilo (5), el cual se utilizó
en el siguiente paso sin purificar.
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 9.71 (1H, m, H-6), 3.61 (3H,
s, -OCH_{3}), 2.39 (4H, m, H-2,
H-5), 1.65 (4H, m, H-3,
H-4).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (0.595 g, 24.83 mmoles)
en DMF (18 ml) a 0ºC se adicionó una disolución de
1,12-dodecanodiol (5.0 g, 24.7 mmoles) en una
mezcla THF/DMF 2:1 (36 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2
horas. Pasado ese tiempo, se adicionó a 0ºC BnBr (4.42 g, 25.8
mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a 0ºC y se
adicionó H_{2}O (75 ml). Se separaron las fases, y la fase acuosa
se extrajo con Et_{2}O (5 \times 20 ml). La fase orgánica se
lavó con NaCl sat. (30 ml), se secó con MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto
se purificó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 10:1),
obteniéndose (3.59 g, rto. 50%)
12-benciloxi-1-dodecanol
(6), como un aceite transparente.
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.36-7.27 (5H, m,
Ar-H), 4.51 (2H, s, -OCH_{2}Ph), 3.60 (2H,
t, J = 6.5 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.60 (4H,
m), 1.40 (16H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
12-benciloxi-1-dodecanol
(6) (2.36 g, 8.06 mmoles) y PPh_{3} (2.64 g, 10.08 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se adicionó CBr_{4} (3.34 g, 10.08
mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se suspendió en hexano (115 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Pasado ese tiempo la mezcla
se filtró a vacío y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
producto se purificó por columna cromatográfica
(hexano/CH_{2}Cl_{2}, 2:1), obteniéndose (2.45 g, rto. 86%)
12-benciloxi-1-bromododecano
(7), como un aceite transparente.
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.35 (5H, m, Ar-H), 4.48 (2H,
s, -OCH_{2}Ph), 3.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.35 (2H,
t, J = 6.5 Hz), 1.85 (2H, m, -CH_{2}-), 1.58 (2H, m,
-CH_{2}-), 1.36-1.15 (16H, m, -CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
12-benciloxi-1-bromododecano
(7) (1.58 g, 4.44 mmoles) y PPh_{3} (1.28 g, 4.89 mmoles) se
calentó en un Kimble a 120ºC durante 3 horas. Pasado ese
tiempo, el producto se purificó por columna cromatográfica
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1), obteniéndose (2.5 g, rto. 91%) bromuro
de
[12-benciloxidodec-1-il]trifenilfosfonio
(8), como un aceite transparente.
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.70 (15H, m), 7.22 (5H, m,
Ar-H), 4.52 (2H, s, -OCH_{2}Ph), 3.80 (2H,
m, H-1), 3.38 (2H, t, J = 6.5 Hz,
H-12), 1.55 (4H, m, -CH_{2}-),
1.36-1.15 (16H, m, -CH_{2}-).
A una disolución de
6-hidroxihexanoato de metilo (4) (5.613 g, 38.40
mmoles) e imidazol (3.13 g, 46.08 mmoles) en DMF (50 ml) a 0ºC se
adicionó una disolución de TBDMSCl (7.16 g, 46.08 mmoles) en DMF (10
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Pasado ese tiempo se adicionó H_{2}O (80 ml) y AcOEt (40 ml). Se
separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3
\times 20 ml). La fase orgánica se lavó con CuSO_{4} sat. (2
\times 30 ml) y NaCl sat. (2 \times 30 ml), se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica
(hexano/AcOEt, 25:1), obteniéndose (6.46 g, rto. 73%)
6-(terc-butildimetilsililoxi)hexanoato de metilo (24)
como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.56 (3H, s, -OCH_{3}), 3.49 (3H, t,
J = 6.2 Hz, H-6), 2.21 (2H, t, J = 7.6
Hz, H-2), 1.61-1.20 (6H, m,
-CH_{2}-), 0.78 (9H, s, terc-BuSi), -0.06 (6H, s,
(Me)_{2}Si).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (0.507 g, 21.11 mmoles)
en THF (9.2 ml) a 0ºC se adicionó MeOH (0.23 ml). La mezcla se
agitó hasta que alcanzó temperatura ambiente. A continuación se
adicionó oxalato de dimetilo (2.29 g, 19.19 mmoles) y
6-(terc-butildimetilsililoxi)hexanoato de metilo (24)
(5.0 g, 19.19 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 3 horas. Pasado ese tiempo se adicionó H_{2}O (10 ml) y
una disolución acuosa de HCl 10% hasta pH neutro. Se separaron las
fases, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 \times 10 ml). La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó
por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 25:1), obteniéndose (4.41
g, rto. 67%)
rac-(R)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(metoxicarbonil)-2-oxoheptanoato
de metilo (25), como un aceite transparente.
