KR20050021203A - 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 6 또는 7-할로 퀴놀린-5,8-디온을 친핵체와 반응시켜 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법에서는 6 또는 7-할로 퀴놀린-5,8-디온을 중간체로 사용함으로써 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 생성물로 제조할 수 있다. 특히, 6-할로 퀴놀린-5,8-디온을 중간체로 사용하여 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다.

Description

7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법{THE METHOD FOR PREPARING 7-SUBSTITUTED QUINOLINE-5,8-DIONE DERIVATIVES}
본 발명은 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 6 또는 7-할로 퀴놀린-5,8-디온을 친핵체(nucleophilic agent)와 반응시켜 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
퀴놀린-5,8-디온 유도체는 일반적으로 항암 작용, 항균 작용, 항진균 작용 또는 항말라리아 작용 등의 다양한 약리학적 작용을 가지고 있어 항진균제 등과 같은 약제의 개발을 위한 중요 물질로 활용되고 있다[Porter, T. H., Bowman, C.M., Folkers, K., J. Med. Chem., 1973, 16, 115; Take, Y., Oogose, K., Kubo,T., Inouye, Y.,J. Antibiot, 1987, 40, 679; Lazo, J. S., Aslan, D. C., Southwick, E. C., Cooley, K. A., Ducruet, A. P., Joo, B., Vogt, A., Wipf, P., J. Med. Chem., 2001, 44, 4042]. 특히, 퀴놀린-5,8-디온의 항진균 작용과 항말라리아 작용은 미토콘드리아의 전자 전달계를 저해하는 것에 기인하는 것으로 알려져 있으며(Arch, Biochem, Biophys, 1978, 191, 306~315), 퀴놀린-5,8-디온 유도체는 진균의 미토콘드리아의 Co-Q 의존 숙신옥시다제 전자전달을 저해하거나, 그 과정에서 과산화물을 생성하여 항진균 작용을 나타낸다[J. Med. Chem., 1973, 16, 206~209]. 또한, 퀴놀린-5,8-디온 유도체의 항진균 작용을 검색한 결과가 발표된 바도 있다[Arch, Pharm, Res., 1994, 17, 139~144].
상기 퀴놀린-5,8-디온 유도체 중에서 하기 화학식 1로 표시되는 7-알킬아미노퀴놀린-5,8-디온은 스트렙토니그린(Streptonigrine), 스텝토니그론(Steptonigrone) 및 라벤다마이신(Lavendamycin)의 항암 활성을 결정하는 가장 중요한 화합물로 알려져 있다[Rao, K. V., Cancer Chemother. Rep., 1974, 4, 1].
(상기 화학식 1의 RaRbN- 에서 Ra 또는 Rb가 수소, C1∼C7의 직쇄형 또는 고리형 알킬기 및 치환되거나 치환되지 않는 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, -NRaRb 가 C1∼C2의 가지달린 고리형 아민기 또는 C1 ∼C7의 고리형 아민기이다)
한편, 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법에 대한 연구가 오랫동안 진행되어 왔다.
브래처는 5-아미노-8-하이드록시퀴놀린을 중크롬산염으로 산화시켜 퀴놀린-5,8-디온을 제조하는 방법을 발표하였다. 그러나, 출발 물질로 사용되는 5-아미노-8-하이드록시퀴놀린은 퀴놀린 핵의 이중 기능화를 요구하여, 값이 비싸고 쉽게 구입할 수 없는 물질이다(Heterocycles, 1989, 29, 2093).
또한, 퀴날딘-5,8-디온 유도체의 구조에서 탄소-2번, 탄소-3번 및 탄소-4번에 치환체를 가지고 있으며 탄소-6번과 탄소-7번에 수소를 가지고 있는 퀴날딘-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법으로, 탄소-2번, 탄소-3번 및 탄소-4번에 치환체를 가지고 있는 8-하이드록시퀴놀린을 감광제 존재하에 광 산화시켜 중간체인 하이드록시퍼옥사이드를 제조하고, 생성되는 하이드록시퍼옥사이드를 분해시켜 퀴날딘-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법이 공지되어 있다(공개특허 2002-7001774호).
