BG108031A - Метод за синтез на аналози на камптотецин - Google Patents

Метод за синтез на аналози на камптотецин Download PDF

Info

Publication number
BG108031A
BG108031A BG108031A BG10803103A BG108031A BG 108031 A BG108031 A BG 108031A BG 108031 A BG108031 A BG 108031A BG 10803103 A BG10803103 A BG 10803103A BG 108031 A BG108031 A BG 108031A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
group
mixture
solvent
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG108031A
Other languages
English (en)
Inventor
Takanori Ogawa
Hiroyuki Nishiyama
Miyuki Uchida
Seigo Sawada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yakult Honsha KK
Original Assignee
Yakult Honsha KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yakult Honsha KK filed Critical Yakult Honsha KK
Publication of BG108031A publication Critical patent/BG108031A/bg
Priority to BG10111453A priority Critical patent/BG111453A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до ефикасен метод за получаване на 2'-амино-5'-хидрокси пропиофенон, съответстващ на АВ-пръстена от структурата на камптотецина (СРТ), до метод за получаване на трицикличен кетон, съответстващ на CDE-пръстена от структурата на камптотецина, с цел осигуряване на ефикасен метод за пълна синтеза на СРТ, който е изходен продукт за получаване на иринотекан хидрохлорид и различни видове аналози на камптотецин, както и до осигуряване на стабилни СРТ и негови производни. а

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящото изобретение се отнася до метод за синтезиране на аналози на камптотецин. По-конкретно, изобретението се отнася до метод за получаване на междинни продукти, свързани със синтезата на аналози на камптотецин, притежаващи антитуморна активност и до използване на тези ** междинни съединения при общата синтеза на аналози на камптотецин.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Камптотецинът (по-нататък отбелязван като СРТ), получен от кората, корените, плодовете, листата и други подобни на Camtotheca acuminata с китайски произход, представлява пентацикличен алкалоид и е известен със своята антитуморна активност чрез инхибиране на синтезата на нуклеинови киселини. Междувременно, тъй като се установило, че аналозите на камптотецина предизвикват диария и други подобни странични ефекти (Gann ** to Kagaku Ryohou 17, р. 115-120, 1990), за да се отстрани на проблема предизвикващ разстройства на стомашно-чревния тракт, са били изследвани различни видове аналози с цел да се понижи токсичността и да се подобри ефекта от действието.
В тази връзка, изобретателите са описали 7-етил-10-(4-(1 -пиперидино)-
1-пиперидино]карбонилоксикамптотецин хидрохлорид трихидрат (понататък отбелязван като СРТ-11), водоразтворим полусинтетично производно на СРТ, което понастоящем широко се използва като антитуморно средство (генерично наименование irinotecan hydrochloride).
Аналозите на камптотецина като СРТ-11 могат да бъдат получени чрез химическа модификация на СРТ, получен от природни продукти.
Обаче, притежавайки изключително малко количество от СРТ, получен от природни материали като Camtoteca acuminata, която е изходен продукт, може да се предвиди, че във връзка с повишеното търсене на СРТ-11, което е полезно производно и други подобни, стана трудно да се достави СРТ в достатъчни количества, въпреки мерките за повишаване на количествата, като например залесяването. Въпреки че пълната синтеза също е изследвана, настоящият проблем е, че все още не влязла в практическа употреба.
Като метод за пълна синтеза е известен метода на Shen, W. et al., представен на реакционната схема по-долу чрез реакцията на Friedlander за взаимодействие на аминопропиофенон и трицикличен кетон (J. Org. Chem. 1993, 58, 611-617 “Concise Total Syntheses of di-Camptotecin and Related Anticancer Drugs.”, въпреки че съществуват проблеми, свързани с факта, че етапите са дълги, добивите не са достатъчни и в резултат на синтезата се получава само рацематна смес.
Междувременно, въпреки че Curran, D.P. et al. осъществяват пълна синтеза, използвайки радикалова циклизация на арил изонитрил и йодопиридин, по метод, представен на долната реакционна схема (Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83 “A General Synthetic Approach to the (20S)-Camptotecin Family of Antitumor Agents by Reiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles.”), са отбелязани проблеми, поради които добивът от реакцията на циклизация не е задоволителен и е необходимо освобождаване на защитата на защитените групи след циклизация.
MeeSn2 бензен hv, 70°С
57%
Me6Sn2 -------------->.
бензен запечатана епруведка hv, 80°С, 9 часа 31%
SN-38B-11
Допълнително, въпреки че гореспоменатите Curran, D.P. et al. синтезират 4-йодо-2-метокси-6-триметилсилилпиридин-3-карбалдехид, междинно съединение при синтезата на трицикличната кетонна част на СРТ аналозите съгласно следната схема
СНО
Josienji. Ko, S.B; Bom,D.; Cuiran, D.P., Chem. Eur. J. 1998,4, No. 1,67.
този метод е много опасен, поради необходимостта от използването на t-BuLi (лесно запалим при индустриална употреба в големи колечества) и необходимата ниска температура на реакцията от -78°С, което прави невъзможно увеличаването на размера на партидата. Освен това, необходимостта от сложен температурен контрол в цялата реакционна система, я определя като неприложима от индустриална гледна точка.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Цел на настоящото изобретение е да се осигури ефективен метод за производство на СРТ, който е изходен продукт за получаването на иринотекан хидрохлорид и различни видове аналози на камптотецина, както и аналози на камптотецина като 7-етил-10-хидроксикамптотецин. Последният е ключово междинно съединение при синтезата на иринотекан хидрохлорид. Конкретна цел на изобретението е да се синтезира междинно съединение, съответстващо на АВ-пръстена от структурата на камптотецина и междинно съединение, съответстващо на CDE-пръстена от структурата на камптотецина, а след това да се синтезират камптотецинови аналози като се използват тези междинни съединения.
Начин на изпълнение на изобретението
Във връзка с тези обстоятелства изобретателите са провели обстойни проучвания, след което за АВ-пръстена, са синтезирали Съединение (а) (5хидрокси-2-нитробензалдехид):
(а) като изходен продукт, и са намерили начин да осигурят получаването на СРТ и неговите аналози чрез получаването на 2’-амино-5’-хидроксипропиофенон, съответстващ на АВ-пръстена от структурата на СРТ. По отношение на CDEпръстена, изхождайки от съединение (к) (2-метокси-6триметилсилилпиридин (МТР)):
(к) (където TMS представлява триметилсилилна група, а Ме представлява метилна група) са намерили ефикасен начин да осигурят получаването на СРТ и неговите аналози чрез получаването на трицикличен кетон, съответстващ на CDEпръстена от структурата на СРТ, и са представили цялостен синтетичен метод за аналозите на СРТ чрез подходящи комбинации на посочените междинни съединения, без използване на природни материали.
Изобретението се отнася именно до метод за получаване на 2’-амино5’-хидроксипропиофенон, съответстващ на АВ-пръстена от структурата на СРТ по следната последователност:
но
(a) сно
RO no2
(b)
CHO no2
OH
RO
NO2 (c)
NO2 (d)
nh2 (e) (където R представлява защитна група), и се отнася до общия синтетичен метод за получаване на СРТ аналози чрез подходяща комбинация на метода за получаване на трициклични кетони, съответстващ на CDE-пръстена от СРТ структурата, включващ синтезата на
3- формил-4-йодо-2-метокси-6-триметилсилилпиридин (Съединение 1)) от 2метокси-6-триметилсилилпиридин (Съединение (к)) или от 3-хидроксиметил-
4- йодо-2-метокси-6-триметилсилилпиридин (Съединение (ν)) чрез подобряване и оптимизиране на метода съгласно синтезната последователност;
(където TMS е триметилсилилна група, Ме е метилна група, Et е етилна група, Рг е пропилна група, t-Bu е t-бутилна група), доказани въз основа на последователността на Curran (Jossien, Н.; Ko,S.B.; Bom, D.; Curran D.P. Chem. Eur. J. 1998, 4 67-83) и Pharmacia & Upjohn route (по-нататък отбелязван като P&U route; Heneger, K.E.; Ashford, S.W.; Baughman, T.A.; Sih, J.C.; Gu, R.L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597), които са известни като синтетични методи. Освен това, тъй като Съединение (v) е страничен продукт, възникващ в процеса на синтез на 3-(2-бутенилоксиметил)-4-йодо-2метокси-6-триметилсилилпиридин (Съединение (т)), в по-гореописаната последователност на синтез, Съединение (1) е описано с намаляваща концентрация.
Конкретно изобретението се отнася до метод хидроксифенон във връзка със синтезата което от съединение (а):
на за получаване на 2’-амино-5’аналози на камптотецин, при
СНО (а)
NO2 се получава съединение (Ь):
RO
СНО (Ь)
NO2 от съединение (Ь) се получава съединение (с):
(с) от съединение (с) се получава съединение (d):
от съединение (d) се получава съединение (е):
където R е защитна група, която може да се освободи чрез каталитична редукция.
Изобретението се отнася също и до гореописания метод, при който защитната група, която може да се освободи е каталитична редукция е бензилна група.
Изобретението се отнася също и до метода, описан по-горе, който се сътои от един или повече етапа, избрани от групата състояща се от:
(1) етап на получаване на Съединение (Ь) чрез смесване на Съединение (а), средство за бензилиране и база и разбъркване на получената смес при температура на кипене на обратен хладник;
(2) етап на получаване на Съединение (с) чрез прикапване на Гриняров реагент към Съединение (Ь) в инертна среда;
(3) етап на получаване на Съединение (d) чрез смесване на съединение (е) с окислително средство и разбъркване на сместа;
(4) етап на получаване на Съединение (е) чрез каталитична редукция на съединение (d).
Изобретението се отнася също и до горния процес, при който разтворителят на етап (1) е диметилформамид (DMF).
Изобретението се отнася също и до горния процес, при който на етап (2) Гриняровия реагент е винил магнезиев бромид.
Изобретението се отнася също и до горния процес, при който на етап (3) окислителното средство е реагент на Jones, магнезиев диоксид или ТЕМРО-(2,2,6,6,-тетраметилпиперидин-1 -оксил)-натриев хипохларит.
Изобретението се отнася също и до съединение, представено с формула (с’):
(където Вп е бензилна група).
Изобретението се отнася също и до съединение, представено с формула (d’):
(където Bn е бензилна група).
Изобретението се отнася също и до метод за получаване на 2’-амино5’-хидроксипропиофенон, необходим за синтезата на аналози на камптотецина, при който от Съединение (а):
(а)
се получава Съединение (с”):
и от Съединение (с”) се получава Съединение (d”):
а от Съединение (d”) се получава Съединение (е).
Изобретението се отнася също и до метода, описан по-горе, който се сътои от един или повече етапа, избрани от групата състояща се от:
(1) етап за получаване на Съединение (с”) чрез приканване на Гриняров реагент към Съединение (а) в среда от инертен газ;
(2) етап на получаване на Съединение (d”) чрез смесване на Съединение (с”) и окислително средство и разбъркване на сместа; и (3) етап на получаване на Съединение (е) чрез каталитична редукция на Съединение (d”).
Изобретението се отнася също и до метода, описан по-горе, при който на етап (1) Гриняровият реагент е винил магнезиев бромид.
Изобретението се отнася също и до метода, описан по-горе, при който на етап (2) окислителното средство е реагент на Jones магнезиев диоксид или ТЕМРО-(2,2,6,6,-тетраметилпиперидин-1 -оксил)-натриев хипохларит.
Изобретението се отнася също и до използване на 2’-амино-5’хидроксипропиофенон, който се получава по гореописания метод за получаване на аналози на камптотецина.
Допълнително, изобретението се отнася до метод за получаване на аналози на камптотецина, включващ взаимодействие на 2’-амино-5’ хидроксипропиофенон, получен по метода, описан по-горе, с трицикличен кетон.
Изобретението също се отнася и до метод за получаване на трицикличен кетон, необходим за синтезата на аналози на камптотецина, при който от Съединение (к):
(к) (където IMS е триметилсилилна група, а Ме е метална група) или от Съединение (v)
(където TMS е триметилсилилна група, а Ме е метална група) се получава Съединение (1)
(където IMS е триметилсилилна група, а Ме е метална група); и от съединение (1) се получава Съединение (ш)
(т) (където TMS е триметилсилилна група, Ме е метална група); и от Съединение (т) се получава Съединение (п):
(където TMS е триметилсилилна група, Ме е метална група, a Et е етилна група);
и от Съединение (п) се получава Съединение (о):
(където TMS е триметилсилилна група, Ме е метална група, a Et е етилна група);
и от Съединение (о) се получава Съединение (р):
(където TMS е триметилсилилна група, Ме е метална група, a Et е етилна група);
и от Съединение (р) се получава Съединение (q):
(където Ме е метална група, a Et е етилна група); от Съединение (q) се получава Съединение (г):
(където Ме е метална група, Et е етилна група, а Рг е пропилна група); от Съединение (г) се получава Съединение (s):
(където Et е етилна група, а Рг е пропилна група); от Съединение (s) се получава Съединение (t):
(където Et е етилна група, a t-Bu е t-бутилна група); от Съединение (t) се получава Съединение (h):
(където Et е етилна група);
и който съдържа един или повече етапа, избрани от групата, състояща се от:
(1) етап на получаване на Съединение (1), като Съединение (к) се смесва с литий-съдържащ реагент, средство за формилиране и средство за йодиране;
(2) етап за получаване на Съединение (т), при който Съединение (1) се смесва с кротилов алкохол, триетилсилан и киселина, като посочената смес реагира в отсъствие на разтворител;
(3) етап за получване на Съединение (1), при който се смесват Съединение (v), страничен продукт от етап (2), окислително средство и база;
(4) етап за получаване на Съединение (п), при който се смесват Съединение (т), паладиев катализатор, база и фазообменен катализатор и посочената смес кипи на обратен хладник в присъствие на разтворител;
(5) етап за получаване на Съединение (о), при който се смесват Съединение (п), осмиев катализатор, ко-окислително средство, база и асиметричен реагент;
(6) етап за получаване на Съединение (р), при който се смесват Съединение (о), база и йод, а посочената смес кипи на обратен хладник в присъствие на водно алкохолна смес;
(7) етап за получаване на Съединение (q), при който се смесват Съединение (р) средство за десилилиране-йодиниране;
(8) етап за получаване на Съединение (г), при който се смесват Съединение (q), паладиев катализатор и база, като посочената реакционна смес взаимодейства в разтворител 1-пропанол и среда от въглероден монооксид;
(9) етап за получаване на Съединение (s), при който се смесват Съединение (г) и деметилиращо средство, а посочената реакционна смес взаимодейства при стайна температура;
(10) етап за получаване на Съединение (t), при който Съединение (s) взаимодейства с t-бутил акрилат и база.
Допълнително изобретението се отнася до метода, описан по-горе, при който на етап (1) като литий-съдържащо средство се използва п-бугил литий.
Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който на етап (1) температурата на взаимодействие е постоянна и е в интервала от -30 до-40°С.
Допълнително изобретението се отнася до метода, описан по-горе, при който на етап (З)окислителното средство е ТЕМРО-натриев хипохлорит.
Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който на етап (4) базата е калиев карбонат или Ν,Ν-диизопропилетиламин.
Допълнително изобретението се отнася до метода, описан по-горе, при който на етап (4) разтворителят е тетрахидрофуран или смес диизопропилов етер-ацетонитрил-вода.
Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който на етап (5) осмиевият катализатор е калиев осмат (VI).
Допълнително изобретението се отнася до метода, описан по-горе, при който на етап (6) количеството на йода по отношение на Съединение (о) е 4 еквивалента.
Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който на етап (7) средството за десилилиране-йодиране е йодно-сребърен трифлуороацетат или N-хлорсукцинимид-натриев йодид.
Допълнително изобретението се отнася до метода, описан по-горе, при който Съединение (q) се пречиства химически чрез етап на пречистване, включващ етап на прибавяне на реакционния продукт, получен на етапа за получаване на Съединение (q) от Съединение (р) към водно алкален разтвор и разбъркване; етап на прибавяне на органичен разтворител и разбъркване, последван от отделяне на органичния слой; и етап на подкисляване на водния слой и екстрахиране с органичен разтворител.
** Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който водноалкалният разтвор е воден разтвор на натриева основа.
Допълнително изобретението се отнася също до метода, описан погоре, при който органичният разтворител е хлороформ.
Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който Съединение (q) се пречиства оптично чрез етап на пречистване, включващ етап на разтваряне на реакционния продукт, получен в етапа на получаване на Съединение (q) от Съединение (р) във високо полярен разтворител, последван от разслояване с нискополярен разтворител; етап за филтруване на утайката, която се получава при концентриране на филтрата до сушене при понижено налягане.
Допълнително изобретението се отнася също до метода, описан погоре, при който високополярният разтворител е хлороформ.
Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който нискополярният разтворител е п-циклохексан.
Допълнително изобретението се отнася също до метода, описан погоре, при който на етап (10) базата е калиев карбонат.
Изобретението се отнася също до използване на трициклични кетони, получени по метода, описан по-горе за получаване на аналози на камптотецина.
Допълнително, изобретението се отнася също до метода за получаване на аналози на камптотецин, при който трицикличният кетон, получен по метода, описан по-горе взаимодейства с 2’-амино-5’-хидроксипропиофенон.
Изобретението се отнася също до метода, описан по-горе, при който 2’амино-5’-хидроксипропиофенонът е 2’-амино-5’-хидроксипропиофенон, получен по гореописания метод.
Допълнително изобретението се отнася също до метода, описан погоре, при който трицикличният кетон и 2’-амино-5’-хидроксипропиофенонът се смесват и посоченат смес взаимодейства в инертна среда.
