RO122639B9 - Procedeu pentru prepararea 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei - Google Patents

Procedeu pentru prepararea 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei Download PDF

Info

Publication number
RO122639B9
RO122639B9 ROA200300695A RO200300695A RO122639B9 RO 122639 B9 RO122639 B9 RO 122639B9 RO A200300695 A ROA200300695 A RO A200300695A RO 200300695 A RO200300695 A RO 200300695A RO 122639 B9 RO122639 B9 RO 122639B9
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
compound
mixture
synthesis
solvent
reaction
Prior art date
Application number
ROA200300695A
Other languages
English (en)
Other versions
RO122639B1 (ro
Inventor
Takanori Ogawa
Hiroyuki Nishiyama
Miyuki Uchida
Seigo Sawada
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabushiki Kaisha Yakult Honsha filed Critical Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority to ROA200900165A priority Critical patent/RO125158A2/ro
Publication of RO122639B1 publication Critical patent/RO122639B1/ro
Publication of RO122639B9 publication Critical patent/RO122639B9/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea de 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonă, având formula (), pentru sinteza de analogi de camptotecin pornind de la compusul cu formula ().

Description

RO 122639 B9
Invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea 2’-amino-5’-hidroxipropi0fenonei care poate fi utilizată la sinteza de analogi de camptotecin, Mai specific, invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea intermediarului 2’-amino-5’- hidroxipropiofenonă implicat în sinteza analogilor de camptotecin care au activitate antitumorală.
Camptotecinul (numitîn continuare CPT), izolat din scoarţă de copac, rădăcini, fructe, frunze şi altele asemenea provenite din CampMimm acumihata Cu origine în China, este un alcaloid pentaciclic şi este cunoscut ca prezentând activitate antitumorală prin inhibarea sintezei acizilor nucleici. între timp, în ceea ce priveşte derivatul de camptotecin s-a evidenţiat faptul că induce, ca efect secundar, diaree şi altele asemenea (Gann to Kagaku Ryohou 17, p. 115 - 120, 1990), rămânând astfel problema cauzării de tulburări în tractul gas trointestinal şi, în consecinţă, au fost studiate diverse tipuri de derivaţi pentru a reduce toxi citatea, pentru a creşte efectul ş.a.m.d.
Astfel, inventatorii au raportat deja dorhidrâtul de 7-etil-l 0-i4-(1-piperidino)-1- piperidino] Carboniloxicamptotecin-trihidrat (numitîn continuare CPT-1 ..1):, derivat semisintetîc al CPT solubil în apă, ca un compus cu toxicitate redusă în comparaţie cu CPT, acesta fiind în prezent larg folosit ea agent antitumoral (denumire generală: clorhidrat de irinotecan).
Analogii de camptotecin cum ar fi CPT-11 se pot obţine prin modificarea chimică a CPT obţinut din materiale naturale.
Cu toate acestea, datorită cantităţii extrem de reduse de CPT Obţinut din materiale naturale cum ar fi Campiotheca acuminata, ca materie primă, se anticipează că, în conformi tate cu cererea crescândă de CPT-11, care este un derivat folositor, şi altele asemenea, o rezervă suficientă de CPT devine dificil de acumulat, în ciuda măsurii luate pentru a asigura materia primă, cum ar fi plantarea de arbori. Cu toate că sinteza tataia este şi ea studiată, în prezent aceasta nu este încă folosită în practică.
Ca procedeu de si nteză totală, este cunoscută metoda Şhen W. şi colab., reprezentată de schema de reacţie de mai jos prin reacţia Friedlănder â aminopropiofenonei şi cetonei triciclice (J. Org. Chem, 1993,58,611-617, „ConciseTotal Syntheses of dl- Camptothecin and RelatedAnticancerDrugs"), dar există totuşi probleme legate de fazele greoaie, randamentele insuficiente şi de faptul că este sintetizat doar racematul.
între timp, cu toate că Curran D.P. şi colab. au realizat o sinteză totală prin metoda ce foloseşte o ciclizare radicală în cascadă a arilizonitrilului şi a iodopiridonei, reprezentată prin schema de reacţie de mai jos (Chem. Eur. J. 1998, 4, 67 - 83 „A General Synthetic Approach to the(20S) - Camptothecin Familly of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization ofAryl Isonitriles'), sunt evidenţiate probleme referitoare la ran damentul reacţiei de ciclizare care nu este suficient şi este necesară deprotejarea grupării protectoare, după ciclizare. 2 RO 122639 B9
în plus, Curran D. P. şi colab. au sintetizat 4-iodo-2-metoxi-6-trimetilsililpiridin-3-carbaldehida ea intermediar în sinteza părţii cetonice triciclice a analogilor GPT, conform schemei de mai jos,
Josien H; Ko S.-B.; Bom D,; Curran D.P. Chem Eur J. 1998, 4, Nr. 1, 67.
Această metodă este deosebit de periculoasă din cauza necesităţii folosirii, în cantităţi industriale mari, de t-BuLi care este uşor inflamabil şi a folosirii ca temperatură de reacţie a unei temperaturi: de -78°C, aceasta făcând imposibilă mărirea dimensiunii şarjei. Mai mult, fiindcă necesită un control complicat al temperaturii în sistemul total de reacţie, acesta nu reprezenta un sistem de reacţie practicabil industrial.
Problema tehnică pe care urmăreşte să o rezolve prezenta invenţie este dea furniza un intermediar corespunzător sistemului ciclic condensat-AB din structura camptptecinului, şi anume de asigura obţinerea de 2'-amino-5-hidroxipropiofenonă prin variante de procedeu alternative mult mai eficiente.
Un prim obiect al invenţiei îl reprezintă un procedeu pentru prepararea de 2’-amino-5’-hidroxipropiofenonă pentru sinteza de analogi de camptotecin, unde din compusul (a): (a) este produs compusul (b); RO 122639 B9 prin amestecarea compusului (a) cu un reactiv de benzilare şi o bază, şi agitarea acestui amestec în solvent sub reflux; şi din compusul (b) este produs compusul (c):
prin picurare de reactiv Grignard în compusul (b) sub atmosferă de Qaz inert; şi din compusul (c) este produs compusul (d):
prin amestecarea compusului (c) cu un agent de oxidare şi agitarea amestecului; şi din Compusul (d) este produs compusul (e):
prin reducerea catalitică a compusului (d), unde R este o grupare benzii.
Un al doilea obiect al invenţiei îl reprezintă o a doua variantă de procedeu pentru prepararea de S'-amino-S'-hidroxipropiofenonă pentru sinteza de analogi de camptotecin, în care din compusul (a): (a)
este produs compusul (c") prin picurare de reactiv Grignard în compusul (a) sub atmosferă de gaz inert; şi din compusul (c") este produs compusul (d”):
m 1 RO 122639 B9 prin amestecarea compusului (c") cu un agent de oxidare şi agitarea amestecului; şi din compusul (d") este produs compusul (e):
3 5 7 prin reducerea catalitică a compusului (d"). Invenţia îşi propune să asigure într-un mod eficient CPT, care reprezintă materie primă pentru clorhidratul de irinotecan şi pentru diferite tipuri de derivaţi ai camptotecinului şi analogi de camptotecin, cum ar fi 7-etil-10-hidroxicamptotecin care reprezintă un inter mediar cheie al sintezei clorhîdratului de irinotecan, printr-o sinteză practic totală. în mod par ticular, un obiect al invenţiei este acela de a obţine prin sinteză un intermediar corespunzător sitemului ciclic condensat -AB din structura camptotecinului şi, respectiv, un intermediar corespunzător sistemului ciclic condensat -CDE iar apoi să se obţină prin sinteză analogi de camptotecin, folosind aceşti intermediari. Având în vedere aceste circumstanţe, inventatorii au efectuat o cercetare elaborată şi, ca urmare, în ceea ce priveşte sitemul ciclic condensat-AB, ău realizat compusul (a) (5- hidroxi-2-nitrobenMldehidă): 9 11 13 15 17 19
H
(3) o materie primă, şi au identificat o cale de a furniza CPT şi derivaţi ai acestuia într-un mod stabil, printr-o preparare eficientă a 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei corespunzătoare părţii sitemului ciclic condensat-AB din structura CPT iar, corespunzător sistemului ciclic conden sat-CDE, pornind de la compusul (k) (2-metoxi-6-trimetiIsίIiIpiridίnă (MTP)): 21 23 25 27 29
TMS
(k) (în care TMS reprezintă o grupare trimetilsiiil şi Me reprezintă o grupare metil), au identificat o cale de a asigura CPT şi derivaţi ai acestuia, într-un mod stabil, printr-o preparare eficientă a cetonei tricielice corespunzătoare sitemului ciclic condensat-CPE din structura CPT, şi au stabilit un procedeu de sinteză totală pentru analogi de CPT printr-o combinare adecvată a acestor căi, fără a folosi materiale naturale, finalizând astfel invenţia. în mod specific, invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea de 2'-amino- 5'-hidroxipropiofenonă corespunzând sitemului ciclic condensat -AB din structura CPT,
31 33 35 37 39 41 43 45 5 47 RO 122639 B9
(în care R reprezintă o grupare protectoarei, precum şi ia un procedeu de sinteză totală a analogilor de CPT, prin combinarea adecvată a unui procedeu pentru cetona triciclică corespunzând sitemului ciclic condensat -CDE din structura CPT, cuprinzând în mod particular sinteza 3-formil-4-iodo-2-metoxi-6-trime5lsi!ilpiridinei (compus (I)) din 2 - m etpxi-6- ţri m eţil ş j I i I p i ri d in â (compus (k)) sau 3-hidroximetil-4-iodo-2-metoxi-6-trimetilsililpiridină (compus (v)), prin îmbunătăţirea şi optimizarea unui procedeu conform căii de sinteză;
(în care TMS este o grupare trimetilsilil, Me este o grupare metil, Et este o grupare etil, Pr este o grupare propil şi *Bu este o grupare f-butil), stabilită pe baza căii Curran (Josien, H,; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P. Chem. Ettr. J. 1998,467-83) şi calea Pharmacia & Upjohn (numită în continuare calea P&U; Hemsger, K. E.; Ashford, S, W.; Baughman, T. A.; Sih, J. C; Gu, R. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597), care reprezintă căi de sinteză deja cunoscute. Mei mult, deoarece compusul (v) este un produs secundar ce apare în procesul de sinteză al 3-(2- buteniloxjmetii)-4-iodo-2-metoxi-6-trimetilsililpiridinei (compus (m)), în calea de sinteză descrisă anterior compusul (I) este descris în fluxul reacţiei. în particular, invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei pentru sinteza de analogi de camptotecio, în care din compusul (a);
(a) 6 RO 122639 B9 este produs compusul (b); 1 şi din compusul (b) este produs
(b) 3 5 7
9 11 13 şi din compusul (c) este produs compusul (d) 15
17 19
unde R este o grupare protectoare care poate fi deprotejată printr-o reducere catalitică. 29 De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care gruparea protectoare care poate fi deprotejată printr-o reducere catalitică este o grupare benzii. 31
Mai mult, invenţia se referă la procedeul descris anterior, care conţine una sau mai multe etape selectate din grupul alcătuit din: 33 (1) o etapă pentru obţinerea compusului (b), amestecând compusul (a), un reactiv de benzilare şi o bază şi, agitând amestecul respectiv în solvent sub reflux; 35 (2) o etapă pentru obţinerea compusului (c) prin picurare de reactiv Grignard în compusul (b) în condiţii de atmosferă de gaz inert; 37 (3) o etapă pentru obţinerea compusului (d) amestecând compusul (c) şi un agent de oxidare şi agitând amestecul; 39 (4) o etapă pentru obţinerea compusului (e) printr-o reducere catalitică a compusului (d). 41 în continuare, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care în etapa (l) solventul este dîmetilformamidă. 43
Invenţia se referă, de asemenea, la procedeul descris anterior, în care în etapa (2) reactivul Grignard este brom ură de vinii magneziu. 45 în continuare, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care în etapa (3) agentul de oxidare este reactivul Jones, dioxid de mangan sau TEMPO-(2,2,6,6-tetra 47 metilpiperidină-1-oxil)- ftipeelorit de sodiu. 7 RO 122639 B9
De asemenea, invenţia se referă la compusul reprezentat prin formula (c'):
(în care Bn este o grupare benzii ).
Mai departe, invenţia se referă la compusul reprezentat de formula (d1):
(în care Bn este o grupare benzii).
De asemenea, invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea de 2'-amino-5'-hidroxipropiopfenonă, pentru sinteza de analogi de camptotecin, în care din compusul (a); este produs compusul (c"):
şi din compusul (c") este produs compusul (d"):
m şi din compusul (d") este produs compusul (e);
în continuare, invenţia se referă la procedeul descris anterior, care conţine una sau mai multe etape selectate din grupul format din: (1) o etapă pentru obţinerea compusului (c") prin picurarea reactivului Grignard în compusul (a) în condiţii de atmosfera de gaz inert; (2) o etapă pentru obţinerea compusului (d") amestecând compusul (c") şi un agent de oxid are şi agitând amestecul; şi 8 RO 122639 B9 (3) o etapă pentru obţinerea compusului (e) prin reducerea catalitică a compusului 1 m-
De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care în etapa (1) 3 reactivul Grignard este brom ură de vinii magneziu.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care, în etapa (2), 5 agentul de oxidare este reactiv Jones, bioxid de rnangan sau TEMPO-hipoclorit de sodiu.
Invenţia se referă, de asemenea, la utilizarea 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei, care 7 este obţinută prin procedeul descris anterior la prepararea analogilor de camptotecin. în plus, invenţia se referă la un procedeu pentru prepararea analogilor de camptotecin 9 cuprinzând reacţia dintre 2-amino-S'-hîdiOxjpropioienonă, obţinută prin procedeu! descris anterior, şi o cetonă triciclică. 11
De asemenea» invenţia prevede un procedeu pentru prepararea cetonei triciclice pentru sinteza analogilor de camptotecin, unde din compusul (k): 13
(k) 15 17 19 (în care TMS este o grupare trimetilsilil şi Me este o grupare metil), sau din compusul (v): 21
23 25 27 29 (în care TMS este o grupare trimetilsilil şi Me este o grupare metil) este produs compusul (I): 31
33 (în care ŢMS este o grupare trimetilsilil şi Me este o grupare metil); şi din compusul (I) este produs compusul (m): 35 37 39
41 43 9 45 RO 122639 B9 (în care TMS este o grupare trimetilsilil şi Me este o grupare metil); şi din compusul (m) este produs compusul (n):
(în care TMS este o grupare trimetilsilil, Me este o grupare metil şi Et este o grupare etil) şi din compusul (n) este produs compusul (o):
(în care TMS este o grupare trimetilsiiil, Me este o grupare metil şi Et este o grupare etil); şi din compusul (o) este produs compusul (p):
(în care TMS este o grupare trimetilsilil, Me este o grupare metil şi Et este o grupare etil); şi din compusul (p) este produs compusul (q):
(în care Me este o grupare metil şi Et este o grupare etil) şi din compusul (q) este produs compusul (r):
10 1 RO 122639 B9 (în care Me este o grupare metil, Et este o grupare etil, şi Pr este o grupare propil) şi din compusul (r) este produs compusul (s):
(în care Et este o grupare etil, şi Pr este o grupare propil); şi din compusul (s) este produs compusul (t):
(în care Et este o grupare etil, şi 'Bu este o grupare f-butil.); şi din compusul (t) este produs compusul (h):
(în care Et este o grupare etil); şi care conţine una sau mai multe etape selectate din grupul format din: (1) o etapă pentru obţinerea compusului (I) amestecând compusul (k), un agent care conţine litiu, un reactiv de formilare şi un reactiv de iodare; (2) o etapă pentru obţinerea compusului (m) amestecând compusul (I), alcool crotilic, trietilsilan şi un acid, acest amestec reacţionând fără folosirea unui solvent; (3) o etapă pentru obţinerea compusului (!) amestecând compusul (v), un produs secundar din etapa (2), cu un agent de oxidare şi o bază; (4) o etapă pentru obţinerea compusului (n) prin amesterearea compusului (m)cu un catalizator de paladiu, o bază şi un catalizator de transfer de fază, urmată de refluxarea acestui amestec în solvent; (5) o etapă pentru obţinerea compusului (o) amestecând compusul (n), un catalizator de osmiu, un agent de co-oxidare, o bază şi un reactiv asimetric; (6) o etapă pentru obţinerea compusului (p) amestecând compusul (o), o bază şi iod, şi refluxarea acestui amestec intr-un amestec lichid de alcool şi apă; (7) o etapă pentru obţinerea compusului (q) amestecând compusul (p) şi reactiv de deşii ilare-iodare; (8) o etapă pentru obţinerea compusului (r) amestecând compusul (q), un catalizator de paladiu Şi o bază, şi reacţionând acest amestec în 1-propanol, în atmosferă de monOxid de carbon gazos; 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 11 47 RO 122639 B9 (9) o etapă pentru obţinerea compusului (s) amestecând compusul (r) şi un reactiv de demetilare, şi reacţionând amestecul la temperatura camerei; (10) o etapă pentru obţinerea compusului (t) prin reacţia compusului (s) în prezenţa acrilatului de f-butil şi a unei baze.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior în care în etapa (1) agentul care convine litiu este n-butil litiu.
De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior în care în etapa (1) temperatura de reacţie este constantă şi cuprinsă între -30°C şi -40°C.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior în care în etapa (3) agentul de oxidare este TEMPO-hipoclorit de sodiu.
De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior în care în etapa (4) baza este carbonat de potasiu sau N,N-diizopropiletilamină.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior în care în etapa (4) solventul este tetrahidrofuran sau un amestec lichid de diizopropileter-acetonitril în apă.
De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care în etapa (5) catalizatorul de osmiu este osmiat de potasiu (VI).
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care în etapa (6) iodul se utilizează în raport de 4 echivalenţi faţă de compusul (o).
De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care în etapa (7) reactivul dedesililare-iodare este trifluoracetât de argint-iod sau iodurăde N-clorosuccinimidă de sodiu.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care compusul qeste purificat chimic prin etape de purificare cuprinzând o etapă pentru adăugarea produsului de reacţie, obţinut în etapa de obţinere a compusului (q) din compusul (p), la o soluţie apoasă alcalină şi, pentru amestecare; o etapă pentru adăugarea unui solvent organic şi ameste care, urmată de îndepărtarea stratului organic şi; o etapă pentru obţinerea stratului apos acid şi extracţia cu solvent organic.