또한, 6-할로-7-아지리디닐 퀴날딘-5,8-디온을 제조하는 방법으로 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재하에서 탄소-2번에 치환체를 가지고 있는 6,7-디할로 퀴날딘-5,8-디온을 아지리디닐계 화합물을 반응시켜 6-할로-7-아지리디닐 퀴날딘-5,8-디온을 제조하는 방법이 공지되어 있다(공개특허1983-4604호). 그러나, 상기의 방법에서는 7-할로-6-아지리디닐 퀴날딘-5,8-디온이 부산물로 생성되며, 부산물로 생성되는 7-할로-6-아지리디닐 퀴날딘-5,8-디온은 6-할로-7-아지리디닐 퀴날딘-5,8-디온과 구조가 유사하여 쉽게 정제하여 얻을 수 없다.
또한, 인간 및 동물에 감염되는 진균에 대한 항진균 활성이 우수하여 항진균제의 유효 성분으로 사용되는 6-페닐아미노-7-할로퀴놀린-5,8-디온을 제조하는 방법으로, 6,7-디할로 퀴놀린-5,8-디온과 아릴 아민을 반응시켜 6-페닐아미노-7-할로퀴놀린-5,8-디온을 제조하는 방법이 공지되어 있다(공개특허 1999-16076호). 그러나, 6,7-디할로 퀴놀린-5,8-디온에 알킬레이션 시약을 반응시킬 경우 탄소-7번 보다는 탄소-6번의 반응성이 뛰어나 일반적으로는 6-치환된 퀴놀린-5,8-디온이 생성된다.
따라서, 상기 화학식 1로 표시되는 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하기 위해서는 새로운 제조방법이 사용되어야 한다.
본 발명은 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체의 제조 방법을 하기 반응식 1에 간략하게 나타내었다.
(상기에서 R1, R2, R3은 메틸기 또는 수소이고; X는 할로겐이고 이 때 할로겐은 브롬, 염소 또는 요오드이고; R은 R4-O, R4-S 또는 R5R6-N 이고 이 때 R4는 C1∼C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기 또는 C4∼C6 의 치환되거나 치환되지 않는 아릴기이고; 및 R5R6-N는 피페리디닐기, 메틸아지리디닐기, 벤질 아민기, n-부틸 아민기, 시클헥실 아민기, 시클로펜틸 아민기, t-부틸 아민기, 아미노기 및 4-클로로아닐린기로 이루어진 군으로부터 선택된다)
상기에서 바람직하게는 R1는 메틸기이고 R2 와 R3는 수소이고; X는 할로겐이고 이 때 할로겐은 브롬, 염소 또는 요오드이고 바람직하게는 브롬이고; R은 R5R6-N이고 이 때 R5R6-N는 피페리디닐기, 메틸아지리디닐기, 벤질 아민기, n-부틸 아민기, 시클로헥실 아민기, 시클로펜틸 아민기, t-부틸 아민기, 아미노기 및 4-클로로아닐린기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
1. 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법
상기 반응식 1에서 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법을 하기 반응식 2에 나타내었다.
(상기에서 R1, R2, R3은 상기 반응식 1에서 기재한 바와 같고; X는 할로겐이고 이 때 할로겐은 브롬, 염소 또는 요오드이고 바람직하게는 브롬이고; 할로겐화 시약은 브로민, 클로린 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고;및 산화제는 질산이다)
구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은
(1) 화학식 1로 표시되는 화합물에 할로겐화 시약을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);및
(2) 상기 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물에 산화제를 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 제조된다.
(단계 1)
단계 1은 화학식 1로 표시되는 화합물에 할로겐화 시약을 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 상기에서 할로겐화 시약은 브로민(Bromine, Br2), 클로린(Chlorine, Cl2) 또는 아이오딘(Iodine, I2)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 반응 용매는 알콜을 사용하며 바람직하게는 메탄올을 사용하고, 반응 온도는 상온으로 한다.
(단계 2)
단계 2는 상기 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물에 산화제를 반응시키는 단계이다. 상기에서 산화제는 질산을 사용한다.
2. 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법
상기 반응식 1에서 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 하기 반응식 3에 나타내었다.