Изобретението прави възможно ефективното получаване на 2’-амино5’-хидроксипропиофенон, съответстващ на АВ-пръстена от структурата на СРТ чрез обединяване на тези съставни части, както и превръща пълната синтеза на СРТ в промишлено приложима. Допълнително, тъй като за междинните Съединение (с’) и Съединение (d’) от метода на изобретението няма съобщения за тяхната синтеза, те са падхадящи нови съединения.
Изобретението прави възможно практическото провеждане на асиметрична синтеза на Съединение (s) чрез обединяване на тези съставни части, поради които Съединение (s) притежава структура, превръщаща CDEпръстена (трицикличната кетонна част) в структура на СРТ.
По отношение синтезата на 2’-амино-5’-хидроксипропиофенона от АВпръстена на структурата на СРТ, методът за получаване на 2’-амино-5’хидроксипропиофенон включва един или повече от следните етапи:
(1) етап за синтез на 5-бензилокси-2-нитробенз алдехид (Съединение (Ь)) от
5-хидрокси-2-нитробензалдехид (Съединение (а));
(2) етап за синтез на 1-(5-бензилокси-2-нитрофенол)-2-пропен-1-ол (Съединение (с’)) от Съединение (Ь’);
(3) етап за синтез на 1-(5-бензилокси-2-нитрофенол)-2-пропен-1-он (Съединение (d’)) от (Съединение (с’)); и (4) етап за синтез на 2’-амино-5’-хидроксипропиофенон (Съединение (е)) от Съединение (d’).
Като типична е показана следната синтезна последователност:
OH
(a) (b) (c)
(в която R е защитна група, която може да бъде освободена чрез каталитична редукция).
Типични примери за случаи, когато R е защитна група, която може да бъде освободена, без да ограничават изобретението, са групи от бензил етерен тип и по-конкретно бензилни, метоксибензилни, 2,6-диметилбензилни или нитробензилни групи, както и защитни групи от бензилкарбонатен тип като бензилоксикарбонилни групи, макар че най-целесъобразно е използването на бензилни групи от гледна точка на цената на реагентите.
Съединение (а) е изходен продукт, което може да бъде синтезирано по известни методи, или чрез химична конверсия от подобни съединения, или изолирано и пречистено от природни продукти. Могат да бъдат използвани и природни продукти, съдържащи Съединение (а). Химични реагенти, налични в търговската мрежа също могат да бъдат използвани.
По-нататък етапите от (1) до (4) са обяснени по-подробно.
На етап (1) Съединение (а) се разтваря или суспендира в разтворител, след което чрез прибавяне на средство за бензилиране и база, при нагряване и непрекъснато разбъркване се получава Съединение (Ь).
Като разтворители могат да бъдат използвани Ν,Ν-диметилформамид (DMF), диметилсулфоксид, хлороформ, ацетонитрил, етанол, вода и други подобни, като от гледна точка на разтворимостта и реактивоспособностга конкретно предпочетен е DMF.
Използваното количество DMF може да бъде три или повече пъти в сравнение с количеството на Съединение (а), за предпочитане в интервала от 3 до 20 пъти.
Като средство за бензилиране може да се използва всяко конвенционално използвано средство за бензилиране. Конкретните примери за илюстрация включват бензил хлорид, бензил бромид, бензил йодид, фенилдиазометан, дибензил карбонат и други подобни, като конкретен пример за целесъобразно използване е бензил хлорид.
Използваното количество средство за бензилиране може да се определи в зависимост от реагента, и все пак в случай че се използва бензил хлорид, се използват 1 до 5 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (а), за предпочитане от 1 до 2 еквивалента.
Като база успешно може да се използва всяка конвенционално използвана база. Конкретните примери за илюстрация включват калиев карбонат, натриев карбонат, цезиев карбонат, натриева основа и други подобни, като конкретен пример за целесъобразно използване е калиевият карбонат.
Използваното количество база може да се определи в зависимост от реагента, и все пак в случай че се използва калиев карбонат, се използват 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (а), за предпочитане от 1 до 4 еквивалента.
Температурата, при която протича взаимодействието е в интервала от 60 до 100°С, за предпочитане от 60 до 80°С.
Допълнително, времето за взаимодействие е от 0.5 до 24 часа, за предпочитане от 1 до 20 часа.
В етап (2) Съединение (е) се получава като се прикапва Гриняров реагент към Съединение (Ь) в среда от инертен газ.
Като инертен газ може да се използва всеки благороден газ като аргон, хелий, криптон, ксенон, радон и други подобни, както и газ с ниска реактивоспособност като азот, при което аргон и азот са конкретно предпочетени от гледна точка на цената.
Като Гриняров реагент може да се използва всеки един, който конвенционално се използва. Конкретните примери за илюстрация включват винил магнезиев бромид, винил магнезиев хлорид, винил магнезиев йодид и други подобни, като конкретен пример за целесъобразно използване е винил магнезиев бромид.
Използваното количество Гриняров реагент може да се определи в зависимост от реагента, и все пак в случай че се използва винил магнезиев бромид, се използват 1 до 2 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (Ь), за предпочитане от 1 до 1.5 еквивалента.
Синтезата на Съединение (с) е възможна, както в случая, когато към разтвор на Съединение (Ь) се прикапва Гриняров реагент, така и обратно когато към Гриняров реагент се прикапва разтвор на Съединение (Ь). Въпреки това, с цел да се понижи количеството на образуването на страничен продукт (по-нататък отбелязван като Съединение (f)
(където R е защитна група, която може да бъде освободена чрез каталитична редукция), за предпочитане е прикапването на Гриняров реагент към разтвор на Съединение (Ь).
Използваното количество разтворител, например тетрахидрофуран (THF) може да бъде от 10 до 100 кратно, а за да се намали образуването на алкохола, предпочетеното количество е 50 до 100 кратно.
За предпочитане е реакционната температура да не бъде по-висока от 10°С, но за да се намали образуването на алкохол, за предпочитане са температури в интервала от -78 до -40°С.
Времето за взаимодействие е от 0.1 до 3 часа, но на практика за предпочитане е време на взаимодействие от 0.5 до 1 час.
Съединение (d) може да се получи в етап (3) чрез смесване на Съединение (с) с окислително средство и разбъркване на сместа.
Като окислително средство може да се използва всяко едино, което конвенционално се използва. Конкретните примери за илюстрация за оксилителни средства са магнезиев диоксид, Dess-Martin Periodinane, реагенти на Jones (Na2Cr2O7 / H2SO4), РСС, PDC, диметилсулфоксид / оксалил хлорид / триетиламин (оксидация по Swem), ТЕМРО-натриев хипохлорит и други подобни, а конкретно предпочетени са магнезиев диоксид, Dess-Martin Periodinane, реагенти на Jones и ТЕМРО-натриев хипохлорит.
По отношение на тези окислителни средства, за предпочитане е получаването им непосредствено преди използване, като в случай на използване на магнезиев диоксид, целесъобразно е използването му като се получава непосредствено преди използване от калиев перманганат и магнезиев сулфат.
Използваното количество окислително средство може да се определи в зависимост от реагента, и все пак в случай че се използва магнезиев диоксид, се използват 2 до 50 кратно количество по отношение на количеството на Съединение (с), за предпочитане от 4 до 10 кратно количество.
Като разтворители успешно могат да бъдат използвани хлороформ, метален хлорид, етил ццетат, бензен, толуен и други подобни, а на практика за предпочитане е използването на хлороформ и метален хлорид.
Използваният разтворител е в 5 до 50 кратно количество, за предпочитане 10 до 20 кратно количество.
Времето за взаимодействие е от 1 до 48 часа, като за предпочитане е време за взаимодействие от 1 до 18 часа.
В етап (4) Съединение (е) се получава чрез каталитична редукция на Съединение (d).
Като катализатори за редукцията могат успешно да се използват паладий-въглерод, паладиев хидроксид-въглерод, родиево-алуминиев катализатор и други подобни, като на практика конкретно предпочетени са паладий-въглерод и паладиев хидроксид-въглерод.
Използваното количество катализатор за редукция е от 0.01 до 0.5 еквивалента по отношение на Съединение (d), а за предпочитане от 0.05 до 0.2 еквивалента.
Като разтворител може да се използва всеки разтворител, който е конвенционално приложим, но за предпочитане е използването на етил ацетат от гледна точка на разтворимостта.
Използваният разтворител е в 5 до 50 кратно количество, като за предпочитане е 10 до 20 кратно количество.
Реакционното време е от 0.1 до 24 часа, като за предпочитане е от 1 до 3 часа.
Допълнително, вместо синтезирането на Съединение (е) по гореописаните етапи от (1) до (4), от Съединение (а):
НО
СНО (а) може да се получи Съединение (с”):
ОН
НО а от Съединение (с”) може да се получи Съединение (сГ):
НО
а от Съединение (d”) може да се получи Съединение (е):
О
НО (е)
При тази синтезна последователност, Съединение (с”) може да се получи чрез прикапване на Гриняров реагент към Съединение (а) в инертна атмосфера. По-нататък Съединение (d”) може да се получи чрез смесване на Съединение (с”) с окислително средство и разбъркване на сместа, а Съединение (е) може да се получи чрез каталитична редукция на Съединение (d”). Тук като Гриняров реагент и окислително средство се използват същите като тези от гореописаните етапи (2) и (3). В тази синтезна последователност, тъй като не се използват запщтни групи, синтезата на АВ-пръстена може да се проведе съвсем лесно.
По-нататък аналозите на камптотецина могат да се получат чрез взаимодействие на Съединение (е), получено на етап (4) или по синтезната последователност, описана по-рано, с трицикличен кетон, като този, отбелязан като Съединение (h):
Синтезата на CDE-пръстена (трицикличната кетонна част) от СРТ
структурата, т.е. получаването на трицикличен кетон може да се осъществи по следната синтезна последователност.
(където TMS е триметилсилилна група, Ме е метална група, Et е етилна група, Рг е пропилна група, t-Bu е t-бутилна група).
По отношение на изходното Съединение (к) в горепосочената синтезна последователност, синтезирано по метода на Curran (Jossien, Н.; Ko,S.B.; Bom, D.; Curran D.P. Chem. Eur. J. 1998, 4 67-83), по рано беше описано, че може да бъде получено чрез химическа конверсия от подобни съединения, може да бъде изолирано и пречистено от различни видове природни продукти, или от природни продукти, които съдържат Съединение (к).
Предпочетеният синтетичен метод за синтез на трицикличен кетон по гореописаната синтетична последователност, съдържа един или повече етапа от дванадесетте етапа включващи:
(1) в етапа за синтезиране на 4-йодо-2-метокси-6-триметилсилил-3пиридинкарбалдехид (по-нататък отбелязван като Съединение (1)) от
2-метокси-6-триметилсилилпиридин (по-нататък отбелязван като Съединение (к)), като база се използва n-бутил литий, а взаимодействието протича при постоянна температура от -30 до -40°С;
(2) в етапа за синтезиране на 3-(2-бутенилоксиметил)-4-йодо-2-метокси-
6-триметилсилилпиридин (по-нататък отбелязван като Съединение (ш) от Съединение (1) не се използва разтворител;
(3) в етапа за синтезиране на Съединение (1) от З-хидроксиметил-4йодо-2-метокси-6-триметилсилилпиридин (по-нататък отбелязван като Съединение (ν)), като окислително средство се използва ТЕМРОнатриев хипохлорит;
(4) в етапа синтез на 4-етил-8-метокси-6-триметилсилил-1 Н-пирано[3,4-
с] пиридин (по-нататък отбелязван като Съединение (п) от Съединение (т) като разтворител се използва смес от диизопропилов етер, ацетонитрил и вода, а като база се използва Ν,Νдиизопропилетиламин;
(5) в етапа за синтез на (8)-4-етил-3,4-дихидро-3,4-дихидрокси-8- метокси-6-трим етил силил-1 Н-пирано[3,4-с] пиридин (по-нататък отбелязван като Съединение (о)) от Съединение (п), като осмиев катализатор се използва калиев осмат (VI);
(6) в етапа за синтез на (8)-4-етил-3,4-дихидро-4-хидрокси-8-метокси-6триметилсилил-3-оксо-1Н-пирано[3,4-с] пиридин (по-нататък отбелязван като Съединение (р)) от Съединение (о), реакционната смес кипи на обратен хладник като се използва 4 валентен йод;
(7) в етапа за синтез на (8)-4-етил-3,4-дихидро-4-хидрокси-6-йодо-8метокси-З-оксо-1 Н-пирано[3,4-с] пиридин (по-нататък отбелязван като Съединение (q)) от Съединение (р) се използва N-хлоросукцинимиднатриев йодид в оцетна киселина;
(8) в етапа за химическо пречистване на Съединение (q) сместа се алкализира като се прибавя алкален разтвор, като воден разтвор на натриева основа, промива се с органичен разтворител като хлороформ, а след това водният слой се подкислява и се екстрахира с органичен разтворител като хлороформ;
(9) в етапа за оптично пречистване на Съединение (q), Съединение (q) се разтваря във високополярен разтворител като хлороформ и се разслоява с нискополярен разтворител като n-хексан като се получава утайка, която се отделя чрез филтруване, след което филтратът се концентрира;
(10) в етапа за синтез на пропил(8)-4-етил-3,4-дихидро-4-хидрокси-8метокси-3 -оксо-1 Н-пирано[3,4-с]пиридин-6-карбоксилат (по-нататък отбелязван като Съединение (г)) от Съединение (q) като паладиев катализатор се използва паладиев ацетат;
(11) в етапа за синтез на пропил(8)-4-етил-3,4,7,8-тетрахидро-4хидрокси-3,8-диоксо-1Н-пирано[3,4-с]пиридин-6-карбоксилат (понататък отбелязван като Съединение (s)) от Съединение (г)), реакцията протича при стайна температура;
(12) в етапа на синтез на 1,1-диметил-(8)-4-етил-3,4,8,10-тетрахидро-4,6дихидрокси-ЗД 0-диоксо-1Н-пирано[3,4-1] индолин-7-карбоксилат (понататък отбелязван като Съединение (t) от Съединение (s) присъединяването на Michel протича като се използва калиев карбонат.
(13) в етапа за получаване на SN-38 от (8)-4-етил-7,8-дихидро-4хидрокси-1Н- пирано[3,4-1] индолин-3,6,10(4н)-трион (по-нататък отбелязван като Съединение (h)) и Съединение (е), целесъобразно е взаимодействието да протича в среда на инертен газ, като SN-38 се получава с висок добив.
По-нататък подробно са обяснени горните 13 етапа.
В етап (1) Съединение (к) се разтваря в разтворител, след което чрез прибавяне на литийсъдържащо средство, формилиращо и йодиращо средство се получава Съединение (1).
Като разтворител могат да бъдат използвани тетрахидрофуран, диетилов етер, хексан, хептан и други подобни, като тетрахидрофуранът е конкретно предпочетен от гледна точка на разтворимостта и реактивоспособността.
Като литийсъдържащо средство може да се използва всяко едно, което конвенционално се използва. Конкретните примери за илюстрация включват п-бутиллитий, s-бутиллитий, t-бутиллитий, литиевдиизопропиламид (LDA), литиев бис(триметилсилил)амид (LiHMDS) и други подобни, а п-бутиллитий може успешно да бъде използван от гледна точка на удобство за работа и реактивоспособност.
Използваното количество литийсъдържащо средство може да се определи в зависимост от реагента, и все пак в случай че се използва пбутиллитий, количеството му е от 2 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (к), за предпочитане от 2 до 5 еквивалента.
Конкретни примери за илюстрация на формилиращи средства са Nформил-Н№,№’-триметилетилендиамин, диметилформамид (ДМФ) и други подобни, но К-формил-НК’,К’-триметилетилендиаминът е подходящ за използване от гледна точка на последващото йодиране.
Използваното количество формилиращо средство, в случай че се използва Ν-φορΜΗπ-Ν,Ν’,N’’-триметилетилендиамин е 1 до 10 еквивалента по отношение на Съединение (к), за предпочитане от 1 до 3 еквивалента.
Като йодиращо средство могат да се използват йод, N-йодосукцинимид (NIS) и други подобни, като йодът е конкретно предпочетен от гледна точка на цената и реактивоспособността.
Използваното количество йодиращо средство е 1 до 10 еквивалента по отношение на Съединение (к), за предпочитане от 1 до 5 еквивалента.
Температурата на взаимодействие е в интервала от 0 до -78°С, за предпочитане е постоянна температура от -30 до -40°С.
В етап (2) към Съединение (1) се прибавят кротилов алкохол, триетилсилан и киселина и се разбърква се разбърква без използване на разтворител, като се получава Съединение (ш).
Използваното количество кротилов алкохол е от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (к), за предпочитане от 2 до 5 еквивалента.
Използваното количество триетилсилан е от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (к), за предпочитане от 1 до 4 еквивалента.
Като киселини могат да бъдат използвани трифлуороцетна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, солна киселина и други подобни, но трифлуороцетната киселина е предпочетена от гледна точка на реактивоспособността.
Използваното количество киселина, в случай на използване на трифлуороцетна киселина е от 1 до 15 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (1), за предпочитане от 5 до 10 еквивалента.
В етап (3) Съединение (1) може да се получи чрез разтваряне на Съединение (v), страничен продукт в етап (2), в разтворител и последващо прибавяне на окислително средство и база, и разбъркване.
Като разтворител може да се използва всеки един, който е конвенционално използван. Конкретни примери за илюстрация на такива разтворители са дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуен, n-хексан и други подобни, но толуенът и n-хексанът са конкретно предпочетени от гледна точка на реактивоспособност.