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.92 (1H, t, J = 6.8 Hz,
H-3), 3.78 (3H, s, -OCH_{3}), 3.62 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.49 (2H, t, J = 5.9 Hz, H-7),
1.87-1.41 (6H, m, -CH_{2}-), 0.77 (9H, s,
terc-BuSi), -0.07 (6H, s, (Me)_{2}Si).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (0.013 g, 0.57 mmoles)
en THF (2.3 ml) se adicionó una disolución de
(dimetoxifosforil)acetato de metilo (0.105 g, 0.57 mmoles)
en THF (0.3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que
cesó el desprendimiento de H_{2}. A continuación se adicionó una
disolución de
rac-(R)-7-(terc-butildimetilsililoxi)-3-(metoxicarbonil)-2-oxoheptanoato
de metilo (25) (0.100 g, 0.29 mmoles) en THF (0.3 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado
ese tiempo, se adicionó Celita y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El producto se purificó por columna
cromatográfica (hexano/AcOEt, 15:1), obteniéndose (0.063 g, rto.
54%)
(Z)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (26-Z) y (0.024 g, rto. 21%)
(E)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (26-E), ambos como un aceite transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.67 (3H, s, -OCH_{3}), 3.62 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.57 (3H, s, -OCH_{3}), 3.48 (2H, m,
H-8), 3.29 (2H, s, H-2), 2.26 (2H,
m, H-5), 1.40 (4H, m, -CH_{2}-), 0.76 (9H, s,
terc-BuSi), -0.08 (6H, s, (Me)_{2}Si).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (200MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.67 (6H, s, -OCH_{3}), 3.57 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.49 (2H, m, H-8), 3.41 (2H, s,
H-2), 2.53 (2H, m, H-5), 1.41 (4H,
m, -CH_{2}-), 0.77 (9H, s, terc-BuSi), -0.07 (6H, s,
(Me)_{2}Si).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
(Z)-8-(terc-butildimetilsililoxi)-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (26-Z) (0.100 g, 0.24 mmoles) en HCl (1%
en MeOH, 1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Pasado ese tiempo la mezcla se neutralizó con una disolución acuosa
de NaHCO_{3} 10% (1 ml), y se adicionó CH_{2}Cl_{2} (2 ml).
Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 \times 2 ml). La fase orgánica se lavó con
NaCl sat. (2 ml), se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y
se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose (0.065 g,
rto. 95%)
(Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (27-Z) como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.79 (3H, s, -OCH_{3}), 3.73 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.69 (3H, s, -OCH_{3}), 3.63 (2H, t, J = 6.0
Hz, H-8), 3.42 (2H, s, H-2), 2.40
(2H, t, J = 7.4 Hz, H-5), 1.58 (4H, m,
-CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (27-Z) (0.100 g, 0.34 mmoles) en piridina
(6.5 ml) se adicionó SO_{3}\cdotpyr (0.276 g, 1.73 mmoles) en
pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla
H_{2}O/MeOH 1:1 (2 ml), se neutralizó con una disolución acuosa
de KOH 0.5M y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
producto se purificó por trituración con MeOH, obteniéndose (0.126
g, rto. cuantitativo)
(Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-8-sulfooxi-3-octenoato
de metilo (31-Z), como un sólido blanco.