(상기에서 R1, R2, R3은 상기 반응식 1에서 기재한 바와 같고; X는 할로겐이고 이 때 할로겐은 브롬, 염소 또는 요오드이고, 바람직하게는 브롬이고; 및 할로겐화 시약은 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 브로민, 클로린 및 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다)
본 발명에 따른 제조방법에서 화학식 4로 표시되는 화합물은 아세트산 무수물의 존재하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 할로겐화 시약을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 할로겐화 시약은 N-브로모숙신이미드(N-Bromosuccinimide, NBS), N-클로로숙신이미드(N-Chlorosuccinimide, NCS), N-요오드숙신이미드(N-Iodosuccinmide, NIS), 브로민(Bromine, Br2), 클로린(Chlorine, Cl2) 및 아이오딘(Iodine, I2)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란 또는 메틸렌 클로라이드를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응식 3에서 아세트산 무수물의 존재하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 친핵체를 반응시킬 경우 화학식 4로 표시되는 화합물이 생성되는 메카니즘을 하기 반응식 4에 나타내었다.
(상기에서 R1, R2, R3은 상기 반응식 1에서 기재한 바와 같고; X는 할로겐이고 이 때 할로겐은 브롬, 염소 또는 요오드이고, 바람직하게는 브롬이다)
상기에서 보여지는 바와 같이 화학식 3으로 표시되는 화합물에서 탄소-8번에 있는 히드록시기는 질소-1번의 염기적 성질(internal base)로 인해(화학식 a및 b의 상태) 탄소-5번의 히드록시기보다 쉽게 알콕시 이온이 될 수 있어 빨리 아세틸화된다(화학식 c의 상태). 따라서, 화학식 c로 표시되는 화합물인 5-히드록시-8-아세톡시 퀴날린-5,8-디온이 중간체로 생성된다.
한편, 화학식 c로 표시되는 화합물에서 탄소-8번의 아세톡시기는 입체 장애(steric hinderance)로 인해 탄소-7번이 할로겐화 시약과 반응하는 것을 막기 때문에 탄소-6번에 선택적으로 할로겐화 시약이 반응할 수 있다(화학식 d의 상태). 그리고 산화 반응을 통해 화학식 4로 표시되는 화합물이 선택적으로 생성될 수 있다.
또한, 상기 반응식 3에서 출발 물질로 사용되는 화학식 1로 표시되는 화합물은 2,5-디메톡시아닐린을 이용하여 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 일 예로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 R1이 메틸기이고, R2와 R3이 수소인 화합물은 하기 반응식 5에서 보여지는 바와 같이 2,5-디메톡시아닐린(2,5-dimethoxyaniline)과 진한 브롬산의 혼합물에 크로톤 알데하이드(crotonaldehyde)를 반응시켜 제조할 수 있다.
3. 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법
본 발명에 따른 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 하기 반응식 6에 나타내었다.
(상기에서 R1, R2, R3, X 와 R은 상기 반응식 1에서 정의한 바와 같고, R4-OH와 R4-SH에서 R4는 C1∼C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기 또는 C4∼C6 의 치환되거나 치환되지 않는 아릴기이고; 및 R5R6-NH에서 R5R6-N는 피페리디닐기, 메틸아지리디닐기, 벤질 아민기, n-부틸 아민기, 시클헥실 아민기, 시클로펜틸 아민기, t-부틸 아민기, 아미노기 및 4-클로로아닐린기로 이루어진 군으로부터 선택된다)
본 발명에 따른 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 2 또는 화학식 4로 표시되는 화합물과 친핵체인 R5R6-NH, R4-OH 또는 R4-SH을 반응시켜 제조할 수 있다. 구체적으로는 본 발명에 따라 화학식 2 또는 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조할 때, 반응 용매는 메탄올, 디옥산, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하고, 반응 온도는 상온으로 한다. 반응 시간은 알킬레이션 시약의 반응성에 따라 조절할 수 있으나, 10분∼72시간으로 할 수 있다. 또한, 반응의 위치 선택성(regioselectivity)을 높여 반응식에서 화학식 5로 표시되는 화합물의 생성율을 높이기 위해서는 염기를 다량 첨가해주는 것이 바람직하며, 염기로는 트리에틸아민을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 방법은 화학식 2 또는 4로 표시되는 화합물에서 탄소-7번의 반응성을 높여줌으로써 6-치환된 퀴놀린-5,8-디온의 생성을 줄이고, 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온의 생성율을 높여주었다.
구체적으로, 퀴놀린-5,8-디온 유도체의 제조에서 중간체로 사용되는 6,7-디할로 퀴놀린-5,8-디온에 R5R6-NH, R4-OH 또는 R4-SH을 반응시킬 경우에는 6-치환된 7-할로 퀴놀린-5,8-디온이 주요 생성물로 생성되었다. 또한, 상기의 방법에서 부산물로 생성되는 7-치환된 6-할로 퀴놀린-5,8-디온은 6-치환된 7-할로 퀴놀린-5,8-디온과 구조가 유사하여 분리하기 어려웠으며, 7-치환된 6-할로 퀴놀린-5,8-디온으로부터 화학식 5의 화합물을 제조하기 위해서는 탄소-6번의 할로겐을 제거하는 별도의 반응을 수행해야 한다.