Примери за илюстрация на окислителни средства са магнезиев диоксид, Dess-Martin Periodinane, реагенти на Jones (Na2Cr2O7 / H2SO4), РСС, PDC, диметилсулфоксид / оксалил хлорид / триетиламин (оксидация по Swem), ТЕМРО-натриев хипохлорит и други подобни, а конкретно предпочетен е ТЕМРО-хипохлорит и по-конкретноТЕМРО-натриев хипохлорит.
Количеството на използваното окислително средство, в случай на използване на ТЕМРО-натриев хипохлорит е от 0.001 до 0.1 еквивалента по отношение на Съединение (v), за предпочитане от 0.005 до 0.02 еквивалента. Допълнително, натриевият хипохлорит в количество от 1 до 5 еквивалента, за предпочитане 1 до 2 еквивалента.
Като база може да се използва всяка една която е конвенционално използвана. Конкретни примери за илюстрация на такива бази са натриев бикарбонат, натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, натриева основа, калциева основа, триетиламин и други подобни, като натриевият бикарбонат е конкретно предпочетен.
Количеството на използваната база в случай на използване на натриев бикарбонат е от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (у), за предпочитане от 2 до 4 еквивалента.
Температурата на взаимодействие е в интервала от -10 до 30°С, за предпочитане не в интервала -10 до 10°С с цел подтискане протичането на странична реакция.
Допълнително, времето за взаимодействие е в интервала от 0.5 до 10 часа, за предпочитане 0.5 до 5 часа.
В етап (4) Съединение (т) се разтваря в разтворител, прибавят се паладиев катализатор, катализатор с обръщане на фазите и кипи на обратен хладник като се получава Съединение (п).
Като разтворители могат да бъдат използвани ацетонитрил, тетрахидрофуран, диизопропилов етер, диетилов етер, толуен, вода и други подобни, но ацетонитрилът, тетрахидрофуранът, диизопропиловият етер и водата са конкретно предпочетени от гледна точка на реактивоспособността, а по-предпочетени са тетрахидрофуран и смес от ацетонитрилдиизопропилов етер-вода.
Като паладиев катализатор успешно могат да бъдат използвани паладиев ацетат, тетракис-(трифенилфосфин)паладий, дихлоробис-(трифенилфосфин) паладий, паладиев хлорид и други подобни, а паладиевият ацетат е конкретно предпочетен от гледна точка на реактивоспособността.
Използваното количество от паладиев катализатор е от 0.01 до 1 еквивалента по отношение количеството на Съединение (т), за предпочитане от 0.05 до 0.2 еквивалента.
Като база може да бъде използвана която и да е, стига да е конвенционално приложима.Конкретни примери за илюстрация на такива бази са натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, цезиев
карбонат, триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин, натриева основа, калиева основа и други подобни, като конкретно предпочетени са калиев карбонат и
Ν,Ν-диизопропилетиламин.
Използваното количество база в случай на Ν,Ν-диизопропилетиламин е от 1 до 20 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (т), за предпочитане от 5 до 10 еквивалента.
Като катализатор е обръщане на фазите може да се използва всяка кватернерна амониева сол или висш етер, който е конвенционално използван, като конкретно предпочетен е тетрабутиламониев бромид.
Използваното количество катализатор с обръщане на фазите в случай, че се използва тетрабутиламониев бромид е от 0.1 до 3 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (ш), за предпочитане от 0.5 до 1.5 еквивалента.
Времето за взаимодействие в случай, че се използва тетрахидрофуран е в интервала от 1 до 20 часа, за предпочитане от 4 до 10 часа. В случай на използване на смес ацетонитрил-диизопропилов етер-вода, времето за взаимодействие е от 0.5 до 10 часа, за предпочитане от 1 до 5 часа.
В етап (5) Съединение (п) се разтваря в водноалкохолна смес, прибавя се осмиев катализатор, ко-окислително средство, асиметричен катализатор, база и метансулфонамид. Сместа се разбърква до получаване на Съединение (о).
за илюсриране на използваните алкохоли са метанол, етанол, 1 пропанол, изопропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, t-бутилов алкохол и други подобни, но t-бутиловият алкохол е конкретно предпочетен от гледна точка на реактивоспособността.
Като осмиеви катализатори могат да бъдат използвани осмиев тетраоксид, калиев осмат (VI) и други подобни , но калиевият осмат (VI) е конкретно предпочетен от гледна точка на леснота за работа.
Използваното количество осмиев катализатор е от 0.001 до 0.1 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (п), за предпочитане от 0.002 до 0.01 еквивалента.
Като ко-окислително средство могат да бъдат използвани калиев хексацианоферат (III), N-метиморфолин N-оксид и други подобни, но калиевият хексацианоферат (III) е конкретно предпочетен от гледна точка на реактивоспособността.
Използваното количество ко-окислително средство в случай на използване на калиев хексацианоферат (Ш) е от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (п), за предпочитане от 2 до 5 еквивалента.
Примери за илюстрация на асиметрични катализатори са (DHQD)2PYR, (DHQD)2PHAL, (DHQD)2AQN и други подобни, но (DHQD)2PYR е конкретно предпочетен от гледна точка на оптичния добив.
Използваното количество асиметричен катализатор в случай на използване на (DHQD)2PYR е от 0.005 до 0.1 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (п), за предпочитане от 0.01 до 0.05 еквивалента.
Като база могат да бъдат използвани натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, цезиев карбонат, натриева основа, калиева основа и други подобни, като калиевият карбонат е конкретно предпочетен от гледна точка на реактивоспособността.
Използваното количество основа в случай на използване на калиев карбонат е от 1 до 20 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (п), за предпочитане от 4 до 10 еквивалента.
Използваното количество метансулфонамид е от 0.1 до 5 5 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (п), за предпочитане от 0.5 до 2 еквивалента.
Температурата на взаимодействието е в интервала от -10 до 30°С, за предпочитане от -10 до 10°С.
В етап (6) Съединение (о) се разтваря в разтворител, прибавя се база и йод, кипи на обратен хладник като се получава Съединение (р).
Пример за използваните разтворители са метанол, етанол, 1-пропанол, изопропанол, вода и други подобни, като конкретно предпочетена е смес метанол-вода от гледна точка на реактивоспособността.
Като база може да се използва всяка една, която се използва конвенционално. Примери за илюстриране на такива бази са натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, цезиев карбонат, натриева основа, калиева основа и други подобни, като калциевият карбонат е конкретно предпочетен.
Използваното количество база в случай на използване на калциев карбонат е от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (о), за предпочитане от 2 до 5 еквивалента.
Използваното количество йод е от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (о), за предпочитане от 3 до 5 еквивалента.
Времето за взаимодействие е от 0.5 до 20 часа, за предпочитане от 1 до 5 часа.
В етап (7) Съединение (р) се разтваря в разтворител и взаимодейства с йодно-сребърен трифлуорацетат (по-нанатък отбелязван като I2-CF3COOAg) или N-хлорсукцинимид-натриев йодид (по-нататък отбелязван като NCS-Nal) като се получава Съединение (q).
Като разтворител в случай на използване на I2-CF3COOAg може да се използва дихлорметан, тетрахлорметан, хлороформ и други подобни, като дихлорметанът е конкретно предпочетен.В случай на използване на NCS-Nal като разтворител могат да се използват оцетна киселина, ацетонитрил и други подобни, като оцетната киселина е конкретно предпочетена от гледна точка на реактивоспособността.
Относно използваното количество I2-CF3COOAg, 12 е в количество от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (р), за предпочитане от 2 до 4 еквивалента. Количеството на CF3COOAg е от 1 до 10 еквивалента, за предпочитане от 2 до 4 еквивалента.
Относно използваното количество NCS-Nal, NCS е в количество от 1 до 20 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (р), за предпочитане от 5 до 8 еквивалента. Количеството на Nal е от 1 до 20 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (р), за предпочитане от 5 до 8 еквивалента.
Температурата на взаимодействие в случай на използване на 12CF3COOAg е в интервала от 10 до 60°С, за предпочитане от 20 до 40°С. В случай на използване на NCS-Nal температурният интервал е от 20°С до температурата на кипене на обратен хладник, за предпочитане от 50 до 80°С.
Времето за взаимодействие е от 5 до 48 часа, за предпочитане от 15 до 24 часа.
В етап (8) към Съединение (q) се прибавя алкален разтворител, например 0.2N воден разтвор на натриева основа, разбърква се като се получава лактон с отворен пръстен (Съединение (и)):
(където Ме е метална група, a Et е етилна група), което е разтворимо във водноалкален разтвор. При промиване на разтвора с органичен разтворител, неутрално-алкалното вещество преминава в органичния слой. Органичният слой се отделя, водният слой се подкислява с киселина и се екстрахира с органичен разтворител, като Съединение (q) се получава с висока чистота.
Алкалният разтворител е в интервала от 0.01 до 5N, като предпочетен е интервала от 0.1 до IN, а още по-предпочетен от 0.2 до 0.5N.
Примери за илюстриране на използваните бази са калиев хидроксид, калциев хидроксид, натриев хидроксид, калиев карбонат, натриев карбонат и други подобни, като натриевият хидроксид е конкретно предпочетен.
Като органичен разтворител може да се използва всеки един, който е конвенционално използван. Примери за илюстриране на такива разтворители са дихлорметан, хлороформ, етил ацетат, толуен, диетилов етер, диизопропилов етер и други подобни, като дихлорметанът и хлороформът са конкретно предпочетени.
Примери за илюстриране на използваните киселини са солна киселина, сярна киселина, азотна киселина, оцетна киселина, фосфорна киселина, трифлуороцетна киселина и други подобни, като солната киселина е конкретно предпочетена.
В етап (9) Съединение (q) се разтваря във високополярен разтворител и се разслоява с нискополярен разтворител като се утаяват кристали, които се филтруват. Филтратът се концентрира при понижено налягане до сухо.
Получените кристали са рацемати, като полученият остатък е оптически почист.
Като високополярен разтворител може да се използва хлороформ, дихлорметан, етил ацетат, метанол, етанол, пропанол и други подобни, като хлороформът е конкретно предпочетен.
Използваното количество високополярен разтворител в случай на използване на хлороформ е от 1 до 10 мл, за предпочитане от 3 до 6 мл, за всеки грам от Съединение (q).
Като нискополярен разтворител могат да се използват n-хексан, пхептан, диетилов етер и други подобни, като конкретно предпочетен и пхексанът.
Отношението високополярен разтворител:нискополярен разтворител в случай на използване на хлороформ:п-хексан е в интервала от 10:1 до 1:20, за предпочитане от 2:1 до 1:2.
Температурата в процеса на кристализация е не по-висока от стайната, за предпочитане не по-висока от 5°С.
В етап (10) Съединение (q) се разтваря в 1-пропанол, прибавя се паладиев катализатор и база и реагира в среда от въглероден монооксид като се получава Съединение (г).
Като паладиев катализатор може да се използва паладиев ацетат, тетракис-(трифенилфосфин)паладий, паладиев хлорид и други подобни, а паладиевият ацетат е конкретно предпочетен от гледна точка на реактивоспособността.
Използваното количество паладиев катализатор е от 0.005 до 0.5 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (q), за предпочитане от 0.01 до 0.1 еквивалента.
Като база успешно може да се използва всяка, която конвенционално се използва. Примери за илюстрация на такива бази са натриев карбонат, калиев карбонат, калциев карбонат, цезиев карбонат, триетиламин, Ν,Νдиизопропил етиламин, натриева основа, калиева основа и други подобни, като калиевият карбонат е конкретно придпочетен.
Използваното количество база в случай на използване на калиев карбонат е от 1 до 20 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (q), за предпочитане от 4 до 10 еквивалента.
Температурата на взаимодействие е от 20°С до температура на кипене на обратен хладник, за предпочитане от 50°С до температура на кипене на обратен хладник.
В етап (11) Съединение (г) се разтваря в разтворител, прибавя се средство за деметилиране, взаимодейства при стайна температура като се получава Съединение (s).
Като разтворител може да се използва ацетонитрил, хлороформ, дихлорметан, толуен и други подобни, като ацетонитрилът е конкретно предпочетен.
Примери за илюстрация на средства за деметилиране са хлортриметилсилан-натриев йодид, йодотриметилсилан, йодна киселина, бромна киселина и други подобни, като хлортриметилсилан-натриев йодид е конкретно предпочетен.
Използваното количество средство за деметилиране в случай на използване на хлортриметилсилан-натриев йодид е от 1 до 10 еквивалента по отношение на количеството от Съединение (г), за предпочитане от 2 до 5 еквивалента.
В етап (12) Съединение (s) се разтваря в разтворител, прибавя се база и се разбърква в среда на инертен газ. Към получената смес се прикапва t бутил акрилат и се разбърква в среда от инертен газ, като се получава Съединение (t).
Като разтворител могат да се използват диметилсулфоксид, Ν,Νдиметилформамид и други подобни, като диметилсулфоксидът е конкретно предпочетен от гледна точка на реактивоспособността.
Като база могат да се използват калиев карбонат, натриев карбонат, натриева основа, калиева основа и други подобни, като калиевият карбонат е конкретно предпочетен.
Използваното количество база в случай на използване на калиев карбонат е от 1 до 20 еквивалента по отношение на количеството на и
Съединение (s), за предпочетане от 2 до 5 еквивалента.
Като инертен газ може да се използва всеки благороден газ като аргон, хелий, неон, криптон, ксенон, радон или други подобни, или газ с ниска реактивоспособност като азот, като смес от азот и аргон е конкретно предпочетена от гледна точка на цената.
Използваното количество t-бутилакрилат е от 1 до 20 еквивалента по отношение на количеството на Съединение (s), за предпочитане от 8 до 12 еквивалента.
Температурата на взаимодействие е в интервала от 20 до 80°С, за предпочитане от 40 до 60°С.
Времето за взаимодействие е от 5 до 48 часа, като конкретно предпочетено е не повече от 24 часа с цел да се избегне частичното разлагане на полученото Съединение (t).
В етап (13) Съединение (h) и Съединение (е) се разтварят в разтворител, прибавя се киселина, нагряват се в среда от инертен газ и се разбъркват, като се получава SN-38.
Като разтворител могат да се използват толуен, оцетна киселина и други подобни, като сместа толуен-оцетна киселина е конкретно предпочетена.
Като инертен газ може да се използва всеки благороден газ като аргон, хелий, неон, криптон, ксенон, радон или други подобни, или газ с ниска реактивоспособност като азот, като смес от азот и аргон е конкретно предпочетена от гледна точка на цената.
Като киселина могат да бъдат използвани толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина, трифлуороцетна киселина и други подобни, като толуенсулфоновата киселина е конкретно предпочетена от гледна точка на реактивоспособността.
Използваното количество киселина в случай на използване на толуенсулфонова киселина е от 1 до 100 мг за всеки грам от Съединение (h), за предпочитане от 10 до 30 мг.
Използваното количество от Съединение (е) е от 1 до 3 еквивалента по отношение на количеството от Съединение (h), за предпочитане от 1 до 1.5 еквивалента.
Температурата на взаимодействие е в интервала от 50°С до температура на кипене на обратен хладник, за предпочитане от 80°С до температура на кипене на обратен хладник.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Следващите примери илюстрират изобретението по-подробно, без да го ограничават.
Пример 1. Синтез на съединение (Ь )
разтворител ДМФ средство за бензилиране база
Където Bn е бензилна група.
Съединение (а) (38.5 г, 0.230 мол) се разтваря в 116 мл ДМФ или ацетон. При непрекъснато разбъркване към разтвор на съединение (а) при стайна температура в аргонова среда се прибавят калиев карбонат (33.4 г, 0.242 мол, 2.1 екв.) и 27.8 мл (0.242 мол, 1.05 екв.) или 59.95 мл (0.461 мол, 2 екв.) бензил хлорид. След прибавянето, сместа се загрява до 60 °C и енергично се разбърква в продължение на 20 часа, като се правят периодични проверки на съдържанието на съединение (а). След пълното изчерпване на съединение (а), сместа се филтрува под вакуум.
Твърдият продукт се промива със същия разтворител, използван при реакцията. Филтратът и разтворителят от промивката се обединяват и разтворителят се концентрира при понижено налягане. Към остатъка се прибавя 300 г вода. Сместа се разбърква и утайката се филтрува с вакуум и се изсушава на въздух. След изсушаването във въздуха, филтруваният продукт се разтваря в 170 мл етил ацетат. Този разтвор се прибавя към 1 л хексан, като при това се разбърква. Утаеният продукт се филтрува чрез всмукване, промива се с 300 мл смес от етил ацетат и хексан (1:10) и се изсушава при понижено налягане.
Експерименти (Експ.) 1 и 2 се различават по използваното количество бензил хлорид, а в Експ. 3 като реакционен разтворител се използва ацетон.
[Таблица 1]
Реакционен разтворител Количество бензилов хлорид Време за протичане на реакцията Добив
Експ. 1 ДМФ 1.05 екв. 20 часа 94%
Експ. 2 ДМФ 2.00 екв. 1 час 94%
Експ. 3 Ацетон 2.00 екв. 18 часа -
по-малко, от границата на отчитане
Както е посочено в Таблица 1, за да се завърши реакцията с добив 94%, когато е използван 1.05 екв. бензил хлорид (Експ. 1) са нужни 20 часа. Когато е използван 2.00 екв. бензил хлорид (Експ. 2), реакцията протича за 1 час и добивът е 94%. Поне тройни количества ДМФ са нужни за протичането на реакцията, защото в противен случай разбъркването е затруднено от утаяването на продукта по време на реакцията. Когато като реакционен разтворител се използва ацетон, реакция не протича дори при условия на кипене на обратен хладник в продължение на 18 часа.