De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior, m irare soluţia alcalină apoasă este o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care solventul organic este cloroform.
De asemenea, invenţia prezintă procedeul descris anterior, în care compusul (q) este purificat optic prin etape de purificare care cuprind o etapă pentru dizolvarea produsului de reacţie obţinut în etapa de obţinere a compusului (q) din compusul (p) într-un solvent cu polaritate mare, urmată de stratificare cu un solvent cu polaritate scăzută şi apoi de o etapă pentru filtrarea precipitatului, care este urmată de concentrarea filtratului până la uscare sub presiune redusă. în continuare, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care solventul cu polaritate ridicată este cloroformul.
De asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care solventul cu polaritate scăzută este n-hexan. în continuare, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care în etapa (10) baza este carbonat de potasiu.
De asemenea, i nvenţia se referă la folosirea cetonei triciclice obţinute prin procedeul descris anterior pentru prepararea analogilor de camptotecin.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul pentru prepararea analogilor de camptotecin în care cetona triciclică obţinută prin procedeul descris anterior reacţionează cu 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonă. 12 RO 122639 B9 □©asemenea, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care 2-amino-5'-hidroxi propiofenona este 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona obţinută prin procedeul descris anterior.
Mai departe, invenţia se referă la procedeul descris anterior, în care cetona triciclică şi 2'-amino-5'-hidroxipropiofenona sunt amestecate şi acest amestec reacţionează în atmosferă inertă.
Invenţia face posibilă prepararea eficientă de 2'-amino-5'-hidr0xiprbpi0fenonei corespunzătoare sistemului ciclic condensat -AB care aparţine structurii CPT, adoptând aceşti constituenţi şi face posibilă punerea în practică â unei sinteze totale de CPT. Supli mentar, în ceea ce priveşte compusul (c') şi compusul (d') intermediari în procedeul conform invenţiei, nu se cunoaşte încă cum pot fi sintetizaţi, şi de aceea reprezintă compuşi noi folositori.
Invenţia face de asemenea posibilă efectuarea practică a unei sinteze asimetrice a COmpusului(şilor) prin adoptarea acestor constituenţi, prin Care structura compusuiui(şilor) devine parte a sistemului ciclic condensat-CDE (partea cetonicâ triciclică) din structura CPT. în ceea ce priveşte sinteza de 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei corespunzătoare sistemului ciclic condensat -AB din structura OPT, un procedeu pentru prepararea 2'-amino-5'- h id roxi prop i ofe no ne i cuprinde una sau mai multe etape din următoarele: (1) etapa pentru sinteza de 5-benzilOxi-2-nitrobenzaldehidă (compusul (b'>) din 5- hidroxi- 2-nitrobenzâldehidă (compusul (a)); (2) etapa pentru sinteza de 1-(5-benziloxi-2-nitrofenol)-2-propen-1-ol (compusul (C)) din compusul (b1); (3) etapa pentru sinteza de 1-(5-benziloxi-2-nitrofenol)-2-propen-1-onă (compusul (d1)) din compusul (c1): şi (4) etapa pentru sinteza de 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonă (compusul (e)) din compusul (d1).
Ca o cale de sinteză tipică este prezentată calea de sinteză următoare:
(în care R este o grupare protectoare care poate fi deprotejată printr-o reducere catalitică). în cadrul invenţiei, când R este o grupare protectoare care poate fi deprotejată printr-o reducere catalitică, aceasta nu este în mod special limitată la anumite grupe, dar exemple tipice sunt grupele protectoare de tip eter benzilic cum ar fi: benzii, metoxibenzil, 2,6-dimetilbenzil sau 4-nitrobenzil, şi grupări protectoare de tip carbonat de benzii cum ar fi o grupare benziloxicarbonil, deşi gruparea benzii este folosită în mod convenabil din consideraţii de cost ale reactivului. 13 RO 122639 B9
Mai departe, în ceea ce priveşte compusul (a) ce reprezintă materia primă, care este sintetizat printr-o metodă cunoscută, convertit chimic dintr-un compus similar, izolat şi purifi cat din diferite tipuri de materiale naturale, pot fi folosite şi materiale naturale conţinând compusul (a). Poate fi de asemenea folosit un reactiv care este disponibil comercial, în cele ce urmează etapele de la (1) la (4) sunt explicate mai detaliat: în etapa (1), compusul (a) este dizolvat sau suspendat în solvent, urmând apoi adăugarea unui reactiv de benzilare şi a unei baze şi încălzirea sub agitare pentru obţinerea compusului (b).
Ca solvent se pot utiliza: Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF), dimetilsulfoxid, cloroform, acetonitril, etanol, apă şi alţii asemenea, iar DMF este preferat în mod particular din consi derente de solubilitate şi reactivitate.
Cantitatea folosită de DMF poate fi de trei sau de mai multe ori mai mare decât cea a compusului (a), de preferinţă între de 3 până la de 20 de ori mai mare.
Ca reactiv de benzilare poate fi utilizat în mod convenabil oricare, dacă este folosit în mod convenţional. Exemple ilustrative sunt: clorură de benzii, bromură de benzii, iodură de benzii, fenildiazometan, carbonat de dibenzil şi alţii asemenea, şi în particular poate fi utilizată în mod convenabil bromura de benzii.
Cantitatea folosită dintr-un reactiv de benzilare poate fi preparată în mod corespunzător în funcţie de reactiv, deşi în cazul folosirii clorurii de benzii, cantitatea este cuprinsă între 1 şi 5 echivalenţi faţă de cantitatea de compus (a), de preferinţă înntre 1 şi 2 echivalenţi.
Ca bază poate fi folosită în mod convenabil oricare bază care este folosită în mod convenţional. Exemple ilustrative sunt: carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de cesiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu şi altele asemenea,şi, în particular, poate fi folosit, în mod convenabil, carbonatul de potasiu.
Cantitatea de bază folosită poate fi preparată corespunzătorîn funcţiede reactiv, deşi în cazul folosirii, de exemplu, a carbonatului de potasiu se utilizează o cantitate cuprinsă între 1 şi 10 echivalenţi faţă de cantitatea compusului (a), de preferinţă între 1 şi 4 echivalenţi.
Temperatura de încălzire este cupri nsă între 60 şi 100°C, de preferinţă între 60 şi 80°C. în plus, timpul de reacţie este cuprins între 0,5 şi 24 h, de preferinţă între 1 şi 20 h. în etapa (2), compusul (c) este obţinut prin picurarea reactivului Grignard în compusul (b), în condiţii de atmosferă de gaz inert.
Ca gaz inert poate fi utilizat orice gaz inert, dacă acesta este un gaz nobil ea argon, heliu, neon, cripton, xenon, radon şi altele asemenea, sau un gaz cu reactivitate scăzută ca azot iar, din consideraţii de preţ, argonul şi azotul sunt preferate în mod particular.
Ca reactiv Grignard poate fi folosit în mod convenabil orice reactiv Grignard care este utilizat în mod convenţional. Exemple ilustrative sunt: bromura de vinii magneziu, clorura de vinii magneziu, iodura de vinii magneziu şi altele asemenea, iar în particular se poate utiliza în mod convenabil bromura de vinii magneziu.
Cantitatea folosită de reactiv Grignard poate fi preparată în funcţie de reactiv, deşi în cazul, de exemplu, al bromurii de vinii magneziu, se utilizează 1 până la 2 echivalenţi faţă de compusul (b), de preferinţă 1 până la 1,5 echivalenţi.
Este posibilă Sinteza compusului (c) dacă reactivul Grignard este picurat în soluţia de compus (b), sau din contră dacă soluţia de compus (b) este picurat în reactivul Grignard, deşi pentru a reduce producerea de produs secundar (descris mai jos drept compus (f))
14 RO 122639 B9 (în care R este o grupare protectoare care poate fi deprotejată printr-o reducere catalitică), este de preferat să se picure reactivul Grignard în soluţia compusului (b).
Cantitatea de solvent utilizat în reacţie, de exemplu, tetrahidrofuran (numit în continuare THF) poate fi de 10 până la 100 de ori şi, pentru a se reduce în mod special pro ducerea de alcool, este de preferat o cantitate de 50 până la 100 de ori.
De asemenea, de preferinţă, temperatura reacţiei nu este mai mare de 10°C şi pentru a reduce în mod special producerea de alcool, este de preferat o temperatură cuprinsă între -78: şi -40PC. în plus, timpul de reacţie este cuprins între 0,1 şi 3 h, şi în mod particular este de preferat să fie cuprins între 0,5 şi 1 h. în etapa (3), compusul (d) poate fi obţinut amestecând compusul (c) cu uri agent de oxidare şi agitând amestecul. Ca agent de oxidare poate fi utilizat în mod convenabil orice agent care este folosit în mod convenţional. Exemple ilustrative de asemenea agenţi de oxidare sunt: dioxidul de mangan, Dess-Martin Periodinane, reactivul Jones (^CrsO/HjSCţ,), PCG, PPC, DMSO/clorură de oxalil/trietilamină(oxidareaSwerri), TEMPO - hipociorit de sodiu şi alţii asemenea şi, în particular, de preferinţă poate fi foloslt dloxidul de mangan, Pess-Martin Periodinane, reactivul Jones şi TEMPO - hipoclorit de sodiu.
Este de preferat ca reactivul de oxidare utilizat să fie preparat chiar înainte de folo sire, şi în cazul dioxidului de mangan ,de exemplu, poate fi utilizat cu succes dioxidul de mangan preparat chiar înainte de folosire din permanganat de potasiu şi sulfat de mangan.
Cantitatea folosită de agent de oxidare poate fi preparată în mod corespunzător în funcţie de reactiv, deşi în cazul dioxidului de mangan, de exemplu, se utilizează o cantitate de 2 la de 50 de ori faţă de compusul (c), de preferinţă de 4 la de 10 ori.
Ca solvent pot fi folosiţi convenabil, de exemplu, cloroform, clorură de metil, acetat de etil, benzen, toluenşi alţii asemenea şi, în particular, de preferinţă cloroform şi clorură de metil.
Cantitatea folosită de solvent este de 5 până la de 50 ori, de preferinţă de 10 lâ până la de 20 ori. în plus, timpul de reacţie este de 1 până la 48 h, şi în particular este de preferinţă de 1 la 18 h. în etapa (4), compusul (e) poate fi obţinut printr-o reducere catalitică a compusului (d).
Drept catalizator pentru reacţia de reducere se pot folosi convenabil paladiu pe carbon, hidroxid de paladiu pe carbon, rodiu pe alumină şi alţii asemenea, şi în particular supt utilizaţi de preferinţă, paladiu pe carbon şi hidroxid de paladiu pe carbon.
Cantitatea de catalizator folosită pentru reacţia de reducere este de 0,01 la 0,5 echivalenţi faţă de cea a compusului (d), de preferinţă de 0,05 la 0,2.
Ca solvent poate fi folosit orice solvent care este utilizat în mod convenţional, deşi acetatul de etil este de preferat din consideraţii de solubilitate.
Cantitatea de solvent folosită este de 5 până la 50 ori, de preferinţă de 10 până la 20 ori. în plus, timpul de reacţie este cuprins între 0,1 şi 24 h şi în particular, este de preferinţă cuprins între 1 şi 3 h.
Mai departe, în locul sintezei compusului (e) din compusul (a) prin etapele (1) la (4) descrise anterior,
49 RO 122639 B9 este obţinut compusul (c"):
şi din compusul (c”) este obţinut compusul (d”):
şi din compusul (d") poate fi obţinut compusul (e):
O
în această cale de sinteză compusul (c") poate fi obţinut prin picurarea reactivului Grignard în compusul (a) în atmosferă inertă. Mai departe, compusul (d") poate fi obţinut amestecând compusul (c") şi un agent de oxidâre şi agitând amestecul; iar compusul (e) poate fi obţinut printr-o reducere catalitică a compusului (d"). Aici reactivul Grignard şi agen tul de oxidase care pot fi folosiţi sunt aceiaşi ca cei din etapele precedente (2) şi (3). în această cale de sinteză, din moment ce nu este folosită nici o grupare protectoare, sinteza sistemului ciclic condensat -ΑΒ poate fi realizată simplu.
Mai departe, analogii de camptotecin pot fi preparaţi prin reacţia compusului (e), obţinut în etapa (4) sau prin calea de sinteză descrisă mai sus, şi o cetonă triciclică, deşi drept cetonă triciclică poate fi folosit un compus (h):
Referitor la sinteza sistemului ciclic condensat -CDE (partea cetonei triciclice) a structurii CPT, prepararea cetonei triciclice este realizată prin calea de sinteză următoare: Γ ms Λ, ,chq ν' *Tm TSiîr et ffX - rm W* -
'··' V; O HO Kt
Ipî ţ Y .. * o
Ho 16 RO 122639 B9 P<fO- o H.t ! ? vVy*»» | ho^ et° ° w . κύα ‘βϋΟ V χ--' x 0 ' ΒίΓ 8Γ
«Q m
(unde TMS este o grupare trimetilsilil, Me este o grupare metil, Et este o grupare etil, Pr este o grupare propil şi *Bu este o grupare f-butil).
Drept compus (k) de pornire pentru calea de sinteză descrisă anterior se poate folosi acela sintetizat prin calea de sinteză Curran (Josien, H,; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998, 4 @7-83) menţionată anterior, acela convertit chimic dintr-un compus similar izolat şi purificat din diferite tipuri de materiale naturale, sau un material natural ca atare, care conţine compusul (k).
Un procedeu de sinteză preferat pentru sinteza cetonei triciclice în calea de sinteză descrisă anterior conţine una sau mai multe etape din cele 12 etape constând în: (1) în etapa de sinteză a 4-iodo-2-metoxi-6-trimetilsilil-3-piridincarbaldehidei (denu mită în continuare compusul (I)) din 2-ffiefoxi-8drimetilsililpiridină (denumită în continuare compusul (k)), n-butillitiu este folosit ca bază, iar reacţia este realizată la o temperatură constantă cuprinsă între -30 şi -40°C; (2) în etapa de sinteză a 3-(2-buteniloximetil)-4-iodO-2-metOxi-6-trimetiisililpiridinei (denumită în continuare compusul (m)) din compusul (I), nu este folosit nici un solvent de reacţie; (3) în etapa de sinteză a compusului (I) din 3-hidroximetil-4-iodo-2-metoxi-6--trÎmetiî sililpiridină (denumită în continuare compusul (v)), ca agent de oxldare este folosit TEMPO-hipoclorit de sodiu; (4) în etapa de sinteză a 4-eti[-8-metoxi-θ-trimetiIsiIiI-1H-pirano[3,4-c]pirîdinei (denumită în continuare compusul (n)) din compusul (m), ca solvent de reacţie este folosit un amestec lichid de diizopropileter, acetonitril şi apă, iar ca bază este folosită N,N-diizopropiletilamina; (5) în etapa de sinteză a (S)-4-etil-3,4-dihidro-3,4 -dihidroxi -8-metoxj -6-trimetilsilil-1H-pirano[3,4-c]piridÎnei (denumită în continuare compusul (o)) din compusul (n), drept catalizator pe bază de osmiu este utilizat osmiatul de potasiu(VI); (6) în etapa de sinteză a (Ş)-4-etil-3,4-dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-6-tnmetîlsilil-3-oxo-1H-pirano[3,4-c]piridinei (denumită în continuare compusul (p)) din compusul (o},: amestecul de reacţie este refluxat folosind iod (4 echivalenţi); (7) în etapa de sinteză a(S)-4-etil-3,4-dihidro-4-hidroxi-6-iodo~8-metoxi-3-oxo-1 H-pirano [3,4-c]piridinei (denumită în continuare compusul (q)) din compusul (p), iodura de N-cloro succinimidă de sodiu este folosită în acid acetic; (8) în etapa de purificare chimică a compusului (q), amestecului îi este adăugată o soluţie bazică cum ar fi o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu pentru a rezulta o soluţie alcalină, este spălatîntr-un solvent organic cum ar fi cloroformul, şi apoi stratul de apă după acidifiere este extras cu un solvent organic cum ar fi cloroformul; (9) în etapa de purificare optică a compusului (q), compusul (q) este dizolvat într-un solvent cu polaritate ridicată cum ar fi cloroform şi stratificat cu un solvent cu polaritate scăzută, precum n-hexan, pentru precipitai®, precipitatul fiind apoi îndepărtat prin filtrare, iar filtratul fiind ulterior concentrat; (10) în etapa de sinteză a (S)-4-etil-3,4-dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-3-oxo-1 H-pirano [3,4-c]piridin-6-carboxilatului de propil (denumitîn continuare compusul (r)) din compusul (q), drept catalizator pe bază de paladiu este folosit acetatul de paladiu; RO 122639 B9 (11) în etapa de sinteză a (S)-4-etil-3,4,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-3)8-dioxo-1 H-pirano [3,4-c]pindin-6-carboxilatului de propii (denumitîn continuare compusul (s)) din compusul (r), reacţia are ioc la temperatura camerei; (12) în etapa de Sinteză a (S)-4-etil-3;4,8; 10-tetrahidro-4,6-dihidroxi-3,10-dioxo-1 H-pirano [3*4-f]indolidÎn-7-earboxi[atului de 1,1-dimetiletii (denumit în continuare compusul (t)) din compusul (s), adiţia Michel este realizată folosind carbonat de potasiu. în continuare, în etapa (13) de Obţinere a SN-38 din (S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-piranoi3,4-t]indolidin-3,6,lO(4H)-trionei (denumită în continuare compusul (h)) şi a compusului (e), SN-38 poate fi obţinut în mod convenabil realizând reacţia în atmosferă de gaz inert. în cele ce urmează, cele 13 etape vor fi descrise mai detaliat. în etapa (1), compusul (k) este dizolvat în solvent, iar apoi se adaugă reactiv pe bază de litiu, reactiv de formilare şi reactiv de iodâre şi se agită pentru a se obţine compusul (I).
Drept Solvent se poate utiliza: tetrahidrofuran (THF), dietileter, hexan, heptan şi alţii asemenea, dar THF este preferat în mod special din considerente de solubilitate şi reactivitate.
Drept reactiv pe bază de litiu se poate utiliza în mod convenabil orice reactiv de acest tip care se foloseşte în mod convenţional Exemple ilustrative sunt: π-butillitiu, s-butillitiu, t-butîllitiu, sarea de litiu a diizOpropîlamidei (LDA), sarea de litiu a 0/s(trimetilsilil)amidei (LiHMDS)şi alţii asemenea, dar n-butillitiul este preferat în mod particular din considerente de manipulare şi reactivitate.
