KR20170052587A - 2-(1'h-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 효율적이고 확장 가능한 합성 - Google Patents

2-(1'h-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 효율적이고 확장 가능한 합성 Download PDF

Info

Publication number
KR20170052587A
KR20170052587A KR1020177006476A KR20177006476A KR20170052587A KR 20170052587 A KR20170052587 A KR 20170052587A KR 1020177006476 A KR1020177006476 A KR 1020177006476A KR 20177006476 A KR20177006476 A KR 20177006476A KR 20170052587 A KR20170052587 A KR 20170052587A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
reaction mixture
compound
group
substituted
Prior art date
Application number
KR1020177006476A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102282187B1 (ko
Inventor
지아셍 송
수오밍 장
구오동 리
루칭 양
Original Assignee
에이에이치알 파마슈티칼스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이에이치알 파마슈티칼스, 인크. filed Critical 에이에이치알 파마슈티칼스, 인크.
Publication of KR20170052587A publication Critical patent/KR20170052587A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102282187B1 publication Critical patent/KR102282187B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B43/00—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen
    • C07B43/08—Formation or introduction of functional groups containing nitrogen of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/47—Preparation of carboxylic acid esters by telomerisation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (ITE) 및 그의 구조 유사체를 합성하는 방법. 상기 방법은 축합 반응 또는 축합 및 산화 반응을 포함하여 ITE 또는 그의 구조 유사체의 티아졸린 또는 티아졸 모이어티를 형성시킨다.

Description

2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 효율적이고 확장 가능한 합성 {EFFICIENT AND SCALABLE SYNTHESIS OF 2-(1'H-INDOLE-3'-CARBONYL)-THIAZOLE-4-CARBOXYLIC ACID METHYL ESTER AND ITS STRUCTURAL ANALOGS}
본 발명은 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 합성에 관한 것이다.
아릴 탄화수소 수용체 (Ah 수용체 또는 AhR)는 다수의 중요한 생물학적 및 약리학적 과정을 매개하는 리간드-유도성 전사 인자이다. 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (ITE) (송(Song) 등 2002, 미국 특허 6,916,834)는 상기 수용체에 대한 내인성 리간드이다. ITE를 사용하여 AhR-매개 생물학적 과정 및 치료 잠재력을 연구하고, 장애, 예컨대 암 (US 2012/0214853, 미국 특허 8,604,067, 왕(Wang) 등 2013, 쳉(Cheng) 등 2015), 비만 (미국 특허 7,419,992), 및 면역 체계의 불균형 작용과 관련된 병태 (퀸타나(Quintana) 등 2010, 뉴전트(Nugent) 등 2013)를 치료할 수 있다.
원래의 ITE 합성 체계 (그시바치(Grzywacz) 등 2003, 미국 특허 7,002,019)는 그의 구조 식별의 초기 확인을 위한 ITE의 소규모 합성 (송 등 2002, 미국 특허 6,916,834)을 위해 및 실험실 규모의 생체의학 연구를 위해 제공되었다. 그러나, 원래의 합성 체계는 대형 동물 및 인간 대상체 또는 요법에서 임상 연구에 필요한 수준으로 ITE를 효율적으로 생성할 수 없다.
원래의 ITE 합성 체계 (그시바치 등 2003, 미국 특허 7,002,019)에서 티아졸린 고리를 형성시키기 위한 분자내 고리화의 효율은 극히 낮고 그의 합성 규모가 증가함에 따라 훨씬 더 낮아진다. 이 핵심 단계의 비효율은 전체 합성의 효율을 심각하게 제한한다. 분자내 고리화는 인접한 카르보닐 기에 의해 방해될 가능성이 크다. 카르보닐 기의 존재로 인해, 다른 고리화 반응을 사용한 성공은 예측할 수 없다.
ITE 및 그의 구조 유사체의 대규모 생산을 위한 효율적이고 확장 가능한 공정을 개발하기 위해 티아졸린 또는 티아졸 고리를 효율적으로 형성시키는 신규 합성이 필요하다.
발명의 개요
본원에는, 예를 들어, 인돌 및 티아졸린 또는 인돌 및 티아졸의 모이어티를 함유하는 골격을 형성하는 중간체의 매우 효율적인 축합을 사용하여, 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (ITE) 및 그의 구조 유사체를 합성하는 방법이 개시된다. 본원에 개시된 방법은 원래의 합성 체계에 존재하는 병목을 제거하고, 그로 인해 합성의 효율 및 확장성을 극적으로 증가시킨다. 게다가, 본원에 개시된 방법은 안전하고 제어 가능하며, 모든 반응 단계에 온화한 조건을 사용하고, 용이하게 입수 가능한, 저비용 물질 및 시약을 사용한다.
본원에는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염과 축합시켜, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 방법이 개시된다:
<화학식 II>
Figure pct00001
<화학식 III>
Figure pct00002
<화학식 IV>
Figure pct00003
화학식 II, III, 및 IV에서, 치환기 W, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 산소 (O) 및 황 (S)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 RN은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오, 및 ―S(O)nR8 (n = 0 내지 2, R8은 S에 직접 연결된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 및 할로티오카르보닐티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 RN은 아미노 보호 기로부터 추가로 선택될 수 있다. 축합은 바람직하게는 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 축합은 바람직하게는 염기의 존재하에 수행된다.
상기 기재된 방법은 화학식 IV의 화합물을 산화시켜 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 임의로 포함할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00004
화학식 I에서, 치환기는 화학식 II, III, 및 IV에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
일부 변형에서, 화학식 I의 화합물을 수득하는 데 사용되는 산화 단계는 화학식 IV의 화합물이 합성된 반응 혼합물로부터 화학식 IV의 화합물의 실질적인 단리 없이 수행된다.
일부 변형에서, 화학식 I의 화합물을 수득하는 데 사용되는 산화 단계는 산화제를 반응 혼합물 또는 용매로 희석된 반응 혼합물을 포함하는 희석된 반응 혼합물에 직접 첨가하는 것을 포함한다.
일부 변형에서, 상기 방법은 축합 단계 후 및 산화 단계 전에, 적어도 약 2배의 양으로 반응 혼합물을 희석하는 것을 추가로 포함한다.
일부 변형에서, 상기 방법은 축합 단계 후 및 산화 단계 전에, 반응 혼합물 또는 용매로 희석된 반응 혼합물을 포함하는 희석된 반응 혼합물을 축합이 수행되는 축합 반응 온도로부터 냉각된 온도로 냉각하는 것을 추가로 포함한다. 냉각된 온도는 축합 반응 온도보다 적어도 약 10℃ 더 낮을 수 있다.
일부 변형에서, 상기 방법은 반응 혼합물 또는 희석된 반응 혼합물이 냉각된 온도에 있을 때 산화제를 반응 혼합물 또는 희석된 반응 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
일부 변형에서, 산화는 냉각된 온도에서 수행된다.
일부 변형에서, 상기 방법은 냉각 후에, 반응 혼합물 또는 희석된 반응 혼합물을 냉각된 온도로부터 가열된 온도로 가열하고 가열된 온도에서 산화를 수행하는 것을 추가로 포함한다. 일부 변형에서, 가열된 온도는 냉각된 온도보다 적어도 약 10℃ 더 높을 수 있다.
또한, 본원에는 화학식 V의 화합물 또는 그의 염을 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염과 축합시켜, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 포함하는 방법이 개시된다:
<화학식 V>
Figure pct00005
<화학식 VI>
Figure pct00006
<화학식 I>
Figure pct00007
.