Условия за провеждане на HPLC
Колона: Inertsil ODS-2, 5 цм, 4.6 мм 1бх250мм (GL science made)
Температура: постоянна температура около 40 °C
Елунет: вода:ацетонитрил (1:1)
Скорост на потока: 1мл/мин
Детекция: 220 нм
Пример 2. Синтез на Съединение (с) (1)
(Ь’)
Където Вп е бензилна група.
Съединение (Ь’) (1.0 г, 3.89 ммол) се разтваря в 20 мл тетрахидрофуран (ТХФ). На капки при непрекъснато разбъркване към охладения с лед разтвор на съединение (Ь’) в аргонова среда в продължение на 15 минути се добавят винилмагнезиев бромид (1.0 М разтвор в ТХФ, 5.84 мл, 5.84 ммол, 1.5 екв.). По време на добавянето вътрешната температура се поддържа между 3 и 10°С. След разбъркване в продължение на 1 час, полученият разтвор се добавя към наситен воден разтвор на амониев хлорид (20 мл) при непрекъснато разбъркване, след което към разтвора се добавят 20 мл етил ацетат и 4 мл хексан, а полученият органичен слой се промива първо с 20 мл вода, а след това и с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над 3 г натриев сулфат. Разтворителят се концентрира при понижено наляган^ за да се получи реакционен продукт А.
мл разтвор на съединение (Ь’) в ТХФ, приготвен както е посочено по-горе, се прибавя на капки към охладен с лед разтвор на винилмагнезиев бромид (1.0 М разтвор в ТХФ, 5.84 мл) в аргонова среда в продължение на 15 минути. По време на добавянето вътрешната температура се поддържа между 3 и 10 °C. След разбъркване в продължение на 1 час, полученият разтвор се прибавя към наситен воден разтвор на амониев хлорид (20 мл) при непрекъснато разбъркване, след което се прибавя разтвор на 20 мл етил ацетат и 4 мл хексан, а полученият органичен слой се отделя и промива с 20 мл вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над 3 г натриев сулфат. Разтворителят се концентрира при понижено налягане като се получава реакционен продукт В.
Реакционни продукти А и В се пречистват чрез колонна хроматография при преминаване през силикагел (елуент етил ацетат.хексан = 1:20) за реализиране съответно на Експ. 4 от реакционен продукт А и Експ. 5 от реакционен продукт В.
Таблица 2.
Добив на Съединение (с’) Добив на Съединение (f) (площ на пика)
Експ. 4 84% 3.5%
Експ. 5 26.8% 11.3%
Както се вижда в Таблица 2, при прибавяне на Гриняров реагент към разтвор на Съединение (Ь’), добивът на продукта нараства до 57%, като се подтиска образуването на страничния продукт Съединение (f).
Условията за HPLC са същите като в Пример 1.
Пример 3 . Получаване на съединение (с’) (2)
Съединение (Ь’) (1.0 г, 3.89 ммол) се разтваря в 10 мл тетрахидрофуран. За около 15 минути, на капки, при непрекъснато разбъркване и в среда на аргон, към разтвора на Съединение (Ь’) се прибавя винилмагнезиев бромид (1.0 М в ТХФ, 5.85 мл, 5.84 ммол, 1.5 екв.). След разбъркване в продължение на 1 час към реакционния разтвор се прибавят 20 мл наситен воден разтвор на амониев хлорид при разбъркване, а след това и 20 мл етилацетат и 4 мл хексан. Органичният слой се отделя, промива се последователно с 20 мл вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над 3 г натриев сулфат. Разтворителят се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства по начина, описан Пример 2 (Експ. 4 и 5). Експ. 6 представя резултатите от взаимодействието при 3°С като се използват съответно 10-кратно, 40-кратно, 100-кратно количество разтворител. Резултатите от взаимодействието са представени в Таблица 3.
Таблица 3.
Температура на взаимодействие Количество разтворител Добив ОТ Съединение (с’) (площ на пика) Добив от Съединение (f) (площ на пика)
Експ.4. 3°С 20-кратно 84.0% 3.5%
Експ. 6. 20°С 20-кратно 68.7% 4.8%
Експ.7. з°с 10-кратно 81.1% 5.7%
Експ.8. з°с 40-кратно 88.6% 3.5%
Експ.9. з°с 100-кратно 90.2% 2.8%
Както е показано на Таблица 3, когато реакцията се провежда при температура 10°С или по-ниска, за предпочитане при 5°С и по-ниска, образуването на Съединение (f) се подтиска и добивът от съединение (с’) нараства с 15% и повече. Когато се използва 100-кратно количество разтворител (Експ. 9), образуването на Съединение (f) се подтиска и добивът от съединение (с’) нараства с 6%.
Условията за HPLC са същите като в Пример 1.
Пример 4. Синтез на Съединение (d) (1)
Където Вп е бензилна група.
(1). Получаване на магнезиев диоксид.
Воден разтвор на магнезиев сулфат пентахидрат (122 г/150 мл, 0.506 мол) и 117 мл 40% натриева основа се прибавят при стайна температура и разбъркване към воден разтвор на калиев перманганат 96.0 г/600 мл, 0.607 мол). След разбъркване в продължение на 18 часа, твърдият материал се филтрува под вакуум и се промива с вода. Полученият твърд продукт се суши на въздух като се получават 91.2 г магнезиев диоксид.
(2). Синтез на Съединение (d’)
Съединение (с’) (2.00 г, 7.02 ммол) се разтваря в 20 мл хлороформ, дихлорметан или етил ацетат. 8.00 г магнезиев диоксид (4-кратно количество, 92-0 ммол, 13 екв.), получен по гореописания метод, се прибавят към интензивно разбърквания разтвор на Съединение (с’) при 25 °C и среда от аргон. Сместа се разбърква интензивно още 15 часа. След изчерпване на изходния продукт, сместа се филтрува чрез всмукване. Полученият твърд продукт се промива с 20 мл хлороформ. Филтратът и промивната течнаст се обединяват и разтворителят се концентрира при понижено налягане. Резултатите Експ. 10 до 12 са дядени в Таблица 4.
Таблица 4
Разтворител Време за взаимодействие Останал изходен продукт (площ на пика) Добив %
Експ. 10 Хлороформ 15 часа - 91%
Експ. 11 Дихлорметан 3 часа - 79%
Експ. 12 Етил ацетат 24 часа 8% -
Както е показано в Таблица 4, когато като реакционен разтворител се използват хлороформ и дихлорметан, Съединение (d’) се получава с добри добиви. Накратко, времето за взаимодействие се скъсява до една трета,когато като разтворител се използва дихлорметан. От друга страна, когато използваме етил ацетат, следи от изходното Съединение (с’) остават дори и след 24 часа.
Пример 5. Получаване на Съединение (d’)
Воден разтвор на натриев хипохлорит (съдържание на хлор минимум 5%; 42 мл) и воден разтвор на натриев бикарбонат (7.1 г в 60 мл вода) се прибавят към охладена с лед смес на 7.0 г (3.5 ммол) от Съединение (с’), толуен (70 мл), етил ацетат (70 мл), вода (10 мл) и 38.3 мг (1 мол%) TEMPO при интензивно разбъркване и охлаждане с лед (при температура от 2 до 6°С, 55 минути). След 5 минути, чрез HPLC, се открива 0.4% от изходния материал. Сместа се оставя в покой, а отделеният органичен слой се промива последователно със смес от калиев йодид и калиев бисулфат (жълта -»червено-кафява), след това с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат и накрая с вода. Разтворителят се концентрира при понижено налягане като се получават 6.4 г от Съединение (d5) (добив 91%, чистота 92.6%, определена с
HPLC). Следва пречистване чрез прекристализация от смес на метанол и вода (25:1) като се получават 2.3 г пречистено Съединение (d’) (започвайки от 3.0 г; пречистено Съединение (d’) 2.3 г, регенерация 77%, чистота 95.2%, определена чрез HPLC).
Условията за HPLC са същите като в Пример 1.
Пример 6. Синтез на Съединение (е)
ВпО
редукционен катализатор в етил ацетат (<Г)
(е) (g)
Където Bn е бензилна група.
Към охладен с лед разтвор на 1.84 г (6.50 ммол) от Съединение (сГ) в 37 мл етил ацетат, при непрекъснато разбъркване в среда от аргон се прибавят 0.69 г (0.65 ммол, 10 мол%) 10% паладий-въглерод. Сместа се разбърква интензивно при 25°С в среда на водород, като периодично се отделя част от нея за изследване на HPLC. Реакционната смес се филтрува и филтратът се концентрира. Получават се Експ. 13 и 14., които са отразени в Таблица 5.
Таблица 5
Време на взаимодействие Добив ОТ Съединение (е) Добив от Съединение (g)
Експ. 13 0.1 часа 71% 14%
Експ. 14 13 часа 81% 0%
Както е показано в Таблица 5, когато времето на взаимодействие е повече от 13 часа, добивът от Съединение (е) нараства с 10%, като при това се подтиска образуването на страничния продукт Съединение (g).
Условия за HPLC:
Колона:
Температура:
Елунет:
Inertsil ODS-2, 5 цм, 4.6 мм 1бх250мм (GL science made) постоянна температура около 40 °C вода:ацетонитрил (1:1)
Скорост на потока:
1мл/мин
Детекция:
254 пм
Пример 7. Пълен синтетичен метод за получаване на 2’-амино-5'хидроксипропиофенон
Пълният синтетичен метод за получаване на 2’-амино-5’хидроксипропиофенон е както следва:
(1) Синтез на Съединение (Ь’)
Съединение (а) (1.00 г, 5.98 ммол) се разтваря в 3 мл диметилформамид (ДМФ). Към разтвора на Съединение (а) при непрекъснато разбъркване, среда от аргон и при стайна температура се прибавят калиев карбонат (0.87 г, 6.28 ммол, 2.1 екв.) и бензилхлорид (0.72 мл, 6.28 ммол, 1.05 екв.). След прибавянето сместа се загрява до 60°С и се бърка интензивно в продължение на 20 часа с периодична проверка за наличие на Съединение (a) с HPLC. След пълното изчерпване на Съединение (а), сместа се филтрува под вакуум
Твърдият продукт се промива с 3 мл ДМФ. Филтратът и промивната течност се обединяват, а разтворителят се концентрира при понижено налягане. След концентрирането, остатъкът се прибавя към 100 мл вода. Получената смес се разбърква известно време, а неразтвореният продукт се филтрува чрез всмукване и се суши на въздуха. След въздушното сушене, продуктът се суши при понижено налягане (1 мм Hg, 20°С) като се получава
1.45 г (добив 95%) от Съединение (Ь’) във вид на бледожълто твърдо вещество. Физичните свойства, включително NMR-спектър са както следва:
температура на топене 71-73 °C ’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.21 (2Н, s, PhCH2O), 7.21 (1H, dd, J=2.8,
9.3 Hz), 7.35-7.44 (6H, m), 8.16 (1H, d, J=9.3 Hz), 10.48 (1H, s, CHO).
IR (KBr): 1250,1333,1514,1589,1697 cm'1.
EI-MS:m/z257 (M*).
(2) Синтез на Съединение (c’)
Съединение (b’) (1.0 г, 3.89 ммол) се разтваря в 20 мл тетрахидрофуран (ТХФ). Към охладения с лед разтвор на Съединение (Ь’), при непрекъснато разбъркване и в среда от аргон, на капки се прибавя разтвор разтвор на винилмагнезиев бромид (1.0 М разтвор в ТХФ, 5.84 мл, 5.84 ммол, 1.5 екв.) в продължение на 15 минути. По време на прибавянето вътрешната температура се поддържа в интервала от 3 до 10°С. След разбъркване в продължение на 1 час, реакционният разтвор се прибавя при непрекъснато разбъркване към наситен воден разтвор на амониев хлорид. След това се прибавят 20 мл етил ацетат и 4 мл хексан, а органичният слой се отделя и промива последователно с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над 3 г натриев сулфат. Разтворителят се концентрира при понижено налягане. Остатъкът (1.19 г) се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент етил ацетат:хексан=1:20) като се получава 0.93 г от w Съединение (с’) (добив 84%) във вид на оранжево твърдо вещество.
Физичните свойства на Съединение (е’), включително NMR-спектър са както следва:
температура на топене 60-63 °C 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.15 (2Н, s, PhCH2O), 5.22-5.26 (1Н,ш), 5.39-5.44 (1H, m), 5.90 \1H, d, J=5.1 Hz), 6.06 (1H, ddd, >5.1, 10.5, 15.6 Hz), 6.94 (1H, dd, >2.9, 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, >2.9 Hz), 7.35-7.44 (5H, m), 8.04 (1H, d, >9.0 Hz).
IR (KBr): 3298,1614,1582,1506,1292,1229 cm’1.
** EI-MS: m/z 285 (M*).
(3) Синтез на Съединение (d’)
Съединение (c’) (2.00 г, 7.02 ммол) се разтваря в 20 мл хлороформ. Към интензивно разбърквания разтвор от Съединение (с’) при температура 25°С и среда от аргон, се прибавя магнезиев диоксид (8.00 г, 4-кратно количество, 92.0 мол, 13 екв.). Сместа се бърка интензивно в продължение на 15 часа. След изчерпване на изходния продукт, сместа се филтрува чрез всмукване.
Полученият твърд продукт се промива с 20 мл хлороформ. Филтратът и промивната течност се обединяват и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент етил ацетат:хексан=1:20) като се получават 1.88 г от Съединение (d’) (добив 95%) във вид на бяло твърдо вещество.
Физичните свойства на Съединение (d’), включително NMR-спектър са както следва:
температура на топене 84-85 °C
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.17 (2Н, s, PhCH2O), 5.83 (1Н, d, >10.6 Hz), 6.62 (1H, dd, >10.6, 17.7 Hz), 7.10 (1H, dd, >2.7, 9.0 Hz), 7.37-7.43 (5H, m), 8.17 (lH,d, >9.0 Hz).
IR (KBr): 1686, 1578,1506,1342,1244 cm1.
EI-MS: m/z 283 (M+).
(4) Синтез на Съединение (е)
Към изстуден с лед разтвор на Съединение (d’) (1.84 г, 6.50 ммол) в 37 мл етил ацетат, при непрекъснато разбъркване и в среда от аргон се прибавят 0.69 г (0.65 ммол, 10 мол%) 10% паладий-въглерод. Сместа се бърка интензивно при 25°С в среда от водород. След разбъркване в продължение на 13 часа, катализаторът се отделя от реакционната смес чрез филтруване. Филтратът се концентрира при понижено налягане като се получават 0.87 г (добив 81%, чистота 91.14% определена с HPLC) суров продукт във вид на оранжево твърдо вещество. 500 мг от полученият реакционен продукт се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент етил ацетат:хексан=1:10 —>1:4), като се получават 421 мг от Съединение (е) (добив 84%, чистота 95.59% определена чрез HPLC) във вид на жълто твърдо вещество. Физичните свойства на Съединение (d’), включително NMRспектър са както следва:
температура на топене 131-140 °C ^-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.20 (ЗН, t, >7.2 Hz), 2.93 (2H, q, J=7.2 Hz),
6.59 (1H, d, J=10.6,17.7 Hz), 6.88 (1H, dd, >2.9, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, >2.9 Hz).
IR (KBr): 3379, 3296,1670, 1447,1194 cm'1.
EI-MS: m/z 165(M*>
Пример 8. Синтетичен метод за получаване на Съединение (е) без защитна група R
(1) Синтез на Съединение (с”) от Съединение (а)
НО^^х^СНО BrMg^^A НОХ ОН
тетрахидрофуран и sno2
(а) (е)
Съединение (а) (500 мг, 2.99 ммол) се разтваря в 15 тетрахидрофуран
(ТХФ). Към изстудения с лед разтвор на Съединение (а), при непрекъснато разбъркване и в среда от аргон на капки се прибавя винилмагнезиев бромид (1.0М разтвор в ТХФ, 7.5 мл, 7.5 ммол, 2.5 екв.). След бъркане в продължение на 1 час, към реакционната смес се прибавят 30 мл охладен с лед разтвор на солна киселина с концентрация 1 мол/л. Прибавят се още 30 мл етил ацетат и 5 мл хексан. Органичният слой се отделя, промива последователно с 50 мл вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над 3 г натриев сулфат. Разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (елуент етил ацетат:хексан=1:10 ->1:3), като се получават 541 мг от Съединение (с”) (добив 93%, чистота 95.59% определена чрез HPLC) във вид на жълто-кафяво твърдо вещество. Физичните свойства на Съединение (с”), включително NMR-спектър са както следва:
’H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 5.22-5.26 (lH,m), 5.35-5.40 (1H, m), 5.905.92 (1H, m), 6.06 (1H, ddd, J=5.2,10.5, 15.6 Hz), 6.83 (1H, dd, >2.7, 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, >2.7 Hz), 8.00 (1H, d, >9.0 Hz).
(2) Синтез на Съединение (d”) от Съединение (с”)
Съединение (с”) (1.00 г, 5.13 ммол) се разтваря в ацетан. Към охладения с лед разтвор на Съединение (с”) при непрекъснато разбъркване се прибавя реагент на Jones (3.0 мл, 5 ммол, 1.5 екв.). След бъркане в продължение на половин час към реакционната смес се прибавят три парчета лед и наситен воден разтвор на натриев бисулфат. Прибавят се още 50 мл етил ацетат и 5 мл хексан, органичният слой се отделя, промива последователно с 50 мл вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над 5 г натриев сулфат. Разтворителят се концентрира при понижено налягане като се получават 0.82 г от Съединение (d”) (одбив 83%). Физичните свойства на Съединение (d”), включително NMR-спектър са както следва:
’H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5.84 (1Н, d, J=17.6 Hz), 6.11 (1H, d, J=10.7 Hz), 6.60 (1H, dd, >10.7,17.7 Hz), 6.75 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.03 (1H, dd, 9.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=9.1 Hz), 11.41 (1H, s).