Cantitatea de reactiv pe bază de titi u folosită poate fi preparată în mod corespunzător în funcţie de reactiv, deşi în cazul folosirii, de exemplu a n-butillitiului se utilizează 2 până la 10 echivalenţi faţă de compusul (k), de preferat 2 până la 5 echivalenţi.
Exemple ilustrative de reactivi deformilare sunt N-formil-N,N',N'-trimetiletilendiamina, dimetilformamida (DMF) şi alţii asemenea, dar N-formil-N.NVN'-trimetiletilendiamina este folosită în mod convenabil ţinând seama de etapa ulterioară de iodare.
Reactivul de formilare, de exemplu, în cazul folosirii de N-formil-N,N',N'-trimetil etilendiamină este utilizat într-o cantitate de 1 până la 10 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (k), de preferinţă de 1 până ia 3 echivalenţi.
Drept reactivi de iodare se pot uztiliza iod, N-iodosuccinimidă (NIS) şi alţii asemenea, şi în particular este de preferat iodul din considerente de preţ şi reactivitate.
Reactivul de iodare este utilizat într-o cantitate de 1 până la 10 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (k), de preferinţă 1 până la 5 echivalenţi.
Temperatura de reacţie este cuprinsă între 0 şi -78°C, de preferinţă fiind utilizată o temperatura constantă cuprinsă între -30 la -40°C. în etapa (2), compusului (I) îi este adăugat alcool crotilic, trietilsilan şi un acid, iar amestecul este agitat fără a folosi un solvent pentru obţinerea compusului (m).
Alcoolul crotilic este utilizat într-o cantitate de 1 până la 10 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (k), de preferinţă 2 până la 5 echivalenţi.
Trietilslianul este utilizat într-o cantitate de 1 până la 10 echivalenţi raportat la canti tatea de compus (k), de preferinţă 1 până la 4 echivalenţi.
Drept acizi se pot utiliza acidul trifluoroacetic (TFA), acidul sulfuric, acidul metan sulfonic, acidul clorhidric şi alţii asemenea, dar TFA este de preferat în mod deosebit din considerente de reactivitate. în ceea ce priveşte cantitatea de acid utilizată, de exemplu în câzul lui TFA, aceasta este cuprinsă între 1 şi 15 echivalenţi faţă de cantitatea de compus (!), de preferinţă cuprinsă între 5 şl 10 echivalenţi. 18 RO 122639 B9 în etapa (3), compusul (I) poate fi obţinut prin dizolvarea în solvent a compusului (v), 1 un produs secundar în etapa (2), urmată de ediţia unui agent de oxidare şi a unei baze, iar apoi de agitare. 3
Drept solvent se poate folosi convenabil orice solvent care este utilizat în mod convenţional. 5
Exemple de asemenea solvenţi sunt: diclOrometan, cloroform, acetonitril, toluen, n-hexan şi alţii asemenea şi sunt de preferat în mod deosebit toîuenul şi n-hexanul din consi 7 derente de reactivitate.
Exemple de agenţi de oxidare sunt dioxidul de mangan, Dess-Martin Periodinane, 9 reactivul Jones (Na2Cr207/H2SQ4), PCC, PDC, DMSO-clorUrade oxaliI-trietiIamină (oxidarea Swem), TEMPO-hipocloritşi alţii asemenea, iarTEMPO-hipoCloritul este de preferatîn ffiod 11 deosebit, cel mai de preferat fiind TEMPO-hipocloritul de sodiu. în ceea ce priveşte cantitatea de agent de oxidare utilizată, de exemplu în cazul 13 TEMPQ-hipoeloritului de sodiu, TEMPO este folosit într-o cantitate cuprinsă între 0,001 şi 0,1 echivalenţi faţă de cantitatea de compus (v), de preferinţă între 0,005 şi 0,02 echivalenţi. 15 în plus, hipocloritul de sodiu este folosit într-o cantitate Cuprinsă între 1 şi 5 echivalenţi, de preferinţă într-o cantitate cuprinsă între 1 şi 2 echivalenţi. 17
Drept bază se poate Utiliza în mod convenabil orice bază care se Utilizează în mod convenţional. Exemple de asemenea baze sunt: bicarbonatul de sodiu, carbonatul de sodiu, 19 carbonatul de potasiu, carbonatul de calciu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de calciu, trietilamina şi altele asemenea, preferându-se mod deosebit bicarbonatul de sodiu. 21 în ceea ce priveşte cantitatea de bază utilizată, de exemplu în cazul bicarbonatului de sodiu, se utilzează 1 pânăla 10 echivalenţi faţă de cantitatea de compus (v), depreferât 23 2 până la 4 echivalenţi.
Temperatura de: reacţie este cuprinsă între -10 la SQ’C, şi în mod deosebit nu trebuie 25 să fie cuprinsă între -10 şi 10°C pentru a evita o reacţie secundară. în plus, timpul de reacţie este cuprins între 0,5 şi 10 h, de preferinţă cuprins între 0,5 27 şi 5 h. în etapa (4), compusul (m) este dizolvat în solvent, îi este adăugat un catalizator de 29 paladiu, o bază şi un catalizator transfer de fază, şi amestecul este refluxat pentru obţinerea compusului (n). 31
Drept solvent se poate utiliza: acetonitril, tertrahidrofuran (THF), dîizopropileter (IPE), dietileter, toluen şi apă şi alţii asemenea, iar în mod deosebit sunt preferaţi THF, IPE şi apa 33 din considerente de reactivitate, cei mai preferaţi fiind THF sau un amestec lichid de aceto-nitril-IPE-apă. 35
Drept catalizator de paladiu se poate utiliza acetat de paladiu, tetrakis-(trifeni)fosfin) paladiu, diclorobis-(trifenilfosfină)paladiu, clorură de paladiu şi alţii asemenea, iar în mod 37 deosebit este preferat acetătul de paladiu din considerente de reactivitate.
Cantitatea de catalizator de paladiu utilizată este cuprinsă între 0,01 şi 1 echivalenţi 39 faţă de cantitatea de compus (m), de preferat între 0,05 şi 0,2 echivalenţi.
Drept bază se poate utiliza în mod convenabil orice bază care este folosită în mod 41 convenţional. Exemple de asemenea baze sunt: carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, carbonatul de calciu, carbonatul de cesiu, trietilamina (TEA), N,N-diizopropiletilamina 43 (DIPEA), hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu şi altele asemenea, fiind în particular preferat carbonatul de potasiu şi DIPEA. 45
Cantitatea de bază utilizată, de exemplu în cazul DIPEA, este de 1 la 20 echivalenţi raportat la compusul (m), de preferat de 5 la 10 echivalenţi. 47 19 RO 122639 B9
Drept catalizator de transfer de fază poate fi utilizat în mod convenabil oricare atâta timp cât este o sare cuâtemâră de amoniu sau un eter coroană, care se utilizează în mod convenţional, fiind de preferat brdmura de tetrabutilamoniu.
Cantitatea folosită dintr-un catalizator de transfer fază, de exemplu, în cazul bromurii de tetrabutilamoniu este de 0,1 la 3 echivalenţi raportat la compusul (m), de preferinţă de 0,5 la 1,5 echivalenţi. în continuare, timpul de reacţie în cazul folosirii de THF este cuprins între 1 şi 20 h, de preferinţă cuprins între 4 şi 10 h. în cazul folosirii unui amestec lichid de acetonitril-I PE-apâ, timpul de reacţie este cuprins între 0,5 şi 10 h, de preferinţă cuprins între 1 şi 5 h. în etapa (5) compusul (n) se dizolvă în amestec lichid de alcool-apă, apoi acestuia 1 se adaugă Uh catalizator de osmiu, un agent de co-oxidare, un catalizator asimetrie, o bază şi metansulfonamidâ, şi apoi se agită pentru obţinerea compusului (o).
Exemplede alcool sunt: metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol (IPA), 1-butanol, 2-butânbl, alcool f-butilic şi alţii asemenea, şi în particular, este de preferat alcoolul f-butilic din considerente de reactivitate.
Drept catalizator de osmiu pot fi utilizaţi în mod convenabil: tetraoxidul de Osmiu, osmiatul de potasiu(VI) şi aiţii asemenea, dar osmiatul de potasiu(VI) este de preferat în mod deosebit, din considerente de manipulare.
Cantitatea folosită de catalizator de osmiu este de 0,001 la 0,1 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (n), de preferat de 0,002 până la 0,Ol echivalenţi.
Ca agent de co-oxidare pot fi folosiţi în mod convenabil: hexacianoferatul de potasiu(lll), N-metimorfolin N-oxid (NMO) şi alţii asemenea, dar hexacianoferatul de potasiu(lll) este preferat în mod deosebit, din motive de reactivitate.
Cantitatea folosită de co-oxidare, de exemplu în cazul hexacianoferatului de potasiu (III), este de 1 la 10 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (n), de preferat de 2 până lâ 5 echivalenţi.
Exemple de catalizatoriasimetrici sunt: (DHQD)2PYR, (DHQD)2PHAL, (DHQD)2AQN şi alţii asemenea, iar (DHQD)2PYR este preferat în mod deosebit din considerente de randament optic.
Cantitatea utilizată de catalizator asimetric, de exemplu în cazul (DHQD);,PYR, este de 0,005 la 0,1 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (n), de preferat de 0,01 până la 0,05 echivalenţi.
Drept bază se poate utiliza; carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, carbonatul de calciu, carbonatul de cesiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu şi altele asemenea, dar carbonatul de potasiu este preferat în mod deosebit din considerente de reactivitate.
Cantitatea de bază utilizată, de exem pl u , în cazul carbonatul ui de potasiu, este cupri nsă între 1 şi 20 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (n) , de preferinţă de 4 până la 10 echi valenţi.
Cantitatea de metansulfonamidă utilizată este cuprinsă între 0,1 şi 5 echivalenţi raportat la compusul (n), de preferinţă cuprinsă între 0,5 şi 2 echivalenţi.
Temperatura de reacţie este cuprinsă între -10 şi 30°C, de preferinţă cuprinsă între -10 şi 10°C în etapâ (6), se dizolvă compusul (o) în solvent, se adaugă O bâză şi iod, şi apoi se refluxează pentru obţinerea compusului (p).
Exemple de Solvenţi sunt: metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol (IPA), apă şi alţii asemenea, dar un amestec lichid de metanol-apă este de preferat din considerente de reactivitate. 20 RO 122639 B9
Ca bază se poate utiliza in mod convenabil oricare bază care se utilizează în mod convenţional. Exemple de asemenea baze sunt: carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, carbonatul de calciu, carbonatul de cesiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu şi altele asemenea, fiind de preferat în mod deosebit carbonatul de calciu.
Cantitatea de bază utilizată, de exemplu în cazul carbonatului de calciu, este o cantitate de 1 până la 10 echivalenţi raportat la cantitatea de compus (o), de preferinţă o cantitate cuprinsă între 2 şi 5 echivalenţi.
Cantitate de iod folosită este cuprinsă între 1 şi 10 echivalenţi faţă de cantitatea de compus (o), de preferat cuprinsă între 3 şi 5 echivalenţi. în plus, timpul de reacţie este cuprins între 0,5 şi 20 h, de preferat între 1 şi 5 h. în etapa (7), compusul (p) se dizolvă în solvent şi este reacţionat în iod- trifluoroacetat de argint {denumit în continuare ca l2-CF3COOAg) sau în iod ură de N-clorosuccinimidă de sodiu (denumită îh continuare ca NCS-Nal) pentru obţinerea compusului (q). în ceea ce priveşte solventul, în cazul utilizării de l2-CF3COOĂg, diclormetanul, tetraclorura de carbon, cloroformul şi alţii asemenea sunt convenabili, dardiclormetanul este preferat în mod deosebit. în plus, în cazul NCS-Nal poate fi folosit acidul acetic, acetonitrilul şi alţii asemenea, iar acidul acetic este preferat din considerente de reactivitate. în ceea ce priveşte cantitatea de l^-CFjCOOAg se utilizează o cantitate de 1 până la 10 echivalenţi faţă de cantitatea de compus (p), şi de preferinţă o cantitate de 2 până la 4 echivalenţi. în plus, CFâCOOAg este folosit într-o cantitate de 1 până la 10 echivalenţi, de preferat de 2 până la 4 echivalenţi. în ceea ce priveşte cantitatea de NCS-Nal utilizată, NCS este folositîntr-o cantitate de 1 până la 20 echivalenţi faţă de compusul (p), iar de preferinţă într-o cantitate de 5 până la 8 echivalenţi. în plus, Nai este folosită într-o cantitate de 1 până la 20 echivalenţi faţă de compusul (p), iar de preferinţă într-o cantitate de 5 până la 8 echivalenţi.
Temperatura de reacţie în cazul folosirii de l2-CF3COOAg este de 10 până la 60°C, de preferat de 20 până la 40oC. Suplimentar, în cazul folosirii de NCS-Nal temperatura de reacţie este cuprinsă între 20°C şi o temperatură de reflux, de preferat între 50 şi 80°C. în plus, timpul de reacţie este cuprins între 5 şi 48 h, de preferat între 15 şi 24 de h. în etapa (8), compusului (q) îi este adăugat un solvent bazic, de exemplu o soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 0,2 N, şi apoi este agitat pentru a da compusul cu deschidere a ciclului lactonic (compusul (u)):
(unde Me este o grupare metil şi Et este o grupare etil), care este solubil în soluţie bazică apoasă. Când este spălată soluţia cu un solvent organic, o substanţă bazică neutră se mută într-un strat organic. Stratul organic este separat, urmând acidifierea stratului de apă cu un acid şi extracţia cu un solvent organic pentru recuperarea compusului (q) cu puritate bună.
Solventul bazic are o concentraţie cuprinsă între 0,01 şi 5N, de preferinţă între 0,1 şi 1 N, în mod deosebit de preferinţă între 0,2 şi 0,5 N.
Exemple de baze folosite sunt: hidroxidul de potasiu, hidroxidul de sodiu, carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu şi altele asemenea, hidroxidul de sodiu fiind preferat în mod deosebit. 21 RO 122639 B9
Ca solvent organic poate fi folosit în mod convenabil orice solvent care este folosit în mod convenţional. Exemple de asemenea solvenţi sunt: didormetan, cloroform, acetat de etil, toluen, dietileter, diizopropileter şi alţii asemenea, diclormetanul şi cloroformul fiind preferaţi în mod deoebit.
Exemple de acizi folosiţi Sunt: acid clorhidric, acid sulfuric, acid azotic, acid acetic, acid fosforic, acid trifluo race tic şl alţii asemenea, acidul clorhidric fiind preferat în particular: în etapa (9), compusul (q) este dizolvat într-un solvent eu polaritate ridicată şi stratificat cu un solvent cu polaritate scăzută pentru a precipita cristale, care sunt filtrate.
Filtratul este concentrat sub presiune redusă până la uscare. Cristalele obţinute Sunt racemice, iar compusul (q) mult mâi purificat optic este obţinut ca reziduu.
Ca solvenţi cu polaritate ridicată pot fi folosiţi: cloroform, didormetan, acetat de etil, metanol, etanol, propanol şi alţii asemenea, iar cloroformul este preferat în mod deosebit.
Cantitatea de solvent cu polaritate ridicată utilizată, de exemplu, în cazul cloroformului, este de cuprinsă între 1 şi 10 ml, de preferat între 3 şi 6 ml, la o cantitate din compusul (q) de 1g.
Exemple de solvenţi cu polaritate ridicată sunt: n-hexan, n-heptan, dietileter şi alţii asemenea, cu η-hexan fiind preferat în mod deosebit.
Raportul dintre un Solvent cu polaritate ridicată şi un solvent cu polaritate scăzută este, de exemplu, în cazul cloroformin-hexan cuprins între 10:1 şi 1:20, de preferat între 2:1 şi 1:2.
Temperatura în procedura de cristalizare nu este mai mare decât temperatura camerei, de preferat nu mai mare de 5°C. în etapa (10), se dizolvăcompusul (q) în 1 -propanol, se adaugă catalizator de pâladiu şi o bază şi, reacţia este efectuată în atmosferă de monoxid de carbon gazos, pentru obţinerea compusului (r). în ceea ce priveşte catalizatorul de paladiu, pot fi folosiţi în mod convenabil: acetat de paladiu, tetrakis-(trjfenilfosfînă) paladiu, diclorobis-(trifenilfosfină) paladiu, clorură de paladiu şi alţii asemenea, acetatul de paladiu fiind preferat în mod deosebit din considerente de reactivitate.
Cantitatea de catalizator de pâladiu utilizată este cuprinsă între 0,005 şi 0,5 echiva lenţi faţă de cea a compusului (q), de preferat între 0,01 la 0,1 echivalenţi.
Ca bază poate fi folosită în mod convenabil orice bază care se utilizează în mod convenţional. Exemple ilustrative de astfel de baze sunt: carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, carbonatul de calciu, carbonatul de cesiu, trietilamina (TEA), N,N-diizopropil etilamina (DIPEA), hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu şi altele asemenea, carbonatul de potasiu fiind preferat în mod deosebit.
Cantitatea de bază, de exemplu, în cazul carbonatului de potasiu, este cuprinsă între 1 şi 20 echivalenţi faţă de aceea a compusului (q), de preferat între 4 şi 10 echivalenţi.
Temperatura de reacţie este cuprinsă între 20°C şi o temperatură de reflux, de preferat nu mai mare de o temperatură cuprinsă între 50°C şi o temperatură de reflux, în etapa (11), se dizolvă compusul (r) în solvent, se adaugă un reactiv de demetilare, iar reacţia se efectuează la temperatura camerei, pentru obţinerea compusului (s).
Ca solvent poatefi folosit: acetonitril, cloroform, didormetan, toluen şi alţii asemenea, acetonitrilul fiind preferat în mod deosebit.