화학식 V, VI, 및 I에서, X는 이탈 기, 예컨대 염소 (Cl), 브로민 (Br), 아이오딘 (I), ―OS(O)2CH3, 및 ―OS(O)2C6H4CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 이탈 기이다. W, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 산소 (O) 및 황 (S)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 RN은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오, 및 ―S(O)nR8 (n = 0 내지 2, R8은 S에 직접 연결된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 및 할로티오카르보닐티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 RN은 아미노 보호 기로부터 추가로 선택될 수 있다.
이 방법의 목적 및 이점은 더욱 자세하게는 첨부된 도면과 함께 이루어진 본 발명의 바람직한 실시양태의 다음의 상세한 설명으로부터 드러날 것이다.
도 1은 예시적인 화합물 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (ITE)를 합성하는 예시적인 방법의 반응식을 나타낸다. 반응식 A는 다수의 중간체를 통해 1H-인돌로부터 ITE를 합성하는 방법을 나타낸다. 반응식 B는 중간체 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-4,5-디히드로-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (ITE-4)의 정제 없이 한 용기 ("원-포트")에서 1H-인돌-3-일(옥소)아세토니트릴 (ITE-3)로부터 ITE를 합성하는 방법을 나타낸다. 반응식 C는 중간체 2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에탄티오아미드 (ITE-4-A2)를 통해 ITE-3으로부터 ITE를 합성하는 방법을 나타낸다. MTBE, 메틸 tert-부틸 에테르. EtOH, 에탄올. EA, 에틸 아세테이트. TFAA, 트리플루오로아세트산 무수물. DMF, 디메틸포름아미드. DBU, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔. DCM, 디클로로메탄. NBS, N-브로모숙신이미드. TEA, 트리메틸아민. MeOH, 메탄올.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용된 모든 과학 기술 용어는 구체적으로 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 사용되는 것들과 동일하다.
"ITE"는 아릴 탄화수소 수용체 (Ah 수용체 또는 AhR)라는 수용체에 대한 내인성 리간드인 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르를 의미한다.
ITE의 "구조 유사체" 또는 간단히 "유사체"는 ITE의 화학 구조와 유사한 화학 구조를 갖는 임의의 화합물을 지칭한다. 구조 유사체의 예는 동일한 탄소 주쇄를 가지나 탄소 주쇄에서 탄소 상에 상이한 치환기를 갖거나 탄소 주쇄에서 탄소의 상이한 포화도를 갖는 화합물을 포함한다.
"히드록시", "티올", "시아노", "니트로", 및 "포르밀"은, 각각, ―OH, ―SH, ―CN, ―NO2, 및 ―CHO를 지칭한다.
"알킬"은 선형, 분지형 및 고리형 연결의 조합을 포함한, 선형, 분지형 또는 고리형 방식으로 연결된 1개 내지 8개의 수소-포화 탄소를 지칭한다.
"할로"는 할로겐 원자 중 어느 한 원자, 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I)을 지칭한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로(들)에 의해 치환된 알킬을 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는, 선형, 분지형, 고리형, 또는 그의 조합으로, 2개 내지 8개의 탄소를 함유하는 탄화수소의 기를 지칭한다.
"할로알케닐"은 1개 이상의 할로(들)에 의해 치환된 알케닐을 지칭한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는, 선형, 분지형, 고리형, 또는 그의 조합으로, 2개 내지 8개의 탄소를 함유하는 탄화수소의 기를 지칭한다.
"할로알키닐"은 1개 이상의 할로(들)에 의해 치환된 알키닐을 지칭한다.
"아미노 보호 기"는 아미노 기능의 보호에 통상적으로 사용되는 임의의 기를 나타낸다. 이러한 보호 기는 문헌 [P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition" John Wiley and Sons, Inc., New York, ⓒ2014, ISBN-13: 978-1118057483]에서 논의되어 있고, 이 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 아미노 보호 기는 알킬 카르바메이트, 상응하는 아미드의 모이어티 등, 예컨대 알릴 카르바메이트 (Alloc), t-부틸 카르바메이트 (BOC), 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (FMOC), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드 (TFA), 프탈이미드, 벤질아민, 트리페닐메틸아민 (트리틸아민), 벤질리덴아민, p-톨루엔술폰아미드, 토실아미드 등을 포함한다.
"아미노"는 ―NRaRb를 지칭하고, 여기서 둘 다 N에 직접 연결된, Ra 및 Rb는수소, 중수소, 할로, 히드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오, 질소 보호 기, 또는 ―S(O)nRc (n = 0 내지 2, Rc는 S에 직접 연결된다)로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 여기서 Rc는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 또는 할로티오카르보닐티오로부터 독립적으로 선택된다.
"알콕시"는 산소 원자에 연결된 알킬 (―O―알킬)을 지칭한다.
"할로알콕시"는 산소 원자에 연결된 할로알킬 (―O―할로알킬)을 지칭한다.
"티오알콕시"는 황 원자에 연결된 알킬 (―S―알킬)을 지칭한다.
"할로티오알콕시"는 황 원자에 연결된 할로알킬 (―S―할로알킬)을 지칭한다.
"카르보닐"은 ―(CO)―를 지칭하고, 여기서 (CO)는 산소가 이중 결합으로 탄소에 연결되어 있음을 나타낸다.
"알카노일 (또는 아실)"은 카르보닐 기에 연결된 알킬 [―(CO)―알킬]을 지칭한다.
"할로알카노일 (또는 할로아실)"은 카르보닐 기에 연결된 할로알킬 [―(CO)―할로알킬]을 지칭한다.
"티오카르보닐"은 ―(CS)―를 지칭하고, 여기서 (CS)는 황이 이중 결합으로 탄소에 연결되어 있음을 나타낸다.
"티오알카노일 (또는 티오아실)"은 티오카르보닐 기에 연결된 알킬 [―(CS)―알킬]을 지칭한다.
"할로티오알카노일 (또는 할로티오아실)"은 티오카르보닐 기에 연결된 할로알킬 [―(CS)―할로알킬]을 지칭한다.
"카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 알카노일 (또는 아실) [―O―(CO)―알킬]을 지칭한다.
"할로카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 할로알카노일 (또는 할로아실) [―O―(CO)―할로알킬]을 지칭한다.
"카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 알카노일 (또는 아실) [―S―(CO)―알킬]을 지칭한다.
"할로카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 할로알카노일 (또는 할로아실) [―S―(CO)―할로알킬]을 지칭한다.
"티오카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 티오알카노일 (또는 티오아실) [―O―(CS)―알킬]을 지칭한다.
"할로티오카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 할로티오알카노일 (또는 할로티오아실) [―O―(CS)―할로알킬]을 지칭한다.
"티오카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 티오알카노일 (또는 티오아실) [―S―(CS)―알킬]을 지칭한다.
"할로티오카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 할로티오알카노일 (또는 할로티오아실) [―S―(CS)―할로알킬]을 지칭한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시킴으로써 화학식 IV의 화합물을 합성하는 방법을 포함한다:
화학식 IV는:
<화학식 IV>
Figure pct00008
또는 그의 염이고,
상기 식에서,
W, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 산소 (O) 및 황 (S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 RN은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오, 및 ―S(O)nR8 (n = 0 내지 2, R8은 S에 직접 연결된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 및 할로티오카르보닐티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 RN은 아미노 보호 기로부터 추가로 선택될 수 있다.