IR (BrK): \nu 3457, 3075, 2955, 1726,
1638, 1489, 1437, 1261, 1201, 1008, 756, 683 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}). \delta 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz,
H-8), 3.78 (3H, s, -OCH_{3}), 3.73 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.69 (3H, s, -OCH_{3}), 3.42 (2H, s,
H-2), 2.40 (2H, t, J = 7.4 Hz,
H-5), 1.60 (4H, m, -CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de TsCl (0.099 g, 0.52 mmoles)
en piridina (1 ml) a 0ºC se adicionó una disolución de
(Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (27-Z) (0.100 g, 0.347 mmoles) en
piridina_{ }(1 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2
horas. Pasado ese tiempo, se adicionó H_{2}O (4 ml). Se separaron
las fases, y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 \times 4
ml). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de HCl 10%
(\times 2, hasta pH ácido), con H_{2}O (4 ml), con NaHCO_{3}
sat. (4 ml) y con NaCl sat. (4 ml), se secó con MgSO_{4} anhidro,
se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida,
obteniéndose (0.110 g, rto. 72%)
(Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-8-(p-toluensulfonil)-3-octenoato
de metilo (32-Z), como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.79 (2H, d, J = 8.3 Hz,
Ar-H), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz,
Ar-H), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz,
H-8), 3.79 (3H, s, -OCH_{3}), 3.75 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.71 (3H, s, -OCH_{3}), 3.39 (2H, s,
H-2), 2.47 (3H, s, -CH_{3}), 2.36 (2H, t, J
= 7.6 Hz, H-5), 1.80-1.45 (4H, m,
-CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(Z)-8-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (27-Z) (0.300 g, 1.04 mmoles) y CBr_{4}
(0.431 g, 1.30 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (6.5 ml) a 0ºC se
adicionó una disolución de PPh_{3} (0.341 g, 1.30 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Pasado ese tiempo, se adicionó Celita y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó
por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 4:1), obteniéndose (0.218
g, rto. 60%)
(Z)-8-bromo-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-octenoato
de metilo (29-Z), como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.80 (3H, s, -OCH_{3}), 3.74 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.70 (3H, s, -OCH_{3}), 3.42 (2H, s,
H-2), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz,
H-8), 2.39 (2H, t, J = 7.9 Hz,
H-5), 1.88 (2H, m, -CH_{2}-), 1.62 (2H, m,
-CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de bromuro de
[12-benciloxidodec-1-il]trifenilfosfonio
(8) (3.71 g, 6.0 mmoles) en THF (85 ml) a 0ºC se adicionó
n-BuLi (0.545 g, 8.52 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 45 minutos. Pasado ese tiempo, se adicionó a 0ºC una
disolución de 5-formilpentanoato de metilo (5)
(0.952 g, 8.34 mmoles) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Pasado ese tiempo la mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se adicionó NH_{4}Cl sat. (30 ml). Se
separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4
\times 15 ml). La fase orgánica se secó con MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto
se purificó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 20:1),
obteniéndose (2.61 g, rto. 53%)
(Z)-18-benciloxi-6-octadecenoato
de metilo (13), como un aceite transparente.
IR (NaCl): \nu 3004, 2926, 2854, 1741,
1496, 1454, 1435, 1362, 1204, 1170, 1102, 1028, 734, 697
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (300MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.30 (5H, m, Ar-H), 5.39 (1H,
dt, J = 7.0, 10.9 Hz, H-6 ó
H-7), 5.30 (1H, dt, J = 8.3, 10.9 Hz,
H-7 ó H-6), 4.50 (2H, s,
CH_{2}Ph), 3.66 (3H, s, -OCH_{3}), 3.46 (2H, t, J
= 6.5 Hz, H-18), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz,
H-2), 1.96 (4H, m, H-5,
H-8), 1.63 (4H, m, -CH_{2}-), 1.34 (18H, m,
-CH_{2}-).
^{13}C-RMN (50MHz,
CDCl_{3}). \delta 174.1, 138.6, 130.9, 130.4, 129.0, 128.2,
127.5, 127.3, 72.7, 70.4, 51.3, 33.9, 29.7, 29.6, 29.5, 29.5, 29.4,
29.2, 29.1, 29.0, 27.1, 26.7, 26.1, 24.5, 24.3.
LRMS(IE): m/z
402(M^{+}, 2), 371(1), 342(0),
311(14), 279(37), 261(16), 195(3),
91(100).
E.A. (C_{26}H_{42}O_{3}): Hallado:
C, 77.50, H, 10.45; Calculado: C, 77.56, H, 10.51.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (0.044 g, 1.87 mmoles)
en THF (1 ml) a 0ºC se adicionó MeOH (0.022 ml). La mezcla se agitó
hasta que alcanzó temperatura ambiente. A continuación se adicionó
oxalato de dimetilo (0.221 g, 1.87 mmoles) y
(Z)-18-benciloxi-6-octadecenoato
de metilo (13) (0.685 g, 1.70 mmoles). La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 4 horas. Pasado ese tiempo se adicionó
H_{2}O (10 ml) y una disolución acuosa de HCl 10% hasta pH
neutro. Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con
AcOEt (3 \times 7 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El producto se purificó por columna
cromatográfica (hexano/AcOEt, 15:1), obteniéndose (0.70 g, rto. 85%)
rac-(Z,R)-19-benciloxi-3-(metoxicarbonil)-2-oxo-7-nonadecenoato
de metilo (22), como un aceite transparente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
IR (NaCl): \nu 3454, 3005, 2926, 2853,
1735, 1657, 1495, 1454, 1436, 1361, 1249, 1100, 815, 735, 697
cm^{-1}.