Exemple de reactivi de demetilare sunt: clorotrimetilsilan - iodură de sodiu, iodotrimetilsilan, acid iodhidric, acid bromhidric şi alţii asemenea, clorotrimetilsilan - iodură de sodiu fiind preferattn mod deosebit. 22 RO 122639 B9
Cantitatea de reactiv de dernetilare, de exemplu, în cazul elorotrimetilsilan -iodurii de 1 sodiu, este cuprinsă între 1 şi 10 echivalenţi faţade aceea a compusului (r), de preferat între 2 şi 5 echivalenţi. 3 în etapa (12), se dizolvă compusul (s) în solvent, se adaugă o bază şi se agită în atmosferă de gaz inert. în amestecul obţinut este picurat acrilat de f-butil şi se agită în 5 atmosferă de gaz inert pentru obţinerea compusului (t). în ceea ce priveşte solventul, se poate utiliza în mod convenabil: dimetilsulfoxid 7 (DMSO), Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF) şi alţii asemenea, DMSO fiind preferat în mod deosebit din considerente de reactivitate. 9
Ca bază se poate utiliza: carbonat de potasiu, carbonat de sodiu, hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu şi altele asemenea, carbonatul de potasiu fiind preferat în mod deosebit. 11 Cantitatea de bază utilizată este, de exemplu, în cazul carbonatului de potasiu, cuprinsă între 1 şi 20 echivalenţi faţă de aceea a compusului (s), de preferat între 2 şi 5 echi 13
Ca gaz inert se poate utiliza în mod convenabil orice gaz care este un gaz nobil ca 15 argon, heliu, neon, kripton, xenon, radon şi altele asemenea, sau un gaz de receptivitate joasă ca azotul, iar azotul şi argonul sunt în mod deosebit preferate din considerente de preţ. 17 Cantitatea de acrilat de t-butii utilizată este cuprinsă între 1 şi 20 echivalenţi faţă de aceea a compusului (s), de preferat între 8 şi 12 echivalenţi. 19
Temperatura de reacţie este cuprinsă între 20 şi 80°C, de preferat între 40 şi 60“C. în continuare, timpul de reacţie este cuprins între 5 şi 48 h şi, în mod deosebit, este 21 de preferat să nu fie mai mare de 24 h, pentru a se evita în special descompunerea compusului (t) obţinut. 23 în etapa (13), se dizolvă în solvent compusul (h) şi compusul (e), se adaugă un acid şi se încălzeşte în atmosferă de gaz inert, iar apoi se agită pentru a se obţine SN-38. 25
Ca solvent se poate folosi în mod convenabil: toluen, acid acetic şi alţii asemenea, în mod deosebit fiind preferat un amestec lichid de acid acetic-toluen. 27
Drep gaz inert se poate utiliza oricare gaz care este un gaz nobil precum argon, heliu, neon, kripton, xenon, radon sau alţii asemenea, sau un gaz de reactivitate scăzută precum 29 azotul, în mod special fiind preferaţi azotul şi argonul din considerente de preţ.
Drept acid se poate utiliza: acid toluensulfonic, acid metansulfdnie, acid trifluoro 31 acetic, dar din considerente de reactivitate se preferă în mod deosebit acidul toluensulfonic.
Cantitatea de acid utilizată, de exemplu, în cazul acidului toluensulfonic, este 33 cuprinsă între 1 şi 100 mg faţă de cea a compusului (h) de 1g, de preferinţă între 10 şi 30 mg. 35
Cantitatea de compus (e) utilizată este cuprinsă între 1 şi 3 echivalenţi faţă de aceea a compusului (h), de preferinţă între 1 şi 1,5 echivalenţi. 37
Temperatura de reacţie este cuprinsă între 50°C şi temperatura de reflux, de pref e rî nţâ între 80°C şi tem peratura de reflux. 39 în continuare invenţia este ilustrată mai detaliat în următoarele exemple nelimitative care ilustrează invenţia. 41
Exemplu 1. Sinteza compusului (b) 43
45 23 47 RO 122639 B9 în care Bn este o grupare benzii.
Compusul (a) (38,5 g, 0,230 mol) a fost dizolvat în 116 ml de acetonă sau DMF. La soluţia agitată de compus (a) s-a adăugat carbonat de potasiu (33,4 g, 0,242 mol, 2,1 echiv.) şi 27,8 ml (0,242 mol, 1,05 echiv.) sau 59,95 ml (0,461 mol, 2 echiv.) de clorură de benzii, la temperatura camerei, în atmosferă de argon. După adaos, amestecul a fost încălzit la 60°C şi agitat viguros timp de 20 h cu verificări periodice ale conţinutului compusului (a). După ce compusul (a) nu a mai fost detectat, amestecul a fost filtrat prin sucţiune.
Materialul solid a fost spălat Cu acelaşi solvent folosit pentru reacţie. Filtratul şi soluţia de spălare au fost combinate şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduului i-au fost adăugaţi 300 ml de apă. Amestecul a fost agitat şi precipitatele au fost filtrate prin sucţiune şi uscate la aer. După uscare cu aer, materialul filtrat a fost dizolvat în 170ml de acetat de etil. Acestei soluţii i-a fost adăugat 1L de hexan sub agitare. Materialul solid precipitat a fost filtrat prin sucţiune, spălat cu 300 ml amestec de acetat de etil şi hexan (1:10) şi uscat la presiune redusă.
Experimentele (Εχρ.) 1 şi 2 au fost diferite prin cantitatea de clorură de benzii şi în
Exp. 3, a fost folosită ca solvent acetona.
Tabelul 1
Solvent de reacţie Cantitate de clorură de benzii Timp de reacţie Randament izolat Exp. 1 DMF 1,05echi v. 20 h 94% Exp. 2 DMF 2,00echiv. 1 h 94% Exp. 3 Acetonă 2,00echiv. 18 h - sub limita de detecţie Aşa cum s-a arătat în tabelul 1, atunci când au fost folosiţi 1,05 echiv. de clorură de benzii (Exp. 1), au fost necesare 20 h pentru terminarea reacţiei cu un randament de 94%. Când au fost folosiţi 2,00 echiv de clorură de benzii (Exp. 2) reacţia s-a terminat într-o oră, iar randamentul a fost de 94%. Pentru reacţie cerinţa minimă a fost o cantitatea minimă de DMF, altfel agitarea a fost deranjată de precipitarea materialului solidîn timpul reacţiei. Când a fost folosită acetonă ca solvent de reacţie, reacţia nu a început nici chiar în condiţii de reflux, timp de 18 h.
Condipi de lucru HPLC:
Coloană: Inertsil ODS-2,5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL science-made)
Temperatură: temperatură constantă de aproximativ 40 °C Faza mobilă: amestec apă: acetonîtril (1:1)
Viteza de curgere: 1ml/min Identificat: 220 nm
Exemplul 2. Sinteza compuşului (c') (1)
unde Bn este o grupare benzii. 24 1 RO 122639 B9
Compusul (b1) (1,0 g, 3,89 mmol) a fost dizolvat în 20 ml de THF. La soluţia corn pusului (b1), răcită pe gheaţă şi agitată în atmosferă de argon timp de 15 min s-a adăugat prin picurare bromură de vinilmagneziu (soluţie 1,0 M THF, 5,84 ml; 5,84 mmol, 1,5 echiv.). în timpul adaosului, temperatura internă a fost păstrată între 3 şi 10°C. După agitarea timp de o oră, soluţia de reacţie a fost adăugată la 20 ml de soluţie apoasă, saturată de clorură de amoniu cu agitare şi apoi soluţiei i-au fost adăugaţi 20 ml de acetat de etil şi 4 ml de hexan şi stratul organic obţinut a fost spălat succesiv eu 20 ml apă şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu şi uscat peste 3 g de sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a obţine produsul de reacţie A. 20 ml dintr-o soluţie THF de compus (b') preparată cum s-a menţionat anterior a fost adăugată prin picurare la o soluţie de bromură de vinilmagneziu (soluţie 1,0 M THF, 5,84 ml) răcită pe gheaţă, în atmosferă de argon timp de 15 min. în timpul adaosului, temperatura internă a fost menţinută între 3 şi 10°C. După agitare timp de o oră, soluţia de reacţie a fost adăugată la 20 ml dintr-o soluţie apoasă saturată de clorură de amoniu, Cu agitare şi soluţiei i-au fost adăugaţi 20 ml de acetat de etil şi 4 ml de hexan, şi stratul organic a fost separat şi spălat cu 20 ml de apă şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu şi uscat pe 3 g de sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a obţine produsul de 3 5 7 9 11 13 15 17
Produsele de reacţie  şi B au fost purificate prin eromatografie pe coloană cu 19 silicagel (acetat de etil: hexan = 1: 20) pentru a furniza exp. 4 din produsul de reacţie A şi respectiv exp. 5 din produsul de reacţie B. 21
Tabelul 2 23
Randamentul compusului (c') Randamentul compusului (f) (aria picului %) Exp. 4 84,0% 3,5% Exp. 5 26,8% 11,3% 25 27 Aşa cum se arată în tabelul 2, atunci când a fost adăugat reactiv Grignard la soluţia 29 compusului (b), randamentul producţiei a crescut cu 57% şi formarea compusului (f), un pro dus secundar a fost suprimată. 31
Condiţiile de lucru HPLC; idem celor din Exemplul 1.
Exemplul 3. Sinteza compusului (c) (2) 33
Compusul (b') (1,0 g, 3,89 mmol) a fost dizolvat în 10 până la 100 ml de THF. La soluţia agitată a compusului (b') a fost adăugată prin picurare bromură de vinilmagneziu 35 (1,0 M în THF, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 echiv.), în atmosferă de argon 15 min. După agitare timp de 1 h, soluţia de reacţie a fost adăugată la 20ml de soluţie apoasă, saturată de clorură 37 de amoniu, cu agitare şi apoi soluţiei i-au fost adăugaţi 20 ml de acetat de etil şi 4ml de hexan şi stratul organic a fost separat şi spălat succesiv cu 20 ml de apă şi o soluţie apoasă 39 saturată de clorură de sodiu şi uscat peste 3 g sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă- Reziduul a fost purificat prin aceeaşi metodă descrisă în exemplul 2 (Exp. 4 41 şi 5). Exp. 6 reprezintă rezultatele reacţiei la 20 °C folosind o cantitate de 20 de ori mai mare din cantitatea de solvent. Exp. 7 până la 9 reprezintă rezultatele reacţiei la 3°C folosind 43 cantităţi de solvent de 10, 40, respectiv 100 de ori mai mari de solvent. Rezultatele reacţiei sunt rezumate în tabelul 3. 45 25 RO 122639 B9
Ta bel uf 3
Temperatura de reacţie Cantitatea de solvent Randamentul compusului (C) (aria picului %) Randamentul compusului (f) (aria picului %) Exp. 4 3“C de 20 de ori 84,0% 3,5% Exp. 6 20 °C de 20 de ori 68,7% 4,8% Exp. 7 3°C deiOde ori 81,1% 5,7% Exp. 8 3°C de 40 de ori 88,6% 3,5% Exp. 9 3°C de 100 de ori 90,2% 2,8% Aşa cum se arată în tabelul 3, când reacţia a avut loc la 10°C sau la o temperatură mai mică, de preferat 5'C sau mai puţini formarea compusului (f) a fost suprimată şi ran damentul compusului (c’J a crescut cu 15% sau cu mai mult. Când a fost folosită o cantitate de 100 de ori mai mare de solvent (Exp. 9). formarea compusului (f) a fost suprimată şi ran damentul compusului (C) a crescut cu 6%.
Condiţiile de lucru HPLC; idem celor din Exemplul 1.
Exemplul 4. Sinteza compusului (cf) (1)
în care Bn este o grupare benzii. (1) Prepararea bioxidului de mangan: O soluţie apoasă de pentahidrat de sulfat de mangan (122 g/150 ml, 0,506 mol) şi 117 ml de hidroxid de sodiu 40% au fost adăugate cu agitare, la o soluţie apoasă de permanganat de potasiu (96,0 g/600 ml, 0,607 mol) la temperatura camerei. După agitare timp de 18 h, materialul solid a fost filtrat prin sucţiune şi spălat cu apă. Materialul solid obţinut a fost uscat în aer pentru p rezulta 92,2 g de dioxid de mangan. (2) Sinteza compusului (d)
Compusul (c‘) (2,00 g, 7,02mmol) a fost dizolvat în 20 ml de cloroform, de diclormetan sau de acetat de atil, 8,00 g de dioxid de mangan (de 4 ori cantitatea, 92,0 mol, 13 echiv.) preparate prin metoda menţionată mai sus, au fost adăugate îa soluţia agitată viguros de compus (e’) la 25°C, în atmosferă de argon. Amestecul a fost viguros agitat timp de 15 h.
După ce nu s-a mai detectat materie primă, amestecul a fost filtrat prin sucţiune. Materialul solid obţinut a fost Spălat cu 20 ml de cloroform. Filtratul şi soluţia de spălare au fost combinate şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Au fost obţinute Exp. 10 până la 12. 26 RO 122639 B9
Tabetaf 4 1
Solventul de reacţie Timpul de reacţie Materie primă rămasă (aria picului %) Randamentul Exp. 10 Cloroform 15 h - 91% Exp. 11 Diciorrrietân 3 h - 79% Exp. 12 Acetat de etil 24 h 8% - sub limita de detecţie: 7 Aşa cum se arată în tabelul 4, canei s-a folosit cloroform sau dicidrmetan ca solvent de reacţie, compusul (d') a fost sintetizat cu randament bun. în mod deosebit, timpul de reacţie a fost scurtat la o treime când s-a fost folosit ca solvent de reacţie diclormetan. Pe de altă parte, compusul (0) a fost prezent şi după 24 de ore când a fost utilizat acetat de etil. Exempl ul 5. Sinteza compusului (d) (2) O soluţie apoasă de hipoclorit de sodiu (clor disponibil min. 5,0%; 42 ml) şi o soluţie apoasă de carbonat acid de sodiu (7,1 g în 60 ml de apă) au fost adăugate la un amestec agitat viguros, răcit pe gheaţă de 7,0 g (3,5 rrimol) de compus (c1), 70 ml toluen, 70 ml acetat de etil, 10 ml apă şi 38,3 mg (1 mol %) de TEMPO sub răcire pe gheaţă (între 2 şi 6°C, 55 min). După 5 min s-a detectat 0,4% (HPLC, aria picului %) din materia primă. Amestecul a fost lăsat în repaus şi stratul organic separat a fost luat şi spălat succesiv cu un amestec de iodură de potasiu şi sulfat acid de potasiu (galben -> brun-roşcat), o soluţie apoasă saturată de tiosulfat de sodiu şi apoi apă. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da 6,4 g de compus (d1) (randament de 91%, puritate 92,6% prin HPLC), care a fost purificat prin recristalizare dintr-un amestec de metanol şi apă (25 :1), pentru â da 2,3 g de compus (d') purificat (pornind de la 3 g; compus (d') purificat, 2,3 g, recuperare: 77%, puritate 95,2 % prin HPLC). 9 11 13 15 17 19 21 23
Condiţiile de lucru HPLC; idem celor din exemplul 1. Exemplul 6. Sinteza compusului {e} o
Catalizator pentru reducere în AcGEt
în care Bn este o grupare benzii. Unei soluţii agitate de 1,84g (6,50 mirtol) de compus (d') în 37 ml de acetat de etil, i-au fost adăugate 0,69 g (0,65 mmol, 10 mol %) de carbonat de paladiu 10% în atmosferă de argon. Amestecul a fost agitat viguros la 25 °C în atmosferă de hidrogen Şl periodic o parte din amestec a fost luat ca probă pentru HPLC. Amestecul de reacţie a fost filtrat şi fii tratul a fost evaporat. Au fost obţinute exp. 13 la 14. 25 27 29 31 33 35 37 39
Tabelul 5
Timpul de reacţie Randamentul corn pus ului (e) Randamentul compusului (g) (aria picului %) Exp. 13 0,1 h 71% 14% Exp. 14 13 h 81% 0% 41 27 43 RO 122639 B9 Aşa cum se arată în tabelul 5, reacţia a avut ioc pentru o perioadă mai lungă de 13 ore, randamentul compusului (e) a crescut cu 10% şi formarea produsului secundar compusul (g) a fost suprimată.
CondipUe de lucru HPLC'.
Coloană; Inertsll ODS-2,5 μιη, 4,6 mm IDx250 mm (GL science-made)
Temperatura: temperatura constantă de aproximativ 40 °C Faza mobilă: amestec de apă : acetonitril (1:1)
Viteza de curgere: 1 ml/min.
Identificat: 254 nm
Exemplul 7. Procesul integral de sinteză a 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei Procesul integral de sinteză a 2'-amino-5,-hidroxipropiofenonei este după cum urmează. (1) Sinteza compusului (bj
Compusul (a) (1,00 g, 5,98 mmol) a fost dizolvat în 3 ml de DMF. La soluţia agitată a compusului (a), la temperatura camerei în atmosferă de argon s-au adăugat carbonat de potasiu (0,87 g, 6,28 mmol, 2,1 echiv.) şi 0,72 ml (6,28 mmol, 1,05 echiv.) de clorură de benzii. După adaos, amestecul a fost încălzit la 60°C şi agitat puternic timp de 20 h cu verifi cări de confirmare periodice ale conţinutului compusului (a) prin HPLC. După ce nu s-a mai detectat compus (a), amestecul a fost filtrat prin sucţiune.
Materialul solid a fost spălat cu 3ml de DMF. Filtratul şi soluţia de spălare au fost combinate, şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. După evaporare, reziduul afost adăugat la 100 ml de apă. După ce amestecul a fost agitat pentru un timp, materialul insolubil a fost filtrat prin sucţiune şi uscat în aer. După uscarea în aer, materialul a fost uscat la presiune redusă (1 mmHg, la 20°C) pentru a da 1,45 g (randament 95%) de compus (b') ca solid galben pal. Proprietăţile fizice ale compusului (b'), inclusiv spectrul RMN, sunt după cum urmează.
Compusul (b1); p.t. 71-73 °C. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 5,21 (2H, s, PhCH20), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,3 Hz), 7,35-7,44 (6H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,48 (1H, s, CHO). IR (KBr): 1250, 1333, 1514, 1589, 1697 enr1.