그러나, 본 발명에 따른 제조방법에서는 화학식 2 또는 4로 표시되는 화합물을 중간체로 사용함으로써 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성물로 생산할 수 있으며, 탄소-6번의 할로겐을 제거하는 반응을 추가로 수행할 필요가 없다.
특히, 탄소-6번이 할로겐인 화학식 4로 표시되는 화합물을 중간체로 사용할 경우에는 화학식 5로 표시되는 화합물을 높은 수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
6-브로모퀴놀린-5,8-디온의 합성
크로톤 알데하이드(14 ㎖, 11.84 g, 169 mmol)를 2,5-디메톡시 아닐린(20 g, 130 mmol)과 진한 브롬산 150 ㎖의 혼합물에 첨가하였다. 그리고 나서 상기 반응 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 탄산 수소나트륨을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 감압 농축하여 용매를 제거함으로써 잔사를 얻었다. 상기 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산= 2:3(부피비))로 정제하여 5,8-디히드록시퀴놀린(7.4 g, 42.4 mmol)을 32.5%의 수득율로 얻었다.
5,8-디히드록시퀴놀린:
1H NMR(200MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ8.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(d, J=8.2Hz, 1H), 6.77(d, J=8.4Hz, 1H), 2.70(d, J=8.4Hz, 1H)
13C NMR(50MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ156.6, 144.8, 144.1, 137.4, 131.3, 120.8, 118.0, 108.9, 107.9, 24.6
MS(EI) 175(M+, 100), 146, 118, 87, 74, 52, 39
상기 얻은 5,8-디히드록시퀴놀린(1.0 g, 5.57 mmol)을 메틸렌 클로라이드 40 ㎖ 및 테트라하이드로퓨란 10 ㎖의 혼합 용매에 용해시키고, 아세트산 무수물 2 ㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 5분 동안 교반한 후, NBS(1.7 g, 9.55 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 탄산수소나트륨 3 g을 포함하는 수용액을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 감압 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 얻었다. 상기 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=2:3(부피비))로 정제하여 목적 화합물(1.23 g, 4.89 mmol)을 수득율 85.7%로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.39(d, J=8.4Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 2.80(s, 3H)
13C NMR(50MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ178.6, 175.1, 163.3, 144.3, 137.8, 137.0, 133.3, 125.4, 123.7, 22.9
MS(EI) 253(M+, 100), 251(M+, 100), 225, 223, 197, 195, 144, 116, 89, 63, 53, 39
Anal. Calcd for C10H6BrNO2: C, 47.65;H, 2.40; N, 5.56. Found:C, 47.40;H, 2.55; N, 5.53
<실시예 2>
7-메틸아지리디닐퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 1에서 제조한 6-브로모퀴놀린-5,8-디온(200 mg, 0.79 mmol)을 메틸렌 클로라이드 10 ㎖ 및 트리에틸아민 10 ㎖의 혼합물에 용해시켰다. 그리고 나서 메틸아지리딘 0.19 ㎖를 상온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 물 100 ㎖를 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=2:3(부피비))로 정제하여 목적 화합물을 94%의 수득율로 제조하였다.
mp 106∼107℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.03(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=8.0Hz, 1H), 6.14(s, 1H), 2.64(s, 3H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.10-2.20(m, 2H), 1.37(d, J=5.4Hz, 3H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ183.4, 180.0, 163.7, 157.8, 146.6, 134.0, 127.4, 126.9, 117.4, 36.3, 34.4, 24.8, 17.3
MS(CI) 229(M++1), 215, 201, 189, 57, 43
HRMS m/z (EI) 228.0917, calcd for C13H12N2O2 228.0899
<실시예 3>
7-벤질아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 벤질 아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 87%로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 7.28-7.40(m, 5H), 6.42(bs, 1H), 5.80(s, 1H), 4.41(d, J=6.0Hz, 1H), 2.73(s, 3H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ182.0, 180.4, 163.0, 147.9, 146.1, 135.6, 134.5, 129.0, 128.4, 128.2, 127.6, 100.9, 46.9, 29.6, 24.9
MS(EI) 278(M+), 276, 261, 194, 174, 117, 91(100), 77, 65, 51, 39
<실시예 4>
7-n-부틸아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 n-부틸 아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 93%로 얻었다.