^{1}H-RMN (300MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.29 (5H, m, Ar-H), 5.37 (1H,
dt, J = 6.1, 10.7 Hz, H-7 o
H-8), 5.31 (1H, dt, J = 6.8, 10.7 Hz,
H-8 o H-7), 4.50 (2H, s,
-CH_{2}Ph), 4.03 (1H, t, J = 6.8 Hz,
H-3), 3.88 (3H, s, -OCH_{3}), 3.72 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.46 (2H, t, J = 6.5 Hz, H-19),
1.97 (6H, m, -CH_{2}-), 1.65-1.23 (20H, m,
-CH_{2}-).
^{13}C-RMN (75MHz,
CDCl_{3}). \delta 188.5, 169.3, 160.7, 138.6, 130.8, 130.3,
128.2, 127.4, 127.3, 72.7, 70.4, 53.7, 53.1, 52.4, 29.6, 29.5,
29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 27.1, 27.0, 26.9, 26.7, 26.6,
26.1.
LRMS(IE): m/z
488(M^{+}, 0), 457(0), 397(2), 347(8),
287(30), 237(9), 91(100).
E.A. (C_{29}H_{44}O_{6}): Hallado:
C, 71.20, H, 9.00; Calculado: C, 71.28, H, 9.08.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (0.147 g, 6.12 mmoles)
en THF (10.6 ml) se adicionó una disolución de
(dimetoxifosforil)acetato de metilo (1.11 g, 6.12 mmoles) en
THF (3.2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que
cesó el desprendimiento de H_{2}. A continuación se adicionó una
disolución de
rac-(Z,R)-19-benciloxi-3-(metoxicarbonil)-2-oxo-7-nonadecenoato
de metilo (22) (1.36 g, 2.78 mmoles) en THF (3.2 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado
ese tiempo, se adicionó Celita y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El producto se purificó por columna
cromatográfica (hexano/AcOEt, 10:1), obteniéndose (0.754 g, rto.
50%)
(3Z,8Z)-20-benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8-icosadienoato
de metilo (23-Z) y (0.261 g, rto. 18%)
(3E,8Z)-20-benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8-icosadienonato
de metilo (23-E), ambos como un aceite transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
IR (NaCl): \nu 3448, 3003, 2926, 2853,
1735, 1645, 1495, 1454, 1435, 1314, 1268, 1198, 1169, 1099, 1027,
797, 736, 698 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (300MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.29 (5H, m, Ar-H), 5.39 (1H,
dt, J = 6.6, 10.5 Hz, H-8 o
H-9), 5.35 (1H, dt, J = 6.8, 10.5 Hz,
H-9 o H-8), 4.50 (2H, s,
-OCH_{2}Ph), 3.79 (3H, s, -OCH_{3}), 3.73 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.69 (3H, s, -OCH_{3}), 3.46 (2H, t, J = 6.5
Hz, H-20), 3.40 (2H, s, H-2), 2.34
(2H, m, -CH_{2}-), 2.02 (4H, m, -CH_{2}-),
1.65-1.23 (20H, m, -CH_{2}-).
^{13}C-RMN (75MHz,
CDCl_{3}). \delta 169.7, 169.3, 166.2, 145.6, 138.4, 130.9,
128.5, 127.9, 127.9, 127.2, 125.4, 72.5, 70.1, 52.0, 51.8, 51.8,
33.4, 30.5, 29.5, 29.4, 29.3, 29.2, 29.2, 29.0, 27.2, 27.0, 26.4,
25.9.
LRMS(IE): m/z
544(M^{+}, 0), 512(2), 485(2), 453(2),
389(23), 329(8), 198(45), 166(50),
91(100).
E.A. (C_{32}H_{48}O_{7}): Hallado:
C, 70.45, H, 9.00; Calculado: C, 70.56, H, 8.88.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (NaCl): \nu 3436, 3000, 2926, 2853,
1741, 1435, 1251, 1201, 1169, 1101, 1014, 735, 697 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (300MHz,
CDCl_{3}). \delta 7.31 (5H, m, Ar-H), 5.37 (1H,
dt, J = 7.0, 10.9 Hz, H-8 o
H-9), 5.33 (1H, dt, J = 8.3, 10.9 Hz,
H-9 o H-8), 4.50 (2H, s,
-OCH_{2}Ph), 3.78 (6H, s, -OCH_{3}), 3.68 (3H, s,
-OCH_{3}), 3.51 (2H, s, H-2), 3.46 (2H, t,
J = 6.5 Hz, H-20), 2.58 (2H, m, -CH_{2}-),
2.07 (4H, m, -CH_{2}-), 1.65-1.23 (20H, m,
-CH_{2}-).