El-MS: m/z 257 (M+). (2) Sinteza compusului (c)
Compusul (b) (1,0 g, 3,89 mmol) a fost dizolvat în 20 ml de THF. O soluţie de bromură de vinilmagneziu (1,0 M în THF soluţie, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 echiv.) a fost adăugată prin picurare mai mult de 15 min. la soluţia compusului (b'), agitată şi răcită pe gheaţă în atmosferă de argon. în timpul adaosului, temperatura internă a fost menţinută în intervalul cuprins între 3 şi 10°C. După agitare timp de 1 h, soluţia de reacţie a fost adăugată la o soluţie apoasă saturată agitată de clorură de amoniu. Apoi 20 ml de acetat d® etil şi 4 ml de hexan au fost adăugaţi şi stratul organic a fost separat şi spălat cu 20 ml de apă şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu şi uscat peste 3 g de sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul (1,19 g) a fost purificat prin cromatografie prin coloană cu silicagel (acetat de etil: hexan = 1 : 20) pentru a da 0,93 g de compus (c') (randament 84%) ca solid portocaliu. Proprietăţile fizice ale compuşului (c');, inclusiv spectrul RMN sunt după cum urmează:
Compusul (c1); p.t. 60-63°C. H-RMN (400MHz, CDCI3) 55,15 (2H, s, PhCH20), 5,22-5,26 (1H, m), 5,39-5,44 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,06 (1H, ddd, J = 5,1, 10.5:,, 15,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,9, 9,0Hz), 7,34 (1H,d,J = 2,9Hz), 7,35-7,44 (5H, m), 8,04 (1H,dTJ=9,0 Hz). 28 1 RO 122639 B9 IR (KBr): 3298, 1614,1582,1506,1292, 1229 Cm“1,
El-MS: m/z 285 (M+). (3) Sinteza compusului (d)
Compusul (c') (2,00 g, 7,02 mmol) a fost dizolvat în 20 ml de cloroform. Dioxid de mangan (8,00 g, de patru ori cantitatea, 92,0 mol, 13echiv.) a fost adăugat la soluţia agitaţi a compusului (c') la 25°C în atmosferă de argon. Amestecul a fost agitat puternic timp de 15 h. După ce materia primă nu a mai fost deloc detectată, amestecul a fost filtrat prin sucţiune. Materialul solid obţinut a fost spălat cu 20 ml de cloroform. Filtratul şi soluţia de spălare au fost combinate şi solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduu a fost purificat prin cromatografie prin coloană de silica gel (apelat de etil: hexane = 1 :20) pentru a da 1,88 g de compus (d') (randament 95%) ca solid alb. Proprietăţile fizice ale compusului (d‘) inclusiv spectrul RMN sun după cum urmează·
Compound (d1); mp 84-85°C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,17 (2H, S, PhCH20), 5,83 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10,6, 17,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,37-7,43 (5H, m), 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz). IR (KBr): 1686, 1578, 1506, 1342, 1244 cm1.
El-MS: m/z 283(M+). (4) Sinteza compusului (e)
La o soluţie agitată răcită pe gheaţă de 1,84g (6,50 mmol) de compus (d’) în 37 ml de acetat de etil, au fost adăugate 0,69 g (0,65 mmol, 10 mol %) de paladiu pe carbon 10% în atmosferă de argon. Amestecul a fost agitat puternic la 25°C sub atmosferă de hidrogen. După agitare timp de 13 h catalizatorul a fost înlăturat prin filtrare din amestecul de reacţie. Filtratul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da 0,87 g (randament 81%, puritate 91,14% prin HPLC) de produs brut sub forma de solid portocaliu. 500 mg de produs de reacţie obţinut â fost purificat prin cromatografie de coloană cu silicagel (acetat de etil : hexan =1 :10 >1:4) pentru a da 421 mg de compus (e) (randament 84%, puritate 95,59 % prin HPLC) ca solid galben. Proprietăţile fizice ale compusului (e) inclusiv spectrul RMN sunt după cum urmează.
Compusul (e); p.t. 131-140°C 'Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz). IR (KBr): 3379, 3296, 1670, 1447,1194 cm1.
El-MS: m/z 165 (M+).
Exemplul 8. Metoda de sinteză a compusului (e) fără grupare protectoare R (1) Sinteza compusului (c") din compusul ţa) 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35
37 39 41 43
Compusul (a) (500 mg, 2)99 mmol) a fost dizolvat în 15 ml THF. Soluţiei de compus (a), agitată şi răcită pe gheaţă i-a fost adăugat prin picurare bromură de vinilmagneziu (1,0 M 45 în THF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 2,5echiv.) tÎmpde aproximâtiv 5 mirt.; sub atmosferâde argon. După agitare timp de 1 h, amestecul de reacţie a fost adăugat la 30ml acid clorhidric 1 mol/L răcit 47 pe gheaţă. Apoi au fost adăugaţi 30 ml de acetat de etil şi 5 mi de hexan şi stratul organic 29 RO 122639 B9 a fost separat şi spălat cu 50 ml de apă şi soluţie apoasă saturată de cidru ră de sodiu şi uscat peste 3 g de sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat prin cromatografie de coloană cu silicagel (acetatdeetil: hexan =13) pentru a da 541 mg compus (c") (randament 93%) ca solid galben-brun.
Compusul (c"); 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 5,22-5,26 (1H, m), 5,35-5,40 (1H, m), 5,90-5,92 (1H, m), 6,06 (1H, ddd, J = 5,2, 10,5,15,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,19 (1H,d,J = 2,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz). (2) Sinteza compusului (d") din compusul (c ")
OH O
Compusul (c") (1,00g, 5,13 mmol) a fost dizolvat în 8 ml de acetonă. La soluţia corn pusului (c") răcit pe gheaţă, a fost adăugat cu agitare reactiv Jones (3,0 ml, 5 mmol, 1,5 echiv.). După agitare timp de 0,5 h, au fost adăugate amestecului de reacţie 3 bucăţi de gheaţă şi 5 ml dintr-o soluţie apoasă saturată de sulfat acid de sodiu. Apoi au fost adăugaţi 50 ml de acetat de etil şi 5 ml de hexan şi stratul a fost separat şi spălat succesiv cu 50 ml de apă şi o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu şi uscată pe 5 g de sulfat de sodiu. Solventul a fost evaporat sub presiune redusă pentru a da 0,82 g de compus (d") (randament
Compusul (d"); 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dg) 5: 5,84 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 10,7, 17,7 Hz), 6,75 (1H, d, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dd, 9,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,1 Hz), 11,41(1 H,s), (3) Sinteza compusului (e) din compusul (d")
Compusul (d") (100 mg, 0,513 mmol) a fost dizolvat în 1 ml de acetat de etil. La soluţia răcită pe gheaţă au fost adăugate în atmosferă de argon, cu agitare 55 mg (0,0513 mmol, 10 mol %) de paladiu pe carbon. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei în atmosferă de hidrogen timp de 18 h. Catalizatorul a fost filtrat şi filtratul a fost evaporat sub presiune redusă, pentru a da 64 mg de compus (e) (randament 76%), ca solid galben.
Exemplul 9. Sinteza a 7-etil- 10-hidroxicamptotecin (SN-38)
30 1 RO 122639 B9
Compusul (e) (0,36 g, 2,14 mmol) obţinut în Exemplul 7 şi compusul (h) (0,50 g, 1,82 mmol) au fost suspendaţi într-un amestec de acid acetic şi toluen (AcOH-toluen; 1:1,10 ml). La temperatura camerei, la suspensie a fost adăugat acid p-toluensulfonie monohidrat (p-Ts0H»H20; 10 mg), şi amestecul a fost agitat la 100”C timp de 18 h. La reziduu au fost adăugaţi 10 ml toluen, amestecul de reacţie a fost condensat sub presiune redusă din nou. La reziduu au fost adăugaţi 9 ml acetonă şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 2 h, materialul insolubil ă fost filtrat şi spălat de 2 ori cu 2 ml acetonă, Materialul filtrat a fost uscat sub presiune redusă pentru a da SN-38 (0,63 g, puritate 97,7 % prin HPLC, randament 89%), ca solid negru.
Condiţiile de lucru HPLC:
Coloană: Inertsil ODS-2,5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL şcience-made)
Temperatură; temperatură constantă de aproximativ 40°C Viteză de curgere: 1 ml/min
Faza mobilă: metanol - acetonitril ·· fosfat monopotasic 10 mM (1:1:3)
Identificat: 254 nm SN-38; 1H-RMN (400 MHz, CDCy δ: 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH:s), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH?), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH-,0), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,39 (3H, m).
Exempiui 10. Sinteza de 7-etil-10-[4-( 1-pipehdino)-1-piperidino]carboniloxicamptotecin 3 5 7 9 11 13 15 17 19 (SN-38B-11)
21 23 25 27 SN-38B-11 (1,22 g, 2,08 mmol, randament 89%, enantiopuritate 99,8%ee) a fost obţinut din SN-38 (0,91 g, 2,32 mmol) sintetizat în exemplul 9 prin procedura raportată în literatură (Sawadâ, S.; Okajima, S.; Aiyama, R.; Nokata, K.; Furuta,T.; Yokokura, T.; Sugino, E.; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446.). Condiţii de lucru HPLC chirât: Coloană: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,46cmlDx25cm (#ODHOCE-AK031) Cartuş de siguranţă: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,4cmlDx1cm Cantitatea injectată: 10pg/1 ΟμΙ Temperatura: temperatură constantă de aproximativ 40"C Viteza de curgere: 1 ml/min Faza mobilă: amestec dimetilamină : hexan : etanol (1 : 250 : 250) Identificat: 254 nm Exemplul 11. Sinteza de 7-etil- 10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]caboniloxi mmptotecin (QPT-11) 29 31 33 35 37 39 41
43 45 47 31 49 RO 122639 B9 SN-38B-11 (1,00 g, 1,7 mmol) obţi nutîn exemplul 10 a fost suspendat în acid clorhidric 1/10 N (20 ml, 2,0 mmol) şl suspensia a fost încălzită la aproximaţiV8QC pentru a se dizolva. La soluţie au fost adăugaţi 100 ml acetonitril şi amestecul a fost agitat la temperatura camerei peste noapte. Precipitatul afost filtrat, uscat şi umidificat şub 78% RH dând CPT-11 (0,95 mg, randament 89,8%) ca o pudră cristalină galben pal.
Exemplul 12. Sinteza campusului (I) (t)
Compusul (I) a fost obţinut prin formilarea compusului (k) la temperatură de aprox. -30°C sau -20°C cu n-butillitiu şi N-formil-N,N’N’-trimetiletilendiamiriă după iodare la o tem peratură de aprox. -30°C saU -20°C cu n-butillitiu şi iod.
Compusul (k) (5,0 g; 0,028 mol) a fost dizolvat în aproximativ 66 ml THF anhidru în atmosferă de azot gazos. Amestecul a fost răcit pânăîn jurul temperaturii de -30°G sau -20°C. La soluţie a fost adăugat prin picurare n-butillitiu (1,6 mol/L în hexan; 21,2 ml, 0,034 mol, 1,2 echiv.) şi amestecul a fost agitat sub răcire. S-a adăugat apoi la amestecul de reacţie ca reactiv de formilare N-formil-N,N\N’-trimetiletilendiamină (4,4 g, 0,0034 mol, 1,2 echiv.) şi amestecul a fost agitat sub răcire. S-a adăugat prin picurare n-butillitiu (1,6 mol/L în hexan; 35 ml, 0,05 mol, 1,2 echiv.) la amestec şi s-a agitat la temperatura prezentată în tabelul 6. Apoi la amestecul astfel agitat s-au adăugat prin picurare 18,4 g iod în 19 ml TUF anhidru.
La amestec s-a adăugat o soluţie apoasă de sulfit acid de sodiu (12 g în 200ml). După agitare stratul organic recuperat (hexan) a fost analizat prin HPLC. Rezultatele sunt pre zentateîn tabelul 6.
Condiţii de lucru HPLC:
Coloană: Capcell Pack ODS UG120, 4,6 mmlDx150 mm
Faza mobilă: 50 mM amestec fosfat monopotasic : acetonitril (9 : 11)
Identificat: 220 nm
Viteza de curgere: aproximativ 1 ml/min Temperatura: temperatura camerei
Tabelul 6
Formilare (°C)1) Timp de reacţie (ore) Iodare (°C)1) Timp de reacţie (ore) Compus (k)3) Compus d f Ran dament (%)4Î Exp. 15 -48 la -30 -32 la-29 3,0 -70 la -65 în jur de -75 0,3 NT5) 67,8 70,6 Exp. 16 -35 la -28 înjur de -35 1,0 -30 la -20 -35 la -25 0,5 5,9 67,8 71,9 Exp. 17 -20 la -15 -20 la-15 2,0 -101a -5 -10 la -5 0,5 6,2 70,5 66,7 Exp. 18 -101a -5 -101a -5 3,0 -10 la 0 -10 la O 0,5 3,4 77,6 63,7 1) Liniile superioare indică temperatura internă efectivă în timpul adaosului. Liniile inferioare indică domeniul de temperatură internă efectivă în timpul agitării. 21 Exp. 15: rezultatele unui experiment în condiţiile prezentate.
Aria picului % 41 Randamentele au fost corectate prin puritate (HPLC; aria picului %) 51 Nt: netestat 32 1 RO 122639 B9 Aşa cum se indică în tabelul 6, compusul 1 a fost obţinut eu randament de 60% sau mai mult când s-a folosit n-butillitiu ca reactiv pe bază de litiu. Aşa cum se arată în exemplul 16, reacţia s-a dovedit a avea loc cu randament bun (mai mare de 70%) la temperatură 3 constantă cuprinsă între - 40 şi - 30°C.
Exemplul 13. Purificarea compusului (1) (spăare cu acid clorhidnc diluat) 5
Compusul (k) (5,0 g, 0,028 mol) a fost dizolvat în aproximativ 66 ml THF anhidru. Reacţia a avut loc aşa cum s-a descris în exemplul 12 la o temperatură constantă de aprox. 7 -35°C. Stratul de hexan Obţinut din amestecul de reacţie s-a spălat cu acid clorhidric diluat (în aceeaşi cantitate ca şi stratul organic). 9
După spălare stratul organic s-a uscat pe sulfat de sodiu, a fost filtrat şi o parte a filtratului a fost analizată prin HPLC în condiţiile date în exemplul 12. Rezultatele sunt prezen 11 tate în tabelul 7. 13
Tabelul 7
Rezultatele analitice pentru fiecare strat de hexan după spălarea cu acid clorhidhc diluat 15
Strat hexan11 (ml) HCI (mol/L) Reziduu (9) Compus (k)2î MTPC2·31 Compus (U2) Recuperare (%) 25 -4) 1,5 6,0 11,8 54,7 - 50 0,1 2,9 6,6 12,4 58,7 100 50 1,0 2,6 1,8 13,0 61,2 100 50 2,5 2,6 0,4 12,6 62,4 100 50 3,5 2,6 0,2 12,7 64,2 100 ^Stratul de hexan obţinut din amestecul de reacţie a fost împărţit in 5 părţi (25 ml pentru amestecul intact, 23 şi 4 pălii de 50 ml pentru spălare): Fiecare parte de 50 ml a fost spălată cu HCI diluat, listat în tabelul 7, şi straturile de hexan recuperate s-au analizat prin HPLC. 25 2)aria picului % 31 MTPC; 2-metoxi-6-trimetilsililpiridină 3-carbaldehidă 27 4) Nespălat 29 Aşa cum se arată în tabelul 7, compusul (k) a fost aproape îndepărtat prin spălare cu acid clorhidric diluat. Când s-a folosit pentru spălare 1,0 mol/ml şi mai mult acid clorhidric 31 concentrat, s-a obţinut compusul (I) cu puritate bună. 2-metoxi-6-trimetilsililpiridină 3-carbaldehidă (MTPC), intermediarul formilat al corn 33 pusului (k) a fost cu greu îndepărtat prin această metodă.
Exemplul 14. Purificarea compusului (I) (spăăh în etape cu acid clorhidric diluat) 35
Compusul (k) (5,0 g, 0,028 mol) a fost dizolvat în aproximativ 66 ml THF anhidru.
Reacţia a avut loc aşa cum s-a descris în exemplul 12 la o temperatură constantă în jur de 37 -35°C. Stratul de n-hexan obţinut din amestecul de reacţie fost spălat pe rând (de sus în jos) cu acid clorhidric diluat, listat în tabelul 8 (aceeaşi cantitate de strat organic). 39
După spălare, stratul acid apos a fost separat, neutralizat cu carbonat de sodiu şi apoi extras cu n-hexan. Stratul organic a fost uscat pe sulfat de magneziu, filtrat iar o parte a filtratului 41 a fost analizată prin HPLC în condiţiile date în exemplul 12. Rezultatele sunt rezumate în tabelul 8. 43
Rezultatele analitice pentru extractele de hexan din stratul apos neutralizat care a fost Obţinut prin spălarea stratului de hexan original cu acid clorhidric diluat, în următoarea ordine 45 (de sus în jos). 33 RO 122639 B9
Tabelul 8 HC! (mol/L) Reziduu (g)1) Compus (k)2) Compus (l)2; Recuperare (%) Spălare cu apă - NT3) NT - 0,1 0,40 24,9 10,7 - 0,1 0,04 NT NT - 1,0 0,21 67,0 13,7 - 2,5 0,28 71,0 3,0 - 5,0 0,54 13,0 4,0 - Residuu4’ 7,27 NDSÎ 77,9 98,3 1) Fiecare spătare cu acid clorhidric diluat s-a neutralizat cu carbonat de sodiu şi amestecul a fost extras cu η-hexan. Stratul organic a fost uscat, filtrat şi filtratul a fost evaporat sub presiune redusă până la uscare. HPLC (aria picului %) 3) Netestat 41 Reziduul stratului de hexan după spălarea în etape. !,) Nedetectat: mai mic decât limita de detecţie Aşa cum se indică în tabelul 8, stratul de hexan a fost purificat în mod convenabil prin spălări îrt mai multe etape cu acid clorhidric de diferite concentraţii, pentru a da compusul (I) Cu puritate ridicată.
Exemplul 15. Purificarea compusului (I) (Purificare prin distilare)
Compusul (k) (5,0 g, 0,028 mol) a fost dizolvat în aproximativ 66 ml THF anhidru. Reacţia a avut loc aşa cum s-a descris în exemplul 12 la o temperatură constantă de aproximativ -35°C. Amestecul de reacţie obţinut (strat de n-hexan) s-a recuperat şi distilat la 81 pâriă la 99°C sub presiune redusă (de aproximativ 0,35 mmHg). După distilare, reziduul din vasul de distilare a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel cu n-hexan iar apoi, cu un amestec de n-hexan şi acetat de etil (50:1) pentru a da produsul purificat.
Reziduul şi materialul purificat au fost analizate prin HPLC în condiţiile de mai jos. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 9.