화학식 II는:
<화학식 II>
Figure pct00009
또는 그의 염이고,
상기 식에서, R1-R5, RN, 및 W는 화학식 IV에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 III은:
<화학식 III>
Figure pct00010
또는 그의 염이고;
상기 식에서, R6, R7, Y 및 Z는 화학식 IV에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시킴에 의한 화학식 IV의 화합물의 합성은 반응식 1로 이하에 나타냈다:
<반응식 1>
Figure pct00011
반응식 1의 축합은 바람직하게는 염기의 존재하에 수행된다. 염기는 임의의 염기, 예컨대 브뢴스테드-로우리(Brønsted-Lowery) 염기 또는 루이스(Lewis) 염기 일 수 있으나, 바람직하게는 브뢴스테드-로우리 염기이다. 염기는 바람직하게는 비친핵성 염기이다. 예시적인 염기는 그 중에서도, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), NaHCO3, Na2CO3, 트리에틸아민 (TEA), 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 피리딘, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 포스파젠 염기, 예컨대 t-Bu-P4, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 규소계 아미드, 예컨대 소듐 및 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (NaHMDS 및 KHMDS, 각각), 리튬 테트라메틸피페리디드 (LiTMP), 및 2,6-디-tert-부틸피리딘을 포함한다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, NaHCO3, Na2CO3, 트리에틸아민이 바람직하다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 NaHCO3가 특히 바람직하다.
반응식 1의 축합는 바람직하게는 비수성 용매 중에서 수행된다. 비수성 용매는 바람직하게는 비양성자성 용매이다. 예시적인 비양성자성 용매는 디메틸포름아미드 (N,N-디메틸포름아미드) (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 피리딘, 디옥산, 디클로로메탄, 퍼플루오로헥산, α,α,α-트리플루오로톨루엔, 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 데칼린, 사염화탄소, 프레온-11, 벤젠, 디클로로메탄, 톨루엔, 트리에틸 아민, 이황화탄소, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르 (에테르), t-부틸 메틸 에테르, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄 (글림), 2-메톡시에틸 에테르 (디글림), 테트라히드로푸란 (THF), 메틸렌 클로라이드, 2-부타논, 아세톤, 헥사메틸포스포르아미드, N-메틸피롤리디논, 니트로메탄, 아세토니트릴, 술포란, 및 프로필렌 카르보네이트를 포함한다. 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 및 디옥산이 바람직하다. 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 및 피리딘이 특히 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같이, "용매"는 임의의 단일 용매 또는 용매의 혼합물을 포함한다.
반응식 1의 축합은 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 85℃, 예컨대 약 10℃ 내지 약 75℃, 약 20℃ 내지 약 70℃, 약 30℃ 내지 약 70℃, 약 35℃ 내지 약 65℃, 또는 약 40℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다.
반응식 1의 축합은 바람직하게는 적어도 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4시간, 또는 그 초과 및/또는 최대 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 15시간, 약 20시간, 약 25시간, 약 30시간, 약 40시간 또는 그 초과의 기간 동안 수행된다. 일부 변형에서, 반응식 1의 축합은 약 1 내지 약 4시간의 기간 동안 수행된다.
반응식 1의 축합은 약 0.1 g 내지 약 10 g, 약 100 g, 약 250 g, 또는 약 500 g의 양으로 존재하는 제한 시약으로서 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 이용하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 및/또는 최대 약 90%, 약 91%, 약 95%, 또는 그 초과의 퍼센트 수율에 도달할 수 있다. 반응식 1의 축합은 약 10 g 내지 약 2 kg, 약 100 g 내지 약 1 kg, 또는 약 500 g의 양으로 존재하는 제한 시약으로서 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물을 이용하여 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 및/또는 최대 약 35%, 약 45%, 약 55%, 약 65%, 또는 그 초과의 퍼센트 수율에 도달할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시켜 화학식 IV의 화합물을 생성시키고 화학식 IV의 화합물을 산화시킴으로써 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 포함한다. 화학식 I은:
Figure pct00012
또는 그의 염이고,
상기 식에서, W, Y, Z, R1-R7, 및 RN은 화학식 IV에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시켜 화학식 IV의 화합물을 생성시키고 화학식 IV의 화합물을 산화시킴에 의한 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 2로 이하에 나타냈다:
<반응식 2>
Figure pct00013
반응식 2의 축합은 바람직하게는, 반응식 1의 축합에 대해 상기에 기재된 바은, 염기의 존재하에, 용매 중에서, 온도에서, 및 기간 동안에 수행된다.
반응식 2의 산화는 산화제 (oxidant (oxidizing agent))의 존재하에 수행된다. 임의의 산화제가 허용된다. 예시적인 산화제는 그 중에서도, 공기 (지구의 대기), 9-아자비시클로[3.3.1]노난 N-옥실 (ABNO), 아세톤, 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트, 암모늄 퍼옥시디술페이트, 2-아자아다만탄 N-옥실, 9-아자비시클로[3.3.1]노난 N-옥실, 2-아자아다만탄 N-옥실 (AZADO), 9-아자노르아다만탄 N-옥실, 1,4-벤조퀴논, 벤즈알데히드, 벤조일 퍼옥시드, 표백제, N-브로모사카린, N-브로모숙신이미드, (E)-부트-2-엔니트릴, N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트, N-tert-부틸벤젠술핀이미도일 클로라이드, tert-부틸 히드로퍼옥시드, tert-부틸 하이포클로라이트, tert-부틸 니트라이트, 세륨 (IV) 암모늄 니트레이트 ((NH4)2Ce(NO3)6), 클로라민-T, 클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트), 3-클로로퍼옥시벤조산, 크로뮴 화합물, 삼산화크로뮴, 콜린스(Collins) 시약, 코리-서그스(Corey-Suggs) 시약, 큐멘 히드로퍼옥시드, 구리 화합물, 크로토노니트릴, 큐멘 히드로퍼옥시드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH), 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 (DDQ), 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD), 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인 (DIH), 디메틸 술폭시드, 디-tert-부틸 퍼옥시드, 3,3',5,5'-테트라-tert-부틸디페노퀴논 (DPQ), (E)-부트-2-엔니트릴, 염화제2철, 질산제2철, N-플루오로-2,4,6-트리메틸피리디늄 트리플레이트, 포름산, 과산화수소, 과산화수소 우레아 부가물, 히드록시(토실옥시)아이오도벤젠, 초원자가 브로민 화합물, 초원자가 아이오딘 화합물, 아이오딘, 아이오도벤젠 디클로라이드, 아이오도소벤젠 비스(트리플루오로아세테이트), 아이오도소벤젠 디아세테이트, N-아이오도숙신이미드, 아이오도실벤젠, 2-아이오독시벤조산, 철 (III), 철 (V), 철 (IV), 존스(Jones) 시약, 코셔 시약(Koser's Reagent), 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 육수화물, 망가니즈 화합물, 이산화망가니즈(MnO2), 산화망가니즈 (IV), 메타-클로로퍼벤조산, N-메틸모르폴린-N-옥시드, 메틸트리옥소레늄, 몰리브데넘 화합물, N-브로모사카린, N-브로모숙신이미드, N-클로로 토실아미드 나트륨 염, N-클로로숙신이미드, N-아이오도숙신이미드, N,N,N',N'-테트라클로로벤젠-1,3-디술폰아미드, 질산, 니트로소벤젠, N-메틸모르폴린-N-옥시드, N-tert-부틸벤젠술핀이미도일 클로라이드, 사산화오스뮴, 옥살릴 클로라이드, 옥손, 산소, 오존, 퍼아세트산, 과아이오딘산, 퍼옥시드, 퍼옥시산, 페닐아이오도늄 디아세테이트, 피발데히드, 페리시안화칼륨, 과망가니즈산칼륨, 포타슘 퍼옥시디술페이트, 포타슘 퍼옥소모노술페이트, 2-프로파논, 피리딘 N-옥시드, 피리디늄 히드로브로마이드 퍼브로마이드, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디크로메이트, 피리디늄 트리브로마이드, 루테늄 (III - VII) 화합물, 사렛(Sarett) 시약, 셀렉트플루오르(Selectfluor), 이산화셀레늄, 브로민산나트륨, 아염소산나트륨, 디클로로아이오딘산 나트륨, 차아염소산나트륨, 아질산나트륨, 과붕산나트륨, 과탄산나트륨, 과아이오딘산나트륨, 황, 스티렌, N-tert-부틸벤젠술핀이미도일 클로라이드, tert-부틸 히드로퍼옥시드, tert-부틸 하이포클로라이트, tert-부틸 니트라이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디술페이트, N,N,N',N'-테트라클로로벤젠-1,3-디술폰아미드, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐옥시, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 3,3',5,5'-테트라-tert-부틸디페노퀴논, 트리아세톡시퍼아이오디난, 트리브로모이소시아누르산, 트리클로로이소시아누르산, 1,1,1-트리플루오로아세톤, 트리플루오로과아세트산, 트리메틸아세트알데히드, 우레아 과산화수소 부가물, 바나듐 화합물, 및 물을 포함한다. 공기, 이산화망가니즈, N-브로모숙신이미드 (벤조일 퍼옥시드와 함께), N-브로모숙신이미드 (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 함께), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔이 바람직하다.