^{13}C-RMN (75MHz,
CDCl_{3}). \delta 170.4, 168.6, 167.4, 146.5, 143.7, 138.6,
131.0, 130.6, 128.7, 128.5, 128.1, 127.4, 127.2, 72.7, 70.3, 51.9,
51.8, 51.6, 36.4, 29.6, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.2, 29.0, 28.5,
27.1, 26.8, 26.0.
LRMS(IE): m/z
544(M^{+}, 0), 512(1), 453(3), 421(8),
389(26), 357(13), 198(21), 91(100).
E.A. (C_{32}H_{48}O_{7}): Hallado:
C, 70.50, H, 9.05; Calculado: C, 70.56, H, 8.88.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(3Z,8Z)-20-benciloxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3,8-icosadienoato
de metilo (23-Z) (0.217 g, 0.398 mmoles) en
1,4-dioxano (4.33 ml) se adicionó Pd/C (0.042 g, 5%
en peso, 0.02 mmoles). La mezcla se agitó bajo atmósfera de
hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Pasado ese tiempo,
la mezcla se filtró a través de Celita con AcOEt y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó
por columna cromatográfica (hexano/AcOEt, 3:1), obteniéndose (0.149
g, rto. 82%)
(Z)-20-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosenoato
de metilo (33-Z), como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(Z)-20-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosenoato
de metilo (33-Z) (0.102 g, 0.22 mmoles) en piridina
(4.2 ml) se adicionó SO_{3}\cdotpyr (0.181 g, 1.11 mmoles) en
pequeñas porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a
presión reducida. El residuo se suspendió en una mezcla
H_{2}O/MeOH 1:1 (2 ml), se neutralizó con una disolución acuosa
de KOH 0.5M y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
producto se purificó por trituración con MeOH, obteniéndose (0.119
g, rto. cuantitativo)
(Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato
de metilo (37-Z), como un sólido blanco.
Pf.: 129-130ºC.
IR (BrK): \nu 3452, 2923, 2852, 1733,
1643, 1436, 1255, 1217, 1065, 1008, 773, 619, 577 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}). \delta 4.10 (2H, m, H-20), 3.79 (3H,
s, -OCH_{3}), 3.73 (3H, s, -OCH_{3}), 3.69 (3H, s, -OCH_{3}),
3.41 (2H, s, H-2), 2.33 (4H, m, -CH_{2}-),
1.60-1.24 (26H, m, -CH_{2}-).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}). \delta 170.2, 169.7, 166.7, 146.1, 125.4, 69.8, 52.3,
52.1, 33.7, 31.3, 29.9, 29.5, 29.3, 27.5, 25.8.
LRMS(IE): m/z
536(M^{+}, 0), 518(13), 486(6),
458(10), 426(5), 346(7), 287(6),
198(44), 166(88), 55(100).
E.A. (C_{25}H_{44}O_{10}S):
Hallado: C, 56.00, H, 8.30; Calculado: C, 55.95, H, 8.26.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(E)-20-hidroxi-3,4-bis(metoxicarbonil)-3-icosenoato
de metilo (33-E) (0.102 g, 0.22 mmoles) en piridina (4.2 ml)
se adicionó SO_{3}\cdotpyr (0.181 g, 1.11 mmoles) en pequeñas
porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Pasado ese tiempo, se eliminó el disolvente a presión
reducida. El residuo se suspendió en una mezcla H_{2}O/MeOH 1:1 (2
ml), se neutralizó con una disolución acuosa de KOH 0.5M y se
eliminó el disolvente a presión reducida. El producto se purificó
por trituración con MeOH, obteniéndose (0.119 g, rto. cuantitativo)
una mezcla de
(E)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato
de metilo (37-E) y
(Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato
de metilo (37-Z) en proporción 2:3, respectivamente,
como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}). \delta 4.10 (2H, m, H-20
37-Z), 3.97 (2H, m, H-20
37-E), 3.79 (3H, s, -OCH_{3} 37-Z), 3.78
(6H, s, -OCH_{3} 37-E), 3.73 (3H, s, -OCH_{3}
37-Z), 3.69 (3H, s, -OCH_{3}
37-Z), 3.68 (3H, s, -OCH_{3} 37-E), 3.50
(2H, s, H-2 37-E), 3.41 (2H, s,
H-2 37-Z), 2.60 (4H, m, -CH_{2}-
37-E), 2.33 (4H, m, -CH_{2}- 37-Z),
1.60-1.24 (26H, m, -CH_{2}- 37-Z,
37-E).