Condiţii de lucru HPLC:
Coloană: Capcell Pack ODS UG120, 4,6 mm IDx150 mm
Faza mobilă: 50 mM amestec de fosfat monopotasic: acetonitril (1:1)
Lungime de undă: 220 nm
Viteza de curgere: aproximativ Iml/min
Temperatura: temperatura camerei
Tabelul 9
Rezultate analitice pe fracţiile de reziduu ale stratului de hexan, prin distilare (g) Compus (k)1) MTPC1> Compus (l)'; Recuperare (%) Amestec intact 3,6 13,5 71,5 Fracţie· 1 6,19 47,3 36,1 8,7 - Fracţie-2 1,16 8,9 53,7 28,8 - 34 RO 122639 B9
Tabelul 9 (continuam) (9) Compus (k)1* MTPC1* Compus (I)1* Recuperare (%) Captor 1,17 70,3 ND*> ND - Reziduu 5,13 0,3 3,1 89,9 75,9 Produs purificat3* - - 3,9 95 11 aria picului % 2) Nedetectat: sub limita de detectare 31 Reziduu final a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel. Aşa cum se indică în tabelul 9, MTPC a fost aproape îndepărtat prin distilare. Purificarea ulterioară prin cromatografie pe silicagel a permis obţinerea compusului (I) cu puritate excelentă. Distilarea la temperatură mai mare decât cea din tabelul 9 nu este de preferat, deoarece s-a observat colorarea şi descompunerea compusului (I).
Exemplul 16. Purificarea compusului (I) (recuperam ca sam de acid clorhidric)
Compusul (k) (5,0 g, 0,028 mol) a fost dizolvat în aproximativ 66 ml THF anhidru. Reacţia a avut loc aşa cum s-a descris în exemplul 12, la o temperatură constantă de aproximativ -35°C. 10 g de amestec de reacţie s-a dizolvat în 10 ml acid clorhidric 10 N şi s-a agitat la temperatura camerei. Precipitatele galbene au fost filtrate şi spălate cu o mică cantitate de acid clorhidric de 10 N şi materia a fost dizolvată în aproximativ 10 ml apă. pH-ul soluţiei apoase P fost ajustat la aproximativ 8 prin adăugare de carbonat acid de sodiu şi amestecul a fost extras cu hexan, iar stratul organic a fost evaporat sub presiune redusă, până la uscare.
Reziduul a fost analizat prin HPLC în condiţiile date în exemplul 15. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 10.
Tabelul 1Q
Rezultatele analitice pe extracte, prin neutmllzama sării de acid clorhidric obpnută în 10 moffl acid clorhidric : (g)1) MTP2* MTPC2* Compus (Ij3 Recuperare (%) Pre-Purificat 10 .3) 16,9 61,8 - Post-Purificat 6 - 3,3 90,0 87,4 1iGreutatea reziduului -'Aria picului % 3i Netestat Aşa cum se indică în tabelul 10, produsul brut de reacţie a fost colectat ca sare de acid clorhidric şi sarea s-a recuperat ca şi compus (I) prin neutralizare, MTPC-ul a fost aproape îndepărtat prin această metodă.
Compusul (I): ulei galben. 1H-RMN (499 MHz,CDCI3) δ : 0,30 (9H, s) 4,05 (3H,s), 7,67 (1H, s), 10,19 (1H, s), RO 122639 B9
Exemplul 17. Sinteza compusului (m)
I m K v
Acid trifluoracetic (28,5 ml, 375,3 mmol, 6,7 echiv.) s-a adăugat prin picurare la o temperatură de 0 până la 5“C, în atmosferă de gaz de azot, cu agitare, la un amestec de compus (I) (20,0 g, 56,0 mmol, conţinut: 93,9% prin HPLC), trietilsilan (17,9 ml, 112,0 mmol, 2 echiv.) şi 2-butenol (15,7 ml, 184,8 mmol, 3,3 echiv.). După agitare la temperatură timp de 30 min, amestecul a fost agitat la temperatură ambiantă timp da 20 h. O soluţie apoasă carbonat de sodiu (208 g în 277 ml de apă) şi 56 ml n-hexan au fost adăugate amestecului şi stratul organic a fost separat iar stratul apos a fost extras cu 56 ml n-hexan. Straturile organice combinate au fost evaporate sub presiune redusă până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel; silicagel (80 g, Fuji Silysia PSQ100B) cu un amestec de n-hexan-acetat de etil (73:3) ea eluant.
Rezultatele acestui exemplu sunt rezumate în tabelul 11 (Exp. 20). Exp. 19 din tabel indică rezultatele experimentale în condiţiile prezentate; Josein, H.; Ko, S. B.; Bom, D. ; Cuman, D. P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josein, H., Angew. Chem. ihi. Ed. Engl. 1995, 34, 2683 - 2684. în condiţiile arătate s-a folosit diclormetan ca solventde reacţie. Fără diclormetan s-a obţinutun nivel egal al produsului în ceea ce priveşte calitatea şi randamentul.
Tabelul 11 HPLC (% aria picului) Solvent Timp (h) (I) (m) (V) Altele Exp. 19 CH2CI2 17 1,19 68,08 16,94 13,79 Exp. 20 Pur 20 0,40 64,38 24,40 10,82
Condiţii de operare HPLC:
Coloană: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm Temperatură: temperatură constantă la aproximativ 40°C Viteza de curgere: 1 ml/min
Faza mobilă: acetonitril -10 rnM fosfat monopotasic (5:1) Identificat: 254 nm
Exemplul 18. Sinteza compusului (I) (2)
imm NaOCi NaHCOg —.......... m tomea-ap
1 v 36 1RO 122639 B9 O soluţie apoasă de hipoclorit de sodiu (clor disponibil; minimal 5%, 4,5 g, 3,0 mmol, 1,05 echiv.) s-a adăugat la un amestec de compus (v) (1,00 g, conţinut; 98,43%, 2,9 mmol), TEMPO (2,3 mg, 0,015 mmol, 0,005 echiv,) şi 7% (greutate/volum) carbonat acid de sodiu (7,0 nil) în 8,7 ml toluen, la o temperatură cuprinsă între 0 şi 5°C, iar apoi amestecul a fost agitat la temperatura cuprinsă între 0 şi 5°C timp de 2 h. La amestec s-a adăugat sulfit de sodiu 10% (3,7 ml, 2,9 mmol), şi amestecul rezultat a fost agitat la o temperatură curpinsă între 0 şi 5°C timp de 30 min. Materialul insolubil din amestec a fost îndepărtat prin filtrare şi materialul de pe hârtia de filtru a fost spălat de trei ori cu 1 ml toluen. Stratul organic al filtra tului a fost separat şi spălat cu 10 ml apă, uscat pe 2g sulfat de sodiu, filtrat şi deshidratatul a fost spălat cu toluen. Filtratul şi apa de spălare au fost combinate şi apoi evaporate sub pre siune redusă până la uscare. Compus (I): ulei galben, 0,93 g (87% randament), conţinut: 90,60% prin HPLC (vezi exemplul 17). Exemplul 19. Sinteza compusului (fi) (1)
m OCH mm* K^COj, Bu»K8r
n (mdo) <CH^η
Compusul (m) (1,60 g) a fost dizolvat în solvenţii listaţi în tabelul 12, la soluţie s-au adăugat 0,83 g bromură de tetrabutilamoniu, 0,71 g carbonat de potasiu şi 57 mg acetat de paladiu. Fiecare reacţie a avut loc în condiţiile date în tabelul 12. Amestecul de reacţie a fost turnat în 18 ml n-hexan răcit pe gheaţă cu agitare. Materialul insolubil a fost filtrat prin sucţiune şi materialul a fost spălat de trei ori cu 6ml — hexan. Filtratul şi apa de spălare au fost combinate şi apălate de 2 ori cu 9ml apă, uscate pe Sulfat de sodiu anhidru şi apoi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel eu n-hexan-acetat de etil (95:5) ca eluant. Exp. 21 din Tabelul 12 a fost rezultatul unui experiment efectuat în condiţiile arătate;Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Cufrân, D. P., Chem. Eur.J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josien, H., Ângew. Chem. int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684. Raportul dintre formele endo şi exo pentru fiecare produs purificat a fost măsurat prin HPLC. Aşa cum se indică în tabelul 12 s-au obţinut o selectivitate (raport endo - exo) şi randament izolat satisfăcătoare atunci când THF a fost folosit ca solvent de reacţie în condiţii de reflux (exp. 25-27). Randamentele izolate pentru (exp. 25-27) au fost mai mari cu 10 % sau cu mai mult decât cele din condiţiile raportate (exp. 21). Tabelul 12 3 579 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33
Solvent Temperatură Timp (h) Raport Randament (%) Exp. 21 DMF 85“C 1,5 2,3 69 Exp. 22 chci3 Reflux 5,0 3,1 - Exp. 23 Toi 85”C 96,0 3,7 - Exp. 24 MeCN 85”C 2,0 4,3 - Exp. 25 THF Reflux 4,0 6,6 79 Exp. 26 THF Reflux 5,0 7,0 84 Exp. 27 THF Reflux 4,0 7,1 82 DMF: Ν,Ν-dimetilformamidă; Toi. toluen; MeCN. acetonitril; THF: tetrahidrofuran; Raport: aria picului pentru forma endo/aria picului pentru forma exo (HPLC); Randament: randament izolat, -: nedeterminat; condiţii de lucru HPLC; vezi Exemplul 17. 35 37 39 41 43 45 47 37 49 RO 122639 B9
Exemplul 20. Sinteza compusului (n) (2)
La o soluţie de compus (m) (1,27 g, 2,6 mmol, conţinut: 78,7%) în amestec cu 20 ml diizopropileter - acetonitril - apă (4:3:1,), s-a adăugat brom ură de tetrabutilamoniu (0,82 g, 2,6 mmol), N,N-diizopropiletilamină(3,48ml,20,8 mmol, 8echiv.) şi acetat de paladiu (57 mg, 0,26 mmol), iar amesteci rezultat s-a încălzit la reflux timp de 30 min. După răcire până la o temperatură de 20°C sau mai mică, materialul solubil din amestec a fost filtrat prin sucţiune şi materialul filtrat a fost spălat de 3 ori cu 2,6 ml n-hexan.
La filtratul combinat cu soluţia de spălare s-a adăugat 10 ml n-hexan şi sulfit de sodiu 10% (16 ml, 13,0 mmol, 5 echiv.). Stratul organic a fost separat şi spălat continuu cu 16,4 ml acid clorhidric 1 M şi apoi de ori cu 10 ml apă. Soluţia organică a fost evaporată sub presiune redusă până la uscare. Compus (n); ulei tanat, 0,83 g (91 % randament), conţinut: 73,3% prin HPLC (vezi Exemplul 17), raport endo-exp: 10,6.
Astfel, selectivitatea a fost remarcabil îmbunătăţită în comparaţie cu cea din Exp. 21 din Tabelul 12. Randamentul â fost de asemenea îmbunătăţit cu 20% faţă de cel din Exp. 21 din Tabelul 12.
Exemplul 21. Sinteza cornptmului (o)
KjCpş {oSîoSpVr îîsî-6«OB î>pi«
La o soluţie de ferici an ură de potasiu (195,7 g, 0,59 mol), au fost adăugate carbonat de potasiu (82,1 g, 0,59 mol) şi metansulfonamidă (37,7 g, 0,40 mol) în 990 ml apă, (DHQD)2PYR (4,36 g, 4,95 mmol) şi 1,0 mmol osmiat de potasiu (VI) dihidrat şi amestecul a fost agitat la în jur de 5CC timp del h.
La amestecul agitat, a fost adăugat compusul (n) (77,8 g, 0,18 mol, conţinut: 61,5%) şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatura menţionată pentru încă 20 h. La amestec S-au adăugat 74,9 g sulfit de sodiu pudră şi agitarea a fost continuată timp de 30 min. Mate rialul insolubil din amestec a fost filtrat pe suport Celite şi materialul de pe suporta fost spălat de 4 ori cu 770 ml acetat de etil. Stratul organic din filtrat a fost separat şi stratul apos a fost extras cu 770 ml acetat de etil. Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silieagel cu un amestec de diclormetan-acetat de etil (4:1) ca eluant; silieagel (280 g, Fuji Silysia PSQ100B). Compus (o); solid brun închis. Aşa cum se indică în Tabelul 13, folosirea osmiatului de potasiu ca oxidant în loc de oxid de osmiu, înalt volati l, a afectat nivelul egal al randamentului izolat şi excesul de enantio.
Tabelul 13
Oxidant Randament (%) %ee Exp. 28 0s04 82 to 95 95,6 la 96,2 Exp. 29 KsOsO^HpO 94 95,9
Exp. 28: efectuat în condiţiile descrise; Josein,H,; Kc, S.B.; Bom, D.; Curran, D.P.. Ghem,: Eur. J. 1998,4,67-83. Curran, D.P ; Ko, S.B. : Joşein, H,, Angew, Chem, tot. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684. %ee: Compusul (o) obţinut aici a fost eonvertitin: compus (p) prin metoda descrisă în exemplul 22 şi excesul de enantio a fost măsurat prfn metoda HPLC chiral (vezi Exemplul 22). 38 RO 122639 B9
Exemplul 22. Sinteza compusului (p)
La o soluţie care conţine 70 g de compus (o) într-un amestec 1,01 de metanol şi apă (10:1), s-a adăugat, cu agitare, la temperatura ambiantă, iod (cantitatea este datăîn tabelul 14) şi 47,1 g carbonat de calciu pudră. Amestecul de reacţie a fost agitat la o temperatură şi pe o perioadă care sunt indicate în tabelul 14.
Un litru de sulfit de sodiu 10% şi 1,01 cloroform şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatură ambiantă timp de 30 min. Materialul insolubil a fost îndepărtat prin filtrare şi stratul organic din filtrat a fost separat. Stratul apos a fost extras de 2 ori cu 500 ml cloroform. Extractele âu fost Combinate, uscate pe sulfat de sodiu an hi dru, filtrate şi apoi evaporate sub presiune redusă până la uscare.
Folosind 4 echivalenţi de iod în condiţii de reflux această reacţie a fost realizată în 5 h, în aproximativ o zecime mai puţin decât perioadele din condiţiile raportate cu randa mente comparabile.
Tabelul 14
Iod (echiv.) Temperatură Timp (ore) Randament (%) Exp. 30 9 Ambientală 48 86 Exp. 31 4 Ambientală 72 86 Exp. 32 4 40°C 48 88 Exp. 33 4 60°C 20 88 Exp. 34 4 Reflux 5 84
Exp. 30: efecţUăţîn condiţiile raportate; Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P., Chem. Eur.J. 1998,4,67-83. Curran, D, P.; Ko. S, B.; Josien. K, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2683-2684; Randament (%): randamente izolate
Condiţii de lucru HPLC:
Coloană: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm IDx25 cm Temperatură: temperatură constantă în jur de 40°C Viteza de curgere: 1 ml/min
Faza mobilă: 10 mM fosfat monopotasic - acetonitril (4:3)
Identificat: 254 nm
Condiţii de lucru HPLC chiral:
Coloană: DA IC EL CHIRALCEL OD-H, #ODH0CE-AK031, 0,46 cm IDx25 cm
Cartuş de siguranţă: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,4 cm IDxl cm
Temperatură: temperatură constantă în jur de 25°C
Viteza de curgere: 0,5 ml/min
Faza mobilă: amestec de n-hexan - etanol (200:1)
Identificat: 254 nm RO 122639 B9
Exemplul 23. Sinteza compusului (q)
r «i
Reactivii din tabel au fost adăugaţi la o soluţie care conţine 50,2 g de compus (p) în aproximativ 400 ml solvent (dat în tabelul 15), iar amestecul rezultat a fost agitat la o tem peratură dată timp de ore. La amestecul de reacţie s-a adăugat sub agitare 1,71 carbonat de sodiu 20%, 1,01 sulfit de sodiu 10% şi 550 ml cloroform. Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras de 2 ori cu 550 ml cloroform. Extractele au fost combinate, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi apoi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Conţinutul de compus (q) în reziduu a fost cuantificat prin HPLC. Rezultatele sunt rezumate în tabelul 15.
Această conversie ă fost executată în mod satisfăcător prin utilizarea NCS - Nai la 65'C în acid acetic (Exp. 39). Perioada necesară pentru efectuare a fost aparent scurtă şi randamentele de compus (q) în aceste condiţii au fost mai mari decât cele raportate [Experi ment comparativ 1 (Corn. 1)] cu 50% sau cu mai mult.
Tabelul Î5
Solvent Reactiv Echiv. Temperatură Timp (ore) Randament (%) Corn. 1 *) ICI 4 RT la 40qC 48 45 Εχρ. 35 AcOH NIS 12 65°C 45 63 Exp. 36 CH2CI2 l2-CF3C02Ag 2 Ambientală 17 97 Exp. 37 AcOH NCS-Nai 6 65°C 16 95 Exp. 38 AcOH NCS - Nai 6 65 °G 16 93 Exp. 39 AcOH NCS - Nai 6 65°C 15 94 *) un amestec de dielormeian şi cloroform (3:2), AcOH: acid acetic, ICI: monoclorură de iod, NIS: N-iodo suecinimidă, NCS: N-clorosuccinimidă, Echiv.: raport molar a (reactivi lor folosiţi Randamente: randamente izolate.
Exemplul 24. Purificarea compusului (q) (1) 63 g de compus (q) (puritate 89,2% prin HPLC) obţinut în exemplul 23 a fost suspen dat în 150 ml metanol, la suspensie a fost adăugat în picătură hidrpxid de sodiu 0,2 N cu agitare continuă, agitarea continuându-se timp de 2 h. Soluţia alcalină a fost spălată de 3 ori cu 400 ml cloroform, iarpH-ul stratului apos a fost ajustat la 1-2 cu acid clorhidric© N şi solu ţia acidifiată a fost extrasă de 3 ori Cu 400 ml cloroform. Stratul de cloroform a fost uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi apoi evaporat sub presiune redusă până la uscare. Compus (q) (Exp. 40); puritate 97,7% (% aria picului; condiţii de lucru HPLC: vezi exemplul 25).