(3) Синтез на Съединение (е) от Съединение (d”)
Съединение (d”) (100 мг, 0.513 ммол) се разтваря в 1 мл етил ацетат.
Към охладения с лед разтвор на Съединение (d”) при непрекъснато разбъркване и в среда от аргон се прибавят 55 мг 10% паладий-въглерод (0.0513 ммол, 10 мол%). Сместа се бърка при стайна температура и среда от W водород в продължение на 18 часа. Катализаторът се филтрува, а филтратът се концентрира при понижено налягане като се получават 64 мг от
Съединение (е) (добив 76%) във вид на жълто твърдо вещество.
Пример9. Синтезна 7-етил-10-хидроксикамптотеиин iSN-38)
Съединение (е) (0.36 г, 2.14 ммол), получен в Пример 7 и Съединение (h) (0.50 г, 1.82 ммол) се суспендират в смес на оцетна киселина и толуен (АсОН-толуен, 1:1р 10 мл). Към суспензията се прибавя р-толуенсулфонова киселина монохидрат (p-TsOH.H2O, 10 мг) при стайна температура и се разбърква при 100°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, към остатъка се прибавят 10 мл толуен и сместа се концентрира при понижено налягане отново. Към остатъка се прибавят 9 мл ацетон и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Неразтворимият продукт се филтрува и се промива с ацетон (двукратно с по 2 мл). Филтруваният продукт се суши при понижено налягане като се получава SN-38 (0.63 г, чистота 97.7% определена чрез HPLC, добив 89%) във вид на черно твърдо вещество.
Условия на HPLC анализа:
Колона: Inertsil ODS-2, 5 pm, 4.6 mm, Idx250 mm (GL science made)
Температура: постоянна температура около 40°C
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: метанол:ацетонитрил:10тМ калиев дихидроген Фосфат (1:1:3)
Детекция: 254 nm
SN-38: ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.98 (ЗН, t, J=7Hz, CH3), 1.38 (3H, t, >7Hz, CH3), 1.90 (2H, q, J=7Hz, CH2), 3.08 (2H, q, J=7Hz, CH2), 5.17 (2H, s, J=7Hz, CH2O), 5.23 (1H, d, J= 16 Hz), 5.54 (1H, d, J= 16 Hz), 6.83 (1H, d, J= 9 Hz), 7.34-7.39 (3H, m).
Пример 10. Синтез на 7-етил-19Т4-(1-пиперидино)-1пиперидино]карбонилоксикамптотецин (SN-38B-11)
От SN-38 (0.91 г, 2.32 ммол), получени в Пример 9, по метода, описан от Sawada, S.; Okajima, S.; Aiama, R.; Nokata, K.; Futura, T.; Yokokura, T.; Sugino, E.; Yamagachi, K.; Miasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446, се получава SN-38B-11 (1.22 r, 2.08 ммол, добив 89%, енантио-чистота 99.8%ee).
Условия за провеждане на хирална HPLC:
Колона: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.46 см 1Dx25cm (&ODHOCE-AK031)
Защитен патрон: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.4 см IDxIcm
Количество за инжектиране: 10 pg /10 pL
Температура: постоянна температура около 40°С
Скорост на потока: 1мл/минута
Елуент: смес диметиламине:хексан:етанол = 1:250:250
Детекция: 254 пм
Пример 11. Синтез на 7-етил-10-[4-(пиперидино)-1пиперидино]карбонилоксикамптотеиин (СРТ-11)
SN-38B-11 (1.00 г, 1.7 ммол) получен съгласно Пример 10 се суспендира в 1/10 N солна киселина (20 мл, 2.0 ммол) и суспензията се загрява до около 80°С, за да се разтвори. Към разтвора се прибавя ацетонитрил (100 мл) и сместа се бърка при стайна температура през цялата нощ. Утайката се филтрува, суши и овлажнява при 78% RH като се получава СРТ-11 (0.95 г, добив 89.8%) във вид на жълт кристален прах.
СРТ-11
Пример 12. Синтез на Съединение (I)
Съединение (1) се получава чрез смесване на Съединение (к) при около минус 30°С или минус 20°С с n-бутил литий и Ν-φορΜίυι-Ν,Ν’,Ν’триметилетилен диамин с последващо йодиране при -30°С или -20°С с пбутил литий и йод.
Съединение (к) (5.0 г, 0.028 мол) се разтваря в безводен ТХФ (около 66 мл) в среда от азот. Сместа се охлажда до около -30°С или -20°С. Към разтвора на капки се прибавя n-бутил литий (1.6 мол/л в хексан; 21.2 мл, 0.034 мол, 1.2 екв.) и сместа се бърка при охлаждане. След това към реакционната смес се прибавя К-формил-Н,К’,К’-триметилетилендиамин (4.4 г, 0.0034 мол, 1.2 екв.) като добавеният продукт и реакционната смес се бъркат при охлаждане.
Към реакционната смес на капки се прибавя n-бутил литий (1.6 мол/л в хексан, 35 мл, 0.05 мол, 1.2 екв.) и се бърка при температурите, показани в Таблица 6. След това към реакционната смес на капки се прибавя разтвор на йод (18.4 г) в безводен ТХФ (19 мл) и сместа се бърка при охлаждане.
Към сместа се прибавя воден разтвор на натриев бисулфит (12 г в 200 мл). След разбъркване чрез HPLC се изслезва образувания органичен слой (хексан). Резултатите са дадени в Таблица 6.
Условия на изследването с HPLC:
Колона: Capcell Pack ODS UG120,4.6 mm Шх150 mm
Елуент: 50 mM калиев дихидрофосфат: ацетонитрил = 9:11
Детекция: 220 nm
Скорост на потока: около 1 мл/минута
Температура: стайна температура
Таблица 6.
Формилиране [°C]0 Време за взаимодействие [часа] Йодиниране Гср Време за взаимодействие [часа] Съединение (к)3) Съединение (D3) Добив [%]4)
Експ. 15 -48 до -30 -32 до -29 3.0 -70 до -65 около -75 0.3 НИ5) 67.8 70.6
Експ. 16 -35 до -28 около -35 1.0 -30 до -20 -35 до -25 0.5 5.9 67.8 71.9
Експ. 17 -20 до -15 -20 до -15 2.0 -10 до -5 -10 до -5 0.5 6.2 70.5 66.7
Експ. 18 -10 до -5 -10 до -5 3.0 -10 до 0 -10 до 0 0.5 3.4 77.6 63.7
Аорният ред показва истинската вътрешна температура по време на прибавянето. Долният ред показва истинската вътрешна температура по време на разбъркването.
2) Експ. 15. Резултатите от експеримента при посочените условия 3) Площ на пика % 4) Добивите са коригирани с чистотата (HPLC; площ на пика%) 5) НИ: Не е изпитвано
Както е показано в Таблица 6, Съединение (1) се получава с добив 60% или повече когато като литийсъдържащо средство се използва n-бутил литий. Както е показано в Експ. 16, реакцията протича при постоянна температура от -40 до -30°Сс добър добив (повече от 70%).
Пример 13. Пречистване на Съединение (1) (промиване с разредена сол на киселина)
Съединение (к) (5.0 г, 0.028 мол) се разтваря в безводен ТХФ (около 66 мл). Взаимодействието протича както е описано в Пример 12 при постоянна температура от -35°С. След това полученият от реакционната смес слой от пхексан се промива с разредена солна киселина (същото количество като органичния слой).
След промиването, органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрува се и част от филтрата се анализира с HPLC при условията, дадени в Пример 12. Резултатите са отразени в Таблица 7.
Таблица 7.Аналитични резултати за всеки слой хексан след промиване с разредена солна киселина
Слой хексан1) [мл] НС1 [мол/л] Остатък [г] Съединение (к)2) МТРС2’3) Съединение (1)2) Възстановяване [%]
25 .4) 1.5 6.0 11.8 54.7
50 0.1 2.9 6.6 12.4 58.7 100
50 1.0 2.6 1.8 13.0 61.2 100
50 2.5 2.6 0.4 12.6 62.4 100
50 3.5 2.6 0.2 12.7 64.2 100
1}Слой хексан, получен от реакционната смес се разделя на 5 части (25 мл за сме, която не се промива и четири части по 50 мл, които се промиват. Всяка от частите по 50 мл се промива с количество разредена солна киселина, отбелязано в Таблица 7 и възстановения слой хексан се анализира с HPLC.
*** 2)прощ на пика % 3) МТРС. 2-метокси-6-триметилсилилпиридин-3-карбалдехид 4) не е изследвано
Както е показано в Таблица 7, Съединение (к) почти се отстранява при промиване с разреден разтвор на солна киселина. Когато за промиване се използва солна киселина с концентрация 1.0 мол/л или по-висока, Съединение (1) се получава с добра чистота. 2-метокси-6триметилсилилпиридин-3-карбалдехидът (МТРС), формилиранят полупродукт на Съединение (к) се отделя трудно по този метод.
Пример 14. Пречистване на Съединение (I) (етапно промиване с разредена солна киселина
Съединение (к) (5.0 г, 0.028 мол) се разтваря в безводен ТХФ (около 66 мл). Взаимодействието протича както е описано в Пример 12 при постоянна температура от -35°С. След това полученият от реакционната смес слой от пхексан се промива последователно отгоре надолу с разредена солна киселина (същото количество като органичния слой).
След промиването воднокиселият слой се отделя, неутрализира се с натриев карбонат и след това се екстрахира с п-хексан. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и част от филтратът се анализира с HPLC при условията, отбелязани в Пример 12. Резултатите са отразени в Таблица 8.
Таблица 8. Аналитични резултати на хексанови екстракти от неутрализиран воден слой, който е получен чрез промиване на слой хексан с разредена солна киселина по начин, както следва (отгоре надолу).
НС1 [мол/л] Остатък Μυ Съединение (к)2) Съединение (к)2) Възстановяване [%]
промиване с вода НИ3) НИ55
0.1 0.40 24.9 10.7
0.1 0.04 НИ НИ
1.0 0.21 67.0 13.7
2.5 0.28 71.0 3.0
5.0 0.54 13.0 4.0 -
остатък ’ 7.27 нд5) 77.9 98.3
1) Всяко използвано за промиване количество солна киселина се неутрализира с натриев карбонат и сместа се екстрахира с n-хексан. Органичният слой се суши, филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане до сухо.
2) HPLC (площ на пика %)
3) Не е изпитвано
4) Остатъкът от слоя хексан след етапните промивания
5) Няма детекция - под границата на детекция
Както е показано в Таблица 8, слоят хексан практически се пречиства чрез многоетапно промиване със солна киселина с различни концентрации, като се получава Съединение (1) с висока чистота.
Пример 15. Пречистване на Съединение (I) (пречистване с дестилация) Съединение (к) (5.0 г, 0.028 мол) се разтваря в безводен ТХФ (около 66 мл). Взаимодействието протича както е описано в Пример 12 при постоянна температура от -35°С. Получената реакционна смес (получава се слой п хексан) се дестилира при 81 до 99°С при понижено налягане (около 35 мм Hg). След дестилацията остатъкът в дестилационната колба се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел, като се използва елуент n-хексан, а след това със смес n-хексан и етил ацетат (50:1) и се получава пречистен продукт.
Остатъкът и пречистеният продукт се анализират чрез HPLC при условията, посочени по-долу. Резултатите са дадени в Таблица 9.
Условия за провеждане на HPLC анализа:
Колона: Capcell Pack ODS UG120,4.6 mmIDxl 50 mm
Елуент: 50mM калиев дихидрофосфат: ацетонитрил =1:1 w Детекция: 220 nm
Скорост на потока: 1мл/минута
Температура: стайна температура.
Таблица 9. Аналитични резултати на фракциите на остатъкът от слоя хексан, получени чрез дестилация
И Съединение (к)1’ МТРС1’ Съединение (1)” Получаване [%]
Необработена смес 3.6 13.5 71.5 -
Фракция -1 0.19 47.3 36.1 8.7 -
Фракция - 2 1.16 8.8 53.7 28.8 -
Уловени 1.17 70.3 НД2’ НД2’ -
Остатък 5.13 0.3 3.1 89.9 75.5
Пречистен продукт3’ - - 3.9 95
1) Площ на пика % 2) Няма детекция: по-ниско от границата за детекция 3) Крайният остатък се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел
Както е показано на Таблица 9, МТРС се отделя почти напълно чрез дестилация. Следващото пречистване чрез колонна хроматография през силикагел позволява получаването на Съединение (1) с отлична чистота. Не се препоръчва дестилация при температури по-високи от тези в Таблица 9, тъй като се наблюдава оцветяване и разлагане на Съединение (1).
Пример 16. Пречистване на Съединение (I) (получен като сол хидрохлорид)
Съединение (к) (5.0 г, 0.028 мол) се разтваря в безводен ТХФ (около 66 мл). Взаимодействието протича както е описано в Пример 12 при постоянна температура от -35°С. Реакционната смес (Юг) се разтваря в 10N солна киселина (10 мл) и се бърка при стайна температура. Получената жълта утайка се филтрува и промива с малко количество 10 N солна киселина и продуктът се разтваря във вода (около 10 мл). pH на разтвора се довежда до 8 чрез прибавяне на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с хексан, а органичният слой се концентрира при понижено налягане до сухо.
Остатъкът се анализира чрез HPLC при условията, описани в Пример 15. Резултатите са дадени в Таблица 10.
Таблица 10. Аналитични резултати на екстракти на неутрализирани хидрохлоридни соли, получени със солна киселина с концентрация 10 мол/л.
[rf MTP2) MTPC2) Съединение2) Получаване [%]
непречистено 10 .3) 16.9 61.8 -
пречистено 6 - 3.3 90.0 87.4
^тегло на остатъка 2) площ на пика% 3) неизпитвано
Както е показано в Таблица 10, суровият реакционен продукт е изолиран като сол хидрохлорид е получена като Съединение (1) чрез неутрализация, като по метода МТРС е почти напълно отделена.
Съединение (1): жълто масло 'H-NMR (499 MHz, CDC13) δ: 0.30 (9Н, s), 4.05 (ЗН, s), 7.67 (1Н, s) 10.19 (1Н, s)
EI.MS: m/z 335 (M4).
Пример 17. Синтез на Съединение (т).
Към смес от Съединение (1) (20.0 г,
56.0 ммол, чистота 93.9%, определена с HPLC), триетилсилан (17.9 мл, 112.0 ммол, 2 екв.) и кротилов алкохол (15.7 мл, 184.8 ммол, 3.3 екв.) при температура от 0 до 5°С, в среда от азот и при непрекъснато разбъркване, се прибавя на капки трифлуороцетна киселина (TFA) (28.5 мл, 375.3 ммол, 6.7 екв.). След бъркане при тази температура в продължение на 30 минути, сместа се бърка при стайна температура още 20 часа. Към сместа се прибавят воден разтвор на натриев карбонат (20.8 г в 277 мл вода) и п-хексан (56 мл). Органичният слой се отделя, а водният се екстрахира с 56 мл n-хексан. Обединените органични слоеве се концентрират при понижено налягане до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (80 г Fuji Silysia PSQ100B) с елуент смес от п-хексан-етилацетат (73 : 3).
Резултатите от този пример са отразени в Таблица 11 (Експ. 20). Експ. 19 в таблицата показва резултатите от експеримент, проведен при условията описани от Josein, Н.; Ko, S.B.; Bom, D.; Curran, D.P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83; Curran, D.P.; Ko, S.B.; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34,
2683-2684. Съгласно тези условия като разтворител се използва дихлорметан. Съединение (т) със същото качество и добив се получава съгласно изобретението без използване на дихлорметан.
Таблица 11
HPLC (% площ на пика)
Разтворител Време (ч.) 0) (т) (V) други
Експ. 19 СН2С12 17 1.19 68.8 16.94 13.79
Експ.20 без р-л 20 0.40 64.38 24.40 10.82
Условия на HPLC изследванията:
Колона: GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm IDx25cm
Температура: Постоянна температура от 40°С
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: ацетонитрил -10 тМ калиев дихидрофосфат (5:1)
Детекция: 254 nm
Пример 18. Синтез на съединение (I)
(ν) (1)
Към смес от Съединение (ν) (1.00 г, чистота 98.43%, 2.9 ммол), TEMPO (2.3 мг, 0.015 ммол, 0.005 екв.) и 7% тегл. натриев бикарбонат (7.0 мл) в толуен (8.7 мл), при температура от 0 до 5°С се прибавя воден разтвор на натриев хипохлорит (наличен хлор минимум 5%, 4.5 г, 3.0 ммол, 1.05 екв.) и сместа се бърка при температура от 0 до 5°С в продължение на 2 часа. Към сместа се прибавя 10% натриев сулфит (3.7 мл, 2.9 ммол) и получената смес се бърка при температура от 0 до 5°С още 30 минути. Неразтвореният продукт в сместа се отделя с филтруване, като продуктът върху филтърната хартия се промива е толуен (1мл х 3). Органичният слой от филтрата се отделя и се промива с вода (10 мл), суши се над натриев сулфат (2 г), филтрува се и изсушеният продукт се промива с толуен. Филтратът и промивната течност се обединяват, след което се концентрират при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (1) във вид на жълто масло, 0.93 г (87% добив) и чистота 90.60%, определена с HPLC при условията от Пример 17.
Пример 19. Синтез на Съединение (п) (1)
(Ш)
η (ендо) (екзо)
Съединение (т) (1.60 г) се разтваря в разтворителите, отбелязани в Таблица 12 и към разтвора се прибавят тетрабутиламониев бромид (0.83 г), Калиев карбонат (0.71 г) и паладиев ацетат (57 мг). Всяка реакция протича по условията, описани в Таблица 12.