LRMS(IE): m/z
536(M^{+}, 0), 518(13), 486(6),
458(10), 426(5), 346(7), 287(6),
198(44), 166(88), 55(100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-20-sulfooxi-3-icosenoato
de metilo (37-Z) (0.059 g, 0.11 mmoles) en THF (4.7
ml) se adicionó una disolución acuosa de LiOH 1M (3.3 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Pasado ese tiempo
se adicionó H_{2}O (5 ml). Se separaron las fases. La fase acuosa
se lavó con AcOEt (2 \times 5 ml), se acidificó con una disolución
acuosa de HCl 10% y se extrajo con AcOEt (3 \times 5 ml). La fase
orgánica de extracción se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro, se
filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose
(0.048 g, rto. 88%) ácido
(Z)-3,4-dicarboxi-20-sulfooxi-3-icosenoico
(1-Z), como un sólido blanco.
Pf.: 63-65ºC.
IR (NaCl): \nu 3436, 2919, 2849, 1771,
1732, 1644, 1464, 1190, 1052 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (300MHz,
CD_{3}OD). \delta 3.88 (2H, t, J = 6.5 Hz,
H-20), 3.61 (2H, s, H-2), 2.23 (2H,
m, -CH_{2}-), 1.55-1.18 (28H, m, -CH_{2}-).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (0.253 g, 10.57 mmoles)
en THF (5 ml) a 0ºC se adicionó MeOH (0.5 ml). La mezcla se agitó
hasta alcanzar temperatura ambiente. A continuación se adicionó
oxalato de dimetilo (1.14 g, 9.69 mmoles) y una disolución de
2-undecanona (1.5 g, 8.8 mmoles) en THF (3 ml).32 La
mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 5 horas. Pasado ese
tiempo se adicionó AcOEt (10 ml) y una disolución acuosa de HCl 10%
(10 ml). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con
AcOEt (3 \times 10 ml). La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a
presión reducida. El producto se purificó por columna
cromatográfica (hexano/AcOEt, 100:1), obteniéndose (1.18 g, rto.
52%)
(Z)-2-hidroxi-4-oxo-2-tridecenoato
de metilo (84), como un aceite incoloro.
IR (NaCl): \nu 2922, 2853, 1739, 1720,
1648, 1543, 1437, 1018 cm-1.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}). \delta 6.35 (1H, s, H-3), 3.88 (3H,
s, -OCH3), 2.46 (2H, t, J = 7.1 Hz, H-5),
1.63 (2H, m, H-6), 1.25 (12H, sancho, -CH2-), 0.86
(3H, m, -CH3).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}). \delta 203.3, 166.3, 162.6, 101.6, 53.0, 48.8, 31.7,
29.3, 29.1, 29.0, 24.8, 23.3, 20.9, 14.0.
LRMS(IE): m/z
256(M+, 0), 197(100), 168(1), 155(12),
144(12).
E.A. (C1_{4}H_{24}O_{4}): Hallado:
C, 65.50, H, 9.50; Calculado: C, 65.60, H, 9.44.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(Z)-2-hidroxi-4-oxo-2-tridecenoato
de metilo (84) (0.250 g, 0.97 mmoles) y PPh_{3} (0.255 g, 0.97
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a 0ºC se adicionó una disolución
de DMAD (0.138 g, 0.97 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml).La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Pasado ese tiempo
se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo de reacción se
disolvió en tolueno (10 ml), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 6 horas. A continuación se eliminó el disolvente a presión
reducida. El producto se purificó por columna cromatográfica
(hexano/AcOEt, 6:1), obteniéndose (0.240 g, rto. 64%)
(2Z,4Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-6-oxo-2,4-pentadecadienoato
de metilo (86), como un aceite incoloro.
IR (NaCl): \nu 3428, 2952, 2928, 2851,
1727, 1695, 1436, 1254, 1029 cm^{-1}.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}). \delta 6.32 (1H, s, H-5), 6.11 (1H,
s, H-2), 3.91 (3H, s, - OCH3), 3.88 (3H, s, -OCH3),
3.75 (3H, s, -OCH3), 2.54 (2H, t, J = 7.3 Hz,
H-7), 1.62 (2H, m, H-8), 1.24 (12H,
sancho, -CH2-), 0.86 (3H, t, J = 6.1 Hz, -CH3).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}). \delta 198.3, 166.2, 165.9, 164.4, 142.8, 138.9,
129.9, 124.5, 53.1, 53.0, 52.4, 38.6, 31.8, 29.3, 29.2, 29.0, 28.8,
23.5, 22.6, 14.0.
LRMS(IE): m/z
382(M+, 1), 351(4), 323(90), 291(11),
265(3), 255(10), 227(32), 196(100).