Exemplul 25. Purificarea compusului (q) (2) 50 g de compus (q) purificat prin metoda descrisă în exemplul 234 a fost dizolvat în 240 ml cloroform şi pe suprafaţa soluţiei au fost adăugaţi uşor 400 mi n-hexan. Amestecul a fost lisat să stea la temperatura camerei timp de 15 h. Precipitatele din amestec au fost îndepărtate prin filtrare şi filtratul a fost evaporat sub presiune redusă până la uscare (Exp. 41). 1 RO 122639 B9
Compusul (q) (Exp. 40) obţinut în Exemplul 24 (93 - 96% exces de enantio) a fost purificat optic prin această metodă. Compusul (q) (Exp. 41) obţinut aici prezintă 99,7-99,9% exces de enantio identificat prin HPLC chiral indicată mai jos. 3
Condiţii de lucru HPLC:
Coloană: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm 5
Temperatură: temperatură constantă de aproximativ 40°C
Viteza de curgere: 1 ml/min 7
Faza mobilă: amestec de acetonitril -10 mM fosfât monopotasie (5:3)
Identificat: 254 nm 9
Condiţii de lucru HPLC chiral:
Coloană: DAICEL CHIRALPAK AD-H, # ADH0CE-BC037, 0,46 cm ID x 25 cm 11
Cartuş de siguranţă: DAICEL CHIRALPAK AD-H, 0,4 cm ID x 1 cm
Temperatură: temperatură constantă de aproximativ 25°C 13
Viteză de curgere: 1 ml/min
Faza mobilă: un amestec /7-hexan-2-propanol (25:1) 15
Identificat: 254 nm
Exemplul 26. Sinteza compusului (r) 17
19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 OCHj t
O soluţie de Compus (q) (42,8 g, 0,10 mol, conţinut: 84,5%), acetat de paladiu (1,34 g, 6,0 mmol) şi carbonat de potasiu(24,7 g, 0,18 mol) În490 ml propanol au fost introduse într-un vas de reacţie. Gazul a fost eliminat din vas prin sucţiune şi eliberat cu gaz de azot, degazei ficat din nou prin sucţiune şi apoi înlocuit cu monoxid de carbon. Amestecul s-a agitat la 60°C în atmosferă de monoxid de carbon timp de 18 h. Materialul insolubil a fost filtrat pe suport Celite şi materialul a fost spălat cu 300 ml de acetat de etil. La filtrat s-au adăugat 150 ml acid clorhidfie 1N şi 300 ml soluţie salină şi amestecul a fost scuturat purternic, Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu 300 ml acetat de etil. Straiele organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi apoi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Reziduul afost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel; silicagel (100 g, Fuji Silysia PSQ100B) cu un amestec de cloroform şi metanol (99:1) ca eluant. Compus (r): ulei brun închis, 30,3 g (70% randament), conţinut: 73,4% cuantificat prin HPLC.
Condiţii de lucru HPLC:
Coloană: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm Temperatură: temperatură constantă de aproximativ 40°C Viteză de curgere: 1 ml/min
Fază mobilă: 10 mM fosfat monopotasie - acetonitril (4:3)
Identificat: 254 nm
Exemplul 27. Sinteza compusului (s) OCH-. o TMSCS m_ H. fV so ÎisPy n V s 45 41 47 RO 122639 B9
Clorotrimetilsilân (23(3 ral, 0,18 ramol) s-a adăugat prin picurare la temperatura camerei în atmosferă de gaz de azot într-o soluţie amestecată prin agitare de compus (r) (28,7 g, 68,2 mmol, conţinut: 73,4%) şi iodură de sodiu (27,6 g, 0,18 mol) în 141 ml aceto nitril absolut. Amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 h, La amestec s-au adăugat 8 ml de acid clorhidric 1N şi sulfit de sodiul 10% (232 ml), iar amestecul rezultat a fost agitat timp de 30 min. Amestecul a fost extras cu acetat de etil şi stratul organic a fost separat şi evaporat sub presiune redusă până la uscare.
Compus (s): 22,3 g (randament 95%), conţinut: 85,6% cuantificat prin HPLC (după cum urmează).
Condiţii de lucru HPLC:
Coloană: GL Science Inertsil QDŞ-2, 0,46 cm ID x 25 cm Temperatură: temperatură constantă în jur de 40°C
Viteza de curgere: 1 ml/min
Faza mobilă: 10 mM fosfat monopotăSic-acetonitril (5:2). Identificat: 254 nm
Exemplul 28. Sinteza compusului (t)
O soluţie care conţine 0,50 g de compus (Ş) în 7 ml dimetilsulfoxid (DMSO) în pre zenţă de 0,4 g dintr-o bază anorganică (carbonat de cesiu sau potasiu) a fost agită la 50°C în atmosferă de argon, timp de 20 min. La amestecul astfel agitat s-au adăugat 1,8 g în picătură fe/^buti lacrilat şi amestecul rezultat a fost agitat la 50°Cîn atmosferă de argon, timp de 24 h. La amestecul răcit pe gheaţă s-âu adăugat 10ml âpăşi 1 ml acid clorhidric concen trat şi amestecul a fost extras de 4 ori cu 7ml de amestec de toluen şi acetat de etil în raport 4:1. Extractele combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi evaporate sub presiune redusă până la uscare (Exp. 42 - 43). Reziduul a fost analizat prin HPLC (după cum urmează).
Conform celor indicate în tabelul 16, compusul (t) a fost obţinut cu randament de 72% folosind ca bază carbonat de cesiu (exp. 42), pe de altă parte, atunci când s-a folosit ca bază carbonat de potasiu care este ieftin, randamentul obţinut a fost apropiat de cel din exp 42.
Tabelul 16
Bază Randament (%) Exp. 42 CSfiQş: 72 Exp. 43 K2C03 77
Condiţii de lucru HPLC:
Coloană: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm Temperatură: temperatură constantă de aproximativ 40eC Viteza de curgere: 1 ml/min
Faza mobilă: 10 mM fosfat monopotasic-acetonithl (5:2)
Identificat: 254 nm
Exemplul 29. Sinteza lui SN-38 LJn amestec de 0,50 g de compus (h) (1,82 mmol, conţinut: 96,6%) şi 0,36 g compus (e) (2,18 mmol) a fost încălzit la 90°C eu agitare în atmosferă de azotgazos timp de 7h , într-un amestec de 10 ml toluen - acid acetic (1:1) în prezenţă de 10 mg p-ŢsOH-H20. După răcire. 42 RO 122639 B9 amestecul a fost evaporat sub presiune redusă până la uscare. După 2 îndepărtări azeotropi.ee· cu 10 ml toluen ale acidului acetic, ş-au adăugat la reziduu 9 ml acetonă şi suspensia a fost agitată în atmosferă de azot timp de 30 min. Solidul a fost colectat prin filtrare, spălat de 2 ori cu 2 ml acetonă şi apoi uscat sub presiune redusă. SN-38 (exp. 45): solid ocru, 0,63 g (randament 89,1%), puritate: 99,6% prin HPLC (vezi Exemplul 9).
Exp. 44 din tabelul 17 prezintă rezultatele unui experiment realizat în condiţiile prezentate; Henegar, K. E.; Ashford, S. W.; Baughman, T. A.; Sih, J. C; Gu, R. L, J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597. în atmosferă de azot gazos, puritatea şi randamentul SN-38 sunt îmbunătăţite după cum se arată în tabelul 17.
Tabelul· T7
Puritate (%) Randament (%) Exp. 44 Vas deschis 97,6 75 Exp. 45 Atm. N2 99,6 89
Exemplul 30. Sinteza cetonei triciclice
Tot procedeul de sinteză al cetonei triciclice (h) începând de la compusul (I) este prezentat mai jos: (1) Sinteza compusului (m) 28,5 ml de acid trifluoracetic (375,2 mmol, 6,7 echiv.) s-au adăugat prin picurare, la 0 - 5°C, în atmosferă de azot, la un amestec agitat care cuprinde compusul (I) (20,0 g, 56,0 mmol, 2 echiv., content: 93,9%), trietilsilan (17,9 ml, 112 mmol, 2 echiv.) şi alcool butilic (15,7 ml, 184,8 mmol, 3,3 echiv.), şi amestecul a fost agitat la temperatura respectivă timp de 30 de min. Amestecul a fost agitat timp de 20 h la temperatură ambiantă şi apoi a fost adăugată o soluţie apoasă de carbonat de sodiu (20,8 g în 277 ml de apă) şi 56 ml n-hexan. Stratul organic a fost separat şi stratul apos a fost extras cu n-hexan (57 ml). Straturile organice combinate au fost evaporate sub presiune redusă până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel; silicagel (80 g, Fuji Silyşia PSQ10QB), eluant; n-hexan -acetat de etil (73:3) pentru îndepărtarea produsului secundar, compuşul (v) (4,95 g, 14,68 mmol, puritate 98,43%, randament 26%). Compusul (m); 17,8 g (randament 64%), conţinut: 80,0% prin HPLC (vezi exemplul 17). H-RMN (400 MHz, CDCL) δ; 0,24 (9H, s, TMS), 1,69 (3H, dd, J=1,0,6,1 Hz, =CHCH3), 3,85-4,05 (2H, m, QCH2CH=j, 3,93 (3H, s, CH30), 4,55 (2H, s, OCH2), 5,55-5,83 (2H, m, CH=CH), 7,4 7(1 H, s).
Compusul (v); 5,0 g (randament26%), conţinut; 98,4% (HPLC). ‘H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,27 (9H, s, TMS), 2,45 (1H, t, J=6,8 Hz, OH), 3,99 (3H, s, CH30), 4,79 (2H, d, J=6,8 Hz, CH2OH), 7,49 (1H, s). (2) Sinteza compusului (n)
Un amesteccare conţine compus (m) (1,27 g, 2,56 mmol, conţinut: 78,73%), bromură de tetrabutilamoniu (0,82 g, 2,56 mmol) şi acetat de pa Iad iu (57 mg, 0,26 mmol) a fost încălzit sub reflux timp de 30 de min, în amestec de diizopropil eter - acetonitril-apă (4:3:1, 20 ml). După răcirea temperaturii interne până la o temperatură de 20“C sau mai mică, materialul insolubil al amestecului a fost îndepărtat prin filtrare şi materialul a fost spălat cu 10 ml n-hexan. Filtratul şi soluţia de spălare au fost combinate şi la soluţie au fost adăugaţi 10 ml n-hexan şi 16 ml sulfit de sodiu 10% (113 mmol, 5 echiv.). Stratul organic al amestecului a fost separat 43 RO 122639 B9 şi spălat succesiv cu 16,4 ml acid clorhidric 1 N şi de 2 ori cu 10 ml apă. Stratul organic a fost evaporat sub presiune redusă, până la uscare. Compusul (n) : ulei maroniu 0,83 g (randament 91%), conţinut: 73,34% prin HPLC, raportul endo - exo: 10,6 prin HPLC (vezi exemplul 17). 1H-RMN(400MHz, CDCI3)5:0,26 (9H,s,TMS), 1,12 (3H, t, J=7,3Hz, CH2CH3), 2,31 (2H, dq, J= 1,0, 7,3Hz, CH,CH:i), 3,94 (3H, s, OCH3), 5,00 (2H, s, OCH-,), 6,51 (1H, t, J=1,0 Hz, OCH=), 6,83 (1H, s, aromatic-H). (3) Sinteza compusului (o)
La o soluţie de fericianură de potasiu (195,7 g, 0,59 mol), carbonat de potasiu (82,1 g, 0,59 mol) şi metanşulfonamidă (37,7 g, 0,40 mol) în 990 ml apă, a fost adăugat (DHQD);,PYR (4,36 g, 4,95 mmol) şi 0,99 mmol oşmiat de potasiu (VI) dihidrat şi amestecul a fost agitat la aproximativ 5°C timp de 1 h. La amestec a fost adăugat compusul (n) (77,8 g, 0,18 mol, conţinut: 61,5%) şi amestecul rezultat a fost agitat la aproximativ 5‘C timp de 20 h şi au fost adăugate 74,9 g pudră de sulfit de sodiu. Suspensia a fost agitată la aproximativ 5°C timp de 30 de min. Şi materialul insolubil a fost filtrat pe suport Celite. Materialul de pe suport a fost spălat de 4 ori cu acetat de etil (în total 770 ml). Stratul organic al filtratului a fost separat şi stratul apos a fost mai departe extras cu 770 ml acetat de etil. Straturile organice combinate au fost uscate peste sulfat de sodiu anhidru şi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel; silicagel (700 g, Fuji Silysia PSQ100B), eluant: diclormetan - acetat de etil (4:1). Compus (o): solid brun închis. (4) Sinteza compusului (p)
Un amestec care conţine 70,2 g compus (o), 183,7 g iod (0,72 mol) şi 36,23 g carbonat de calciu (0,36 mol) în 1,0 I metanol - apă (10:1,) a fost încălzit sub reflux timp de 5 h. După răcire, a fost adăugat la amestec 1,0 I sulfit de sodiu 10% şi 1,0 I cloroform şi amestecul rezultat a fost agitat la temperatură ambiantă timp de 15 min. Materialul insolubil a fost filtrat prin sucţiune şi â fost spălat cu 0,61 cloroform. Straturile organice combinate ale filtratului şi ale soluţiei de spălare au fost separate şi stratul apos a fost mai departe extras cu 0,51 cloroform, Straturile combinate au fost uscate peste sulfat de sodiu anhidru, filtrate Şi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Compusul (p): ulei brun închis, 53,6 g (randament global 81% din compusul (mî), conţinut: 80,4% prin HPLC (vezi exemplul 22), 96,2%ee prin HPLC chiral (vezi exemplul 22). 1H-RMN (400 MHz, CDCIg) δ: 0,28 (9H, s, TMS), 0,94 (3H, t, J=7,4Hz, CH2CH3), 1,76 (2H, q, J=7,4Hz, CH2CH3), 3,61 (1H, s, OH), 3,98 (3H, s, OCHJ, 5,23 (1H, d, J=15,6Hz,), 5,54 (1H, d, J=15,6Hz), 7,33 (1H, s, aromatic-H). (5) Sinteza compusului (q)
Un amestec care conţine 50,2 g compus (p) (0,14 mol, conţinut: 80,4%, 96,2%ee), 107,36 g N-dorsuccinimidă (0,80 mol) şi iodură de sodiu (120,52 g, 0,80 mol) în 411 ml acid acetic a fostîncălzit la aproximativ 65°C cu agitare timp de 16 h. După răcire, la amestecs-âu adăugat succesiv 1,71 carbonat de sodiu 20%, 1,01 sulfit de sodiu şi 0,61 cloroform. Stratul organic al amestecului a fost separat şi stratul apos a fost extras de două ori cu 0,61 cloroform . Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi apoi evaporate sub presiune redusă până la uscare (q brut).
(6) Purificarea compusului (q) (V O suspensie de compus (q) brut (reziduul etapei precedente, puritate: 89,2% prin HPLC) în 150 ml metanol a fost adăugată prin picurare la 0,40 mol dintr-o soluţie de hidroxid de sodiu 0,2 N cu agitare. Amestecul a fost agitat la temperatura ambientală timp de 2 h. Amestecul alcalin a fost spălat de trei ori cu 400 ml Cloroform şi stratul apos a fost separat 44 RO 122639 B9 şi pH-ul a fost ajustat la 1-2 cu acid clorhidric 6 N. Soluţia a fost extrasă de 3 ori cu 400 ml 1 cloroform. Stratul organic a fost separat şi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, filtrat şi apoi evaporat sub presiune redusă până la uscare. Compus (q) semi-purificat, puritate: 97,7% 3 prin HPLC (vezi exemplul 25). (7) Purificarea compusului (q) (2) 5
Compus (q) semi-purificat a fost dizolvat în 280 ml cloroform şi la suprafaţa soluţiei a fost adăugat n-hexan şi amestecul rezultata fost plasat la temperatură ambientală timp de 7 15 h. Precipitatul a fost Îndepărtat prin filtrare şi filtratul a fost evaporat sub presiune redusă până la uscare. Compusul (q); ulei roşu-maroniu, 47,4 g (randament 86%), conţinut: 84,5% 9 prin HPLC (vezi exemplul 25), 99,7%ee prin HPLC chiral (vezi exemplul 25). 'H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3Hz, CH2CH3), 1,75 (2H, q, J=7,3Hz, 11 CH2CH3), 3,58 (1H. s, OH), 3,96 (3H, s, OCH3), 5,16 (1H, d, J=15,6Hz), 5,47 (1H, d, J=15,6Hz), 7,59 (1H, s, aromatic-H), [a]D20 = +51,3 (c= 0,981, CHCy 13 (8) Sinteza compusului (r) O soluţie care conţine 42,8 g compus (q) (0,10 mol, conţinut: 84,5%), 1,34 g acetat 15 de paladiu (5,95 mmol) şi 24,67 g carbonat de potasiu (0,179 mol) în 490 ml propanol a fost degazeifieată prin sucţiune şi înlocuită cu argon gazos şi degazeificată prin sucţiune şi apoi 17 înlocuită monoxid de carbon. Amestecul a fost agitat la 60Ό timp de 4 h. După răcire, materialul insolubil a fost îndepărtat pe suport Celite şi materialul de pe suport a fost spălat 19 cu 300 ml acetat de etil. Filtratul a fost spălatcu 150 ml acid clorhidric 1 N şi 300 ml soluţie salină şi stratul apos a fost separat şi extras cu 300 ml acetat de etil. 21
Straturile organice combinate au fost uscate pe sulfet de sodiu anhidru, filtrate şi apoi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Reziduul a fost purificat prin cromatografie 23 pe coloană de silicagel; 200 g silicagel, eluanţ: cloroform-metanol (99:1). Compusul (r): ulei maroniu, 30,3 g (randament 70%), conţinut: 73,4% prin HPLC (vezi exemplul 26). 25 'H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,88 (3H, t, J=7,3Hz, CH3), 1,04 (3H, t, J=7,3Hz, CH3), 1.82 (4H, m, CH2x2), 3,69 (1H, s, OH), 4,09 (3H, s, OCH3), 4,34 (2H, t, J=6,8Hz, CH?), 27 5,31 (1 Hi, d, J=16,3Hz), 5,61 (1H, d, J=16,3Hz), 7,94 (1H, s, aromatic-H) (9) Sinteza compusului (s) 29
La o soluţie agitată care conţine 28,7 g compus (r) (68,2 mmol, conţinut: 73,4%) şi 27,6 g iodurăde sodiu (0.18 moi) în 141 ml acetonitril absolut, au fost adăugaţi prin picurare 31 23,3 ml clortrietilsilan (0,18 mmol) la temperatură ambientală în atmosferă de azot. Amestecul a fost agitat la temperatură ambientală timp de 3 h şi apoi stins (răcit) cu 8 ml acid 33 clorhidric 1 N şi 232 ml sulfit de sodiu 10%. Amestecul rezultat a fost agitat la temperatură ambientală timp de 30 min. Amestecul a fost extras cu acetat de etil şi stratul organic a fost 35 separat şi evaporat sub presiune redusă până la uscare. Compusul (s): 22,3 g (randament 95%), conţinut: 85,6% prin HPLC (vezi exemplul 27). 37 1H-RMN (400 MHz, CDCI , δ: 1,00 (3H, t, J=7,3Hz, CH3), 1,02 (3H, t, J=7,3Hz, CH3), 1.83 (4H, m, CH2x2), 3,75 (1H, s, OH), 4,35 (2Η, t, J=6,8Hz, CH2), 5,21 (1H,d, J=17,1Hz), 39 5,61 (1.H, d, J=17,1Hz), 7,28 (1H, s, aromatic-H), 9,59 (1H, brs, OH). (10) Sinteza compusului (t) 41 O soluţie care conţine 0,50 g de compus (s) (1,46 mmol, conţinut: 86,6%) şi 0,40 g carbonat de potasiu (2,92 mmol) în 7 ml dimetilsulfoxid a fpşt agitată la 50°C în atmosferă 43 de argon timp de 20 min. La amestecul astfel agitat a fost adăugat prin picurare 2,1 ml fer/-butii acrilat (14,6 mmol) în atmosferă de argon şi agitarea a fost continuată timp de 20 h. La 45 amestecul agitat pe baie de gheaţă au fost adăugaţi 10 ml apă şi 1 ml acid clorhidric concentrat. Amestecul a fost extras de 4 ori cu 7 ml toluen-acetât de etil (4:1). Extractele combinate au 47 45 RO 122639 B9 fost spălate de 3 ori cu 5 ml apă, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi apoi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Compusul (t): 0,55 g (randament 77%), conţinut: 75,0% prin HPLC (vezi exemplul 28). 'H-RMN (400 MHz, CDCI3)5:0,99 (3H, t, J=7,4Hz, CH2CH:i), 1,58 (9H, s, t-Bu), 1,83 (2H, m, CH?CH3), 4,68 (2H, s, CH2), 5,25 (1H, d, J=17,8Hz), 5,69 (1H, d, J=17,8Hz), 7,01 (1H, s, aromatic-H). (11) Sinteza compusului (h)
La o soluţie care conţine 1,02 g de compus (t) (1,84 mmol, conţinut: 66,0%) în 17 ml toluen, s-au adăugat cu agitare în atmosferă de argon 1,7 ml acid trifluoracetic. Amestecul a fost agitat în atmosferă de argon la 110°C timp de 100 min. După răcire, amestecul a fost evaporat sub presiune redusă până la uscare. Reziduul afostsuspendatîn 50 ml diclormetan şi materialul insolubil a fost filtrat pe o suport Celite. Filtratul a fost spălat cu 10 ml apă şi stratul organic a fost separat iar stratul apos a fost extras de 3 ori cu 20 ml diclormetan. Extractele combinate au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate şi evaporate sub presiune redusă până la uscare. Compus (h); (S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano-[3,4-f]-indolidin-3,6,10 (4H)-trionă; 0,46 g (randament 77%), conţinut: 80,7% prin HPLC (după cum urmează). 1H^RIVINÎ400 MHz, CDCIg) 6: 0,98 (3H, t, J=7,3Hz, CH2CH3), 1,81 (2H, m, CH2CH3), 2,97 (2Η, t, J=6,3Hz, CH2CH?), 3,64 (1Η, s, OH), 4,34 (2H, m, CH?CH?), 5,25 (1H, d, J=17,1 Hz), 5,68 (1H, d, J=17,1Hz), 7,22 (1H, s, H-aromatic).