반응식 2의 산화는 바람직하게는 반응식 1의 축합에 대해 상기에 기재된 바와 같은 용매 중에서 수행되며, 단 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드, 디클로로메탄, 및 피리딘이 특히 바람직하다.
반응식 2의 산화는 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 100℃, 예컨대 약 -10℃ 내지 약 10℃, 약 30℃ 내지 약 90℃, 또는 그 사이의 다른 범위의 온도에서 수행된다.
반응식 2의 산화는 바람직하게는 반응식 1의 축합에 대해 상기에 기재된 바와 같은 기간 동안 수행된다. 일부 변형에서, 산화 반응은 약 1 내지 약 20시간의 기간 동안 수행된다.
환류는 바람직하게는 반응식 2의 산화가 수행될 때 수행된다.
일부 변형에서, 반응식 2의 산화는 축합 반응에서 생성된 화학식 IV의 화합물을 정제한 후에, 화학식 IV의 정제된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 용매 및 산화제와 혼합한 후에 수행된다.
다른 변형에서, 반응식 2의 산화는 축합 반응 혼합물로부터 축합 반응에서 생성된 화학식 IV의 화합물의 실질적인 단리 없이 "원-포트" 합성으로 수행된다. 원-포트 합성에서, 산화제는 축합 반응 혼합물 또는 축합 반응 혼합물로부터의 임의의 구성 요소의 단리 또는 적어도 실질적인 단리 없이 용매로 희석된 축합 혼합물에 직접 첨가될 수 있다. "실질적인 단리"는 축합 반응 혼합물에 존재하는 임의의 소정의 구성 요소의 적어도 약 1%, 약 2.5%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 또는 그 초과의 단리를 지칭한다. 반응식 2의 산화에 대해 상기에 기재된 임의의 산화제의 첨가가 허용된다. 공기, N-브로모숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 함께), 이산화망가니즈로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제가 바람직하다.
원-포트 합성에서, 축합 반응 혼합물은 바람직하게는 축합 반응 온도로부터 그에 산화제를 첨가하기 전에, 동안에 및/또는 직후에 냉각된 온도로 냉각된다. 냉각된 온도는 바람직하게는 축합 반응 온도보다 적어도 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 또는 약 30℃ 또는 그 초과 및/또는 최대 약 45℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃ 또는 그 초과 더 낮다. 냉각된 온도는 약 -30℃ 내지 약 30℃, 예컨대 약 -20℃ 내지 약 20℃, 약 -10℃ 내지 약 10℃, 또는 약 -5℃ 내지 약 5℃의 범위일 수 있다. 산화제는 바람직하게는 축합 반응 혼합물이 냉각된 온도에 있을 때 첨가된다.
축합 반응은 바람직하게는 축합 반응 혼합물을 냉각된 온도로 냉각하기 전에, 적어도 약 0.5시간, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 7시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 15시간, 약 17시간, 약 20시간 또는 그 초과의 기간 동안 수행한다.
산화 반응은 냉각된 온도에서 수행될 수 있거나 냉각된 온도로부터 반응 혼합물을 재가열한 후에 승온에서 수행될 수 있다. 승온은 냉각된 온도보다 적어도 약 5℃, 약 10℃, 약 15℃, 약 20℃, 약 25℃, 약 30℃, 또는 약 30℃ 또는 그 초과 및/또는 최대 약 45℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃ 또는 그 초과 더 높을 수 있다. 승온은 약 10℃ 내지 약 90℃, 예컨대 약 20℃ 내지 약 80℃, 또는 약 30℃ 내지 약 70℃의 범위일 수 있다.
산화 반응을 수행하기에 적합한 1종 이상의 용매를 산화 반응을 수행하기 전에 축합 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 1종 이상의 용매는 산화제를 첨가하기 전에, 동안에 및/또는 직후에 첨가될 수 있으며, 냉각 전에, 동안에 및/또는 직후에 첨가될 수 있다. 1종 이상의 용매는 바람직하게는 축합 반응 혼합물을 적어도 약 1.1배, 약 1.5배, 약 2배, 약 2.5배, 약 5배, 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배, 약 30배, 또는 그 초과 및/또는 최대 약 20배, 약 30배, 약 40배, 약 50배, 약 60배, 약 70배, 약 80배, 약 90배, 약 100배 또는 그 초과의 양으로 희석하기에 충분한 양으로 첨가된다. 1종 이상의 용매는 반응식 1의 축합에 대해 상기에 기재된 용매 중 어느 하나 또는 조합을 포함할 수 있다. 디클로로메탄, 피리딘, 및 디메틸포름아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매가 바람직하다.
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 함께 N-브로모숙신이미드가 산화제로서 사용되는 경우, 원-포트 합성에서의 산화는 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 10℃, 예컨대 약 0℃의 온도에서, 약 0.5시간 내지 약 2시간, 예컨대 약 1시간의 기간 동안 수행된다. 이산화망가니즈가 산화제로서 사용되는 경우, 원-포트 합성에서의 산화는 바람직하게는 약 30℃ 내지 약 50℃, 예컨대 약 40℃의 온도에서, 약 4 내지 약 8시간, 예컨대 약 6시간의 기간 동안 수행된다. 공기가 산화제로서 사용되는 경우, 원-포트 합성에서의 산화는 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 90℃, 예컨대 약 60℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 약 0.5 내지 약 20시간, 예컨대 약 2시간 내지 약 12시간의 기간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 축합시킴으로써 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 포함한다.
화학식 V는:
Figure pct00014
또는 그의 염이고,
상기 식에서, R1-R5, RN, W, 및 Y는 화학식 IV에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 VI은:
Figure pct00015
또는 그의 염이고,
상기 식에서, R6, R7, 및 Z는 화학식 IV에 대해 상기에서 정의된 바와 같고, X는 이탈 기이다.