Реакционната смес се излива при разбъркване в охладен с лед п-хексан (18 мл). Неразтвореният продукт се филтрува под вакуум и продуктът се промива с п-хексан (6 мл х 3). Филтратът и промивната течност се обединяват и се промиват е вода (9 мл х 2), сместа се суши над безводен натриев сулфат и след това се концентрира при понижено налягане до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел с елуент п-хексан - етилацетат (95 : 5).
Експ. 21 в Таблица 12 показва резултатите от експеримент, проведен при условията описани от Josein, Н.; Ko, S.B.; Bom, D.; Curran, D.P., Chem. Eur. J.
1998, 4, 67-83; Curran, D.P.; Ko, S.B.; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34,2683-2684.
Отношението на ендо- и екзоформите е определена с HPLC. Както е показано на Таблица 12, при използване на разтворител тетрахидрофуран (ТХФ) и условия на кипене на обратен хладник, се получава задоволителна селективност (отношение ендо-екзо) (Експ. 25-27). Полученият добив (Експ. 25-27) е по-висок с 10% и повече от този при описаните условия (Експ. 21).
Разтворител Температура Време (ч.) Отношение Добив (%)
Експ. 21 ДМФ 85°С 1.5 2.3 69
Експ. 22 СНС13 Обр. хладник 5.0 3.1 -
Експ. 23 толуен 85°С 96.0 3.7 -
Експ. 24 MeCN 85°С 2.0 4.3 -
Експ. 25 ТХФ Обр. хладник 4.0 6.6 79
Експ. 26 ТХФ Обр. хладник 5.0 7.0 84
Експ. 27 ТХФ Обр. хладник 4.0 7.1 82
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид,
MeCN: ацетонитрил,
ТХФ: тетрахидрофуран,
Отношение: площта на пика на ендо формата / площта на пика на екзо формата (определени с HPLC),
Добив: получен добив, -: не е определен,
Условията за HPLC изследването са същите, както в Пример 17.
Пример 20. Синтез на Съединение (п) (2)
Към разтвор на Съединение (т) (1.27 г, 2.6 ммол, чистота 78.7%) в смес от диизопропилов етер-ацетонитрил-вода (4:3:1, 20 мл) се прибавят тетрабутиламониев бромид (0.82 г, 2.6 ммол), Ν,Ν-диизопропилетиламин (3.48 мл, 20.8 ммол, 8 екв.) и паладиев ацетат (57 мг, 0.26 ммол) и получената смес се нагрява при температура на кипене на обратен хладник в продължение на 30 минути. След охлаждане до температура 20°С и по-ниска, неразтвореният продукт в сместа се филтрува под вакуум и продуктът върху филтъра се промива с п-хексан (2.6 мл х 3). Обединените филтрат и промивни води се промиват с п-хексан (10 мл), след което се прибавя 10% натриев сулфит (16 мл, 13.0 ммол, 5 екв.). Органичният слой се отделя и промива продължително с 1N солна киселина (16.4 мл) и след това с вода (10 мл х 2). Органичният разтворител се концентрира при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (п) (0.83 г, 91% добив) във вид на жълтокафяво масло и чистота 73.3%, определена чрез HPLC (Пример 17) и съотношение ендо-екзо: 10.6.
По този начин селективността е значително подобрена в сравнение с Експ. 21 в Таблица 12. Полученият добив също е подобрен с 20% по отношение на този от Експ. 21 в Таблица 12.
Пример 21. Синтез на Съединение (о)
Към разтвор на калиев ферицианид (195.7 г, 0.59 мол), калиев карбонат (82.1 г, 0.59 мол) и метансулфонамид (37.7 г, 0.40 мол) въ вода (990 мл) се прибавят (DHQD)2PYR (4.36 г, 4.95 ммол) и калиев осмат (VI) дихидрат (1.0 ммол) и сместа се бърка при 5°С в продължение на 1 час. Към сместа при непрекъснато разбъркване се прибавя Съединение (п) (77.8г, 0.18 мол, чистота 61.5%) и получената смес се бърка при същата температура още 20 часа. Към сместа се прибавя прахообразен натриев сулфат (74.9 г) и бъркането продължава при същата температура още 30 минути. Неразтвореният продукт се филтрува през целитен филтър, като продуктът върху филтъра се промива с етил ацетат (4 кратно, общо количество 770 мл). Органичният слой от филтрата се отделя, а водният се промива с етил ацетат (770 мл). Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (280 г, Fuji Silysia PSQ100B) с елуент смес дихлорметан - етил ацетат (4 : 1). Получава се Съединение (о) във вид на кафяво твърдо вещество.
Както е показано в Таблица 13, използването на калиев осмат като оксиданг дава същото ниво на добива и енантио излишъка, както силно летливия осмиев (VIII) оксид.
Таблица 13.
Оксидант Добив (%) % ее
Ескп. 28 OsO4 82 до 85 95.6 до 96.2
Експ. 29 K2OsO4.2Н2О 94 95=9
Експ. 28 в Таблица 13 показва резултатите от експеримент, проведен при условията описани от Josein, Н.; Ko, S.B.; Bom, D.; Curran, D.P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83; Curran, D.P.; Ko, S.B.; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1995, 34, 2683-2684.
%ee: Съединение (o), получено съгласно изобретението се превръща в Съединение (р) по метода, описан в Пример 22 и неговия енантио излишък се измерва чрез хирален HPLC метод (виж Пример 22).
Пример 22 Синтез на Съединение (р)
Към разтвор на Съединение (о) (70 г) в смес от метанол и вода (10:1,1.0 л) при стайна температура и разбъркване се прибавят йод (количеството е дадено в Таблица 14) и прахообразен калциев карбонат (47.1 г). Реакционната смес се бърка при посочената температура за времето, отразено в Таблица 14.
Към сместа се прибавят 1 литър 10% натриев сулфит и хлороформ (1 л) и получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. Неразтвореният продукт се отстранява, чрез филтруване, а органичният слой на филтрата се отделя. Водният слой се екстрахира с хлороформ (500 мл х2). Екстрактите се обединяват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и след това се концентрират при понижено налягане до сухо.
При използване на 4 еквивалента йод при условия на кипене на обратен хладник, взаимодействието завършва за 5 часа, което е една десета от описаните условия при същите добиви.
Таблица 14.
Йод (екв.) Температура Време (ч.) Добив(%)
Експ. 30 9 стайна 48 86
Експ. 31 4 стайна 72 86
Експ. 32 4 40°С 48 88
Експ. 33 4 60°С 20 88
Експ. 34 4 обр. хладник 5 84
Експ. 30 в Таблица 14 показва резултатите от експеримент, проведен при условията описани от Josein, Н.; Ko, S.B.; Bom, D.; Curran, D.P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83; Curran, D.P.; Ko, S.B.; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995,34,2683-2684.
Добив (%): получен добив.
Условия за HPLC изследване:
Колона: GL Science Inertsil ODS-2,0.46 cm Шх25ст
Температура: Постоянна температура от 40°С
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: ацетонитрил -10 тМ калиев дихидрофосфат (4:3)
Детекция: 254 пгп
Условия за провеждане на хирална HPLC:
Колона: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.46 см Шх25см (#ODHOCE-AK031)
Защитен патрон: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.4 см IDxIcm
Температура: постоянна температура около 25°С
Скорост на потока: 0.5 мл/минута
Елуент: смес п-хексан : етанол = 200 :1
Детекция: 254 пм
Пример 23. Синтез на Съединение (д)
Към разтвор на Съединение (р) (50.2 г) в разтворител (около 400 мл, даден в Таблица 15), се прибавят дадените в таблицата реагенти и получената смес се разбърква при дадените в таблицата температура и продължителност. Към реакционната смес при разбъркване се прибавят 20% натриев карбонат (1.7 л), 10% натриев сулфит (1.0 л) и хлороформ (550 мл). Органичният слой се отделя, а водният се промива с хлороформ (550 мл х 2). Екстрактите се обединяват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и след това се концентрират при понижено налягане до сухо. Съдържанието на Съединение (q) в остатъка се определя с HPLC. Резултатите са отразени в Таблица 15.
При използването на NCS-Nal при 65°С в оцетна киселина (Експ. 39), превръщането се осъществява успешно. Необходимото време за завършване на превръщането забележимо се скъсява, а добивът от Съединение (q) при условията от изобретението са по-високи с 50% и повече от описаните (Сравнителен експеримент 1).
Таблица 15.
Разтворител Реагент Екв. Температура Време Добив
Сравн. 1 *) IC1 4 стайна до 40°С 48 часа 45%
Експ. 35 АсОН NIS 12 65°С 45 часа 63%
Експ. 36 СН2С12 I2-CF3CO2Ag 2 стайна 17 часа 97%
Експ. 37 АсОН NCS-Nal 6 65°С 16 часа 95%
Експ. 38 АсОН NCS-Nal 6 65°С 16 часа 93%
Експ. 39 АсОН NCS-Nal 6 65°С 16 часа 94%
*) смес от дихлорметан и хлороформ (3:2)
АсОН - оцетна киселина; IC1 : N-йодсукцинимид; NCS: N-хлорсукцинимид;
Екв.: молното отношение на използваните реагенти; Добив: получен добив.
Пример 24. Пречистване на Съединение (q) (1)
Съединение (q) (63 г, чистота 89.2%, определена с HPLC), получен съгласно Пример 23, се суспендира в метанол (150 мл). Към суспензията при интензивно разбъркване се прибавя на капки 0.2 N натриева основа и разбъркването продължава още 2 часа. Алкалният разтвор се промива с хлороформ (400 мл х 3), pH на водния слой се коригира до pH 1-2 с 6N солна киселина и подкисленият разтвор се екстрахира с хлороформ (400 мл х 3). Слоят хлороформ се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (q) (Експ.40) с чистота 97.7%, определена с HPLC по площта на пика. Условията на HPLC изследването са същите, както при Пример 25.
Пример 25. Пречистване на Съединение (а) (2)
Съединение (q) (50 г), пречистен по метода описан в Пример 24, се разтваря в хлороформ (240 мл), след което върху повърхността на разтвора внимателно се прибавя п-хексан (400 мл). Сместа се оставя да престои на стайна температура в продължение на 15 часа. Утайките от сместа се отстраняват с филтруване и филтратът се концентрира при понижено налягане до сухо (Експ. 41).
По този метод се осъществява оптично пречистване на Съединение (q) (Експ. 40), получено в Пример 24 (93-96% енантио излишък). Пречистеното по този начин Съединение (q) притежава 99.7 - 99.9% енантио излишък, определена чрез хирална HPLC, условията за които са дадени по-долу.
Условия за HPLC изследване:
Колона: GL Science Inertsil ODS-2,0.46 cm IDx25cm
Температура: Постоянна температура от 40°С
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: ацетонитрил -10 тМ калиев дихидрогенфосфат (5:3)
Детекция: 254 nm
Условия за провеждане на хирална HPLC:
Колона: DAICEL CHIRALCEL AD-H, 0.46 см IDx25cm (#ADHOCE-BC037)
Защитен патрон: DAICEL CHIRALCEL AD-H, 0.4 см Юх1см
Температура: постоянна температура около 25°С
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: смес п-хексан : 2-пропанол = 25 :1
Детекция: 254 пм
Пример 26. Синтез на Съединение fr)
ОСН3 Pd(OAc) 2 ОСНз
к2со3 7 «
θ но с2н5 CO среда С 3Н7О > <ч)
вРгОН 0 но zc2H5
(q) (г)
Разтвор на Съединение (q) (42.8 г, 0.10 мол, чистота 84.5%), паладиев ацетат (1.34 г, 6.0 ммол) и калиев карбонат (24.7 г, 0.18 мол) в пропанол (490 мл) се зарежда в реакционен съд. Съдът се дегазира с вакуум и се зарежда с азот, дегазира се отново и се зарежда с въглероден монооксид. Сместа се бърка при 60°С в среда от въглероден монооксид в продължение на 18 часа. Неразтвореният материал се филтрува на целитен филтър и продуктът се промива с етил ацетат (300 мл). Към филтрата се прибавят 1N солна киселина (150 мл) и солеви разтвор (300 мл) и получената смес се разклаща интензивно. Органичният слой се отделя, а водният се промива с етил ацетат (300 мл). Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (100 г, Fuji Silysia PSQ100B) с елуент смес от хлороформ и метанол (99:1). Получава се Съединение (г) във вид на кафяво масло (30.3 г, 70% добив, чистота 73.4%, определена с HPLC).
Условия за HPLC изследване:
Колона: GL Science Inertsil ODS-2,0.46 cm ID х 25cm
Температура: Скорост на потока: Елуент: Постоянна температура от 40°С 1 мл/минута 10 тМ калиев дихидрогенфосфат - ацетонитрил (4:3)
Детекция: 254 nm
Пример 27. Синтез на Съединение (s)
С3Н7О
TMSC1 Nal в MeCN
Към разтвор на Съединение (г) (28.7 г, 68.2 ммол, чистота 73.4%) и натриев йодид (27.6 гт, 0.18 мол) в абсолютен ацетонитрил (141 мл) при непрекъснато разбъркване и стайна температура, в среда от азот на капки се прибавяхлоротриметилсилан (23.3 мл, 0.18 ммол). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Към сместа се прибавят 1N солна киселина (8 мл) и 10% натриев сулфит (232 мл), а получената смес се бърка 30 минути. Сместа се екстрахира с етил ацетат, органичният се отделя и се концентрира при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (s) (22.3 г, 95% добив, чистота 85.6%, определена с HPLC).
Условия за HPLC изследване:
Колона: GL Science Inertsil ODS-2,0.46 cm ID х 25cm
Температура: Постоянна температура от 40°С
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: 10 mM калиев дихидрогенфосфат - ацетонитрил (5:2)
Детекция: 254 nm
Пример 28. Синтез на Съединение (t)
Разтвор на Съединение (s) (0.5г) в диметилсулфоксид (DMSO, 7 мл) се разбърква 20 минути при 50 °C в среда от аргон и в присъствие на неорганична база (калиев или цезиев карбонат, 0.4 г). Към сместа при непрекъснато бъркане се прибавя на капки t-бутилакрилат (1.8 г) и получената смес се бърка 24 часа при 50°С в среда от аргон.След това към охладената с лед реакционна смес се прибавят вода (10 мл) и концентрирана солна киселина (1 мл) и сместа се ектрахира със смес от толуен и етилацетат (4:1, 7 мл х 4). Обединените екстракти се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо (Експ. 4243). Остатъкът се анализира е HPLC (както следва).
Както е показано в таблица 16, при използване на цезиев карбонат като база (Експ. 42) Съединение (t) се получава с добив 72%, а от друга страна при използване на евтиния калиев карбонат като база добивът има същите стойности, както с Експ. 42.
Таблица 16.
База Добив (%)
Експ. 42 Cs2CO3 72
Експ. 43 К2СО3 77
Условия на HPLC анализа:
Колона: GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm, Шх25 cm
Температура: постоянна температура около 40°С
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: 1 ОтМ калиев дихидрогенфосфат-ацетонитрил (5:2)
Детекция: 254 nm
Пример 29. Синтез на SN-38
Смес от Съединение (h) (0.50 г, 1.82 ммол, чистота 96,6%) и w Съединение (е) (О.Збг, 2.18 ммол) в смес от толуен-оцетна киселина (1:1, 10 мл) в присъствие на p-TsOH.H2O (10 мг) при непрекъснато разбъркване се нагряват при температура 90°С и в среда от азот 7 часа. След охлаждане, сместа се концентрира при понижено налягане до сухо. След двукратно ацеотропно отделяне на оцетната киселина с толуен (10 мл), към остатъка се прибавя ацетон (9 мл) и суспензията се бърка 30 минути в среда от азот. При филтруването се получава твърдо вещество, което се промива е ацетон (2 мл х 2), след което се суши при понижено налягане. Получава се SN-38 (Експ. 45) (0.63 г, 89.1% добив, чистота 99.6% определена с HPLC) във вид на твърдо вещество с цвят на охра.
Експ. 44 в Таблица 17 отразява резултатите от експеримент проведен в условия, описани в Henegar, К.Е.; Ashford, S.W.; Baugman, Т.А.; Sih, J.C.; Gu, R.L., J. Org. Chem., 1997, 62, 6588-6597.
В среда от азот чистотата и добива от SN-38 се подобряват, както е показано на Таблица 17.
Ί9
Таблица 17.
Чистота (%) Добив(%)
Експ. 44 Отворен съд 97.6 75
Експ. 45 Среда от азот 99.6 89
Пример 30. Синтез на трииикличен кетон
По-долу е описан целия синтетичен метод за получаване на трицикличен кетон, като се започне от Съединение (1):
(1) Синтез на Съединение (ш)
Към смес на Съединение (1) (20.0 г, 56.0 ммол, 2 екв., чистота 93.9%), триетилсилан (17.9 мл, 112 ммол, 2 екв.) и кротилов алкохол (15.7 мл, 184.8 ммол, 3.3 екв.) при непрекъснато разбъркване, температура 0-5°С и среда от азот, на капки се прибавя трифлуороцетна киселина (28.5 мл, 375.2 ммол, 6.7 екв.). Получената смес се разбърква при същата температура в продължение на 30 минути. Сместа се бърка още 20 часа при обикновена температура, след което към нея се прибавят воден разтвор на натриев карбонат (20.8 г в 277 мл вода) и п-хексан (56 мл). Органичният слой се отделя, а водният се екстрахира с п-хексан (57 мл). Обединените органични слоеве се концентрират при понижено налягане до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (80 г, Fuji Silysia PSQ 100В), c елуент n-хексан-етил ацетат (73:3) за отделяне на страничния продукт Съединение (v) (4.95 г, 14.68 ммол, чистота 98.43%, добив 26%). Получава се Съединение (т) (17.8 г, добив 64%) с чистота 80.0%, определена с HPLC (Пример 17).