Condiţii de lucru HPLC Coloană: Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm Temperatură: temperatură constantă în jur de 40°C Viteză de curgere: 1 ml/min Faza mobilă: 10mM fosfat monopotasic-metanol (4:1)
Identificat: 254 nm
Exemplul 31. Sinteza de 7-etil-10-hidroxicamptotecin (SN-38)
O suspensie de compus (h) (0,50 g, 1,82 mmol, conţinut: 96,6%), obţinut aşa cum s-a descris în exemplul 30 (11), şi compus (e) (0,36 g, 2,14 mmol) în prezenţă de 10 mg acid p-toluenşulfpnie mpnobazic în 10 ml acid acetic - toluen (1:1) a fost agitat la 100°C în atmosferă de gaz de azot timp de 18 h. Amestecul a fost evaporat sub presiune redusă şi s-a adăugat 10 ml toluen la reziduu, iar apoi s-a evaporat sub presiune redusă până la uscare. Reziduul a fost suspendat în 9 ml acetonă şi suspensia a fost agitată la temperatură ambiantă timp de 2 h. Suspensia a fost filtrată prin sucţiune, iar solidul colectat a fost spălat de 2 ori cu 2 ml acetonă şi apoi uscat sub presiune redusă. SN-38: solid maroniu, 0,63 g (randament 89%), conţinut: 97,7% prin HPLC (vezi exemplul 9). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (3H, t, 4=7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J=7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J=7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH20), 5,23 (1H, d, J=16 Hz), 5,54 (1H, d, J=16 Hz), 7,34-7,39 (3H, m). 6,83 (1H, d, J=9 Hz). 46 RO 122639 B9
Exerripiui 32. Sinteza 7-etii-10-[4-( 1-piperidino)-1 -piperidinojcarboniloxicamptotecin (SN-38B-11)
0,91 g de SN-38 ( 2,32 mmol), obţinut aşa cum s-a descris în exemplul 31, â fost transformat în 1,22 g SN-38B-11 (randament 89%, 99,8%ee prin condiţii HPLC chiral; vezi exemplul 10) prin metoda raportată în literatură (S, Sawada, şi colab., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1446).
Exemplul 33. Sinteza clortMmtuM de 7-etii-10-[4-(1-piperidino)- 1-piperidino] carbonilpxicamptotecin inhidrat (CPT-11)
dizolvat în 20 ml acid Clorhidric 0,1 N prin încălzire la aproximativ 80°C. La soluţie s-au adăugat 100 ml acetonitril şi amestecul a fost agitat uşor la temperatura mediului ambiant timp de 15 h. Precipitatele au fost filtrate prin secţiune şi uscate sub presiune redusă şi apoi umidificate. CPT-11: pudră cristalină de culoare galben pal, 0,95 mg (randament 89,9%).
Prin folosirea procedeului de sinteză conform invenţiei pot fi sintetizate 2'-amino-5'-hidroxi propiofenonăşi cetona triciclică cu puritate mare, într-un interval de timp scurt cu un randament de recuperare ridicat, iar prin utilizarea acestora ca intermediari, se poate realiza cu eficienţă sinteza totală analogilor de CPT. 47

Claims (7)

  1. RO 122639 B9 Revendicări 1. Procedeu pentru prepararea de 2'-ârnino-5’-hidroxipropiofenonă pentru sinteza de analogi de camptotecin, unde din compusul (a): (a) este produs compusul (b); prin amestecarea compusului (a) cu un reactiv de benzilare şi o bază şi, agitarea acestui amestec în solvent sub reflux; şi din compusul (b) este produs compusul (c):
    prin picurare de reactiv Grignard în compusul (b) sub atmosferă de gaz inert; şi din compusul (c) este produs compusul (d):
    prin amestecarea compusului (c) cu un agent de oxidare şi agitarea amestecului; şi din compusul (d) este produs compusul (e):
    prin reducerea catalitică a compusului (d), unde R este o grupare benzii.
  2. 2. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că solventul este dimetilformamidă.
  3. 3. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reactivul Grignard este bromură de vinii magneziu. 48 RO 122639 B9
  4. 4. Procedeu conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că agentul de oxidare este un reactiv Jones, bioxid de mangan sau TEMPO- hipoclorit de sodiu.
  5. 5. Procedeu pentru prepararea de 2'-amino-5'- hidroxipropiofenonă pentru sinteza de analogi de camptotecin, în care din compusul (a):
    prin picurare de reactiv Grîgnard în compusul (a) sub atmosferă de gaz inert; şi din compusul (c") este produs compusul (d”):
    prin amestecarea compusului (c") cu un agent de oxidare şi agitarea amestecului; şi din eompusul (d") este produs compusul (e):
    (e) prin reducerea catalitică a compusului (d").
  6. 6. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că reactivul Grîgnard este bromură de vinii magneziu.
  7. 7. Procedeu conform revendicării 5, caracterizat prin aceea că agentul de oxidare este un reactiv Jones, bioxid de mangan sau TEMPO-hipoclorit de sodiu.
    Editare şi tehnoredactare computerizată - OSIM Tipărit la: Oficiul de Stat pentru Invenţii şi Mărci
ROA200300695A 2001-02-21 2002-02-21 Procedeu pentru prepararea 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei RO122639B9 (ro)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA200900165A RO125158A2 (ro) 2001-02-21 2002-02-21 Procedeu pentru prepararea unei cetone triciclice, utilizarea acestei cetone la prepararea analogilor de camptotecin şi procedeu de preparare a analogilor de camptotecin

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001045430 2001-02-21
JP2001309322 2001-10-05
PCT/JP2002/001538 WO2002066416A1 (en) 2001-02-21 2002-02-21 Method of synthesizing camptothecin-relating compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RO122639B1 RO122639B1 (ro) 2009-10-30
RO122639B9 true RO122639B9 (ro) 2014-03-28

Family

ID=26609837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200900165A RO125158A2 (ro) 2001-02-21 2002-02-21 Procedeu pentru prepararea unei cetone triciclice, utilizarea acestei cetone la prepararea analogilor de camptotecin şi procedeu de preparare a analogilor de camptotecin
ROA200300695A RO122639B9 (ro) 2001-02-21 2002-02-21 Procedeu pentru prepararea 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200900165A RO125158A2 (ro) 2001-02-21 2002-02-21 Procedeu pentru prepararea unei cetone triciclice, utilizarea acestei cetone la prepararea analogilor de camptotecin şi procedeu de preparare a analogilor de camptotecin

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7126000B2 (ro)
EP (1) EP1378505B1 (ro)
JP (2) JP4210119B2 (ro)
KR (2) KR100858972B1 (ro)
CN (1) CN100408550C (ro)
AR (2) AR035684A1 (ro)
AU (1) AU2002237527B2 (ro)
BG (2) BG108031A (ro)
BR (1) BR0207470A (ro)
CA (2) CA2683768C (ro)
CZ (1) CZ20032470A3 (ro)
EE (1) EE05361B1 (ro)
HU (1) HUP0302755A3 (ro)
IL (2) IL156949A0 (ro)
MX (1) MXPA03007528A (ro)
NO (2) NO328628B1 (ro)
NZ (2) NZ527615A (ro)
PL (2) PL217238B1 (ro)
RO (2) RO125158A2 (ro)
RU (1) RU2308447C2 (ro)
SK (2) SK288149B6 (ro)
TW (1) TWI245768B (ro)
WO (1) WO2002066416A1 (ro)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
EP1791846A1 (en) * 2004-08-09 2007-06-06 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
KR100848919B1 (ko) * 2004-11-05 2008-07-29 주식회사 삼양사 10-히드록시캄토테신 화합물의 극성 비수성 용매에 대한용해도를 증가시키기 위한 약제학적 제형
CA2591081C (en) * 2005-02-07 2014-10-28 Fermion Oy Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin
US7767813B2 (en) 2005-02-08 2010-08-03 Fermion Oy Preparation method
US7662964B2 (en) * 2005-02-08 2010-02-16 Fermion Oy Process for producing [1,4′] bipiperidinyl-1′-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
US8112154B2 (en) * 2005-04-13 2012-02-07 The Cleveland Clinic Foundation Systems and methods for neuromodulation using pre-recorded waveforms
TWI375678B (en) * 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
ES2432553T3 (es) * 2005-08-03 2013-12-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Procedimiento de síntesis de intermedios clave para la producción de derivados de camptotecina
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US9220889B2 (en) 2008-02-11 2015-12-29 Intelect Medical, Inc. Directional electrode devices with locating features
CN101824038B (zh) * 2009-03-06 2013-08-21 复旦大学 喜树碱及其类似物的制备方法
WO2011025865A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 The Cleveland Clinic Foundation System and method to estimate region of tissue activation
JP5599094B2 (ja) * 2010-05-20 2014-10-01 国立大学法人 千葉大学 ニトリル化合物の製造方法
AU2011267853B2 (en) 2010-06-14 2016-12-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Programming interface for spinal cord neuromodulation
US9925382B2 (en) 2011-08-09 2018-03-27 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing
WO2014036079A2 (en) 2012-08-28 2014-03-06 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Parameter visualization, selection, and annotation interface
WO2014070290A2 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for voa model generation and use
US8722886B1 (en) * 2012-11-13 2014-05-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin
US9959388B2 (en) 2014-07-24 2018-05-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for providing electrical stimulation therapy feedback
US10265528B2 (en) 2014-07-30 2019-04-23 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for electrical stimulation-related patient population volume analysis and use
US10272247B2 (en) 2014-07-30 2019-04-30 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing with integrated surgical planning and stimulation programming
WO2016057544A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for electrical stimulation using feedback to adjust stimulation parameters
CN107428770B (zh) * 2014-10-22 2019-10-01 维瓦西塔斯肿瘤学公司 用于喜树碱类似物合成的方法和体系
AU2016268259B2 (en) 2015-05-26 2019-01-31 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US10780283B2 (en) 2015-05-26 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US20160375248A1 (en) 2015-06-29 2016-12-29 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters based on stimulation target region, effects, or side effects
US10441800B2 (en) 2015-06-29 2019-10-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters by targeting and steering
WO2017062378A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for clinical effects mapping for directional stimulations leads
US10716942B2 (en) 2016-04-25 2020-07-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for directional steering of electrical stimulation
WO2017223505A2 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visual analytics of clinical effects
WO2018044881A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visualizing and directing stimulation of neural elements
US10780282B2 (en) 2016-09-20 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for steering electrical stimulation of patient tissue and determining stimulation parameters
AU2017341910B2 (en) 2016-10-14 2020-05-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for closed-loop determination of stimulation parameter settings for an electrical simulation system
AU2017391436B2 (en) 2017-01-03 2020-06-18 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting MRI-compatible stimulation parameters
ES2821752T3 (es) 2017-01-10 2021-04-27 Boston Scient Neuromodulation Corp Sistemas y procedimientos para crear programas de estimulación en base a áreas o volúmenes definidos por el usuario
US10625082B2 (en) 2017-03-15 2020-04-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Visualization of deep brain stimulation efficacy
US11357986B2 (en) 2017-04-03 2022-06-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating a volume of activation using a compressed database of threshold values
AU2018301355B2 (en) 2017-07-14 2020-10-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating clinical effects of electrical stimulation
US10960214B2 (en) 2017-08-15 2021-03-30 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for controlling electrical stimulation using multiple stimulation fields
EP3784332B1 (en) 2018-04-27 2023-04-26 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems for visualizing and programming electrical stimulation
AU2019260740B2 (en) 2018-04-27 2022-05-19 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Multi-mode electrical stimulation systems and methods of making and using
US11434196B2 (en) * 2019-01-15 2022-09-06 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
JPH07101956A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法
KR960029336A (ko) * 1995-01-09 1996-08-17 김충환 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제
JPH08225482A (ja) * 1995-02-22 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラロン関連化合物及びその製法
IL117684A (en) 1995-04-07 2002-02-10 Pharmacia & Upjohn Inc Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds
WO1997016454A1 (en) 1995-11-02 1997-05-09 Glaxo Wellcome Inc. Method for preparing camptothecin derivatives
SG104284A1 (en) * 1996-10-30 2004-06-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RU2003128530A (ru) 2005-03-27
EE05361B1 (et) 2010-12-15
JP2008273952A (ja) 2008-11-13
MXPA03007528A (es) 2003-12-11
JP4210119B2 (ja) 2009-01-14
IL156949A0 (en) 2004-02-08
EP1378505A4 (en) 2006-09-27
KR100858972B1 (ko) 2008-09-17
HUP0302755A2 (hu) 2003-12-29
EP1378505B1 (en) 2014-11-05
EE200300373A (et) 2003-10-15
US20040106830A1 (en) 2004-06-03
NO331656B1 (no) 2012-02-13
PL217238B1 (pl) 2014-06-30
TWI245768B (en) 2005-12-21
CA2437702A1 (en) 2002-08-29
BR0207470A (pt) 2008-04-08
US7126000B2 (en) 2006-10-24
NO20093402L (no) 2003-10-10
RO125158A2 (ro) 2010-01-29
RO122639B1 (ro) 2009-10-30
JP4805967B2 (ja) 2011-11-02
NO328628B1 (no) 2010-04-12
SK288073B6 (sk) 2013-05-03
NZ534374A (en) 2004-12-24
CZ20032470A3 (cs) 2004-02-18
BG111453A (en) 2013-09-30
SK288149B6 (sk) 2013-12-02
PL399009A1 (pl) 2012-09-10
EP1378505A1 (en) 2004-01-07
AU2002237527B2 (en) 2007-01-04
CA2683768A1 (en) 2002-08-29
AR035684A1 (es) 2004-06-23
SK11472003A3 (sk) 2004-03-02
HUP0302755A3 (en) 2008-03-28
BG108031A (bg) 2005-04-30
PL218065B1 (pl) 2014-10-31
IL156949A (en) 2009-09-01
NO20033579L (no) 2003-10-10
CN1492851A (zh) 2004-04-28
KR20030077631A (ko) 2003-10-01
AR082663A2 (es) 2012-12-26
PL363440A1 (en) 2004-11-15
US7378555B2 (en) 2008-05-27
KR100864692B1 (ko) 2008-10-23
JPWO2002066416A1 (ja) 2004-09-24
RU2308447C2 (ru) 2007-10-20
NO20033579D0 (no) 2003-08-13
CA2437702C (en) 2010-04-06
KR20080012383A (ko) 2008-02-11
CN100408550C (zh) 2008-08-06
NZ527615A (en) 2004-12-24
CA2683768C (en) 2013-05-28
WO2002066416A1 (en) 2002-08-29
US20070010674A1 (en) 2007-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO122639B9 (ro) Procedeu pentru prepararea 2'-amino-5'-hidroxipropiofenonei
CA2126397A1 (en) 4-bicyclically substituted dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
CN108440553A (zh) 一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法
TWI330187B (en) Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
CN101337900B (zh) 喜树碱相关化合物的合成方法
JP5086804B2 (ja) 三環性ケトンの製造方法
US6218540B1 (en) Process for preparing camptothecin
CN106554307B (zh) 一种海洋真菌来源的抗病毒喹啉酮生物碱类衍生物的制备方法
JP2004269434A (ja) 抗腫瘍活性物質エクチナサイジン７４３の改良合成法
JP2003512462A (ja) オキサゾリン誘導体の立体選択的合成方法
WO2001053302A1 (fr) 5H-QUINOXALINO[2,3-b]NAPHTO[2,1][1,4]OXAZIN-5-ONE, ET INTERMEDIAIRE ENTRANT DANS LA PREPARATION DUDIT COMPOSE
JPS6411636B2 (ro)