X로 표시되는 이탈 기는 그 중에서도, 염소 (Cl), 브로민 (Br), 아이오딘 (I), ―OS(O)2CH3 (메실레이트, OMs), 및 ―OS(O)2C6H4CH3 (토실레이트, OT)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 축합시킴에 의한 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 3으로 이하에 나타냈다:
<반응식 3>
Figure pct00016
반응식 3의 축합은 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 또는 양성자성 용매와 비양성자성 용매의 혼합물을 포함하는 용매 중에서 수행될 수 있다. 양성자성 용매의 존재가 바람직하다. 일부 변형에서, 양성자성 용매는 알콜을 포함한다. 일부 변형에서의 알콜은 지방족 알콜이다. 지방족 알콜은 직쇄형 또는 분지형 단쇄 알콜 (1-3개의 탄소), 직쇄형 또는 분지형 중쇄 알콜 (4-7개의 탄소), 직쇄형 또는 분지형 장쇄 알콜 (8-21개의 탄소), 또는 직쇄형 또는 분지형 초장쇄 알콜 (22개 또는 그 초과 탄소)일 수 있다. 예시적인 알콜은 메탄올, 에탄올, n-부탄올, 이소프로판올, 페놀, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 에틸렌 글리콜, 글리세롤 등을 포함한다. 일부 변형에서, 양성자성 용매는 산을 포함한다. 산은 유기 산을 포함할 수 있다. 유기 산은 카르복실산, 술폰산, 또는 다른 산성 기를 포함할 수 있다. 예시적인 유기 산은 그 중에서도, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 옥살산, 락트산, 말산, 시트르산, 벤조산, 탄산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 다른 양성자성 용매는 그 중에서도, 니트로메탄, 아민 또는 알킬 아민, 예컨대 디에틸 아민, 부틸 아민, 및 프로필 아민, 암모니아, 아미드, 예컨대 포름아미드, 및 물을 포함한다. 다양한 용매 또는 용매 조합물, 예컨대 알콜 단독, 알콜과 물, 알콜과 산, 산 단독, 산과 물, 비양성자성 용매 단독, 비양성자성 용매와 알콜, 비양성자성 용매와 산, 비양성자성 용매와 알콜 및 산, 비양성자성 용매와 물 등이 적합하다. 예시적인 용매는 에탄올, 메탄올, 물과 함께 메탄올, 아세트산과 함께 메탄올, 아세트산, 이소프로필 알콜, 디옥산, 메탄올과 함께 디옥산, 물과 함께 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드와 함께 에틸 아세테이트, 및 트리메틸아민과 함께 에틸 아세테이트를 포함한다.
반응식 3의 축합은 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 5℃ 내지 약 75℃, 약 10℃ 내지 약 70℃, 약 15℃ 내지 약 75℃, 또는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 일부 변형에서, 반응식 3의 축합은 약 0℃ 내지 약 40℃, 예컨대 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 25℃, 또는 약 20℃의 온도에서 수행된다. 일부 변형에서, 반응식 3의 축합은 약 40℃ 내지 약 80℃, 예컨대 약 50℃ 내지 약 70℃, 약 55℃ 내지 약 65℃, 또는 약 60℃의 온도에서 수행된다.
반응식 3의 축합은 바람직하게는 적어도 약 0.5, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4시간, 또는 그 초과 및/또는 최대 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 15시간, 약 20시간, 약 25시간, 약 30시간, 약 40시간 또는 그 초과의 기간 동안 수행된다. 일부 변형에서 반응식 3의 축합은 약 0.5 내지 약 4시간, 예컨대 약 1 내지 약 3시간의 기간 동안 수행된다.
환류는 바람직하게는 반응식 3의 축합을 수행할 때 수행된다.
반응식 3의 축합은 약 0.1 g 내지 약 10 g, 약 100 g, 약 250 g, 또는 약 500 g의 양으로 존재하는 제한 시약으로서 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물을 이용하여 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 및/또는 최대 약 90%, 약 91%, 약 95%, 또는 그 초과의 퍼센트 수율에 도달할 수 있다. 반응식 3의 축합은 약 10 g 내지 약 2 kg, 약 100 g 내지 약 1 kg, 또는 약 500 g의 양으로 존재하는 제한 시약으로서 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VI의 화합물을 이용하여 적어도 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30% 및/또는 최대 약 35%, 약 45%, 약 55%, 약 65%, 또는 그 초과의 퍼센트 수율에 도달할 수 있다.
여기에 설명된 요소 및 방법 단계는 명시적으로 기재되었든 아니든 임의의 조합으로 사용될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 본원에 기재된 방법의 필수 요소 및 제한, 뿐만 아니라 본원에 기재되거나, 그렇지 않으면 합성 유기 화학에서 유용한 임의의 추가적 또는 임의적 성분, 구성 요소, 또는 제한 사항을 포함할 수 있거나, 그로 이루어질 수 있거나, 그로 본질적으로 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 방법 단계의 모든 조합은 달리 명시되지 않거나 언급된 조합이 이루어지는 문맥에 의해 반대로 명확히 암시되지 않는 한, 임의의 순서로 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 수치 범위는 구체적으로 개시되었는지의 여부와 관계없이, 그 범위 내에 함유된 모든 수 및 수의 부분 집합을 포함하고자 한다. 추가로, 이들 수치 범위는 그 범위 내의 임의의 수 또는 수의 부분 집합에 대한 청구를 뒷받침하기 위해 제공하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 10의 개시는 2 내지 8, 3 내지 7, 5 내지 6, 1 내지 9, 3.6 내지 4.6, 3.5 내지 9.9 등의 범위를 뒷받침하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 인용된 모든 특허, 특허 공보 및 전문가 심사된 간행물 (즉, "참고 문헌")은 각각의 개별적인 참고 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참고 문헌으로 포함되는 것으로 명시된 것처럼 동일한 정도로 참조로 명시적으로 포함된다. 본 개시와 인용된 참고 문헌이 상충되는 경우에, 본 개시가 지배한다.
본 발명이 본원에 도시되고 설명된 부분의 특정 구조 및 방식에 국한되는 것이 아니라, 청구범위의 범위 내에 있는 그의 이러한 변형된 형태를 포괄한다는 것이 이해된다.
실시예
하기 실시예는 화학식 I의 모델 화합물로서 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (ITE)를 합성하는 방법을 나타낸다. 실시예는 도 1을 참조하여 제시된다.
실시예 1
실시예 1은 도 1의 반응식 A에 도시된 바와 같이, 다수의 중간체를 통해 1H-인돌로부터 ITE를 합성하는 방법을 나타낸다.