’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.24 (9Н, s, TMS), 1.69 (ЗН, dd, J=1.0, 6.1 Hz, =СНСНз), 3.85-4.05 (2H, m, ОСЩСН=), 3.93 (ЗН, s, CH3O), 4.55 (2H, s, OCH2), 5.55-5.83 (2H, m, CH-CH), 7.47 (1H, s).
Съединение (ν) (5.0 г, чистота 98.43%, добив 26%).1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.27 (9Н, s, IMS), 2.45 (1H, t, > 6.8 Hz, OH), 3.93 (3H, s, CH3O), 4.79 (2H, d, >6.8 Hz, СЩОН), 7.49 (1H, s).
(2) Синтез на Съединение (η)
Смес на Съединение (m) (1.27 г, 2.56 ммол, чистота 78.73%), тетрабутиламониев бромид (0.82 г, 2.56 ммол) и паладиев ацетат (57 мг, 0.26 ммол) в смес диизопропилов етер - ацетонитрил - вода (4 : 3 : 1, 20 мл) се нагрява 30 минути при температура на кипене на обратен хладник. След охлаждане на сместа до температура 20°С или по-ниска, чрез филтруване се отделя неразтворения продукт в сместа, като продуктът върху филтъра се промива с п-хексан (10 мл). Филтратът и промивната течност се обединяват и към разтвора се прибавят п-хексан (10 мл) и 10% натриев сулфит (16 мл, 113 ммол, 5 екв.). Органичният слой на сместа се отделя и промива последователно с 1N солна киселина (16.4 мл) и вода (10 мл х 2).
Органичният слой се концентрира при понижено налягяне до сухо. Получава се Съединение (п) във вид на кафяво масло и в количество 0.83 г, добив 91%, чистота определена с HPLC 73.34% и отношение ендо-екзо : 10.6 (определени чрез HPLC Пример 17).
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0.26 (9Н, s, TMS), 1.12 (ЗН, t, > 7.3 Hz, =СН2СНз), 2.31 (2H, dq, >1.0, 7.3 Hz, СНгСНз), 3.94 (ЗН, s, OCH3), 5.00 (2H, s, OCH2), 6.51 (1H, t, >1.0 Hz, OCH=), 6.83 (1H, s, ароматен -H).
(3) Синтез на Съединение (ο)
Към разтвор на калиев ферицианид (195.7 г, 0.59 мол), калиев карбонат (82.1 г, 0.59 мол) и метансулфонамид (37.7 г, 0.40 мол) във вода (990 мл) се прибавят (DHQD)2PYR и калиев осмат(У1) дихидрат (0.99 ммол) и сместа се бърка при 5°С в продължение на 1 час. Към сместа се прибавя Съединение (п) (77.8 г, 0.18 мол, чистота 61.5%) и получената смес се бърка при 5°С в продължение на 20 часа, след което се прибавя прахообразен натриев сулфит (74.9 г). Суспензията се бърка 30 минути при 5°С и неразтвореният продукт се филтрува през целитен филтър. Продуктът върху филтъра се промива с етил ацетат (четирикратно с общо количество 770 мл). Органичният слой на филтрата се отделя, а водният се екстрахира след това с етил ацетат (770 мл). Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират при понижено налягане до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (700 г, Fuji Silysia PSQ 100В) c елуент дихлорметан - етил ацетат (4 : 1). Получава се Съединение (о) във вид на тъмнокафяво твърдо вещество.
(4) Синтез на Съединение (р)
Смес от Съединение (о) (70.2 г), йод (183.7 г, 0.72 мол) и калциев карбонат (36.23 г, 0.36 мол) в метанол-вода (10:1,1.0 л) се нагрява 5 часа при температура на кипене на обратен хладник. След охлаждане се прибавят 10% натриев сулфит (1.0 л) и хлороформ (1.0 л) и получената смес се бърка при стайна температура в продължение на 15 минути. Неразтвореният продукт се филтрува под вакуум и се промива с хлороформ (0.5 л). Обединените органични слоеве на филтрата и пормивната течност се отделят и водният слой след това се екстрахира с хлороформ (0.5 л). Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (р) във вид на тъмно кафяво твърдо вещество в количество 53.6 г ( общ добив 81% от Съединение (ш)), чистота 80.4% определена чрез HPLC ( Пример 22) и 96.2%, определена с хирална HPLC (Пример 22).
^-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.28 (9H, s, TMS), 0.94 (ЗН, t, J= 7.4 Hz, =СН2СНз), 1.76 (2H, q, J=7.4 Hz, CH2CH3), 3.61 (1H, s, OH), 3.98 (3H, s, OCH3), 5.23 (ΊΗ, d, J=15.6Hz), 5.54 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.33 (1H, s, ароматен H).
(5) Синтез на Съединение (q)
Смес на Съединение (р) (50.2 г, 0.14 мол, чистота 80.4%, 96.2% ее), Nхлорсукцинимид (107.36 г, 0.80 мол) и натриев йодид (120.52 г, 0.80 мол) в оцетна киселина (411 мл) се нагрява при около 65°С и разбъркване в продължение на 16 часа. След охлаждане към сместа се прибавят последователно 20% натриев карбонат (1.7 л), 10% натриев сулфит (1.0 л) и хлороформ (0.6 л). Органичният слой на сместа се отделя, а водният се екстрахира с хлороформ (0.6 л х 2). Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо. Получава се суров продукт Съединение (q).
(6) Пречистване на Съединение (q) (1)
Суспензия на суровото Съединение (q) (остатък от предишния етап с чистота 89.2%, определена с HPLC) в метанол (150 мл) се прибавя на капки и при непрекъснато разбъркване към 0.2N натриева основа (0.40 мол). Сместа се бърка 2 часа при обикновена температура. Алкалната смес се промива с хлороформ (400 мл х 3), водният слой се отделя, a pH се коригира до 1-2 с 6N солна киселина. Киселият разтвор се екстрахира с хлороформ (400 мл х 3). Органичният слой се отделя и суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане до сухо. Получава се полупречистено Съединение (q) с чистота 97.7%, определена с HPLC (Пример 25).
(7) Пречистване на Съединение (q) (2)
Полупречистеното Съединение (q) се разтваря в хлороформ (280 мл). Върху повърхността на разтвора се прибавя п-хексан (400 мл) и получената смес се оставя при обикновена температура в продължение на 15 часа. Утайката се отделя чрез филтруване, а филтратът се концентрира при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (q) във вид на червеникаво кафяво масло в количество 47.4 г (86% добив) и чистота 84.5%, определена чрез HPLC (Пример 25) и 99.7%ее, определена чрез хирална HPLC (Пример 25).
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0.94 (ЗН, t, J= 7.3 Hz, =СН2СНз), 1.75 (2H, q, J=7.3 Hz, CH2CH3), 3.58 (1H, s, OH), 3.96 (3H, s, OCH3), 5.16 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.47 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.59 (1H, s, ароматен -H). [a]D 20=+51.3 (¢=0.981, CHCI3).
(8) Синтез на Съединение (г)
Съд с разтвор на Съединение (q) (42.8 г, 0.10 мол, чистота 84.5%), паладиев ацетат (1.34 г, 5.95 ммол) и калиев карбонат (24.67 г, 0.179 мол) в пропанол (490 мл) се дегазира с вакуум и се запълва с аргон, след което се с w дегазира с вакуум и се зарежда с въглероден монооксид. Сместа се разбърква 4 часа при 60 °C. След охлаждане неразтвореният продукт се отделя с филтруване през целитен филтър и продуктът върху филтъра се промива с етил ацетат (300 мл). Филтратът се промива с 1 N солна киселина (150 мл) и солеви разтвор (300 мл). Водният слой се отделя и екстрахира с етил ацетат (300 мл). Обединените органични слоеве се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография през силикагел (200 г) и елуент хлороформ-метанол (99 : 1). Получава се Съединение (г) във вид на кафяво масло в количество 30.3 г, добив 70% и чистота 73.4%, определена чрез HPLC (Пример 26).
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0.88 (ЗН, t, > 7.3 Hz, CH3), 1.04 (3H, t, >
7.3 Hz, CH3), 1.82 (4H, m, CH2x2), 3.69 (1H, s, OH), 4.09 (3H, s, OCH3), 4.34 (2H, t, > 6.8 Hz, CH2), 5.31 (1H, d, >16.3 Hz), 5.61 (1H, d, >16.3 Hz), 7.94 (1H, s, ароматен -H).
(9) Синтез на Съединение (s)
Към разтвор на Съединение (г) (28.7 г, 68.2 ммол, чистота 73.4%) и ** натриев йодид (27.6 г, 0.18 мол) в абсолютен ацетонитрил (141 мл) при обикновена температура, среда от азот и непрекъснато разбъркване, на капки се прибавя хлортриетилсилан (23.3 мл, 0.18 ммол). Сместа се бърка 3 часа при обикновена температура, след което се неутрализира с 1N солна киселина (8 мл) и 10% натриев сулфит (232 мл). Получената смес се разбърква при обикновена температура още 30 минути. Сместа се екстрахира
Λ с етил ацетат и органичният слой се отделя и концентрира при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (s) в количество 22.3 г, добив 95% и чистота 85.6% определена с HPLC (Пример 27).
W Ή-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.00 (ЗН, t, > 7.3 Hz, CH3), 1.02 (3H, t, >
7.3 Hz, CH3), 1.83 (4H, m, CH2x2), 3.75 (1H, s, OH), 4.35 (2H, t, J= 6.8 Hz, CH2), 5.21 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.61 (1H, d, >17.1 Hz), 7.28 (1H, s, ароматен -H), 9.59 (1H, уширен s, OH).
(10) Синтез на Съединение (t)
Разтвор на Съединение (s) (0.50 г, 1.46 ммол, чистота 86.6%) и калиев карбонат (0.40 г, 2.92 ммол) в диметилсулфоксид (7 мл) се бърка при температура 50°С в среда от аргон в продължение на 20 минути. Към сместа при непрекъснато разбъркване и в среда от аргон, на капки се прибавя tбутилакрилат (2.1 мл, 14.6 ммол), а разбъркването продължава още 20 часа. На капки и при непрекъснато разбъркване към охладената в ледена баня смес, се прибавят вода (10 мл) и концентрирана солна киселина (1 мл). Сместа се екстрахира с толуен - етил ацетат (4 : 1, 7 мл х 4). Обединените екстракти се промиват с вода (5 мл х 3), сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (t) в количество 0.55 г (77% добив) и чистота 75.0%, определена с HPLC (Пример 28).
’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.99 (ЗН, t, J= 7.4 Hz, CH2CH3), 1.58 (9H, s, t-Bu), 1.83 (2H, m, CH2CH3), 4.68 (2H, s, CH2), 5.25 (1H, d, J=17.8 Hz), 5.69 (1H, d, J=17.8 Hz), 7.01 (1H, s, ароматен -H).
(11) Синтез на Съединение (h)
Към разтвор на Съединение (t) (1.02 г, 1.84 ммол, чистота 66.0%) в толуен (17 мл) при непрекъснато разбъркване и среда от аргон, се прибавя трифлуороцетна киселина 1.7 мл). Сместа се бърка при 110°С в среда от аргон в продължение на 100 минути. След охлаждане сместа се концентрира при понижено налягане до сухо. Остатъкът се суспендира в дихлорметан (50 мл) и неразтвореният продукт се филтрува през целитен филтър. Филтратът се промива с вода (10 мл), органичният слой се отделя, а водният слой се екстрахира с дихлорметан (20 мл х 3). Обединените екстракти се сушат над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане до сухо. Получава се Съединение (h): (8)-4-етил-7,8-дихидро-4хидрокси-1Н-пирано-[3,4-1]-индолидин-3,6,10(4Н)-трион в количество 0.46 г, добив 77% и чистота 80.7%, определена чрез HPLC.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 0.98 (ЗН, t, J= 7.3 Hz, CH2CH3), 1.81 (2H, m, СНгСНз), 2.97 (2H, t, J= 6.3 Hz, CH2CH3), 3.64 ( 1H, s, OH), 4.34 (2H, m, CH2CH2), 5.25 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.68 (1H, d, J=17.1 Hz), 7.22 (1H, s, ароматен -H).
Условия на HPLC анализа:
Колона: Inertsil ODS-2, 0.46 cm, Шх25 cm
Температура: постоянна температура около 40°С
Скорост на потока: 1 мл/минута
Елуент: ЮтМ калиев дихидрогенфосфат-ацетонитрил (4:1)
Детекция: 254 nm
Пример 31. Синтез на 7-етил-10-хидроксикамптотецин (SN-38)
Суспензия от Съединение (h) (0.50 г, 1.82 ммол, чистота 96.6%), получено както е описано в Пример 30 (11) и Съединение (е) (0.36 г, 2.14 ммол) в оцетна киселина - толуен (1:1, 10 мл) в присъствие на ртолуенсулфонова киселина монохидрат (p-TsOH.H2O) (10 мг) се бърка при 100°С и среда от азот в продължение на 18 часа. Сместа се концентрира при понижено налягане до сухо. Остатъкът се суспендира в ацетон (9 мл) и суспензията се бърка при обикновена температура в продължение на 2 часа. Суспензията се филтрува под вакуум и полученият твърд продукт се промива с ацетон (2 мл х 2), след което се суши при понижено налягане. Получава се
SN-38 във вид на кафяво твърдо вещество в количество 0.63 г, добив 89% и чистота 97.7%, определена чрез HPLC (Пример 9).
Ή-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0.98 (ЗН, t, J= 7 Hz, CH3), 1.38 (ЗН, t, > 7 Hz, CH3), 1.90 (2H, q, J= 7 Hz, CH2), 3.08 (2H, q, J= 7 Hz, CH2), 5.17 ( 2H, s, CH2O), 5.23 (1H, d, J=16 Hz), 5.54 (1H, d, J=16 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 6.83 (1H, d, J=9 Hz).
Пример 32. Синтез на 7-етил-10-[4-(Т-пиперидино)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотеиин (SN-38B-11)
SN-38 (0.98 г, 2.32 ммол), получен както е описано в Пример 31 се превръща в SN-38B-11 (1.22 г, 89% добив, 99.8% ее съгласно хирална HPLC, Пример 10) по метода, описан от S. Sawada, et al., Chem. Pharm. Bull., 1991,39,1446.
Пример 33. Синтез на 7-етил~10-[4-(1-пиперидино)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотеиин хидрохлорид трихидрат (СРТ-11).
HCI. 3H2O ( CPT-11 )
SN-38B-11 (1.00 г, 1.7 ммол), получен по описания в Пример 32 метод, се разтваря в 0.1 N солна киселина (20 мл) чрез загряване до около 80°С. Към разтвора се прибавя ацетонитрил (100 мл) и получената смес се бърка внимателно при обикновена температура в продължение на 15 часа. Утайката се филтрува с вакуум и се суши при понижено налягане, след което се овлажнява. Получава се СРТ-11 във вид на бледожълт кристален прах в количество 0.95 г и добив 89.9%.
ПРОМИШЛЕНА ПРИЛОЖИМОСТ.
Като се използват синтетичните методи от изобретението могат да бъдат получени за кратко време и с висок добив свръх чисти 2’-амино-5’хидроксипропиофенон и трицикличен кетон, а използването им като междинни съединения позволява успешното синтезиране на СРТ-аналози.

Claims (10)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за получаване на 2 ’ -амино-5 ’ -хидроксипропиофенон, необходим за синтезата на аналози на камптотецин, в който от Съединение (а):
    се получава Съединение (Ь):
    и от Съединение (Ь) се получава Съединение (с):
    а от Съединение (с) се получава Съединение (d):
    и от Съединение (d) се получава Съединение (е):
    и в което R е защитна група, която може да бъде освободена чрез каталитична редукция.
    2. Метод съгласно Претенция 1, характеризиращ се с това, че защитната група, която може да бъде освободена с каталитична редукция е бензилна група.
    3. Метод съгласно Претенции 1 или 2, който се състои от един или повече етапа, избрани от групата, състояща се от:
    (1) Етап на получаване на Съединение (Ь) чрез смесване на Съединение (а), средство за бензилиране и база, и разбъркване на посочената смес в разтворител при температура на кипене на обратен хладник;
  2. (2) Етап на получаване на Съединение (с) чрез приканване на Гриняров реагент към Съединение (Ь) в среда от Инертен газ;
  3. (3) Етап на получаване на Съединение (d) чрез смесване на Съединение (с) с окислително средство и разбъркване на посочената смес; и (4) Етап на получаване на Съединение (е) чрез каталитична редукция на Съединение (d).
    4. Метод съгласно Претенция 3, при който в етап (1) разтворителят е диметилформамид.
    5. Метод съгласно Претенция 3; при който в етап (2) Гриняровият реагент е винил магнезиев бромид.
    6. Метод съгласно Претенция 3, при който в етап (3) окислителното средство са реагенти на Jones, магнезиев диоксид или ТЕМРО-натриев хипохлорит.
    7. Съединение с формула (с’):
    където Bn е бензилна група.
    8. Съединение с формула (сГ):
    където Вп е бензилна група.