mp 139∼140℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.31(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 6.06(bs, 1H), 5.75(s, 1H), 3.22(q, J=6.7Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 1.60-1.80(m, 2H), 1.35-1.58(m, 2H), 0.89(t, J=7.4Hz, 3H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ181.7, 180.4, 162.7, 148.1, 146.1, 133.3, 128.6, 128.1, 99.8, 42.4, 30.1, 24.8, 20.1, 13.6
MS(EI) 244(M+), 215, 201, 189, 174, 161, 146, 117, 92, 65, 41
Anal. Calcd for C14H16N2O2: C, 68.83;H, 6.60; N, 11.47. Found:C, 69.16;H, 6.98; N, 11.62
<실시예 5>
7-시클로헥실아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 74%로 얻었다.
mp 208∼209℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.30(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 5.97(bd, J=7.8Hz, 1H), 5.78(s, 1H), 3.20-3.40(m, 1H), 2.73(s, 1H), 1.95-2.15(m, 2H), 1.22-1.44(m, 5H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ181.7, 180.5, 162.7, 146.9, 146.2, 134.3, 128.6, 128.0, 99.9, 51.4, 31.8, 25.4, 24.8, 24.5
MS(EI) 270(M+), 253, 227(100), 189, 161, 117, 92, 55, 41
HRMS m/z (EI) 270.1374, calcd for C16H18N2O2 270.1368
<실시예 6>
7-시클로펜틸아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 시클로펜틸아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 74%로 얻었다.
mp 178∼179℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.31(d, J=8.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 5.99(bs, 1H), 5.78(s, 1H), 3.75-3.95(m, 1H), 2.74(s, 1H), 1.95-2.13(m, 2H), 1.60-1.85(m, 6H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ181.6, 180.5, 162.7, 147.6, 146.2, 134.3, 128.6, 128.0, 100.0, 54.0, 32.6, 24.8, 24.0
MS(EI) 256(M+, 100), 227, 213, 189, 161, 117, 92, 55, 41
Anal. Calcd for C15H16N2O2: C, 70.29;H, 6.29; N, 10.93. Found:C, 70.41;H, 6.62; N, 10.95
<실시예 7>
7-t-부틸아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 t-부틸 아민을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 48%로 얻었다.
mp 142∼144℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.30(d, J=8.2Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0Hz, 1H), 6.08(bs, 1H), 5.99(s, 1H), 2.73(s, 3H), 1.47(s, 9H),
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ181.4, 180.8, 162.7, 146.0, 134.2, 128.3, 128.0, 101.8, 51.8, 28.2, 24.8
MS(EI) 244(M+), 229, 221, 188, 161(100), 132, 107, 93, 57, 41
HRMS m/z (EI) 244. 1214, calcd for C14H16N2O2 244.1212
<실시예 8>
7-아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 암모니아수(NH4OH)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 34%로 얻었다.
<실시예 9>
7-(4-클로로아닐린)아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 4-클로로아닐린을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 11%로 얻었다.
<실시예 10>
7-메톡시퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 2에서 메틸아지리딘 대신에 메탄올을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 11%로 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ8.30(d, J=8.0Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0Hz, 1H), 6.21(s, 3H), 3.95(s, 3H), 2.78(s, 3H)
13C NMR(100MHz, CDCl3): δ183.7, 178.4, 164.5, 160.7, 146.3, 134.4, 127.9, 126.9, 109.1, 56.6, 25.1
MS(EI) 203 (M+, 100), 174, 145, 132, 117, 104, 77, 64, 53, 39
Anal. Calcd for C11H9NO3: C, 65.02;H, 4.46; N, 6.89. Found:C, 65.02;H, 4.49; N, 7.17
<실시예 11>
7-피페리디닐아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성(1)
상기 실시예 1에서 제조한 6-브로모퀴놀린-5,8-디온(200 mg, 0.79 mmol)을 디옥산 10 ㎖에 용해시켰다. 그리고 나서, 피페리딘 0.19 ㎖를 상온에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 물 100 ㎖를 첨가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 잔사를 얻었다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산=2:3(부피비))로 정제하여 목적 화합물을 70%의 수득율로 제조하였다.