중간체 1 ( ITE -1): 1 H -인돌-3- 일(옥소)아세틸 클로라이드
Figure pct00017
1H-인돌 (50 g, 0.43 mol.) 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 375 mL)를 교반하면서 3구 환저 플라스크에 첨가하였다. 용액을 -10℃로 냉각한 다음에, 온도를 -10℃ 내지 -5℃로 유지하면서 옥살릴 클로라이드 (56.9 g, 0.45 mol., 1.05 당량)를 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 실온 (~20℃)으로 가온하고 1시간 동안 ~20℃에서 교반하였다. 석유 에테르 (PE, 375 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 ~20℃에서 교반한 다음에 여과하였다. 여과 케이크를 PE (100 mL)로 세척하고 케이크 중의 용매를 증발시켜 108 g의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: 208.6[M+1]
중간체 2 ( ITE -2): 2-(1 H -인돌-3-일)-2- 옥소아세트아미드
Figure pct00018
ITE-1 (108 g, 0.52 mol.)을 -5 내지 14℃에서 에탄올 (EtOH, 540 mL) 중 농축 암모니아의 용액 (25%, 물 중 w%, 354 g, 5.2 mol., 10 당량)에 조금씩 첨가하였다. -5 내지 14℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 (540 mL)에 첨가하고 30분 동안 20℃에서 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물 (108 mL)로 세척하였다. 케이크 중의 용매를 증발시켜 68.5 g의 생성물을 회백색 고체 (수율: 84.7%, 1H-인돌로부터 두 단계)로서 수득하였다. LC/MS: 189.1[M+1]
중간체 3 ( ITE -3): 1 H -인돌-3- 일(옥소)아세토니트릴
Figure pct00019
피리딘 (95.5 g, 1.21 mol., 3 당량)을 20℃에서 에틸 아세테이트 (EA, 1,000 mL) 중 ITE-2 (68.5 g, 0.36 mol.)의 용액에 첨가하였다. 그 다음에 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA, 126.8 g, 0.6 mol., 1.5 당량)을 30분에 걸쳐 약 5-18℃ (실온, ~20℃가 허용된다)에서 적가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 약 5-18℃ (실온, ~20℃가 허용된다)에서 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (700 mL)으로 켄칭하고, 10분 동안 20℃에서 교반하였다. 상 분리 후에, 수성 층을 EA (2 x 350 mL)로 추출하였다. 합해진 EA 층을 0.5 N 염산 (2 x 350 mL)으로, 그리고 그 다음에 포화 염수 (350 mL)로 세척하였다. 그 다음에 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 59 g의 생성물을 담갈색 고체 (수율: 95.3%)로서 수득하였다. LC/MS: 171.1[M+1]
중간체 4 ( ITE -4): 2-( 1' H -인돌-3'-카르보닐)-4,5- 디히드로 -티아졸-4- 카르복 실산 메틸 에스테르
Figure pct00020
ITE-3 (1 g, 5.88 mmol.), L-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.01 g, 5.88 mmol., 1 당량), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 90 mg, 0.587 mmol., 0.1 당량), 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 3 mL)를 교반하면서 3구 환저 플라스크에 첨가하였다. 1.5시간 동안 40℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온 (~20℃)으로 냉각하고, 30 mL의 1 N 냉 수성 염산을 교반하면서 적가하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 케이크 중의 용매를 증발시켜 1.56 g의 생성물을 담갈색 고체 (수율: 90.63%, ITE-4 및 ITE 합계)로서 수득하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO), 피리딘, 및 디옥산을 또한 반응을 위한 용매로서 시험하였고 디옥산은 전반적으로 최악의 성능을 나타냈다. 다른 염기, 예컨대 NaHCO3, Na2CO3, 및 트리에틸아민 (TEA)을 시험하고 유사한 수율을 수득하였다. 25-28℃, 40-45℃, 및 60-65℃의 반응 온도를 시험하고 40-45℃가 최적인 것으로 밝혀졌다. 1, 2 및 4시간의 반응 지속 시간을 시험하였고, 1시간 반응에서 미량의 출발 물질이 여전히 검출 가능한 것을 제외하고는 그 결과가 유사하였다. 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.32 (brs, 1H), 8.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 6.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 10.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.4, 11.6 Hz, 1H). LC/MS: 289.1[M+1]
최종 생성물 ( ITE ): 2-( 1' H -인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00021
활성 이산화망가니즈 (1.51 g, 17.34 mmol., 5 당량)를 THF (테트라히드로푸란, 10 mL) 중 ITE-4 (1 g, 3.47 mmol.)의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 환류한 후에, 혼합물을 실온 (~20℃)으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 20 mL의 고온의 THF (50-70℃)로 세척하였다. 합해진 여액을 감압 농축하여 0.84 g의 생성물을 담황색 고체 (수율: 84.59%)로서 수득하였다. 디클로로메탄 (DCM) 및 피리딘이 또한 시험되었다. DCM은 용매 중 ITE의 낮은 용해도 때문에 바람직하지 않았다. 피리딘은, 특히 공기가 산화제로 사용되었을 때, 그의 휘발성 때문에 바람직하지 않았다. 공기 (지구의 대기), 이산화망가니즈 (MnO2), N-브로모숙신이미드 (NBS) (벤조일 퍼옥시드 (BPO)와 함께), NBS (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)과 함께), 및 DBU 단독을 산화제/들로서 시험하였다. 공기 및 MnO2가 더 양호한 결과를 산출하였고 공기가 보다 효율적이었다. 40℃에서 반응을 또한 시험하였으나 환류는 반응 시간을 단축시켰다. 산화 반응을 위한 1시간, 4시간 및 20시간의 지속 시간이 시험되었고 1시간은 완전하지 않았다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (brs, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.91 (s, 3H). LC/MS: 287.1[M+1]
0.5 kg의 규모에서의 실증
1-H-인돌로부터 약 0.5 kg ITE의 대규모 합성을 위해, 공정의 모든 단계는 이하에 기재된 시약 양 및 파라미터를 제외하고 소규모 합성에 대해 상기에 기재된 것과 유사하였다. -10℃ 내지 -5℃의 온도를 유지하는 것은 중간체 1 (ITE-1)을 제조하는 반응에 옥살릴 클로라이드를 첨가할 때 불순물을 감소시키는데 중요한 것으로서 언급되었다. 3 부피의 디메틸포름아미드 (DMF)를 사용하여 중간체 4 (ITE-4)를 생성시키는 축합 반응에 사용하였다. 공기 (지구의 대기)를 산화 반응에서 산화제로서 사용하여 최종 생성물 (ITE)을 생성시켜 효율을 추가로 증가시켰다. 공기를 10시간 동안 80℃에서 교반하면서 ~3 L/분의 유량으로 10 부피의 DMF에서 ITE-4를 통해 버블링하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응물을 교반하면서 50 부피의 빙냉수에 적가하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 각각 5 부피의 물로 3회 세척한 다음에 건조시켰다. 생성물을 30분 동안 환류 하에 5 부피의 메탄올 중에서 연화처리하고 실온으로 냉각한 후에 여과하여 추가로 정제하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 또한 산화 반응에서 시험하였으나 DMF보다 성능이 나빴다. 산화 반응은 60℃에서 시험되었으나 80℃에서의 것보다 완료되는데 더 오래 걸렸다. DMF에서 중간체 4 (ITE-4)를 제조하기 위한 고리화 반응 후에, 후처리 (ITE-4의 정제)없이 공기를 이용한 직접 산화를 또한 2 내지 12시간 동안 60-80℃에서 시험하였으나 불순물은 단계별 절차를 이용하는 것보다 더 높았다. 인돌로부터 최종 생성물 (ITE)까지의 전체 수율은 약 30%이었고, 최종 생성물의 순도는 HPLC (λ = 214 nm)에 의해 98.5%이었다. 한 배치의 490 g 및 또 다른 배치의 622 g이 생성되었다.
실시예 2
실시예 2는 도 1의 반응식 B에 도시된 바와 같이, 중간체 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-4,5-디히드로-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (ITE-4)의 정제 없이 하나의 용기 ("원-포트")에서 1H-인돌-3-일(옥소)아세토니트릴 (ITE-3)로부터 ITE를 합성하는 방법을 나타낸다. 이 공정은 두 세트의 조건으로 제시된다.