    9. Метод за получаване на 2’-амино-5’-хидроксипропиофенон, необходим за синтезата на аналози на камптотецин, в който от Съединение (а):
    се получава Съединение (с”):
    от Съединение (с”) се получава Съединение (d”):
    (d)
    NO2 от Съединение (d”) се получава Съединение (е):
    (е)
    10. Метод съгласно Претенция 9, който включва един или повече етапа, избрани от групата, състояща се от:
    (1) Етап на получаване на Съединение (е”) чрез прикапване на Гриняров реагент към Съединение (а) в среда на инертен газ;
    (2) Етап на получаване на Съединение (d”) чрез смесване на Съединение (с”) и окислително средство и разбъркване на посочената смес; и (3) Етап на получаване на Съединение (е) чрез каталитична редукция на Съединение (d”).
    11. Метод съгласно Претенция 10, при който в етап (1) Гриняровият реагент е винил магнезиев бромид.
    12. Метод съгласно Претенция 11, при който на етап (2) окислителното средство са реагенти на Jones, магнезиев диоксид или ТЕМРО-натриев хипохлорит.
    13. Използване на 2 ’ -амино-5 ’ -хидроксипропиофенон, който се получава по метод съгласно която и да е от Претенции от 1 до 6 и от 9 до 12 за получаване на аналози на камптотецин.
    14. Метод за получаване на аналози на камптотецин, включващ взаимодействие на 2’-амино-5’-хидроксипропиофенон, получен по метод съгласно която и да е от Претенции от 1 до 6 и от 9 до 12, и трицикличен кетон.
    15. Метод за получаване на трицикличен кетон, необходим за синтезата на аналози на камптотецин, при който от Съединение (к):
    (к) където TMS е триметилсилилна група, и Ме е метална група, или от Съединение (ν):
    (ν) където IMS е триметилсилилна група, и Ме е метилна група, се получава Съединение (1): където TMS е триметилсилилна група, и Ме е метилна група; от Съединение (1) се получава Съединение (т):
    където TMS е триметилсилилна група, и Ме е метилна група; от Съединение (ш) се получава Съединение (п):
    (П) където IMS е триметилсилилна група, и Ме е метилна група, и Et е етилна група;
    от Съединение (п) се получава Съединение (о):
    където TMS е триметилсилилна група, и Ме е метилна група, и Et е етилна група;
    от Съединение (о) се получава Съединение (р):
    (Р) където TMS е триметилсилилна група, и Ме е метилна група, и Et е етилна група;
    от Съединение (р) се получава Съединение (q): където IMS е триметилсилилна група, и Ме е метална група, и Et е етилна група;
    от Съединение (q) се получава Съединение (г):
    където Ме е метална група, и Et е етилна група, а Рг е пропилна група; от Съединение (г) се получава Съединение (s):
    където Et е етилна група, а Рг е пропилна група; от Съединение (s) се получава Съединение (t): където Et е етилна група, a rBu е t-бутилна група; и от Съединение (t) се получава Съединение (h) където Et е етилна група, и който включва един или повече етапа, избрани от групата, състояща се от:
    (1) етап на получаване на Съединение (1), като Съединение (к) се смесва с литий-съдържащ реагент, средство за формилиране и средство за йодиране;
    (2) етап за получаване на Съединение (т), при който Съединение (1) се смесва с кротилов алкохол, триетилсилан и киселина, като посочената смес реагира в отсъствие на разтворител;
    (3) етап за получване на Съединение (1), при който се смесват Съединение (у), страничния продукт от етап (2), окислително средство и база;
  4. (4) етап за получаване на Съединение (п), при който се смесват Съединение (т), паладиев катализатор, база и фазообменен катализатор и посочената смес кипи на обратен хладник в присъствие на разтворител;
  5. (5) етап за получаване на Съединение (о), при който се смесват Съединение (п) , осмиев катализатор, ко-окислително средство, база и асиметричен реагент;
  6. (6) етап за получаване на Съединение (р), при който се смесват Съединение (о), база и йод, а посочената смес кипи на обратен хладник в присъствие на водно алкохолна смес;
  7. (7) етап за получаване на Съединение (q), при който се смесват Съединение (р) и средство за десилилиране-йодиниране;
  8. (8) етап за получаване на Съединение (г), при който се смисват Съединение (q), паладиев катализатор и база, като посочената реакционна смес взаимодейства в разтворител 1-пропанол и среда от въглероден монооксид;
  9. (9) етап за получаване на Съединение (s), при който се смесват Съединение (г) и деметилиращо средство, а посочената реакционна смес взаимодейства при стайна температура;
  10. (10) етап за получаване на Съединение (t), при който Съединение (s) взаимодейства в присъствие на t-бутил акрилат и база.
    16. Метод съгласно Претенция 15, при който в етап (1) литйсъдържащото средство е п-бутил литий.
    г*“
    17. Метод съгласно Претенция 15 или 16, при който в етап (1) температурата на взаимодействие е постоянна в интервала от -30 до -40°С.
    18. Метод съгласно Претенция 15, при който на етап (3) окислителното средство е ТЕМРО-натриев хипохлорит.
    19. Метод съгласно Претенция 15, при който на етап (4) базата е калиев карбонат или диизопропилетиламин.
    с
    20. Метод съгласно Претенции от 15 до 19, при който на етап (4) разтворителят е тетрахидрофуран или смес диизопропил етер - ацетонитрил - вода.
    21. Метод съгласно Претенция 15, при който на етап (5) осмиевият катализатор е калиев осмат (VI).
    22. Метод съгласно Претенция 15, при който на етап (6) количеството на йода по отношение на количеството на Съединение (о) е 4 еквивалента.
    23. Метод съгласно Претенция 15, при който на етап (7) средството за десилилиране-йодиране е йодно-сребърен трифлуорацетат или Nхлорсукцинимид-натриев йодид.
    24. Метод съгласно Претенции от 15 до 23, при който Съединение (q) се пречиства химически чрез етапи за пречистване, включващи:
    етап на прибавяне на реакционния продукт, получен на етапа на получаване на Съединение (q) от Съединение (р) към водноалкален разтвор и разбъркване;
    етап на прибавяне на органичен разтворител и разбъркване с последващо отделяне на органичния слой; и етап на подкисляване на водния слой и екстрахиране с органичен разтворител.
    25. Метод съгласно Претенция 24, при който водноалкалния разтвор е воден разтвор на натриева основа.
    26. Метод съгласно Претенция 24, при който органичният разтворител е хлороформ.
    27. Метод съгласно Претенции 15 до 23, при който Съединение (q) се пречиства оптично чрез етапи на пречистване, включващи:
    -етап на разтваряне на реакционния продукт, получен на етапа на получаване на Съединение (q) от Съединение (р) към високополярен разтворител с последващо разслояване в нискополярен разтворител; и
    -етап на филтруване на утайката с последващо концентриране на филтрата до сухо при понижено налягане.
    28. Метод съгласно Претенция 27, при който високополярният разтворител е хлороформ.
    29. Метод съгласно Претенция 27, при който нискополярният разтворител е п-хексан.
    30. Метод съгласно Претенция 15, при който в етап (10) базата е калиев карбонат.
    31. Използване на трицикличен кетон, получен по метод съгласно която и да е от Претенции от 15 до 30 за получаване на аналози на камптотецин.
    32. Метод за получаване на аналози на камптотецин, при който трицикличният кетон, получен по метод съгласно която и да е от Претенции от 15 до 30 взаимодейства с 2’-амино- 5’-хидроксипропиофенон.
    W·»
    33. Метод съгласно Претенция 32, при който 2’-амино- 5’хидроксипропиофенонът е 2’-амино- 5’-хидроксипропиофенон, получен по метод съгласно която и да е от Претенции от 1 до 6 и от 9 до 12.
    34. Метод съгласно която и да е от Претенции 14, 32 и 33, при който трицикличният кетон и 2’-амино- 5’-хидроксипропиофенон се смесват и посочената смес взаимодейства в среда от инертен газ.
BG108031A 2001-02-21 2003-07-25 Метод за синтез на аналози на камптотецин Pending BG108031A (bg)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BG10111453A BG111453A (bg) 2001-02-21 2013-04-23 Метод за получаване на трицикличен кетон

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001045430 2001-02-21
JP2001309322 2001-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108031A true BG108031A (bg) 2005-04-30

Family

ID=26609837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108031A Pending BG108031A (bg) 2001-02-21 2003-07-25 Метод за синтез на аналози на камптотецин
BG10111453A BG111453A (bg) 2001-02-21 2013-04-23 Метод за получаване на трицикличен кетон

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG10111453A BG111453A (bg) 2001-02-21 2013-04-23 Метод за получаване на трицикличен кетон

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7126000B2 (bg)
EP (1) EP1378505B1 (bg)
JP (2) JP4210119B2 (bg)
KR (2) KR100858972B1 (bg)
CN (1) CN100408550C (bg)
AR (2) AR035684A1 (bg)
AU (1) AU2002237527B2 (bg)
BG (2) BG108031A (bg)
BR (1) BR0207470A (bg)
CA (2) CA2683768C (bg)
CZ (1) CZ20032470A3 (bg)
EE (1) EE05361B1 (bg)
HU (1) HUP0302755A3 (bg)
IL (2) IL156949A0 (bg)
MX (1) MXPA03007528A (bg)
NO (2) NO328628B1 (bg)
NZ (2) NZ527615A (bg)
PL (2) PL217238B1 (bg)
RO (2) RO125158A2 (bg)
RU (1) RU2308447C2 (bg)
SK (2) SK288149B6 (bg)
TW (1) TWI245768B (bg)
WO (1) WO2002066416A1 (bg)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
EP1791846A1 (en) * 2004-08-09 2007-06-06 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
KR100848919B1 (ko) * 2004-11-05 2008-07-29 주식회사 삼양사 10-히드록시캄토테신 화합물의 극성 비수성 용매에 대한용해도를 증가시키기 위한 약제학적 제형
CA2591081C (en) * 2005-02-07 2014-10-28 Fermion Oy Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin
US7767813B2 (en) 2005-02-08 2010-08-03 Fermion Oy Preparation method
US7662964B2 (en) * 2005-02-08 2010-02-16 Fermion Oy Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
US8112154B2 (en) * 2005-04-13 2012-02-07 The Cleveland Clinic Foundation Systems and methods for neuromodulation using pre-recorded waveforms
TWI375678B (en) * 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
ES2432553T3 (es) * 2005-08-03 2013-12-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Procedimiento de síntesis de intermedios clave para la producción de derivados de camptotecina
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US9220889B2 (en) 2008-02-11 2015-12-29 Intelect Medical, Inc. Directional electrode devices with locating features
CN101824038B (zh) * 2009-03-06 2013-08-21 复旦大学 喜树碱及其类似物的制备方法
WO2011025865A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 The Cleveland Clinic Foundation System and method to estimate region of tissue activation
JP5599094B2 (ja) * 2010-05-20 2014-10-01 国立大学法人 千葉大学 ニトリル化合物の製造方法
AU2011267853B2 (en) 2010-06-14 2016-12-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Programming interface for spinal cord neuromodulation
US9925382B2 (en) 2011-08-09 2018-03-27 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing
WO2014036079A2 (en) 2012-08-28 2014-03-06 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Parameter visualization, selection, and annotation interface
WO2014070290A2 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for voa model generation and use
US8722886B1 (en) * 2012-11-13 2014-05-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin
US9959388B2 (en) 2014-07-24 2018-05-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for providing electrical stimulation therapy feedback
US10265528B2 (en) 2014-07-30 2019-04-23 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for electrical stimulation-related patient population volume analysis and use
US10272247B2 (en) 2014-07-30 2019-04-30 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing with integrated surgical planning and stimulation programming
WO2016057544A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for electrical stimulation using feedback to adjust stimulation parameters
CN107428770B (zh) * 2014-10-22 2019-10-01 维瓦西塔斯肿瘤学公司 用于喜树碱类似物合成的方法和体系
AU2016268259B2 (en) 2015-05-26 2019-01-31 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US10780283B2 (en) 2015-05-26 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US20160375248A1 (en) 2015-06-29 2016-12-29 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters based on stimulation target region, effects, or side effects
US10441800B2 (en) 2015-06-29 2019-10-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters by targeting and steering
WO2017062378A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for clinical effects mapping for directional stimulations leads
US10716942B2 (en) 2016-04-25 2020-07-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for directional steering of electrical stimulation
WO2017223505A2 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visual analytics of clinical effects
WO2018044881A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visualizing and directing stimulation of neural elements
US10780282B2 (en) 2016-09-20 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for steering electrical stimulation of patient tissue and determining stimulation parameters
AU2017341910B2 (en) 2016-10-14 2020-05-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for closed-loop determination of stimulation parameter settings for an electrical simulation system
AU2017391436B2 (en) 2017-01-03 2020-06-18 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting MRI-compatible stimulation parameters
ES2821752T3 (es) 2017-01-10 2021-04-27 Boston Scient Neuromodulation Corp Sistemas y procedimientos para crear programas de estimulación en base a áreas o volúmenes definidos por el usuario
US10625082B2 (en) 2017-03-15 2020-04-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Visualization of deep brain stimulation efficacy
US11357986B2 (en) 2017-04-03 2022-06-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating a volume of activation using a compressed database of threshold values
AU2018301355B2 (en) 2017-07-14 2020-10-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating clinical effects of electrical stimulation
US10960214B2 (en) 2017-08-15 2021-03-30 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for controlling electrical stimulation using multiple stimulation fields
EP3784332B1 (en) 2018-04-27 2023-04-26 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems for visualizing and programming electrical stimulation
AU2019260740B2 (en) 2018-04-27 2022-05-19 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Multi-mode electrical stimulation systems and methods of making and using
US11434196B2 (en) * 2019-01-15 2022-09-06 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
JPH07101956A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法
KR960029336A (ko) * 1995-01-09 1996-08-17 김충환 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제
JPH08225482A (ja) * 1995-02-22 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラロン関連化合物及びその製法
IL117684A (en) 1995-04-07 2002-02-10 Pharmacia & Upjohn Inc Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds
WO1997016454A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Glaxo Wellcome Inc. Method for preparing camptothecin derivatives
SG104284A1 (en) * 1996-10-30 2004-06-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003128530A (ru) 2005-03-27
EE05361B1 (et) 2010-12-15
JP2008273952A (ja) 2008-11-13
MXPA03007528A (es) 2003-12-11
JP4210119B2 (ja) 2009-01-14
IL156949A0 (en) 2004-02-08
EP1378505A4 (en) 2006-09-27
KR100858972B1 (ko) 2008-09-17
HUP0302755A2 (hu) 2003-12-29
EP1378505B1 (en) 2014-11-05
EE200300373A (et) 2003-10-15
US20040106830A1 (en) 2004-06-03
NO331656B1 (no) 2012-02-13
PL217238B1 (pl) 2014-06-30
TWI245768B (en) 2005-12-21
CA2437702A1 (en) 2002-08-29
BR0207470A (pt) 2008-04-08
US7126000B2 (en) 2006-10-24
NO20093402L (no) 2003-10-10
RO125158A2 (ro) 2010-01-29
RO122639B1 (ro) 2009-10-30
JP4805967B2 (ja) 2011-11-02
NO328628B1 (no) 2010-04-12
SK288073B6 (sk) 2013-05-03
NZ534374A (en) 2004-12-24
CZ20032470A3 (cs) 2004-02-18
BG111453A (bg) 2013-09-30
SK288149B6 (sk) 2013-12-02
PL399009A1 (pl) 2012-09-10
EP1378505A1 (en) 2004-01-07
AU2002237527B2 (en) 2007-01-04
CA2683768A1 (en) 2002-08-29
AR035684A1 (es) 2004-06-23
SK11472003A3 (sk) 2004-03-02
HUP0302755A3 (en) 2008-03-28
RO122639B9 (ro) 2014-03-28
PL218065B1 (pl) 2014-10-31
IL156949A (en) 2009-09-01
NO20033579L (no) 2003-10-10
CN1492851A (zh) 2004-04-28
KR20030077631A (ko) 2003-10-01
AR082663A2 (es) 2012-12-26
PL363440A1 (en) 2004-11-15
US7378555B2 (en) 2008-05-27
KR100864692B1 (ko) 2008-10-23
JPWO2002066416A1 (ja) 2004-09-24
RU2308447C2 (ru) 2007-10-20
NO20033579D0 (no) 2003-08-13
CA2437702C (en) 2010-04-06
KR20080012383A (ko) 2008-02-11
CN100408550C (zh) 2008-08-06
NZ527615A (en) 2004-12-24
CA2683768C (en) 2013-05-28
WO2002066416A1 (en) 2002-08-29
US20070010674A1 (en) 2007-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG108031A (bg) Метод за синтез на аналози на камптотецин
JP2023532317A (ja) カンプトテシン誘導体を合成するための中間体及びその製造方法並びに用途
JP5762624B2 (ja) 安定な７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用
US8466287B2 (en) Process for producing tricyclic ketone
CN104844618B (zh) 一种左氧氟沙星(绕丹宁不饱和酮)酰胺类衍生物及其制备方法和应用
JP5133703B2 (ja) ［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニルクロリドまたはその塩酸塩の製造方法
KR101858953B1 (ko) C-3 작용기화된 이미다조피리딘 합성 방법
Vandana et al. A facile synthesis of novel 2-acetyl-1-hydroxycarbazoles–synthesis of biogenetically possible 2-phenyl-4-oxopyrano [2, 3-a] carbazoles and annelated carbazoles
CN101337900B (zh) 喜树碱相关化合物的合成方法
Tatsugi et al. Halogenation of 1-alkyl-7-azaisatins using N-halosuccinimides: regioselective synthesis of 1-alkyl-5-halo-7-azaisatins
KR20050021203A (ko) 7-치환된 퀴놀린-5,8-디온 유도체를 제조하는 방법
JPH07109280A (ja) ヒダントサイジンの製造法
JPS58152888A (ja) 新規な１０−ニトロ−カンプトテシン誘導体の製造法