E.A. (C_{20}H_{30}O_{7}): Hallado:
C, 62.90, H, 8.00; Calculado: C, 62.81, H, 7.91.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(2Z,4Z)-3,4-bis(metoxicarbonil)-6-oxo-2,4-
pentadecadienoato de metilo (86) (0.360 g, 0.941 mmoles) en una
mezcla CH2Cl_{2}/MeOH 5:2 (21 ml) a 0ºC se adicionó NaBH_{4}
(0.009 g, 0.244 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora.
Pasado ese tiempo se adicionó NH_{4}Cl sat. (10 ml). Se separaron
las fases, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2
\times 10 ml). La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}
anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida. El
producto se purificó por columna cromatográfica (hexano/AcOEt,
4:1), obteniéndose (0.020 g, rto. 6%)
rac-(Z,R)-3,4-bis(metoxicarbonil)-6-hidroxi-3-pentadecenoato
de metilo (93), como un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}). \delta 3.80 (3H, s, -OCH3), 3.74 (3H, s, -OCH3), 3.70
(3H, s, -OCH3), 3.66 (1H, m, H-6), 3.46 (2H, s,
H-2), 2.48 (2H, d, J = 6.0 Hz, H- 5),
1.64-1.43 (4H, m, -CH2-), 1.25 (16H, sancho, -CH2-),
0.86 (3H, m, -CH3).
LRMS(IE): m/z
386(M+, 0), 353(0), 320(2), 295(1),
265(0), 235(1), 198(91), 166(100),
139(28), 111(10).
Claims (20)
1. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula (VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{20}, sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n es un número entero entre 2 y 20;
caracterizado porque comprende al menos
una de las siguientes etapas (a), (b) o (c)
(a) someter un compuesto de fórmula (VI), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de
hidrogenación
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen anteriormente;
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5; y
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) someter un compuesto de fórmula (VII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de
hidrogenación
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente;
o
\newpage
(c) eliminar el grupo trialquilsililo de un
compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente; y
- \quad
- R^{4} es un grupo trialquilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde dicha hidrogenación emplea Pd/C como catalizador y
1,4-dioxano como disolvente.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en donde el compuesto de fórmula (VIII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, es un compuesto de fórmula
(VIIIa), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{20}, sustituido o no sustituido; y
- \quad
- m3 es un número entero entre 2 y 18;
que adicionalmente comprende las siguientes
etapas
(i) activar como grupo saliente el grupo
hidroxilo de un compuesto de fórmula (VIIIa), sus estereoisómeros o
mezclas de los mismos, para formar un compuesto de fórmula (XVIII),
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- m3, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente; e
- \quad
- Y se selecciona entre -OSO_{3}H, -OMs, -OTs, I y Br;
\newpage
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula
(XVIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un
compuesto de fórmula (X)
en
donde
- \quad
- M es un metal, preferiblemente seleccionado de entre reactivos de Grinard transmetalados o no con Zn, Al, o Cu; y
- \quad
- m4 es un número entero entre 0 y 18; y
- \quad
- se cumple la relación m3 + m4 + 2= n;
para obtener un compuesto de fórmula (VII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente,
y
(iii) someter dicho compuesto de fórmula (VII),
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una reacción de
hidrogenación.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto de fórmula (VII)
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen en la reivindicación 1;
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Procedimiento para la síntesis de un
compuesto de fórmula (VII) tal y como se define en la reivindicación
4, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado
porque comprende la hidrogenación selectiva del doble enlace del
compuesto de fórmula (VI), tal y como se define en la reivindicación
1, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
\newpage
6. Compuesto de fórmula (VI)
en
donde
- \quad
- m1, m2, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen en la reivindicación 1;
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento para la obtención de un
compuesto de fórmula (VI) tal y como se define en la reivindicación
6, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado
porque comprende las etapas
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (III) con
un compuesto de fórmula (XI), para dar un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido,
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13;
- \quad
- X es un halógeno; y
- \quad
- cada uno de los grupos Ar se selecciona independientemente de entre grupos arilo C_{6}-C_{10}.
(ii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (IV)
con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para dar un
compuesto de fórmula (V)
en
donde
- \quad
- m1, m2, R^{1} y R^{2} son tal y como se definen anteriormente;
y
(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula (V)
con un fosfonato de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque la preparación de dicho compuesto de
fórmula (III) comprende las etapas de
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XXIVa)
en presencia de un alcohol de fórmula R^{1}OH para dar un
compuesto de fórmula (IIa)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
y
(ii) oxidar a aldehído el hidroxilo primario del
compuesto de fórmula (IIa).