실시예 2A - 최종 생성물 ( ITE ): 2-( 1' H -인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4- 카르복 실산 메틸 에스테르
Figure pct00022
ITE-3 (1 g, 5.88 mmol.), L-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.01 g, 5.88 mmol.), 피리딘 (5 mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 90 mg, 0.587 mmol.)를 교반하면서 3구 환저 플라스크에 첨가하였다. 2시간 동안 40℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (DCM, 140 mL)으로 희석한 다음에, 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 DBU (1.79 g, 1.18 mmol.)를 첨가한 다음에, N-브로모숙신이미드 (NBS, 1.15 g, 6.46 mmol.)를 조금씩 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 혼합물을 1N 수성 염산 (100 mL)으로 켄칭하고, DCM (20 mL)으로 2회 추출하였다. 합해진 DCM 층을 1N 수성 염산 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 1.71 g의 조 생성물을 담황색 고체 (수율: 86.9%)로서 수득하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 및 NaHCO3는 반응물의 축합 부분을 위해 각각 용매 및 염기로서 시험되었고, 피리딘 및 DBU는 불순물을 덜 생성시켰다. 12시간의 지속 시간 동안 60℃에서의 반응물의 축합 부분의 온도는 비슷한 결과를 야기하였다.
실시예 2B - 최종 생성물 ( ITE ): 2-( 1' H -인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4- 카르복 실산 메틸 에스테르
Figure pct00023
ITE-3 (1 g, 5.88 mmol.), L-시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.01 g, 5.88 mmol.), 피리딘 (5 mL) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU, 90 mg, 0.587 mmol.)를 교반하면서 3구 환저 플라스크에 첨가하였다. 2시간 동안 40℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (DCM, 140 mL)으로 희석한 다음에, 0℃로 냉각하였다. 혼합물에 피리딘 (40 mL), 이어서 활성 이산화망가니즈 (MnO2, 5.1 g, 58.76 mmol.)를 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 40℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온 (~20℃)으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 20 mL의 고온의 THF (50-70℃)로 세척하였다. 여액을 농축하여 1.64 g의 조 생성물을 담황색 고체 (수율: 79.83%)로서 수득하였다.
실시예 3
실시예 3은 도 1의 반응식 C에 도시된 바와 같이, 중간체 2-(1H-인돌-3-일)-2-옥소에탄티오아미드 (ITE-4-A2)를 통해 ITE-3으로부터 ITE를 합성하는 방법을 나타낸다.
중간체 4-A2 ( ITE -4-A2): 2-(1 H -인돌-3- 일 )-2-옥소- 티오아세트아미드
Figure pct00024
60℃에서 피리딘 (10 mL) 중 ITE-3 (1 g, 5.88 mmol.)의 용액에 트리에틸아민 (TEA, 654 mg, 6.46 mmol., 1.1 당량), 이어서 황화암모늄 용액 (22%, 물 중 w%, 3.64 g, 11.8 mmol., 2 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 1N 수성 염산 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (EA, 50 mL)로 희석하였다. 상 분리 후에, 수성 층을 EA (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 EA 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 1.3 g의 조 생성물을 담갈색 고체 (수율: 93.9%)로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (brs, 1H), 10.20 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H). LC/MS: 205.1[M+1]
메틸 브로모피루베이트
Figure pct00025
메틸 2-옥소프로파노에이트 (50 g, 0.49 mol.)를 아세트산 (HOAc, 200 mL)에 첨가하였다. 그 다음에 브로민 (47 g, 0.59 mol.)을 50분에 걸쳐 실온 (RT, ~20℃)에서 적가하였다. 그 다음에 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
최종 생성물 ( ITE ): 2-( 1' H -인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00026
ITE-4-A2 (100 mg, 0.5 mmol.) 및 메틸 브로모피루베이트 (108 mg, 0.6 mmol.)를 메탄올 (MeOH, 5 ml)에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉수에 붓고, 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 조 생성물 MeOH 중에서 재결정화하여 75 mg의 ITE (수율: 52%)를 수득하였다. 반응 조건, 예컨대 60℃에서 에탄올, 20℃에서 물과 함께 메탄올, 환류하에 아세트산과 함께 메탄올, 60℃에서 아세트산, 60℃에서 이소프로필 알콜, 20℃에서 디옥산, 20℃에서 메탄올과 함께 디옥산, 20℃에서 물과 함께 디옥산, 20℃에서 아세토니트릴, 20℃에서 디메틸포름아미드 (DMF)와 함께 에틸 아세테이트 (EA), 및 20℃에서 트리에틸아민 (TEA)과 함께 EA를 시험하였다. 에탄올의 반응이 최상의 결과를 제공하는 반면, 메틸 에스테르 (ITE) 대신에, ITE 유사체의 에틸 에스테르가 ITE 이외에 생성되고, 에틸 에스테르를 ITE로 전환시키는 데 추가 조작이 필요하다. 1, 3 및 4시간의 지속 시간이 시험되었고, 1 내지 3시간이 바람직하였다.
참고 문헌
Figure pct00027

Claims (20)

  1. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 축합시켜, 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화합물을 합성하는 방법이며, 여기서:
    화학식 II는
    <화학식 II>
    Figure pct00028
    또는 그의 염이고;
    화학식 III은
    <화학식 III>
    Figure pct00029
    또는 그의 염이고;
    화학식 IV는
    <화학식 IV>
    Figure pct00030
    또는 그의 염이고;
    W, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 산소 (O) 및 황 (S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 RN은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오, 및 ―S(O)nR8 (n = 0 내지 2, R8은 S에 직접 연결된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 및 할로티오카르보닐티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 RN은 아미노 보호 기로부터 추가로 선택될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 축합이 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 비양성자성 용매가 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 피리딘, 및 디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 축합이 염기의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 염기가 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, NaHCO3, Na2CO3, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 축합이 약 25℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수득하는 것을 추가로 포함하는 방법:
    <화학식 I>
    Figure pct00031
    .
  8. 제7항에 있어서, 산화가 공기, 이산화망가니즈, N-브로모숙신이미드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, N-브로모숙신이미드 (벤조일 퍼옥시드와 함께), 및 N-브로모숙신이미드 (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔과 함께)로 이루어진 군으로부터 선택된 산화제의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 산화가 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸 술폭시드, 디클로로메탄, 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매의 존재하에 수행되는 것인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 산화가 약 30℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 산화가, 화학식 IV의 화합물이 합성된 반응 혼합물로부터 화학식 IV의 화합물의 실질적인 단리 없이 수행되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 산화가 산화제를 반응 혼합물 또는 용매로 희석된 반응 혼합물을 포함하는 희석된 반응 혼합물에 직접 첨가하는 것을 포함하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 축합 후 및 산화 전에, 적어도 약 2배의 양으로 반응 혼합물을 희석하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 축합 후 및 산화 전에, 반응 혼합물 또는 용매로 희석된 반응 혼합물을 포함하는 희석된 반응 혼합물을 축합이 수행되는 축합 반응 온도로부터 냉각된 온도로 냉각하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 냉각된 온도는 축합 반응 온도보다 적어도 약 10℃ 더 낮은 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 반응 혼합물 또는 희석된 반응 혼합물이 냉각된 온도에 있을 때 산화제를 반응 혼합물 또는 희석된 반응 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 산화가 냉각된 온도에서 수행되는 것인 방법.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 냉각 후에, 반응 혼합물 또는 희석된 반응 혼합물을 냉각된 온도로부터 가열된 온도로 가열하고 가열된 온도에서 산화를 수행하는 것을 추가로 포함하고, 여기서 가열된 온도는 냉각된 온도보다 적어도 약 10℃ 더 높은 것인 방법.