mp 157∼158℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.24(d, J=7.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.56(bs, 4H), 2.73(s, 3H), 1.73(bs, 6H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ182.1, 182.0, 162.9, 154.0, 148.0, 133.8, 127.5, 126.9, 108.3, 50.4, 25.7, 24.9, 24.2
MS(EI) 256(M+, 100), 227, 213, 189, 161, 145, 117, 101, 84, 41
Anal. Calcd for C15H16N2O2: C, 70.29;H, 6.29; N, 10.93. Found:C, 70.07;H, 6.61; N, 11.11
<실시예 12>
7-피페리디닐아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성(2)
상기 실시예 11에서 디옥산 대신에 벤젠을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 75%로 얻었다.
mp 157∼158℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.24(d, J=7.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.56(bs, 4H), 2.73(s, 3H), 1.73(bs, 6H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ182.1, 182.0, 162.9, 154.0, 148.0, 133.8, 127.5, 126.9, 108.3, 50.4, 25.7, 24.9, 24.2
MS(EI) 256(M+, 100), 227, 213, 189, 161, 145, 117, 101, 84, 41
Anal. Calcd for C15H16N2O2: C, 70.29;H, 6.29; N, 10.93. Found:C, 70.07;H, 6.61; N, 11.11
<실시예 13>
7-피페리디닐아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성(3)
상기 실시예 11에서 디옥산 대신에 디메틸렌 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 11과 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 수득율 88%로 얻었다.
mp 157∼158℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.24(d, J=7.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.56(bs, 4H), 2.73(s, 3H), 1.73(bs, 6H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ182.1, 182.0, 162.9, 154.0, 148.0, 133.8, 127.5, 126.9, 108.3, 50.4, 25.7, 24.9, 24.2
MS(EI) 256(M+, 100), 227, 213, 189, 161, 145, 117, 101, 84, 41
Anal. Calcd for C15H16N2O2: C, 70.29;H, 6.29; N, 10.93. Found:C, 70.07;H, 6.61; N, 11.11
<실시예 14>
7-브로모퀴놀린-5,8-디온의 합성
(단계 1): 5,7-디브로모-8-히드록시퀴놀린의 합성
메탄올 100 ㎖에 브로민 10 ㎖를 용해시켜 브로민 용액을 제조하였다. 8-히드록시퀴놀린 10 g, 탄산 수소나트륨 10 g 및 메탄올 100 ㎖의 혼합물에 상기 제조한 브로민 용액을 첨가하였다. 상온에서 상기 반응 혼합물을 5분 동안 반응시킨 후, 아황산 나트륨 5 g을 첨가하고 여과하고 물 100 ㎖로 수세한 후 감압 농축하여 흰 색 고체인 목적 화합물(19.34 g, 61.0 mmol)을 수득율 97.0%로 제조하였다.
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.29(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81(s, 3H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 2.76(s, 3H)
13C NMR(50MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ158.1, 147.1, 137.9, 134.4, 132.7, 109.4, 106.4, 22.6
MS(EI) 319 (M+), 317 (M+, 100), 315 (M+), 289, 208, 128, 102, 64
(단계 2): 7-브로모퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 단계 1에서 제조한 5,7-디브로모-8-히드록시퀴놀린 10.8 g을 진한 황산 40ml에 용해시켰다. 그리고 나서 0℃ 조건에서 질산 5 ㎖를 30분 동안 적가하였다. 반응이 완료된 후 얼음물 300 ml를 적가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 후 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 농축하여 연노랑색 고체인 목적 화합물(5.81 g, 23.1 mmol)을 수득율 67.7%로 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.30(d, J=8.2Hz, 1H), 7.57(d, J=8.2Hz, 1H), 7.56(s, 3H), 2.80(s, 3H)
13C NMR(50MHz, CDCl3 + DMSO-d6): δ181.4, 175.9, 164.8, 145.3, 139.4, 139.1, 134.8, 128.1, 126.4, 23.7
MS(EI) 253 (M+), 251 (M+, 100), 225, 223 197, 195, 172, 144, 116, 89, 74, 63, 53, 39
Anal. Calcd for C10H6BrNO2: C, 47.65;H, 2.40; N, 5.56. Found:C, 47.26;H, 2.52; N, 5.51
<실시예 15>
7-피페리디닐아미노퀴놀린-5,8-디온의 합성
상기 실시예 14에서 제조한 7-브로모퀴놀린-5,8-디온을 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법을 실시하여 목적 화합물을 제조하였다.
mp 157∼158℃
1H NMR(200MHz, CDCl3): δ8.24(d, J=7.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 3.56(bs, 4H), 2.73(s, 3H), 1.73(bs, 6H)
13C NMR(50MHz, CDCl3): δ182.1, 182.0, 162.9, 154.0, 148.0, 133.8, 127.5, 126.9, 108.3, 50.4, 25.7, 24.9, 24.2
MS(EI) 256(M+, 100), 227, 213, 189, 161, 145, 117, 101, 84, 41
Anal. Calcd for C15H16N2O2: C, 70.29;H, 6.29; N, 10.93. Found:C, 70.07;H, 6.61; N, 11.11
상기에서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에서는 6(7)-할로 퀴놀린-5,8-디온을 중간체로 사용함으로써 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온을 주요 생성물로 생산할 수 있다. 특히, 6-할로 퀴놀린-5,8-디온을 중간체로 사용하여 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 반응식 1에서 나타나는 바와 같이 화학식 2 또는 화학식 4로 표시되는 화합물을 친핵체인 R5R6-NH, R4-OH 또는 R4-SH과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물인 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법.
    <반응식 1>
    (상기에서 R1, R2, R3은 메틸기 또는 수소이고; X는 할로겐이고 이 때 할로겐은 브롬, 염소 또는 요오드이고; R은 R5R6-N, R4-O 또는 R4-S 이고 이 때 R4는 C1∼C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기 또는 C4∼C6 의 치환되거나 치환되지 않는 아릴기이고, R5R6-N는 피페리디닐기, 메틸아지리디닐기, 벤질 아민기, n-부틸 아민기, 시클헥실 아민기, 시클로펜틸 아민기, t-부틸 아민기, 아미노기 및 4-클로로아닐린기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R5R6-NH, R4-OH 또는 R4-SH에서 R4, R5 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 R1이 메틸기이고 R2와 R3가 수소이고; X가 브롬이고; R이 R5R6-N이고 이 때 R5R6-N는 피페리디닐기, 메틸아지리디닐기, 벤질 아민기, n-부틸 아민기, 시클로헥실 아민기, 시클로펜틸 아민기, t-부틸 아민기, 아미노기 및 4-클로로아닐린기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법.
  3. 하기 반응식 2에서 나타나는 바와 같이 아세트산 무수물(AcOAc)의 존재하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것으로 이루어지는 퀴놀린-5,8-디온을 제조하는 방법.
    <반응식 2>
    (상기에서 R1, R2, R3 과 X는 상기 반응식 1에서 기재한 바와 같다)
  4. 제 3항에 있어서, 상기 할로겐화 시약이 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 브로민, 클로린 및 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 퀴놀린-5,8-디온을 제조하는 방법.
  5. 하기 반응식 3에서 나타나는 바와 같이
    (1) 화학식 1로 표시되는 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);및
    (2) 상기 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어지는 퀴놀린-5,8-디온을 제조하는 방법.
    <반응식 3>
    (상기에서 R1, R2, R3 과 X는 상기 반응식 1에서 기재한 바와 같고, 상기 할로겐화 시약은 브로민, 클로린 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 산화제는 질산이다)
  6. 하기 반응식 4에서 나타나는 바와 같이
    (1) 아세트산 무수물(AcOAc)의 존재하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);및
    (2) 화학식 4로 표시되는 화합물을 친핵체인 R5R6-NH, R4-OH 또는 R4 -SH과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)로 이루어지는 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법.
    <반응식 4>
    (상기에서 R1, R2, R3, R4, R5R6-N, R와 X는 상기 반응식 1에서 기재한 바와 같고, 상기 할로겐화 시약이 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 브로민, 클로린 및 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다)
  7. 하기 반응식 5에서 나타나는 바와 같이
    (1) 화학식 1로 표시되는 화합물을 할로겐화 시약과 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    (2) 상기 제조한 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산화제와 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);및
    (3) 화학식 2로 표시되는 화합물을 친핵체인 R5R6-NH2, R4-OH 또는 R4-SH과 반응시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 3)으로 이루어지는 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법.
    <반응식 5>
    (상기에서 R1, R2, R3, R4, R5R6-N, R와 X는 상기 반응식 1에서 기재한 바와 같고, 상기 할로겐화 시약이 브로민, 클로린 또는 아이오딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 산화제가 질산이다)
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