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuesto de fórmula (XVI), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- n es un número entero entre 2 y 20;
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es un grupo trialquilsililo;
\newpage
10. Procedimiento para la síntesis de un
compuesto de fórmula (XVI) tal y como se define en la reivindicación
9, sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, caracterizado
porque comprende las etapas de
(i) reaccionar un compuesto de fórmula (XXIV) en
presencia de un alcohol de fórmula R^{1}OH para dar un compuesto
de fórmula (II)
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n es un número entero entre 2 y 20;
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) proteger el grupo hidroxilo libre de dicho
compuesto de fórmula (II) con un trialquilsililo para obtener un
compuesto de fórmula (XIV)
en
donde
- \quad
- R^{1} y n son tal y como se definen anteriormente; y
- \quad
- R^{4} es un grupo trialquilsililo;
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) reaccionar dicho compuesto de fórmula
(XIV) con un oxalato de fórmula (XII) en presencia de una base para
obtener un compuesto de fórmula (XV)
en
donde
- \quad
- R^{2} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n, R^{1} y R^{4} son tal y como se definen anteriormente;
y
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) reaccionar dicho compuesto de fórmula (XV)
con un fosfonato de fórmula (XIII) en presencia de una base
en
donde
- \quad
- R se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{4} sustituido o no sustituido por uno o más átomos de halógeno, bencilo, fenilo y tolilo; y
- \quad
- R^{3} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Procedimiento para la síntesis de un
compuesto de fórmula (I),
- \quad
- en donde n es un número entero entre 2 y 20;
sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,
caracterizado porque comprende al menos una de las siguientes
etapas (ai), (aii) o (aiii)
(ai) someter un compuesto de fórmula (VI), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
o
(aii) someter un compuesto de fórmula (VII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, a una hidrogenación
o
(aiii) eliminar el grupo trialquilsililo de un
compuesto de fórmula (XVI), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos
en
donde
- \quad
- n es un número entero entre 2 y 20;
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido;
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13; y
- \quad
- R^{4} es un grupo trialquilsililo;
para obtener un compuesto de fórmula (VIII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se han definido anteriormente;
y adicionalmente comprende
(b) reaccionar dicho compuesto de fórmula
(VIII), sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, con un agente
sulfatante para dar un compuesto de fórmula (IX), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \quad
- n, R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal y como se definen anteriormente;
e
(c) hidrolizar los grupos éster de dicho
compuesto de fórmula (IX), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos, para proporcionar los correspondientes grupos ácido.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende la obtención de un
compuesto de fórmula cis-(I), cis-(VI), cis-(VII), cis-(VIII),
cis-(VIIIa), cis-(IX), cis-(XVI), cis-(XVIa) o cis-(XVIII) o el
enriquecimiento en el isómero cis- de una mezcla de isómeros cis y
trans de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa),
(IX), (XVI), (XVIa) o (XVIII), mediante la exposición a un medio
básico de un compuesto de fórmula trans-(I), trans -(VI), trans
-(VII), trans -(VIII), trans -(VIIIa), trans -(IX), trans -(XVI),
trans -(XVIa) o trans -(XVIII), o una mezcla de isómeros cis y trans
de un compuesto de fórmula (I), (VI), (VII), (VIII), (VIIIa), (IX),
(XVI), (XVIa) o (XVIII).
\newpage
13. Compuesto de fórmula (VIII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{20}, sustituido o no sustituido; y
- \quad
- n es un número entero entre 0 y 20;
con la excepción de un compuesto de fórmula
14. Compuesto de fórmula (I), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos,
- \quad
- en donde n es un número entero entre 2 y 20;
excepto
15. Compuesto de fórmula (IX), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- n es un número entero entre 2 y 20; y
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido;
excepto
16. Compuesto de fórmula (IV), su
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- R^{1} se selecciona de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido,
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4 y 5;
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Compuesto de fórmula (V), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido,
- \quad
- m1 es un número entero que se selecciona entre 0, 1, 2, 3, 4y 5;
- \quad
- m2 es un número entero entre 0 y 13.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuesto de fórmula (XV), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- n es un entero entre 2 y 20;
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido; y
- \quad
- R^{4} es un grupo trialquilsililo.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuesto de fórmula (XVIII), sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos
en
donde
- \quad
- R^{1}, R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente de un alquilo C_{1}-C_{20} sustituido o no sustituido;
- \quad
- m3 es un número entero entre 2 y 18; e
- \quad
- Y se selecciona entre -OSO_{3}H, OTs y Br.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Uso de al menos un compuesto seleccionado
entre los compuestos de fórmula (II), (III), (IV),(V), (VI), (VII),
(VIII), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVIII) y
(XXIV) tal y como se definen en las reivindicaciones anteriores, sus
estereoisómeros o mezclas de los mismos, para la síntesis de un
compuesto de fórmula (I), sus estereoisómeros o mezclas de los
mismos.
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