  18. 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 축합시켜, 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 화합물을 합성하는 방법이며, 여기서:
    화학식 V는
    <화학식 V>
    Figure pct00032
    또는 그의 염이고;
    화학식 VI은
    <화학식 VI>
    Figure pct00033
    또는 그의 염이고;
    화학식 I은
    <화학식 I>
    Figure pct00034
    또는 그의 염이고;
    X는 이탈 기이고;
    W, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 산소 (O) 및 황 (S)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 RN은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오, 및 ―S(O)nR8 (n = 0 내지 2, R8은 S에 직접 연결된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 히드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 및 할로티오카르보닐티오로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 RN은 아미노 보호 기로부터 추가로 선택될 수 있다.
  19. 제18항에 있어서, X가 염소 (Cl), 브로민 (Br), 아이오딘 (I), ―OS(O)2CH3, 및 ―OS(O)2C6H4CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 축합이 알콜, 물과 함께 알콜, 산과 함께 알콜, 산, 비양성자성 용매, 알콜과 함께 비양성자성 용매, 및 물과 함께 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것인 방법.
KR1020177006476A 2014-09-12 2015-09-10 2-(1'h-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 효율적이고 확장 가능한 합성 KR102282187B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462049804P 2014-09-12 2014-09-12
US62/049,804 2014-09-12
PCT/US2015/049302 WO2016040553A1 (en) 2014-09-12 2015-09-10 Efficient and scalable systhesis of 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester and its structural analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170052587A true KR20170052587A (ko) 2017-05-12
KR102282187B1 KR102282187B1 (ko) 2021-07-26

Family

ID=54150720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177006476A KR102282187B1 (ko) 2014-09-12 2015-09-10 2-(1'h-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 효율적이고 확장 가능한 합성

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10081610B2 (ko)
EP (1) EP3191481B1 (ko)
JP (1) JP6665188B2 (ko)
KR (1) KR102282187B1 (ko)
CN (1) CN107001350B (ko)
AU (1) AU2015315132B2 (ko)
CA (1) CA2959178C (ko)
ES (1) ES2848065T3 (ko)
NZ (1) NZ728643A (ko)
WO (1) WO2016040553A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113480530A (zh) 2016-12-26 2021-10-08 阿里根公司 芳香烃受体调节剂
CA3082824A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Ariagen, Inc. Indole compounds and their use
MX2021012543A (es) 2019-04-15 2021-12-10 Ariagen Inc Compuestos de indoles quirales y su uso.
US11136318B2 (en) 2019-06-21 2021-10-05 Noramco, Llc Processes for the preparation of aryl hydrocarbon receptor ligands
IL294092A (en) 2019-12-20 2022-08-01 Ikena Oncology Inc History of 4-phenyl-n-(phenyl)thiazol-2-amine and related compounds as aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists for the treatment of eg mixed angiogenesis or inflammatory disorders
EP4219501A1 (en) * 2021-05-27 2023-08-02 Shandong University Compound containing 2,4-thiazole ring, preparation method therefor, and application thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068742A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811425A (en) 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
CA2437579C (en) 2001-02-14 2012-05-01 Hector F. Deluca Preparations and use of an ah receptor ligand, 2-(1'h-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester
US7419992B2 (en) 2001-02-14 2008-09-02 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of aryl hydrocarbon receptor ligand as a therapeutic intervention in angiogenesis-implicated disorders
US20020177594A1 (en) 2001-03-14 2002-11-28 Curtin Michael L. Inhibitors of histone deacetylase
EP1583762B1 (en) * 2003-01-02 2008-07-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolyl-thiazoles and their use as cb 1 receptor inverse agonists
TW200621766A (en) * 2004-09-17 2006-07-01 Hoffmann La Roche Substituted hydantoins
JP5598775B2 (ja) 2009-11-02 2014-10-01 ソン，ジャシェン 癌の介入治療および根絶のためのｉｔｅとその類似体を含む医薬組成物
US9120787B2 (en) 2011-08-26 2015-09-01 Southern Research Institute HIV replication inhibitors
US9073881B2 (en) * 2011-09-23 2015-07-07 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoic acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068742A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017528522A (ja) 2017-09-28
ES2848065T3 (es) 2021-08-05
EP3191481B1 (en) 2020-11-25
AU2015315132A1 (en) 2017-02-16
CA2959178C (en) 2021-08-03
KR102282187B1 (ko) 2021-07-26
US20190084948A1 (en) 2019-03-21
WO2016040553A1 (en) 2016-03-17
US20170291881A1 (en) 2017-10-12
CN107001350B (zh) 2021-04-09
AU2015315132B2 (en) 2020-04-09
CA2959178A1 (en) 2016-03-17
JP6665188B2 (ja) 2020-03-13
NZ728643A (en) 2020-04-24
US10081610B2 (en) 2018-09-25
EP3191481A1 (en) 2017-07-19
CN107001350A (zh) 2017-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170052587A (ko) 2-(1&#39;h-인돌-3&#39;-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 및 그의 구조 유사체의 효율적이고 확장 가능한 합성
ES2437755T3 (es) Intermedios para derivados de tienopirazol que tienen actividad inhibitoria de PDE 7
Gao et al. Chemical fixation of CO2: efficient synthesis of quinazoline-2, 4 (1H, 3H)-diones catalyzed by guanidines under solvent-free conditions
DK3233803T3 (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A DIARYLTHIO-HYDANTO COMPOUND
US20080161573A1 (en) Process for the preparation of imiquimod and intermediates thereof
ES2539696T3 (es) 1,3-Tiazepinas condensadas con ciclopropilo, como inhibidores de BACE 1 y / ó BACE 2
JP6901976B2 (ja) キサンチンをベースとする化合物の調製方法
KR20180038461A (ko) 세포독성 벤조다이아제핀 유도체의 제조 방법
ES2962961T3 (es) Procedimiento de preparación de n-(5-((4-(4-(dimetilamino)metil)-3-fenil-1h-pirazol-1-il)pirimidin-2-il)amino)-4-metoxi-2-morfolinofenil)acrilamida haciendo reaccionar la amina correspondiente con un cloruro de 3-halo-propionilo
Yan et al. Copper (I)-catalysed amidation and successive oxidation of benzylic C (sp3)–H bond: synthesis of 1H-pyrrolo [3, 4-b] quinoline-1, 3 (2H)-diones
US20020133006A1 (en) Synthesis of temozolomide and analogs
Yavari et al. One-pot synthesis of functionalized 4-oxo-2-thioxo-1, 3-thiazinanes from primary amines, CS 2, and itaconic anhydride
ES2923278T3 (es) Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos
Roche et al. PS-SNAP, a practical polymer-supported nitrosation reagent in organic synthesis
Kornienko et al. Synthesis of methyl 2-aryl-5-chlorosulfonyl-1, 3-oxazole-4-carboxylates and their reactions with amines and amidines
US10752585B2 (en) Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof
JP6006634B2 (ja) イソウレア化合物を用いるエピナスチンの製造方法
CN103483344B (zh) 一种合成氧化吲哚类螺环化合物的方法
AU2013306012A1 (en) Process for the synthesis of substituted gamma lactams
CN107286074A (zh) 3‑羟基异吲哚‑1‑酮衍生物及其制备方法
CN111655670A (zh) 制备2-氯-4-硝基咪唑衍生物的方法
Singh et al. Copper Catalysed Regioselective Synthesis of Pyrimidine Substituted Indolizino [8, 7-B] Indole Derivatives Via Cascade A3 Annulation
EA041485B1 (ru) Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина
JP2005232086A (ja) Ｎ−スルフェニルアミノ酸エステル化合物の製造方法
KR20050021203A (ko) 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant