PL218065B1 - Sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, sposoby wytwarzania analogów kamptotecyny oraz półprodukty - Google Patents

Sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, sposoby wytwarzania analogów kamptotecyny oraz półprodukty

Info

Publication number
PL218065B1
PL218065B1 PL363440A PL36344002A PL218065B1 PL 218065 B1 PL218065 B1 PL 218065B1 PL 363440 A PL363440 A PL 363440A PL 36344002 A PL36344002 A PL 36344002A PL 218065 B1 PL218065 B1 PL 218065B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
mixture
group
synthesis
hydroxypropiophenone
Prior art date
Application number
PL363440A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363440A1 (pl
Inventor
Takanori Ogawa
Hiroyuki Nishiyama
Miyuki Uchida
Seigo Sawada
Original Assignee
Yakult Honsha Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yakult Honsha Kk filed Critical Yakult Honsha Kk
Publication of PL363440A1 publication Critical patent/PL363440A1/pl
Publication of PL218065B1 publication Critical patent/PL218065B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków kamptotecynowych. Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu, który stanowi półprodukt w syntezie analogów kamptotecyny, jak również sposobu wytwarzania analogów kamptotecyny oraz pewnych półproduktów. Związki te mają aktywność przeciwnowotworową.
Kamptotecyna (dalej określana jako CPT), wyizolowana z kory, korzenia, owoców, liści i innych części rośliny pochodzenia chińskiego, Camptotheca acuminata, jest pięciocyklicznym alkaloidem (pierścień ABCDE) i jest znana ze swej aktywności przeciwnowotworowej, wywieranej na drodze hamowania syntezy kwasów nukleinowych. Tymczasem opisano wywoływanie przez pochodne kamptotecyny działań ubocznych, takich jak biegunka i tym podobne (Gann to Kagaku Ryohou 17, str. 115-120, 1990), co stwarza problem zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego. W związku z tym, badano różne rodzaje pochodnych pod kątem zmniejszenia toksyczności, zwiększenia skuteczności, itd.
I tak, twórcy niniejszego wynalazku opisali już trihydrat chlorowodorku 7-etylo-10-[4-(1-piperydyno)-1-piperydyno]karbonyloksykamptotecyny (dalej określany jako CPT-11), rozpuszczalną w wodzie półsyntetyczną pochodną CPT, jako związek o zmniejszonej toksyczności w stosunku do CPT, który jest obecnie szeroko stosowany jako środek przeciwnowotworowy (nazwa generyczna: chlorowodorek irinotekanu).
Analogi kamptotecyny, takie jak CPT-11, można otrzymać przez chemiczną modyfikację CPT otrzymanej z surowców naturalnych.
Jednak ze względu na wyjątkowo niską ilość CPT otrzymywanej z surowców naturalnych, takich jak Camtotheca acuminata, stanowiącej substancję wyjściową, przewiduje się, że w związku z rosnącym popytem na CPT-11, który jest użyteczną pochodną, dostateczna podaż CPT będzie trudna niezależnie od podjętych środków i działań, takich jak zalesianie. Chociaż synteza totalna jest również badana, obecnie nie jest ona praktycznie stosowana.
Jako sposób syntezy totalnej znana jest metoda Shen, W. i in., przedstawiona na poniższym schemacie reakcji, na drodze reakcji Friedlandera aminopropiofenonu i tricyklicznego ketonu (J. Org. Chem. 1993, 58, 611-617 „Concise Total Syntheses of d1-Camptothecin i Related Anticancer Drugs, jakkolwiek występują tu pewne problemy, takie jak żmudność etapów, niedostateczna wydajność i możliwość syntezy jedynie racematu.
W międzyczasie Curran, D. P. i in. przeprowadzili syntezę totalną metodą wykorzystującą kaskadową cyklizację rodnikową aryloizonitrylu i jodopirydonu przedstawioną na poniższym schemacie reakcji (Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83 „A General Synthetic Approach to the (20S)-Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles), jednak pojawił się problem niedostatecznej wydajności reakcji cyklizacji i konieczności deprotekcji po przeprowadzeniu cyklizacji.
PL 218 065 B1
Dodatkowo, chociaż w powyższej syntezie Curran, D. P. i in. zsyntetyzowali 4-jodo-2-metoksy-6-trimetylosililopirydyno-3-karboksyaldehyd, półprodukt w syntezie tricyklicznego ketonu, tj. części CDE analogów CPT, zgodnie z poniższym schematem:
sposób ten jest bardzo niebezpieczny ze względu na konieczność przemysłowego stosowania dużych ilości łatwopalnego t-BuLi. Dodatkowo, wymagana jest temperatura reakcji -78°C. Wszystko to uniemożliwia powiększanie skali produkcyjnej. Ponadto, z uwagi na konieczność skomplikowanej kontroli temperatury w całym układzie reakcyjnym, nie jest to układ odpowiedni dla skali przemysłowej.
W patencie US nr 5 391 745 ujawniono podstawione analogi kamptotecyny o aktywności przeciw komórkom nowotworowym i sposób syntezy tych analogów. Sposób ten obejmuje reakcję Grignarda, reakcję utleniania i reakcję redukcji, w oddzielnych etapach, wychodząc z 2-nitroaryloaldehydu, z wytworzeniem 2-aminoaryloalkiloketonu, przy czym podstawnik w pozycji 5 ma takie samo znaczenie w kolejnych etapach.
W US nr 5 391 745 nie opisano zabezpieczenia/deprotekcji podstawnika w pozycji 5. Ponadto, w patencie US nr 5 391 745 nie opisano jednoczesnego przeprowadzenia redukcji grupy nitrowej, redukcji podwójnego wiązania i deprotekcji grupy ochronnej w pozycji 5. Ponieważ w patencie US nr 5 391 745 opisano jedynie wprowadzenie grupy OH po utworzeniu związku o 5-członowym pierścieniu, a wyżej wspomniane etapy, w przypadku związku mającego grupę OH, zwykle wymagają przyłączenia i odłączenia grupy ochronnej, US nr 5 391 745 nie ujawnia wytwarzania 2-aminoaryloalkiloketonu z grupą OH w pozycji 5, z 2-nitroaryloaldehydu, mającego grupę OH w pozycji 5, bez stosowania grupy ochronnej dla grupy OH.
Celem wynalazku jest efektywne dostarczenie kamptotecyny, która jest substratem dla chlorowodorku irinotekanu i różnego rodzaju pochodnych i analogów CPT, takich jak 7-etylo-10-hydroksykamptotecyna, która jest kluczowym półproduktem dla wytwarzania chlorowodorku irinotekanu na drodze realizowanej w praktyce syntezy totalnej. Bardziej konkretnie, celem wynalazku jest zsyntety4
PL 218 065 B1 zowanie półproduktu, odpowiadającego części AB szkieletu CPT, a mianowicie 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu oraz zsyntetyzowanie, przy zastosowaniu tego półproduktu, analogów kamptotecyny.
W tych okolicznościach, twórcy niniejszego wynalazku przeprowadzili obszerne badania i w konsekwencji, odnośnie do części stanowiącej pierścień AB, wytworzyli substrat, związek (a), (5-hydroksy-2-nitrobenzaldehyd):
i opracowali środki dla dostarczenia CPT i jej stabilnych pochodnych, przez efektywne wytworzenie 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu, odpowiadającego części szkieletu CPT stanowiącej pierścień AB oraz dysponując tricyklicznym ketonem, odpowiadającym części szkieletu CPT stanowiącej pierścień CDE, przedstawili proces syntezy totalnej, przez odpowiednie połączenie tych środków, bez stosowania substancji pochodzenia naturalnego, kończąc w ten sposób opracowanie wynalazku.
2'-amino-5'-hydroksypropiofenon, odpowiadający części szkieletu CPT stanowiącej pierścień AB, można wytwarzać sposobem obejmującym jeden lub więcej spośród następujących etapów:
(1) etap syntezy 5-benzyloksy-2-nitrobenzaldehydu (związek (b')) z 5-hydroksy-2-nitrobenzaldehydu (związek (a));
(2) etap syntezy 1-(5-benzyloksy-2-nitrofenolo)-2-propen-1-olu (związek (c')) ze związku (b');
(3) etap syntezy 1-(5-benzyloksy-2-nitrofenolo)-2-propen-1-onu (związek (d')) ze związku (c'); i (4) etap syntezy 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu (związek (e)) ze związku (d').
Jako typową drogę syntezy przedstawiono następującą drogę:
(gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą, którą można usunąć przez deprotekcję metodą redukcji katalitycznej), w której ze związku (a):
wytwarza się związek (b):
PL 218 065 B1 następnie, ze związku (b) wytwarza się związek (c):
następnie, ze związku (c) wytwarza się związek (d):
następnie, ze związku (d) wytwarza się związek (e):
gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak grupa benzylowa, którą można usunąć przez deprotekcję metodą redukcji katalitycznej, przy czym sposób ten obejmuje jeden lub więcej spośród etapów wybranych z grupy obejmującej:
(1) etap otrzymywania związku (b) przez zmieszanie związku (a), odczynnika benzylującego i zasady oraz mieszania tej mieszaniny w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w temperaturze wrzenia;
(2) etap otrzymywania związku (c) przez wkraplanie odczynnika Grignarda, takiego jak bromek winylomagnezowy, do związku (b) w atmosferze gazu obojętnego;
(3) etap otrzymywania związku (d) przez zmieszanie związku (c) i odczynnika utleniającego, takiego jak odczynnik Jones'a, ditlenek manganu lub kompleks TEMPO-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyno-1-oksyl)-podchloryn sodu i mieszanie mieszaniny;
(4) etap otrzymywania związku (e) przez katalityczną redukcję związku (d).
Gdy R oznacza grupę zabezpieczającą, którą można usunąć przez deprotekcję metodą redukcji katalitycznej, nie jest ona szczególnie ograniczona, ale typowe przykłady obejmują grupy zabezpieczające typu eteru benzylowego, jak benzyl, metoksybenzyl, 2,6-dimetylobenzyl, 4-nitrobenzyl oraz grupy zabezpieczające typu węglanu benzylu, jak benzyloksykarbonyl, chociaż korzystnie, ze względu na koszt odczynnika, stosowana jest grupa benzylowa.
Ponadto, jeśli chodzi o związek (a), który jest substratem, można stosować związek zsyntetyzowany znanymi sposobami, przekształcony chemicznie z podobnego związku, wyizolowany i oczyszczony z różnego typu substancji naturalnych oraz substancję naturalną zawierającą związek (a). Można również stosować odczynnik dostępny w handlu.
Ponadto, zamiast syntetyzować związek (e) na drodze powyższych etapów (1) do (4), można ze związku (a):
PL 218 065 B1 wytworzyć związek (c):
i ze związku (c) wytworzyć związek (d):
oraz ze związku (d) wytworzyć związek (e):
Na tej drodze syntetycznej związek (c) można otrzymać przez wkraplanie odczynnika Grignarda do związku (a) w atmosferze obojętnej. Następnie, związek (d) można otrzymać przez zmieszanie związku (c) i środka utleniającego i mieszanie tej mieszaniny, a związek (e) można otrzymać przez redukcję katalityczną związku (d). W tym przypadku można stosować ten odczynnik Grignarda i środek utleniający, co w powyższych etapach (2) i (3). Na tej drodze syntetycznej, ponieważ nie stosuje się grupy zabezpieczającej, można przeprowadzić po prostu syntezę części stanowiącej pierścień AB.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem, sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny charakteryzuje się tym, że obejmuje następujące etapy:
etap (I): ze związku (a):
wytwarza się związek (b):
przez zmieszanie związku (a), odczynnika benzylującego wybranego z grupy obejmującej chlorek benzylu, bromek benzylu, jodek benzylu, fenylodiazometan i węglan dibenzylu z zasadą wybraną z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu oraz mieszanie tej mieszaniny w rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia; następnie,
PL 218 065 B1 etap (2): ze związku (b) wytwarza się związek (c):
przez wkroplenie odczynnika Grignarda do związku (b) w atmosferze obojętnego gazu; następnie, etap (3): ze związku (c) wytwarza się związek (d):
przez zmieszanie związku (c) ze środkiem utleniającym i mieszanie tej mieszaniny; i w końcu etap (4): ze związku (d) wytwarza się związek (e):
przez katalityczną redukcję związku (d), przy użyciu katalizatora wybranego z grupy obejmującej paIlad-węgiel, wodorotlenek palladu-węgiel i rod-tlenek glinu, przy czym w powyższych wzorach R oznacza grupę zabezpieczającą, dającą się usunąć przez deprotekcję metodą katalitycznej redukcji, wybraną z grupy obejmującej grupę benzylową, grupę metoksylową, grupę 2,6-dimetylobenzylową, grupę 4-nitrobenzylową i grupę benzylokarbonyIową.
Korzystnie, grupą zabezpieczającą stosowaną w etapie (4) jest grupa benzylowa.
Korzystnie, rozpuszczalnikiem stosowanym w etapie (1) jest dimetyloformamid.
Korzystnie, odczynnikiem Grignarda stosowanym w etapie (2) jest bromek winylomagnezu.
Korzystnie, środkiem utleniającym stosowanym w etapie etapie (3) jest ditlenek manganu, odczynnik Jonesa lub TEMPO-podchloryn sodu.
Zakresem niniejszego wynalazku objęty jest również sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, w którym:
w etapie (1): ze związku (a):
wytwarza się związek (c):
PL 218 065 B1 przez wkroplenie odczynnika Grignarda do związku (a) w atmosferze obojętnego gazu; następnie, w etapie (2): ze związku (c) wytwarza się związek (d):
przez zmieszanie związku (c) i środka utleniającego i mieszanie tej mieszaniny; i w końcu w etapie (3), ze związku (d) wytwarza się związek (e):
przez katalityczną redukcję związku (d).
Korzystnie, odczynnikiem Grignarda stosowanym w etapie (1) jest bromek winylomagnezu.
Korzystnie, środkiem utleniającym stosowanym w etapie (2) ]est ditlenek manganu, odczynnik Jonesa lub TEMPO-podchloryn sodu.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzi sposób wytwarzania analogów kamptotecyny, który charakteryzuje się tym, że obejmuje etap wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu sposobami opisanymi powyżej oraz etap reakcji tak wytworzonego 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu z tricyklicznym ketonem.
Korzystnie, tricykliczny keton i 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon miesza się i otrzymaną mieszaninę poddaje się reakcji w atmosferze gazu obojętnego.
Odnośnie do półproduktów, w sposobie według wynalazku, o wzorach (c') i (d'), w których Bn oznacza grupę benzylową:
nie opisano dotychczas ich syntezy, a zatem, jako użyteczne nowe związki, są one również objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Poniżej objaśniono bardziej szczegółowo powyższe etapy (1) do (4).
Jak wskazano powyżej, w etapie (1), związek (a) rozpuszcza się lub zawiesza w rozpuszczalniku, następnie dodaje się odczynnik benzylujący i zasadę i ogrzewa się, mieszając, z wytworzeniem związku (b).
PL 218 065 B1
Jako rozpuszczalnik można stosować N,N-dimetyloformamid (DMF), sulfotlenek dimetylu, chloroform, acetonitryl, etanol, wodę i podobne, a szczególnie korzystny, ze względu na rozpuszczalność i reaktywność, jest DMF.
Stosuje się trzykrotną lub wyższą ilość DMF w stosunku do ilości związku (a), korzystnie w zakresie od 3- do 20-krotności.
Jako odczynnik benzylujący można stosować dowolny odczynnik benzylujący wybrany spośród chlorku benzylu, bromku benzylu, jodku benzylu, fenylodiazometanu i węglanu dibenzylu, a szczególnie korzystne jest stosowanie chlorku benzylu.
Stosowana ilość odczynnika benzylującego może być dobrana odpowiednio do danego odczynnika, a przykładowo, w przypadku chlorku benzylu jest on stosowany w ilości 1 do 5 równoważników w stosunku do związku (a), korzystnie 1 do 2 równoważników.
Jako zasadę można stosować dowolną zasadę wybraną spośród węglanu potasu, węglanu sodu, węglanu cezu, wodorotlenku potasu i wodorotlenku sodu podobne, a szczególnie korzystne jest stosowanie węglanu potasu.
Stosowana ilość zasady może być dobrana odpowiednio do danego odczynnika, przykładowo, w przypadku stosowania węglanu potasu, jest on stosowany w ilości 1 do 10 równoważników w stosunku do związku (a), korzystnie 1 do 4 równoważników.
Temperatura ogrzewania jest w zakresie 60 do 100°C, korzystnie 60 do 80°C.
Dodatkowo, czas reakcji jest w zakresie 0,5 do 24 godzin, korzystnie 1 do 20 godzin.
W etapie (2), związek (c) otrzymuje się przez wkraplanie odczynnika Grignarda do związku (b) w atmosferze gazu obojętnego.
Jako gaz obojętny można stosować dowolny gaz szlachetny, taki jak argon, hel, neon, krypton, ksenon, radon lub podobne lub gaz o niskiej reaktywności, taki jak azot, a szczególnie korzystne ze względu na koszty są argon i azot.
Można korzystnie stosować dowolny typowo stosowany odczynnik Grignarda. Przykłady konkretnych odczynników Grignarda obejmują bromek winylomagnezu, chlorek winylomagnezu, jodek winylomagnezu i podobne, a w szczególności bromek winylomagnezu.
Stosowana ilość odczynnika Grignarda może być dobrana odpowiednio do danego odczynnika, a w przypadku stosowania, przykładowo, bromku winylomagnezu, jest on stosowany w ilości 1 do 2 równoważników w stosunku do związku (b), korzystnie 1 do 1,5 równoważnika.
Chociaż synteza związku (c) jest możliwa zarówno w przypadku wkraplania odczynnika Grignarda do roztworu związku (b), jak i przeciwnie, wkraplania roztworu związku (b) do odczynnika Grignarda, dla zmniejszenia wytwarzania zredukowanego produktu ubocznego (dalej określanego jako związek (f):
(w którym R oznacza grupę zabezpieczającą, którą można usunąć przez deprotekcję metodą redukcji katalitycznej), korzystne jest wkraplanie odczynnika Grignarda do roztworu związku (b).
Rozpuszczalnik reakcji, na przykład tetrahydrofuran (dalej określany jako THF) może być w nadmiarze 10- do 100-krotnym, a dla zmniejszenia szczególnie wytwarzania alkoholu korzystny jest nadmiar 50- do 100-krotny.
Korzystnie, temperatura reakcji nie jest wyższa niż 10°C, a w celu zmniejszenia zwłaszcza wytwarzania alkoholu, korzystna jest temperatura -78 do -40°C.
Czas reakcji wynosi 0,1 do 3 godzin, a szczególnie korzystnie 0,5 do 1 godziny.
W etapie (3), związek (d) można otrzymać przez zmieszanie związku (c) ze środkiem utleniającym i mieszanie tej mieszaniny.
Można korzystnie stosować dowolny typowy znany środek utleniający. Przykłady takich środków utleniających obejmują ditlenek manganu, nadjodan Dessa-Martina, odczynnik Jonesa (Na2Cr2O7/H2SO4), PCC, PDC, DMSO/chlorek oksalilu/trietyloamina (utlenianie Swerna), TEMPO-podchloryn sodu i podobne, w szczególnie korzystnie można stosować ditlenek manganu, nadjodan Dessa-Martina, odczynnik Jonesa i TEMPO-podchloryn sodu.
PL 218 065 B1
Korzystnie, stosuje się środek utleniający przygotowany bezpośrednio przed użyciem, a przykładowo, w przypadku ditlenku manganu, sporządzony bezpośrednio przed użyciem z nadmanganianu potasu i siarczanu manganu.
Ilość stosowanego środka utleniającego może być dobrana odpowiednio do danego odczynnika, a przykładowo, w przypadku ditlenku manganu stosuje się go w ilości 2- do 50-krotnej w stosunku do związku (c), korzystnie 4- do 10-krotnej.
Jako rozpuszczalnik można korzystnie stosować na przykład, chloroform, chlorek metylenu, octan etylu, benzen, toluen i podobne, a w szczególności korzystne są chloroform i chlorek metylenu.
Rozpuszczalnik stosuje się w nadmiarze 5- do 50-krotnym, korzystnie 10- do 20-krotnym.
Czas reakcji wynosi 1 do 48 godzin, a szczególnie korzystnie 1 do 18 godzin.
W etapie (4), związek (e) otrzymuje się przez katalityczną redukcję związku (d).
Jako katalizator redukcji można stosować pallad na węglu, wodorotlenek palladu na węglu i rod na tlenku glinu, a szczególnie korzystne są pallad na węglu i wodorotlenek palladu na węglu.
Ilość katalizatora redukcji wynosi 0,01 do 0,5 równoważnika w stosunku do związku (d), korzystnie 0,05 do 0,2 równoważnika.
Można korzystnie stosować dowolny typowy znany rozpuszczalnik, jakkolwiek ze względu na rozpuszczalność korzystny jest octan etylu.
Rozpuszczalnik stosuje się w nadmiarze 5- do 50-krotnym, korzystnie 10- do 20-krotnym.
Czas reakcji wynosi 0,1 do 24 godzin, a szczególnie korzystnie 1 do 3 godzin.
Wynalazek umożliwia zatem, dzięki zastosowaniu wskazanych komponentów, efektywne wytworzenie 2-amino-5'-hydroksypropiofenonu, odpowiadającego części szkieletu CPT, stanowiącej pierścień AB i przeprowadzenie w praktyce syntezy totalnej.
Co do syntezy części szkieletu CPT, stanowiącej pierścień CDE, tricykliczny keton, można go wytwarzać sposobem obejmującym syntezę 3-formylo-4-jodo-2-metoksy-6-trimetylosililopirydyny (związek (l) ) z 2-metoksy-6-trimetylosililopirydyną (związek (k)) lub z 3-hydroksymetylo-4-jodo-2-metoksy-6-trimetylosililopirydyny (związek (v)), przez ulepszenie i optymalizację sposobu według następującej drogi syntezy:
(gdzie TMS oznacza grupę trimetylosililową, Me oznacza grupę metylową, Et oznacza grupę etylową, Pr oznacza grupę propylową i tBu oznacza grupę t-butylową), opracowanej na podstawie drogi Currana (Josien, H,; Ko, S. B.; Bom, D.: Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998, 4 67-83) i drogi Pharmacia & Upjohn (dalej określanej jako droga P & U; Heneger, K. E.; Ashford, S, W.; Baughman, T. A.; Sih,
PL 218 065 B1
J. C.; Gu, R. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597), które są obecnie znanymi drogami syntetycznymi. Ponieważ związek (v) jest produktem ubocznym, powstającym w syntezie 3-(2-butenyloksymetylo)-4-jodo-2-metoksy-6-trimetylosililopirydyny (związek (m)), w powyższej drodze syntezy związek (I) jest opisany dalej, w przebiegu procesu.
A zatem, tricykliczny keton do syntezy analogów kamptotecyny można wytwarzać sposobem, w którym:
ze związku (k):
lub ze związku (v):
wytwarza się związek (I):
po czym ze związku (I) wytwarza się związek (m):
następnie, ze związku (m) wytwarza się związek (n):
następnie, ze związku (n) wytwarza się związek (o)
PL 218 065 B1 następnie, ze związku (o) wytwarza się związek (p):
następnie, ze związku (p) wytwarza się związek (q):
następnie, ze związku (q) wytwarza się związek (r):
następnie, ze związku (r) wytwarza się związek (s):
następnie, ze związku (s) wytwarza się związek (t):
i w końcu ze związku (t) wytwarza się związek (h):
PL 218 065 B1 przy czym symbole w powyższych wzorach mają następujące znaczenie:
Me oznacza grupę metylową,
Et oznacza grupę etylową,
Pr oznacza grupę propylową, tBu oznacza grupę t-butylową), a
TMS oznacza grupę trimetylosililową, który to sposób obejmuje jeden lub więcej spośród etapów wybranych z grupy obejmującej:
(1) etap wytwarzania związku (I), przez zmieszanie związku (k), odczynnika litującego, odczynnika formylującego i odczynnika jodującego;
(2) etap wytwarzania związku (m), przez zmieszanie związku (I), alkoholu krotylowego, trietylosilanu i kwasu oraz reakcję tej mieszaniny, bez stosowania rozpuszczalnika;
(3) etap wytwarzania związku (I), przez zmieszanie związku (v), produktu ubocznego w etapie (2), ze środkiem utleniającym i zasadą;
(4) etap wytwarzania związku (n), przez zmieszanie związku (m), katalizatora palladowego, zasady i katalizatora przeniesienia fazowego oraz ogrzewanie tej mieszaniny w temperaturze wrzenia w rozpuszczalniku;
(5) etap wytwarzania związku (o), przez zmieszanie związku (n), katalizatora osmowego, współutleniacza, zasady i odczynnika asymetrycznego;
(6) etap wytwarzania związku (p), przez zmieszanie związku (o), zasady i jodu oraz ogrzewanie tej mieszaniny w temperaturze wrzenia, w ciekłej mieszaninie wody z alkoholem;
(7) etap wytwarzania związku (q), przez zmieszanie związku (p) i odczynnika desililująco-jodującego;
(8) etap wytwarzania związku (r), przez zmieszanie związku (q), katalizatora palladowego i zasady i reakcję tej mieszaniny w 1-propanolu, w atmosferze gazowego tlenku węgla;
(9) etap wytwarzania związku (s), przez zmieszanie związku (r) i odczynnika demetylującego oraz reakcję tej mieszaniny w temperaturze pokojowej;
(10) etap wytwarzania związku (t) przez reakcję związku (s), w obecności akrylanu t-butylu i zasady.
Co do związku wyjściowego (k), w powyższej drodze syntetycznej, można stosować związek wytworzony opisaną powyżej drogą Curran'a (Josien, H,; Ko, S. B.; Bom, D.: Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83), związek przekształcony chemicznie z podobnego związku wyizolowanego i oczyszczonego z różnych rodzajów substancji naturalnych lub samą substancję naturalną, zawierającą związek (k).
Można stosować proces wytwarzania tricyklicznego ketonu według powyższej drogi syntetycznej, który obejmuje jeden lub więcej etapów spośród 12 etapów o wskazanych poniżej cechach:
(1) w etapie syntezy 4-jodo-2-metoksy-6-trimetylosililo-3-pirydynokarboksyaldehydu (związek (I)) z 2-metoksy-6-trimetylosililopirydyną (związek (k)), jako zasadę stosuje się n-butylolit i reakcję prowadzi się w stałej temperaturze -30 do -40°C;
(2) w etapie syntezy 3-(2-butenyloksymetylo)-4-jodo-2-metoksy-6-trimetylosililopirydyny (związek (m)) ze związku (I), nie stosuje się rozpuszczalnika do rekcji;
(3) w etapie syntezy związku (I) z 3-hydroksymetylo-4-jodo-2-metoksy-6-trimetylosililłopirydyny (związek (v)), jako środek utleniający stosuje się TEMPO-podchloryn sodu;
(4) w etapie syntezy 4-etylo-8-metoksy-6-trimetylosililo-1H-pirano[3,4-c]pirydyny (związek (n)) ze związku (m), jako rozpuszczalnik do reakcji stosuje się mieszaninę eteru diizopropylowego, acetonitrylu i wody, a jako zasadę stosuje się N,N-diizopropyloetyloaminę;
(5) w etapie syntezy (S)-4-etylo-3,4-dihydro-3,4-dihydroksy-8-metoksy-6-trimetylosililo-1H-pirano[3,4-c]pirydyny (związek (o)) ze związku (n), jako katalizator osmowy stosuje się osmian (VI) potasu;
(6) w etapie syntezy (S)-4-etylo-3,4-dihydro-4-hydroksy-8-metoksy-6-trimetylosililo-3-okso-1H-pirano[3,4-c]pirydyny (związek (p)) ze związku (o), mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia z jodem (4 równoważniki);
(7) w etapie syntezy (S)-4-etylo-3,4-dihydro-4-hydroksy-6-jodo-8-metoksy-3-okso-1H-pirano[3,4-c]-pirydyny (związek (q)) ze związku (p), stosuje się N-chlorosukcynoimid-jodek sodu w kwasie octowym;
(8) w etapie chemicznego oczyszczania związku (q), do mieszaniny dodaje się roztwór zasady, taki jak wodny roztwór wodorotlenku sodu, do odczynu alkalicznego, przemywa rozpuszczalnikiem
PL 218 065 B1 organicznym, takim jak chloroform, a następnie warstwę wodną, po jej zakwaszeniu, ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform;
(9) w etapie optycznego oczyszczania związku (q), związek (q) rozpuszcza się w silnie polarnym rozpuszczalniku, takim jak chloroform i rozdziela na warstwy, przy użyciu rozpuszczalnika o niskiej polarności, takiego jak n-heksan, z wytworzeniem osadu, który usuwa się przez odsączenie, po czym przesącz zatęża się;
(10) w etapie syntezy (S)-4-etylo-3,4-dihydro-4-hydroksy-8-metoksy-3-okso-1H-pirano[3,4-c]pirydyno-6-karboksylanu propylu (dalej określany jako związek (r)) ze związku (q), jako katalizator palladowy stosuje się octan palladu;
(11) w etapie syntezy (S)-4-etylo-3,4,7,8-tetrahydro-4-hydroksy-3,8-diokso-1H-pirano[3,4-c]pirydyno-6-karboksyIanu propylu (dalej określany jako związek (s)) ze związku (r), reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej;
(12) w etapie syntezy (S)-4-etylo-3,4,8,10-tetrahydro-4,6-dihydroksy-3,10-diokso-1H-pirano[3,4-f]-indolidyno-7-karboksylanu 1,1-dimetyloetylu (związek (t)) ze związku (s), prowadzi się addycję Michaela, stosując węglan potasu.
Następnie, (13) w etapie otrzymywania SN-38 z (S)-4-etylo-7,8-dihydro-4-hydroksy-1H-pirano[3,4-f]indolidyno-3,6,10-(4H)-trionu (związek (h)) i związku (e), SN-38 można korzystnie otrzymać prowadząc reakcję w atmosferze gazu obojętnego.
Poniżej objaśniono bardziej szczegółowo powyższe 13 etapów.
W etapie (I), związek (k) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, po czym dodaje odczynniki litujący, formylujący i jodujący i miesza się, otrzymując związek (I).
Jako rozpuszczalnik można stosować tetrahydrofuran (THF), eter dietylowy, heksan, heptan i podobne, a szczególnie korzystnie THF ze względu na rozpuszczalność i reaktywność.
Można stosować dowolny ze znanych typowych odczynników litujących. Dla ilustracji przykładowo można wymienić n-butylolit, s-butylolit, t-butylolit, diizopropyloamidek litu (LDA), bis(trimetylosililo)amidek litu (LiHMDS) i podobne, a korzystnie stosuje się n-butylolit ze względu na łatwość manipulowania i reaktywność.
Ilość odczynnika litującego dobiera się w zależności od danego odczynnika, a przypadku stosowania przykładowo n-butylolitu, stosuje się 2 do 10 równoważników w stosunku do związku (k), korzystnie 2 do 5 równoważników.
Dla ilustracji, jako przykłady odczynników formylujących można wymienić N-formylo-N,N',N'-trimetyloetylenodiaminę, dimetyloformamid (DMF) i podobne, a korzystnie ze względu na późniejsze jodowanie stosuje się N-formylo-N,N',N'-trimetyloetylenodiaminę.
Ilość odczynnika formylujacego dobiera się w zależności od danego odczynnika, przykładowo, w przypadku stosowania N-formylo-N,N',N'-trimetyloetylenodiaminy stosuje się 1 do 10 równoważników w stosunku do związku (k), korzystnie 1 do 3 równoważników.
Jako odczynnik jodujący można stosować jod, N-jodosukcynoimid (NIS) i podobne, a szczególnie korzystny pod względem kosztu i reaktywności jest jod.
Stosuje się 1 do 10 równoważników odczynnika jodującego w stosunku do związku (k), korzystnie 1 do 5 równoważników.
Temperatura reakcji jest w zakresie od 0 do -78°C, korzystnie jest to stała temperatura w zakresie od -30 do -40°C.
W etapie (2), do związku (I) dodaje się alkohol krotylowy, trietylosilan i kwas i miesza się, bez stosowania rozpuszczalnika, otrzymując związek (m).
Alkohol krotylowy stosuje się w ilości 1 do 10 równoważników w stosunku do związku (k), korzystnie 2 do 5 równoważników.
Trietylosilan stosuje się w ilości 1 do 10 równoważników w stosunku do związku (k), korzystnie 1 do 4 równoważników.
Jako kwas można stosować kwas trifluorooctowy (TFA), kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas chlorowodorowy i podobne, a szczególnie korzystnie stosuje się TFA ze względu na jego reaktywność.
Co do ilości stosowanego kwasu, przykładowo, w przypadku TFA stosuje się 1 do 15 równoważników w stosunku do związku (I), korzystnie 5 do 10 równoważników.
W etapie (3), związek (I) można otrzymać przez rozpuszczenie związku (v), produktu ubocznego w etapie (2), w rozpuszczalniku, a następnie dodanie środka utleniającego i zasady oraz mieszanie.
PL 218 065 B1
Można korzystnie stosować dowolny typowo stosowany rozpuszczalnik. Przykładami takiego rozpuszczalnika są dichlorometan, chloroform, acetonitryl, toluen, n-heksan i podobne, a szczególnie korzystne ze względu na reaktywność są toluen i n-heksan.
Przykładami ilustrującymi środki utleniające są ditlenek manganu, nadjodan Dessa-Martina, odczynnik Jonesa (Na2Cr2O7/-H2SO4), PCC, PDC, DMSO-chlorek oksalilu-trietyloamina (utlenianie Swern'a), TEMPO-podchloryn i podobne, w szczególności korzystny jest TEMPO-podchloryn, a zwłaszcza TEMPO-podchloryn sodu.
Co do ilości środka utleniającego, przykładowo, w przypadku TEMPO-podchlorynu sodu, TEMPO stosuje się w ilości 0,001 do 0,1 równoważnika w stosunku do ilości związku (v), korzystnie 0,005 do 0,02 równoważnika. Dodatkowo, podchloryn sodu stosuje się w ilości 1 do 5 równoważników, korzystnie 1 do 2 równoważników.
Można korzystnie stosować dowolną typowo stosowaną zasadę. Przykładami ilustrującymi takie zasady są wodorowęglan sodu, węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu, wodorotlenek wapnia, trietyloamina i podobne, a szczególnie korzystny jest wodorowęglan sodu.
Co do ilości stosowanej zasady, przykładowo, w przypadku wodorowęglanu sodu stosuje się go w ilości 1 do 10 równoważników w stosunku do ilości związku (v), korzystnie 2 do 4 równoważników.
Temperatura reakcji jest w zakresie od -10 do 30°C, korzystnie w celu stłumienia reakcji ubocznej od -10 do 10°C.
Ponadto, czas reakcji jest w zakresie 0,5 do 10 godzin, korzystnie 0,5 do 5 godzin.
W etapie (4), związek (m) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, dodaje katalizator palladowy, zasadę i katalizator przeniesienia fazowego i ogrzewa do wrzenia, otrzymując związek (n).
Jako rozpuszczalnik można stosować acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), eter diizopropylowy (IPE), eter dietylowy, toluen, wodę i podobne, a szczególnie korzystne ze względu na reaktywność są acetonitryl, THF, IPE i woda, bardziej korzystnie THF lub mieszanina acetonitryl-IPE-woda.
Jako katalizator palladowy można korzystnie stosować octan palladu, tetrakis(trifenylofosfino)pallad, dichloro-bis-(trifenylofosfino)pallad, chlorek palladu i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest octan palladu.
Katalizator palladowy stosuje się w ilości 0,01 do 1 równoważnika w stosunku do ilości związku (m), korzystnie 0,05 do 0,2 równoważnika.
Można korzystnie stosować dowolną typowo stosowaną znaną zasadę. Przykładami ilustrującymi takie zasady są, przykładowo, węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, węglan cezu, trietyloamina (TEA), N,N-diizopropyloetyloamina (DIPEA), wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne, szczególnie korzystne są zaś węglan potasu i DIPEA.
Ilość stosowanej zasady wynosi, przykładowo, w przypadku DIPEA, 1 do 20 równoważników w stosunku do ilości związku (m), korzystnie 5 do 10 równoważników.
Jako katalizator przeniesienia fazowego można korzystnie stosować typowo stosowane czwartorzędowe sole amoniowe lub etery koronowe, szczególnie korzystnie bromek tetrabutylo-amoniowy.
Ilość stosowanego katalizatora przeniesienia fazowego wynosi, przykładowo, w przypadku bromku tetrabutyloamoniowego, 0,1 do 3 równoważników w stosunku do ilości związku (m), korzystnie 0,5 do 1,5 równoważnika.
Czas reakcji, w przypadku stosowania THE, jest w zakresie 1 do 20 godzin, korzystnie 4 do 10 godzin. W przypadku stosowania mieszaniny acetonitryl-IPE-woda jest on w zakresie 0,5 do 10 godzin, korzystnie 1 do 5 godzin.
W etapie (5), związek (n) rozpuszcza się w mieszaninie alkohol-woda, dodaje katalizator osmowy, współutleniacz, katalizator asymetryczny, zasadę i metanosulfonamid i miesza, otrzymując związek (o).
Przykładami alkoholi są metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol (IPA), 1-butanol, 2-butanol, alkohol t-butylowy i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest alkohol t-butylowy.
Jako katalizator osmowy można korzystnie stosować tetratlenek osmu, osmian (VI) potasu i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na łatwość manipulowania jest osmian (VI) potasu.
Ilość stosowanego katalizatora osmowego wynosi 0,001 do 0,1 równoważników w stosunku do ilości związku (n), korzystnie 0,002 do 0,01 równoważników.
Jako współutleniacz można korzystnie stosować heksacyjanożelazian (III) potasu, N-tlenek N-metylomorfoliny (NMO) i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest heksacyjanożelazian (III) potasu.
PL 218 065 B1
Ilość stosowanego współutleniacza, przykładowo, w przypadku heksacyjanożelazianu (III) potasu wynosi 1 do 10 równoważników w stosunku do ilości związku (n), korzystnie 2 do 5 równoważników.
Przykładami katalizatorów asymetrycznych są (DHQD)2PYR, (DHQD)2PHAL, (DHQD)2AQN i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na wydajność optyczną jest (DHQD)2PYR.
Ilość stosowanego katalizatora asymetrycznego, przykładowo, w przypadku (DHQD)2PYR wynosi 0,005 do 0,1 równoważników w stosunku do ilości związku (n), korzystnie 0,01 do 0,05 równoważników.
Jako zasadę można stosować węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, węglan cezu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest węglan potasu.
Ilość stosowanej zasady, przykładowo, w przypadku węglanu potasu wynosi 1 do 20 równoważników w stosunku do ilości związku (n), korzystnie 4 do 10 równoważników.
Metanosulfonamid stosuje się w ilości 0,1 do 5 równoważników w stosunku do ilości związku (n), korzystnie 0,5 do 2 równoważników.
Temperatura reakcji jest w zakresie od -10 do 30°C, korzystnie -10 do 10°C.
W etapie (6), związek (o) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, dodaje zasadę i jod i ogrzewa do wrzenia, otrzymując związek (p).
Przykłady rozpuszczalników obejmują metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol (IPA), wodę i podobne, a szczególnie korzystna ze względu na reaktywność jest mieszanina metanol-woda.
Jako zasadę można korzystnie stosować dowolną z typowo stosowanych zasad. Przykłady takich zasad obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, węglan cezu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne, a szczególnie korzystny jest węglan wapnia.
Ilość stosowanej zasady, przykładowo, w przypadku węglanu wapnia wynosi 1 do 10 równoważników w stosunku do ilości związku (o), korzystnie 2 do 5 równoważników.
Ilość stosowanego jodu wynosi 1 do 10 równoważników w stosunku do ilości związku (o), korzystnie 3 do 5 równoważników.
Ponadto, czas reakcji jest w zakresie 0,5 do 20 godzin, korzystnie 1 do 5 godzin.
W etapie (7), związek (p) rozpuszcza się w rozpuszczalniku i poddaje reakcji z układem jod-trifluorooctan srebra (dalej określany jako I2-CF3COOAg) lub układem N-chlorosukcynoimid-jodek sodu (dalej określany jako NCS-NaI), otrzymując związek (q).
Odnośnie do rozpuszczalnika, w przypadku I2-CF3COOAg korzystne są dichlorometan, czterochlorek węgla, chloroform i podobne, a w szczególności korzystny jest dichlorometan.
Ponadto, w przypadku NCS-NaI można stosować kwas octowy, acetonitryl i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest kwas octowy.
Odnośnie ilości I2-CF3COOAg, I2 stosuje się w ilości 1 do 10 równoważników w stosunku do ilości związku (p), korzystnie 2 do 4 równoważników. CF3COOAg stosuje się w ilości 1 do 10 równoważników, korzystnie 2 do 4 równoważników.
Odnośnie ilości NCS-NaI, NCS stosuje się w ilości 1 do 20 równoważników w stosunku do ilości związku (p), korzystnie 5 do 8 równoważników. NaI stosuje się w ilości 1 do 20 równoważników w stosunku do ilości związku (p), korzystnie 5 do 8 równoważników.
Temperatura reakcji w przypadku stosowania I2-CF3COOAg wynosi 10 do 60°C, korzystnie 20 do 40°C. W przypadku stosowania NCS-NaI temperatura reakcji wynosi 20°C do temperatury wrzenia, korzystnie 50 do 80°C.
Czas reakcji jest w zakresie 5 do 48 godzin, korzystnie 15 do 24 godzin.
W etapie (8), do związku (q) dodaje się zasadowy rozpuszczalnik, przykładowo, taki jak 0,2N roztwór wodny wodorotlenku sodu i miesza, otrzymując związek z otwartym pierścieniem laktonowym (związek (u)):
(w którym Me oznacza grupę metylową, a Et oznacza grupę etylową), który jest rozpuszczalny w wodnym roztworze zasadowym.
PL 218 065 B1
Podczas przemywania roztworu rozpuszczalnikiem organicznym, obojętno-zasadowa substancja przechodzi do warstwy organicznej. Warstwę organiczną oddziela się, następnie zakwasza się warstwę wodną kwasem i ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, odzyskując związek (q) z dobrą czystością.
Stężenie rozpuszczalnika zasadowego jest w zakresie 0,01 do 5N, korzystnie 0,1 do 1N, bardziej korzystnie 0,2 do 0,5N.
Przykłady stosowanych zasad obejmują wodorotlenek potasu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek sodu, węglan potasu, węglan sodu i podobne, szczególnie korzystny jest wodorotlenek sodu.
Jako rozpuszczalnik organiczny można korzystnie stosować dowolny z typowo stosowanych rozpuszczalników. Przykłady takich rozpuszczalników obejmują dichlorometan, chloroform, octan etylu, toluen, eter dietylowy, eter diizopropylowy i podobne, a szczególnie korzystne są dichlorometan i chloroform.
Przykładowe stosowane kwasy obejmują kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas fosforowy, kwas trifluorooctowy i podobne, a szczególnie korzystny jest kwas chlorowodorowy.
W etapie (9), związek (q) rozpuszcza się rozpuszczalniku silnie polarnym i rozwarstwia się za pomocą rozpuszczalnika niskopolarnego w celu strącenia kryształów, które przesącza się. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Otrzymane kryształy są racemiczne, a związek (q) bardziej optycznie czysty otrzymuje się jako pozostałość.
Jako rozpuszczalnik silnie polarny można stosować chloroform, dichlorometan, octan etylu, metanol, etanol, propanol i podobne, a szczególnie korzystnie chloroform.
Ilość stosowanego rozpuszczalnika silnie polarnego, przykładowo, w przypadku chloroformu, wynosi 1 do 10 ml, korzystnie 3 do 6 ml, na 1 g związku (q).
Przykłady rozpuszczalników słabo polarnych obejmują n-heksan, n-heptan, eter dietylowy i podobne, a szczególnie korzystny jest n-heksan.
Stosunek rozpuszczalnik silnie polarny:rozpuszczalnik słabo polarny, przykładowo, w przypadku mieszaniny chloroform: n-heksan, jest w zakresie 10:1 do 1:20, korzystnie 2:1 do 1:2.
Temperatura procedury krystalizacji jest nie wyższa niż temperatura pokojowa, korzystnie nie wyższa niż 5°C.
W etapie (10), związek (q) rozpuszcza się w 1-propanolu, dodaje katalizator palladowy i zasadę i poddaje reakcji w atmosferze tlenku węgla, otrzymując związek (r).
Jako katalizator palladowy można korzystnie stosować octan palladu, tetrakis-(trifenylofosfino)pallad, dichloro-bis(trifenylofosfino)pallad, chlorek palladu i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest octan palladu.
Ilość katalizatora palladowego wynosi 0,005 do 0,5 równoważników w stosunku do ilości związku (q), korzystnie 0,01 do 0,1 równoważnika.
Jako zasadę można korzystnie stosować dowolną z typowo stosowanych zasad. Przykłady takich zasad obejmują węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, węglan cezu, trietyloaminę (TEA), N,N-diizopropyloetyloaminę (DIPEA), wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne, a szczególnie korzystny jest węglan potasu.
Ilość stosowanej zasady wynosi, przykładowo, w przypadku węglanu potasu, 1 do 20 równoważników w stosunku do ilości związku (q), korzystnie 4 do 10 równoważników.
Temperatura reakcji jest w zakresie 20°C do temperatury wrzenia, korzystnie nie więcej niż 50°C do temperatury wrzenia.
W etapie (11), związek (r) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, dodaje odczynnik demetylujący poddaje reakcji w temperaturze pokojowej, otrzymując związek (s).
Jako rozpuszczalnik można stosować acetonitryl, chloroform, dichlorometan, toluen i podobne, a szczególnie korzystny jest acetonitryl.
Przykłady odczynników demetylujących obejmują chlorotrimetylosilan-jodek sodu, jodotrimetylosilan, kwas jodowodorowy, kwas bromowodorowy i podobne, a szczególnie korzystny jest chlorotrimetylosilan-jodek sodu.
Stosowana ilość odczynnika demetylującego wynosi, przykładowo, w przypadku mieszaniny chlorotrimetylosilan-jodek sodu, 1 do 10 równoważników w stosunku do ilości związku (r), korzystnie do 5 równoważników.
PL 218 065 B1
W etapie (12), związek (s) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, dodaje zasadę i miesza w atmosferze gazu obojętnego. Do otrzymanej mieszaniny wkrapla się akrylan t-butylu i miesza w atmosferze gazu obojętnego otrzymując związek (t).
Jako rozpuszczalnik, można korzystnie stosować sulfotlenek dimetylu (DMSO), N,N-dimetyloformamid (DMF) i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest DMSO.
Jako zasadę można stosować węglan potasu, węglan sodu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i podobne, a szczególnie korzystny jest węglan potasu.
Stosowana ilość zasady wynosi, przykładowo, w przypadku węglanu potasu, 1 do 20 równoważników w stosunku do ilości związku (s), korzystnie 2 do 5 równoważników.
Jako gaz obojętny można stosować dowolny gaz szlachetny, taki jak argon, hel, neon, krypton, ksenon, radon lub podobne, lub gaz o niskiej reaktywności, taki jak azot, korzystnie ze względu na koszty argon i azot.
Stosowana ilość akrylanu t-butylu wynosi 1 do 20 równoważników w stosunku do ilości związku (s), korzystnie 8 do 12 równoważników.
Temperatura reakcji jest w zakresie 20 do 80°C, korzystnie 40 do 60°C.
Czas reakcji jest w zakresie 5 do 48 godzin, a szczególnie jest nie dłuższy niż 24 godzin, dla uniknięcia w szczególności rozkładu wytworzonego związku (t).
W etapie (13), związek (h) i związek (e) rozpuszcza się w rozpuszczalniku, dodaje kwas i ogrzewa, mieszając w atmosferze gazu obojętnego, otrzymując SN-38.
Jako rozpuszczalnik można korzystnie stosować toluen, kwas octowy i podobne, a szczególnie korzystna jest mieszanina toluen-kwas octowy.
Jako gaz obojętny można stosować dowolny gaz szlachetny, taki jak argon, hel, neon, krypton, ksenon, radon lub podobne, lub gaz o niskiej reaktywności, taki jak azot, korzystnie ze względu na koszty argon i azot.
Jako kwas można stosować kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy i podobne, a szczególnie korzystny ze względu na reaktywność jest kwas toluenosulfonowy.
Stosowana ilość kwasu wynosi, przykładowo, w przypadku kwasu toluenosultonowego, 1 do 100 mg w stosunku do ilości 1 g związku (h), korzystnie 10 do 30 mg.
Stosowana ilość związku (e) wynosi 1 do 3 równoważników w stosunku do ilości związku (h), korzystnie 1 do 1,5 równoważnika.
Temperatura reakcji jest w zakresie 50°C do temperatury wrzenia, korzystnie 80°C do temperatury wrzenia.
Otrzymany powyżej opisanymi sposobami tricykliczny keton, stanowiący pierścień AB szkieletu CPT, można poddać reakcji z 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonem, stanowiącym pierścień CDE szkieletu CPT, otrzymanym sposobem według wynalazku, w celu przeprowadzenia syntezy totalnej CPT.
Ponadto, można wytwarzać analogi kamptotecyny przez reakcję związku (e), otrzymanego w etapie (4) lub na drodze syntetycznej opisanej poprzednio, z tricyklicznym ketonem, a jako taki keton tricykliczny można stosować przykładowo związek (h):
Poniżej wynalazek zostanie zilustrowany bardziej szczegółowo za pomocą przykładów, ale wynalazek nie jest do tych przykładów ograniczony.
P r z y k ł a d 1. Synteza związku (b')
w którym Bn oznacza grupę benzylową.
PL 218 065 B1
Związek (a) (38,5 g, 0,230 moli) rozpuszczono w 116 ml DMF lub acetonu. Do mieszanego roztworu związku (a) dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu węglan potasu (33,4 g, 0,242 moli, 2,1 równ.) i 27,8 ml (0,242 moli, 1,05 równ.) lub 59,95 ml (0,461 moli, 2 równ.) chlorku benzylu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C i energicznie mieszano przez 20 godzin, okresowo sprawdzając zawartość związku (a). Gdy nie wykrywano już związku (a), mieszaninę przesączono z odsysaniem.
Substancję stałą przemyto tym samym rozpuszczalnikiem, który stosowano do reakcji. Przesącz i przemywki połączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę (300 ml). Mieszaninę mieszano, a wytrącony osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Po wysuszeniu na powietrzu, przesączoną substancję rozpuszczono w 170 ml octanu etylu. Roztwór ten dodano z mieszaniem do 1 litra heksanu. Wytrąconą stałą substancję odsączono z odsysaniem, przemyto 300 ml mieszaniny octanu etylu i heksanu (1:10) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przeprowadzono eksperymenty (eksp.) 1 i 2, w których zmieniano ilość chlorku benzylu oraz eksp. 3, w którym jako rozpuszczalnik reakcji zastosowano aceton.
T a b e l a 1
Rozpuszczalnik reakcji Ilość chlorku benzylu Czas reakcji (godz.) Wydajność po wyizolowaniu
Eksp. 1 DMF 1,05 równ. 20 94%
Eksp. 2 DMF 2,00 równ. 1 94%
Eksp. 3 aceton 2,00 równ. 18 -
-: poniżej granicy wykrywalności
Jak pokazano w tabeli 1, gdy stosowano 1,05 równ. chlorku benzylu (eksp. 1), do zakończenia reakcji z wydajnością 94% potrzebne było 20 godzin. Gdy stosowano 2,00 równ. chlorku benzylu (eksp. 2), reakcja była zakończona w ciągu 1 godziny, a wydajność wynosiła 94%. Minimalną wymaganą dla reakcji ilością DMF była ilość trzykrotna, w przeciwnym razie mieszanie było zakłócane przez wytrącanie się w trakcie reakcji substancji stałej. Gdy jako rozpuszczalnik reakcji stosowano aceton, reakcja nie zachodziła nawet po 18 godzinach we wrzeniu.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: Inertsil ODS-2, 5 μm, 4,6 mm ID x 250 mm (GL science-made).
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Faza ruchoma: mieszanina woda:acetonitryl (1:1).
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Detekcja: 220 nm.
P r z y k ł a d 2. Synteza związku (c') (1)
w którym Bn oznacza grupę benzylową.
Związek (b') (1,0 g, 3,89 mmoli) rozpuszczono w 20 ml THF. Do chłodzonego lodem, mieszanego roztworu związku (b') w atmosferze argonu wkroplono, w ciągu 15 minut, bromek winylomagnezu (1,0M roztwór w THF, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 równ.). Podczas dodawania, temperaturę wewnętrzną utrzymywano w zakresie 3 do 10°C. Mieszano przez 1 godzinę, po czym roztwór reakcyjny dodano, z mieszaniem, do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (20 ml), a następnie do roztworu dodano 20 ml octanu etylu i 4 ml heksanu Otrzymaną warstwę organiczną przemyto kolejno
PL 218 065 B1 ml wody i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, po czym wysuszono nad 3 g siarczanu sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt reakcji A.
Roztwór Związku (b'), wytworzonego, jak opisano powyżej, w THF (20 ml) wkroplono, w ciągu minut, w atmosferze argonu do chłodzonego lodem roztworu bromku winylomagnezu (1,0M roztwór w THF, 5,84 ml).
Temperaturę wewnętrzną podczas dodawania utrzymywano w zakresie 3 do 10°C. Mieszano przez 1 godzinę, po czym roztwór reakcyjny dodano, z mieszaniem, do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (20 ml) i następnie do roztworu dodano 20 ml octanu etylu i 4 ml heksanu. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto 20 ml wody i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu oraz wysuszono nad 3 g siarczanu sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt reakcji B.
Produkty reakcji A i B oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:heksan = 1:20), otrzymując produkt reakcji A z eksp. 4 oraz, odpowiednio, produkt reakcji B z eksp. 5.
T a b e l a 2
Wydajność związku (c') Wydajność związku (f) (pole pod pikiem, %)
Eksp. 4 84,0% 3,5%
Eksp. 5 26,8% 11,3%
Jak pokazano w tabeli 2, gdy do roztworu związku (b') dodano odczynnik Grignarda, wydajność produktu wzrosła o 57% i tworzenie produktu ubocznego, związku (f), zostało stłumione.
Warunki robocze HPLC; patrz przykład 1.
P r z y k ł a d 3. Synteza związku (c') (2)
Związek (b') (1,0 g, 3,89 mmoli) rozpuszczono w 10 do 100 ml THF. Do mieszanego roztworu Związku (b') wkroplono w atmosferze argonu, w ciągu 15 minut, bromek winylomagnezu (1,0M w THF, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 równ.).
Mieszano przez 1 godzinę, po czym roztwór reakcyjny dodano z mieszaniem do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (20 ml), następnie do roztworu dodano 20 ml octanu etylu i 4 ml heksanu, warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno 20 ml wody i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu oraz wysuszono nad 3 g siarczanu sodu.
Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie 2 (eksp. 4 i 5).
Eksp. 6 przedstawia wyniki reakcji w temperaturze 20°C, przy zastosowaniu 20-krotnej ilości rozpuszczalnika.
Eksp. 7 do 9 przedstawiają wyniki reakcji w temperaturze 3°C, przy zastosowaniu, odpowiednio, 10-krotnej, 40-krotnej i 100-krotnej ilości rozpuszczalnika. Wyniki reakcji zestawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Temperatura reakcji Ilość rozpuszczalnika Wydajność związku (c') (pole pod pikiem, %) Wydajność związku (f) (pole pod pikiem, %)
Eksp. 4 3°C 20-krotna 84,0% 3,5%
Eksp. 6 20°C 20-krotna 68,7% 4,8%
Eksp. 7 3°C 10-krotna 81,1% 5,7%
Eksp. 8 3°C 40-krotna 88,6% 3,5%
Eksp. 9 3°C 100-krotna 90,2% 2,8%
Jak pokazano w tabeli 3, gdy reakcję prowadzono w temperaturze 10°C lub niższej, bardziej korzystnie 5°C lub niższej, tworzenie związku (f) było stłumione, a wydajność związku (c') wzrosła o 15% lub więcej. Gdy stosowano 100-krotną ilość rozpuszczalnika (eksp. 9), tworzenie związku (f) było stłumione i wydajność związku (c') wzrosła o 6%. Warunki robocze HPLC; patrz przykład 1.
PL 218 065 B1
P r z y k ł a d
4. Synteza związku (d') (1)
w którym Bn oznacza grupę benzylową.
(1) Wytwarzanie ditlenku manganu
Do wodnego roztworu nadmanganianu potasu (96,0 g/600 ml, 0,607 moli) dodano w temperaturze pokojowej, z mieszaniem, wodny roztwór pięciowodnego siarczanu manganu (122 g/150 ml, 0,506 moli) i 117 ml 40% roztworu wodorotlenku sodu. Mieszano przez 18 godzin, po czym stałą substancję odsączono z odsysaniem i przemyto wodą. Otrzymaną substancję stałą wysuszono na powietrzu, otrzymując 91,2 g ditlenku manganu.
(2) Synteza związku (d')
Związek (c') (2,00 g, 7,02 mmoli) rozpuszczono w 20 ml chloroformu, dichlorometanu lub octanu etylu. Do energicznie mieszanego roztworu związku (c') dodano w temperaturze 25°C w atmosferze argonu 8,00 g ditlenku manganu (4-krotna ilość, 92,0 mmoli, 13 równ.), wytworzonego powyżej opisaną metodą. Mieszaninę energicznie mieszano przez 15 godzin. Gdy nie wykrywano już substratu, mieszaninę przesączono z odsysaniem. Otrzymaną substancję stałą przemyto 20 ml chloroformu. Przesącz i przemywki połączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano eksp. 10 do 12.
T a b e l a 4
Rozpuszczalnik reakcji Czas reakcji (godz.) Pozostały substrat (pole pod pikiem, %) Wydajność
Eksp. 10 chloroform 15 - 91%
Eksp. 11 dichlorometan 3 - 79%
Eksp. 12 octan etylu 24 8% -
-: poniżej granicy wykrywalności
Jak pokazano w tabeli 4, gdy jako rozpuszczalnik reakcji stosowano chloroform lub dichlorometan, Związek (d') zsyntetyzowano z dobrą wydajnością. W szczególności, czas reakcji skrócił się do jednej trzeciej, gdy jako rozpuszczalnik reakcji stosowano dichlorometan. Z drugiej strony, gdy stosowano octan etylu, związek (c') pozostał nawet po 24 godzinach.
P r z y k ł a d 5. Synteza Związku (d') (2)
Do energicznie mieszanej, chłodzonej lodem mieszaniny 7,0 g (3,5 mmoli) związku (c'), toluenu (70 ml), octanu etylu (70 ml), wody (10 ml) i 38,3 mg (1% mol.) TEMPO dodano, chłodząc lodem (w temperaturze 2 do 6°C, 55 min), wodny roztwór podchloryn sodu (dostępny chlor minimum 5,0%; 42 ml) i wodny roztwór wodorowęglanu sodu (7,1 g w 60 ml wody). Po 5 minutach wykryto 0,4% substratu (HPLC, % pola pod pikiem). Mieszaninę odstawiono, oddzielono warstwę organiczną i przemyto kolejno mieszaniną jodku potasu i wodorosiarczanu potasu (żółty czerwono-brązowy), nasyconym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, następnie wodą. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,4 g związku (d' ) (wydajność 91%, czystość 92,6% według HPLC), który oczyszczono przez krystalizację z mieszaniny metanolu i wody (25:1), otrzymując 2,3 g oczyszczonego związku (d') (wychodząc z 3,0 g; oczyszczony związek (d'), 2,3 g, odzysk: 77%, czystość: 95,2% według HPLC).
Warunki robocze HPLC; jak w przykładzie 1.
PL 218 065 B1
P r z y k ł a d 6. Synteza związku (e)
Ο 0 0
(d) (θ) (g) w którym Bn oznacza grupę benzylową.
Do chłodzonego lodem, mieszanego roztworu 1,84 g (6,50 mmoli) związku (d' ) w 37 ml octanu etylu, dodano w atmosferze argonu 0,69 g (0,65 mmol, 10% mol.) 10% palladu na węglu. Mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze 25°C w atmosferze wodoru i okresowo pobierano próbkę mieszaniny do HPLC. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano. Otrzymano eksp. 13 do 14.
T a b e l a 5
Czas reakcji Wydajność związku (e) Wydajność związku (g) (pole pod pikiem, %)
Eksp. 13 0,1 godziny 71% 14%
Eksp. 14 13 godzin 81% 0%
Jak pokazano w tabeli 5, reakcję prowadzono przez dłużej niż 13 godzin, wydajność związku (e) wzrosła o 10% i tworzenie produktu ubocznego, związku (g), było stłumione.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: Inertsil ODS-2, 5 μm, 4,6 mm ID x 250 mm (GL science-made).
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Faza ruchoma: mieszanina woda:acetonitryl (1:1).
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 7. Cały proces syntezy 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu
Cały proces syntezy 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu jest następujący.
(1) Synteza związku (b')
Związek (a) (1,00 g, 5,98 mmoli) rozpuszczono w 3 ml DMF. Do mieszanego roztworu związku (a) dodano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu węglan potasu (0,87 g, 6,28 mmoli, 2,1 równ.) i 0,72 ml (6,28 mmoli, 1,05 równ.) chlorku benzylu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzewano w 60°C i energicznie mieszano przez 20 godzin, okresowo sprawdzając zawartość związku (a) za pomocą HPLC. Gdy nie wykrywano już związku (a), mieszaninę przesączono z odsysaniem. Substancję stałą przemyto 3 ml DMF. Przesącz i przemywki połączono i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po odparowaniu, pozostałość dodano do 100 ml wody. Mieszaninę mieszano krótko, po czym nierozpuszczalną substancję odsączono z odsysaniem i wysuszono na powietrzu. Po wysuszeniu na powietrzu, substancję wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (1 mm Hg, w temperaturze 20°C), otrzymując 1,4 5 g (wydajność 95%) związku (b') w postaci jasnożółtego osadu. Właściwości fizyczne związku (b'), w tym widmo NMR, były następujące.
Związek (b'); t.t. 71-73°C.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 5,21 (2H, s, PhCH2O), 7,21 (1H, dd, J = 2,8, 9,3 Hz), 7,35-7,44 (6H, m), 8,16 (1Η, d, J = 9,3 Hz), 10,48 (1Η, s, CHO).
IR (KBr): 1250, 1333, 1514, 1589, 1697 cm-1.
EI-MS: m/z 257 (M+).
(2) Synteza Związku (c')
Związek (b') (1,0 g, 3,89 mmoli) rozpuszczono w 20 ml THF. Do chłodzonego lodem, mieszanego roztworu związku (b') w atmosferze argonu wkroplono w ciągu 15 minut roztwór bromku winylomagnezu (1,0M roztwór w THF, 5,84 ml, 5,84 mmoli, 1,5 równ.). Podczas dodawania, temperaturę wewnętrzną utrzymywano w zakresie 3 do 10°C. Mieszano przez 1 godzinę, po czym roztwór reakcyjPL 218 065 B1 ny dodano do mieszanego nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Następnie, dodano 20 ml octanu etylu i 4 ml heksanu i warstwę organiczną oddzielono i przemyto 20 ml wody i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad 3 g siarczanu sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (1,19 g) oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu:heksan = 1:10), otrzymując 0,93 g związku (c') (wydajność 84%) w postaci pomarańczowego osadu. Właściwości fizyczne związku (b'), w tym widmo NMR, były następujące.
Związek (c'); t.t. 60-63°C.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 5,15 (2H, s, PhCH2O), 5,22-5,26 (1H, m), 5,39-5,44 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,06 (1H, ddd, J = 5,1, 10,5, 15,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,9, 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,35-7,44 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 3298, 1614, 1582, 1506, 1292, 1229 cm-1.
EI-MS: m/z 285 (M+).
(3) Synteza związku (d')
Związek (c') (2,00 g, 7,02 mmoli) rozpuszczono w 20 ml chloroformu. Do energicznie mieszanego roztworu związku (c') w temperaturze 25°C w atmosferze argonu dodano ditlenek manganu (8,00 g, 4-krotna ilość, 92,0 moli, 13 równ.). Mieszaninę energicznie mieszano przez 15 godzin. Gdy nie wykrywano już substratu, mieszaninę przesączono z odsysaniem. Otrzymaną substancję stałą przemyto 20 ml chloroformu. Przesącz i przemywki połączono, i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym(octan etylu: heksan = 1:20), otrzymując 1,88 g związku (d') (wydajność 95%) w postaci białego osadu. Właściwości fizyczne związku (b'), w tym widmo NMR, były następujące.
Związek (d'); t.t. 84-85°C.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5,17 (2H, s, PhCH2O), 5,83 (1H, d, J = 17,7 Hz), 6,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10,6, 17,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,37-7,43 (5H, m), 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz).
IR (KBr): 1686, 1578, 1506, 1342, 1244 cm-1.
EI-MS: m/z 283 (M+).
(4) Synteza związku (e)
Do chłodzonego lodem mieszanego roztworu 1,84 g (6,50 mmoli) związku (d') w 37 ml octanu etylu, dodano w atmosferze argonu 0,69 g (0,65 mmol, 10 mol%) 10% palladu na węglu. Mieszaninę energicznie mieszano w temperaturze 25°C w atmosferze wodoru. Mieszano przez 13 godzin, po czym katalizator usunięto z mieszaniny reakcyjnej przez odsączenie. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,87 g (wydajność 81%, czystość 91,14% według HPLC) surowego produktu w postaci pomarańczowego osadu. 500 mg otrzymanego produktu reakcji oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (octan etylu: heksan = 1:10 1:4), otrzymując 421 mg związku (e) (wydajność 84%, czystość 95,59% według HPLC) w postaci żółtego osadu. Właściwości fizyczne związku (b'), w tym widmo NMR, były następujące.
Związek (e); t.t. 131-140°C.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93 (2H, q, J= 7,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9, 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz).
IR (KBr) : 3379, 3296, 1670, 1447, 1194 cm-1.
EI-MS: m/z 165 (M+).
P r z y k ł a d 8. Metoda syntezy związku (e) bez grupy ochronnej R (1) Synteza związku (c) ze związku (a):
Związek (a) (500 mg, 2,99 mmoli) rozpuszczono w 15 ml THF. Do chłodzonego lodem, mieszanego roztworu związku (a), wkroplono, w ciągu około 5 minut, w atmosferze argonu, bromek winylomagnezu (1,0M roztwór w THF, 7,5 ml, 7,5 mmol, 2,5 równ.). Mieszano przez 1 godzinę, po czym mie24
PL 218 065 B1 szaninę reakcyjną dodano do chłodzonego lodem kwasu chlorowodorowego o stężeniu 1 mol/I (30 ml).
Następnie, dodano 30 ml octanu etylu i 5 ml heksanu, warstwę organiczną oddzielono i przemyto ml wody i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad 3 g siarczanu sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym(octan etylu : heksan = 1:10 1:3), otrzymując 541 mg
Związku (c) (wydajność 93%) w postaci żółto-brązowego osadu.
Związek (c) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 5,22-5,26 (1H, m), 5,35-5,40 (1H, m), 5,90-5,92 (1H, m), 6,06 (1H, ddd, J = 5,2, 10,5, 15,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,7, 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,00 (1H, d, J =
9,0 Hz).
(2) Synteza związku (d) ze związku (c)
Związek (c) (1,00 g, 5,13 mmoli) rozpuszczono w 8 ml acetonu. Do chłodzonego lodem roztworu związku (c) dodano podczas mieszania odczynnik Jonesa (3,0 ml, 5 mmoli, 1,5 równ.). Mieszano przez 0,5 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano trzy kostki lodu i nasycony wodny roztwór wodorosiarczanu sodu (5 ml). Następnie, dodano 50 ml octanu etylu i 5 ml heksanu, warstwę oddzielono i przemyto kolejno 50 ml wody i nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad 5 g siarczanu sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,82 g związku (d) (wydajność 83%).
Związek (d) 1H-NMR (400MHz, DMSOd6) δ 5,84 (1H, d, J = 17,6 Hz), 6,11 (1H, d, J = 10,7 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 10,7, 17,7 Hz), 6,75 (1H, d, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dd, 9,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,1 Hz), 11,4 (1H, s).
(3) Synteza związku (e) ze związku (d)
Związek (d'') (100 mg, 0,513 mmoli) rozpuszczono w 1 ml octanu etylu. Do chłodzonego lodem roztworu dodano w atmosferze argonu, z mieszaniem, 55 mg (0,0513 mmoli, 10 mol%) 10% palladu na węglu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 18 godzin. Katalizator odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 64 mg związku (e) (wydajność 76%) w postaci żółtego osadu.
P r z y k ł a d 9. Synteza 7-etyIo-10-hydroksykamptotecyny (SN-38)
PL 218 065 B1
Związek (e) (0,36 g, 2,14 mmoli), otrzymany w przykładzie 7 i związek (h) (0,50 g, 1,82 mmoli) zawieszono w mieszaninie kwasu octowego i toluenu (AcOH-toluen; 1:1,10 ml). Do zawiesiny dodano w temperaturze pokojowej monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego (p-TsOH · H2O; 10 mg) i mieszaninę mieszano w 100°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano toluen (10 ml) i mieszaninę ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano aceton (9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej 2 godziny, nierozpuszczalną substancję odsączono i przemyto acetonem (2 ml, dwa razy). Odsączoną substancję wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując SN-38 (0,63 g, czystość 97,7% według HPLC, wydajność 8 9%) w postaci czarnego osadu.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: Inertsil ODS-2, 5 μm, 4,6 mm ID x 250 mm (CL science-made).
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: metanoI-acetonitryl-10 mM diwodorofosforan potasu (1:1:3).
Detekcja: 254 nm SN-38.
1H-NMR (400MHz, CDCI3) δ 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH2O), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7, 34-7,39 (3H, m).
P r z y k ł a d 10. Synteza 7-etylo-10-[4-(1-piperydyno)-1-piperydyno]karbonyloksykamptotecyny (SN-38B-11)
SN-38B-11 (1,22 g, 2,08 mmol, wydajność 89%, czystość enancjomeryczna 99,8% ee) otrzymano z SN-38 (0,91 g, 2,32 mmoli) zsyntetyzowanego w przykładzie 9 na drodze procedury opisanej w literaturze (Sawada, S.; Okajima, S.; Aiyama, R.; Nokata, K.; Furuta, T.; Yokokura, T.; Sugino, E.; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446).
Warunki robocze chiralnej HPLC
Kolumna: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,46 cm ID x 25 cm (# ODHOCE-AK031).
Kartridż ochronny: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,4 cm ID x 1 cm.
Nastrzyk: 10 μg/10 μL.
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: mieszanina dimetyloamina:heksan:etanol (1:250:250).
Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 11. Synteza 7-etylo-10-[4-(1-piperydyno)-1-piperydyno]karbonyloksykamptotecyny (CPT-11)
PL 218 065 B1
SN-38B-11 (1,00 g, 1,7 mmoli) otrzymany w przykładzie 10 zawieszono w 1/10N kwasie chlorowodorowym (20 ml, 2,0 mmoli) i zawiesinę ogrzewano w około 80°C w celu rozpuszczenia. Do roztworu dodano acetonitryl (100 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Wytrącony osad odsączono, wysuszono i nawilgocono, w warunkach RH = 75%, otrzymując
CPT-11 (0,95 mg, wydajność 89,8%) w postaci jasnożółtego, krystalicznego proszku.
P r z y k ł a d 12 - referencyjny. Synteza związku (I) (1)
Związek (I) otrzymano przez formylowanie związku (k) w temperaturze około -30°C lub -20°C n-butylolitem i N-formylo-N,N',N'-trimetyloetylenodiaminą, po czym jodowano w temperaturze około -30°C lub -20°C n-butylolitem i jodem. Związek (k) (5,0 g; 0,028 moli) rozpuszczono w bezwodnym THF (około 66 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury około -30°C lub -20°C. Do roztworu wkroplono n-butylolit (1,6 mol/l w heksanie; 21,2 ml, 0,034 moli, 1,2 równ.) i mieszaninę mieszano podczas chłodzenia. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano N-formyIo-N,N',N'-trimetyloetylenodiaminę (4,4 g, 0,0034 moli, 1,2 równ.) jako odczynnik formylujący i mieszaninę mieszano podczas chłodzenia. Do mieszaniny wkroplono n-butylolit (1,6 mol/l w heksanie; 35 ml, 0,05 moli, 1,2 równ.) i mieszano w temperaturze wskazanej w tabeli 6. Następnie, do mieszanej mieszaniny wkroplono jod (18,4 g) w bezwodnym THF (19 ml). Do mieszaniny dodano wodny roztwór wodorosiarczynu sodu (12 g w 200 ml). Mieszano, po czym wyodrębnioną warstwę organiczną (heksan) analizowano za pomocą HPLC. Wyniki przedstawiono w tabeli 6.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: Capcell Pack ODS UG120, 4,6 mm ID x 150 mm.
Faza ruchoma: mieszanina 50 mM diwodorofosforan potasu:acetonitryl (9:11).
Detekcja: 220 nm.
Szybkość przepływu: około 1 ml/min.
Temperatura: temperatura pokojowa.
T a b e l a 6
Formylowanie (°C)1) Czas reakcji (h) Jodowanie (°C)1) Czas reakcji (godz.) Związek (k)3) Związek (I? Wydajność (%)4)
Eksp. 15 -48 do -30 -32 do -29 3,0 -70 do -65 około -75 0,3 nt5) 67,8 70,6
Eksp. 16 -35 do -28 około -35 1,0 -30 do -20 -35 do -25 0,5 5,9 67,8 71,9
Eksp. 17 -20 do -15 -20 do -15 2,0 -10 do -5 -10 do -5 0,5 6,2 70,5 66,7
Eksp. 18 -10 do -5 -10 do -5 3,0 -10 do 0 -10 do 0 0,5 3,4 77.6 63,7
1) Wartości górne pokazują rzeczywistą temperaturę wewnętrzną podczas dodawania. Wartości dolne pokazują rzeczywistą temperaturę wewnętrzną podczas mieszania 2) Eksp. 15: wyniki eksperymentu w warunkach opisanych 3) % pola powierzchni 4) Wydajności skorygowane z uwzględnieniem czystości (HPLC; pole pod pikiem, %) 5) NT: Nie testowano
Jak pokazano w tabeli 6, związek (I) otrzymany został z wydajnością 60% lub większą, gdy jako odczynnik litujący stosowano n-butylolit. Jak pokazuje eksp. 16, wykazano, że reakcja przebiega w stałej temperaturze -40 C do -30 C z dobrą wydajnością (powyżej 70%).
P r z y k ł a d 13 - referencyjny. Oczyszczanie związku (I) (przemywanie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym)
Związek (k) (5,0 g, 0,028 moli) rozpuszczono w bezwodnym THF (około 66 ml). Reakcję prowadzono tak, jak opisano w przykładzie 12, w stałej temperaturze około -35°C. Warstwę n-heksanową, otrzymaną z mieszaniny reakcyjnej, przemyto rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym (taka sama ilość, co warstwy organicznej). Po przemyciu, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i część przesączu analizowano za pomocą HPLC w warunkach podanych w przykładzie 12. Wyniki przedstawiono w tabeli 7.
PL 218 065 B1
T a b e l a 7
Wyniki analizy warstwy heksanowej po przemyciu rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym
Warstwa heksanowa (ml) HCI (mol/l) Pozostałość (g) Związek (k)2) MTPC2,3) Związek (I)2) Odzysk (%)
25 .4) 1,5 6,0 11,8 54,7 -
50 0,1 2,9 6,6 12.4 58,7 100
50 1,0 2,6 1,8 13,0 61,2 100
50 2,5 2,6 0,4 12,6 62,4 100
50 3,5 2,6 0,2 12,7 64,2 100
1) Warstwę heksanową otrzymaną z mieszaniny reakcyjnej podzielono na 5 części (25 ml mieszaniny nietkniętej i 4 części po 50 ml do przemywania). Każdą z części 50 ml przemyto rozcieńczonym HCl jak wskazano w Tabeli 7 i odzyskane warstwy heksanowe analizowano za pomocą HPLC 2) pole pod pikiem, % 3) MTPC; 2-metoksy-6-trimetylosililopirydyno 3-karboksyaldehyd 4) Nie przemywano
Jak pokazano w tabeli 7, związek (k) usunięto prawie całkowicie przez przemywanie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym. Gdy do przemywania stosowano kwas chlorowodorowy o stężeniu 1,0 mol/ml i bardziej stężony, związek (I) otrzymano z dobrą czystością. 2-Metoksy-6-trimetylosililopirydyno-3-karboksyaldehyd (MTPC), formylowany półprodukt związku (k) tą metodą był trudny do usunięcia.
P r z y k ł a d 14 - referencyjny. Oczyszczanie związku (I) (stopniowe przemywanie rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym)
Związek (k) (5,0 g, 0,028 moli) rozpuszczono w bezwodnym THF (około 66 ml). Reakcję prowadzono tak, jak opisano w przykładzie 12, w stałej temperaturze około -35°C.
Warstwę heksanową otrzymaną z mieszaniny reakcyjnej przemywano kolejno (z góry do dołu) rozcieńczonym kwasem chlorowodorowy wskazanym w tabeli 8 (ta sama ilość, co warstwy organicznej).
Po przemyciu, zakwaszoną warstwę wodną oddzielono, zobojętniono węglanem sodu i następnie ekstrahowano n-heksanem. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i część przesączu analizowano za pomocą HPLC w warunkach podanych w przykładzie 12. Wyniki zestawiono w tabeli 8.
T a b e l a 8
Wyniki analizy ekstraktów heksanowych z zobojętnionej warstwy wodnej, którą otrzymano przez przemywanie pierwotnej warstwy heksanowej rozcieńczonym kwasem chlorowodorowym w kolejności, jak następuje (od góry do dołu)
HCI (mol/l) Pozostałość (g)1) Związek (k)2) Związek (I)2) Odzysk (%)
Przemywanie wodą - NT3) NT -
0,1 0,40 24.9 10,7 -
0,1 0,04 NT NT -
1,0 0,21 67,0 13.7 -
2,5 0,28 71,0 3,0 -
5,0 0,54 13,0 4,0 -
Pozostałość4) 7,27 ND5) 77,9 98,3
1) Każdą z przemywek rozcieńczonym HCl zobojętniano węglanem sodu i mieszaninę ekstrahowano n-heksanem. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha 2) HPLC (pole pod pikiem, %) 3) Nie testowano 4) Pozostałość warstwy heksanowej po kolejnych przemywaniach 5) Nie wykryto: poniżej granicy wykrywalności
Jak pokazano w tabeli 8, warstwę heksanową korzystnie oczyszczano przez wielokrotne przemywanie kwasem chlorowodorowym o różnych stężeniach, otrzymując związek (I) o wysokiej czystości.
PL 218 065 B1
P r z y k ł a d 15 - referencyjny. Oczyszczanie związku (I) (oczyszczanie przez destylację)
Związek (k) (5,0 g, 0,028 moli) rozpuszczono w bezwodnym THF (około 66 ml).
Reakcję prowadzono tak, jak opisano w przykładzie 12, w stałej temperaturze około -35°C.
Otrzymaną mieszaninę reakcyjną (warstwa n-heksanowa) odzyskano i destylowano w 81 do
99°C pod zmniejszonym ciśnieniem (około 0,35 mm Hg). Po destylacji, pozostałość w naczyniu destylacyjnym oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując n-heksanem i następnie mieszaniną n-heksan i octan etylu (50:1), otrzymując oczyszczony produkt.
Pozostałość i oczyszczony produkt analizowano za pomocą HPLC w poniższych warunkach. Wyniki przedstawiono w tabeli 9.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: Capcell Pack ODS UG120, 4,6 mm ID x 150 mm.
Faza ruchoma: mieszanina 50 mM diwodorofosforan potasu:acetonitryl (1:1).
Długość fali: 220 nm.
Szybkość przepływu: około 1 ml/min.
Temperatura: temperatura pokojowa.
T a b e l a 9
Wyniki analizy frakcji z destylacji pozostałości warstwy heksanowej
(g) Związek (k)1) MTPC1) Związek (I)1) Odzysk(%)
Mieszanina nietknięta - 3,6 13,5 71,5 -
Frakcja -1 0,19 47,3 36,1 8,7 -
Frakcja -2 1,16 8,9 53,7 28,8 -
Łapacz 1,17 70,3 ND2) ND -
Pozostałość 5,13 0,3 3,1 89,9 75,9
Oczyszczony produkt1 - - 3,9 95
1) % pola pod pikiem
2) Nie wykryto: poniżej granicy wykrywalności
3) Końcową pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym
Jak pokazano w tabeli 9, MTPC usunięto prawie całkowicie przez destylację. Dalsze oczyszczanie metodą chromatografii kolumnową na żelu krzemionkowym dało związek (I) o doskonałej czystości. Temperatura destylacji powyżej temperatur wskazanych w tabeli 9 jest niekorzystna ze względu na obserwowane zabarwienie i rozkład związku (I).
P r z y k ł a d 16 - referencyjny. Oczyszczanie związku (I) (odzysk jako sól kwasu chlorowodorowego)
Związek (k) (5,0 g, 0,028 moli) rozpuszczono w bezwodnym THF (około 66 ml). Reakcję prowadzono tak, jak opisano w przykładzie 12 w stałej temperaturze około -35°C. Mieszaninę reakcyjną (10 g) rozpuszczono w 10N kwasie chlorowodorowym (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej. Żółty osad przesączono i przemyto małą ilością 10N kwasu chlorowodorowego i substancję rozpuszczono w wodzie (około 10 ml). Wartość pH roztworu wodnego ustalono na około 8, przez dodanie wodorowęglanu sodu, i mieszaninę ekstrahowano heksanem, po czym warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Pozostałość analizowano za pomocą HPLC w warunkach podanych w przykładzie 15. Wyniki przedstawiono w tabeli 10.
T a b e l a 10
Wyniki analizy ekstraktów po zobojętnieniu soli kwasu chlorowodorowego otrzymanej w kwasie chlorowodorowym o stężeniu 10 mol/l
(g)1) MTP2) MTPC2) Związek (I)2) Odzysk (%)
Przed oczyszczeniem 10 - 3) 16,9 61,8 -
Po oczyszczeniu 6 - 3,3 90,0 87,4
1) ciężar pozostałości
2) pole pod pikiem, %
3) Nie testowano
PL 218 065 B1
Jak pokazano w tabeli 10, surowy produkt reakcji zebrano jako sól kwasu chlorowodorowego i związek (I) wyodrębniono z soli przez zobojętnienie, uzyskując tą metodą prawie całkowite usunięcie
MTPC.
Związek (I): żółty olej.
1H-NMR (499 MHz, CDCl3) δ: 0,30 (9H, s) 4,05 (3H, s), 7,67 (1H, s), 10,19 (1H, s).
EI:MS: m/z 335 (M+).
P r z y k ł a d 17 - referencyjny. Synteza związku (m)
Do mieszaniny związku (I) (20,0 g, 56,0 mmol, zawartość: 93,9% według HPLC) trietylosiIanu (17,9 ml, 112,0 mmoli, 2 równ.) i alkoholu krotylowego (15,7 ml, 184,8 mmoli, 3,3 równ.), wkroplono w temperaturze 0 do 5°C, w atmosferze azotu, z mieszaniem, kwas trifluorooctowy (28,5 ml, 375,3 mmoli, 6,7 równ.).
Mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Do mieszaniny dodano wodny roztwór węglanu sodu (20,8 g w 277 ml wody) i n-heksan (56 ml), warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano n-heksanem (56 ml). Połączone warstwy organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym; żel krzemionkowy (80 g, Fuji Silysia PSQ100B) przy użyciu mieszaniny n-heksan-octan etylu (73:3), jako eluenta.
Wyniki tego przykładu zestawiono w tabeli 11 (eksp. 20). Eksp. 19 w tej tabeli pokazuje wyniki eksperymentu porównawczego do opisanego w warunkach podanych w literaturze; Josein, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684. W opisanych warunkach, jako rozpuszczalnik reakcji stosowano dichlorometan. Uzyskany został, bez dichlorometanu, poziom produktu (m) równy pod względem jakości i wydajności.
T a b e l a 11
HPLC (% pole pod pikiem)
Rozpuszczalnik Czas (h) (I) (m) (v) Inne
Eksp. 19 CH2CI2 17 1,19 68,08 16,94 13,79
Eksp. 20 brak 20 0,40 64,38 24,40 10,82
Warunki robocze HPLC
Kolumna: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm. Temperatura: Stała temperatura około 4°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: acetonitryl-10 mM diwodorofosforan potasu (5:1). Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 18 - referencyjny. Synteza związku (I) (2)
PL 218 065 B1
Do mieszaniny związku (v) (1,00 g, zawartość; 98,43%, 2,9 mmoli), TEMPO (2,3 mg, 0,015 mmol, 0,005 równ.) i 7% (wag./obj.) wodorowęglanu sodu (7,0 ml) w toluenie (8,7 ml), dodano w temperaturze 0 do 5°C wodny roztwór podchlorynu sodu (dostępny chlor; minimum 5%, 4,5 g,
3,0 mmoli, 1,05 równ.) i następnie mieszaninę mieszano w 0 do 5°C przez 2 godziny.
Do mieszaniny dodano 10% siarczyn sodu (3,7 ml, 2,9 mmoli) i uzyskaną mieszaninę w temperaturze 0 do 5°C przez 30 minut. Substancję nierozpuszczalną usunięto z mieszaniny przez odsączenie i przemyto na bibule filtracyjnej toluenem (1 ml x 3).
Warstwę organiczną przesączu oddzielono i przemyto wodą (10 ml), wysuszono nad siarczanem sodu (2 g), przesączono i przemyto toluenem. Przesącz i przemywki połączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Związek (I): żółty olej, 0,93 g (wydajność 87%), zawartość: 90,60% według HPLC (patrz przykład 17).
P r z y k ł a d 19 - referencyjny. Synteza związku (n) (1)
Związek (m) (1,60 g) rozpuszczono w rozpuszczalnikach wymienionych w tabeli 12 i do roztworu dodano bromek tetrabutyloamoniowy (0,83 g), węglan potasu (0,71 g) i octan palladu (57 mg). Każdą z reakcji prowadzono w warunkach wskazanych w tabeli 12.
Mieszaninę reakcyjną wylano do chłodzonego lodem n-heksanu (18 ml) podczas mieszania. Nierozpuszczalną substancję odsączono z odsysaniem i przemyto n-heksanem (6 ml x 3). Przesącz i przemywki połączono i przemyto wodą (9 ml x 2), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, przy użyciu z mieszaniny n-heksan-octan etylu (95:5), jako eluenta.
Eksp. 21 w tabeli 12 podaje wyniki eksperymentu prowadzonego w warunkach opisanych w literaturze; Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P., Chem. Eur.J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josien, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.
Stosunek form endo i egzo dla każdego z oczyszczonych produktów mierzono za pomocą HPLC. Jak pokazano w tabeli 12, zadowalającą selektywność (stosunek endo-egzo) i wydajność otrzymywano, gdy jako rozpuszczalnik reakcji stosowano THF w warunkach wrzenia (eksp. 25-27). Wydajności po wyizolowaniu dla eksp. 25-27 były wyższe niż dla warunków opisanych w literaturze (eksp. 21) o 10% lub więcej.
T a b e l a 12
Rozpuszczalnik Temperatura Czas (godz.) Stosunek Wydajność (%)
Eksp. 21 DMF 85°C 1,5 2,3 69
Eksp.22 CHCI3 Wrzenie 5,0 3,1 -
Eksp. 23 Toluen 85°C 96,0 3,7 -
Eksp. 24 MeCN 85°C 2,0 4,3 -
Eksp. 25 THF Wrzenie 4,0 6,6 79
Eksp. 26 THF Wrzenie 5,0 7,0 84
Eksp. 27 THF Wrzenie 4,0 7,1 82
PL 218 065 B1
DMF: N,N-dimetyloformamid, MeCN: acetonitryl, THF: tetrahydrofuran, stosunek: pole pod pikiem formy endo/pole pod pikiem formy egzo (HPLC), wydajność: wydajność po wyizolowaniu, -: nie oznaczano, warunki robocze HPLC; patrz przykład 17.
P r z y k ł a d 20 - referencyjny. Synteza związku (n) (2)
Do roztworu związku (m) (1,27 g, 2,6 mmoli, zawartość; 78,7%) w mieszaninie eter diizopropylowy-acetonitryl-woda (4:3:1, 20 ml), dodano bromek tetrabutyloamoniowy (0,82 g, 2,6 mmoli), N,N-diizopropyloetyloaminę (3,48 ml, 20,8 mmoli, 8 równ.) i octan palladu (57 mg, 0,26 mmoli) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury wewnętrznej 20°C lub poniżej, nierozpuszczalną substancję w mieszaninie odsączono z odsysaniem i odsączoną substancję przemyto n-heksanem (2,6 ml x 3). Do połączonych przesączu i przemywek dodano n-heksan (10 ml) i 10% siarczyn sodu (16 ml, 13,0 mmoli, 5 równ.). Warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejno IN kwasem chlorowodorowym (16,4 ml) i następnie wodą (10 ml x 2). Roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Związek (n); opalony olej, 0,83 g (wydajność 91%), zawartość: 73,3% według HPLC (patrz przykład 17), stosunek endo-egzo: 10,6.
Zatem, selektywność uległa znaczącej poprawie w porównaniu z selektywnością w eksp. 21 w tabeli 12. Wydajność po wyizolowaniu również uległa poprawie o 20% w porównaniu z eksp. 21 w tabeli 12.
P r z y k ł a d 21 - referencyjny. Synteza związku (o)
K2OSO42 Η2Ο
K3Fe{CN)6
K2CO3 (DHQD)2PYR
MeSOjNHz w wodnym t-BuOH
Do roztworu żelazicyjanku potasu (195,7 g, 0,59 moli), węglanu potasu, (82,1 g, 0,59 moli) i metanosulfonamidu (37,7 g, 0,40 moli) w wodzie (990 ml), dodano (DHQD)2PYR (4,36 g, 4,95 mmoli) i dihydratosmianu (VI) potasu (1,0 mmoli) i mieszaninę mieszano w około 5°C przez 1 h. Do mieszanej mieszaniny dodano związek (n) (77,8 g, 0,18 moli, zawartość: 61,5%) i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze jeszcze przez 20 godzin. Do mieszaniny dodano sproszkowany siarczyn sodu (74,9 g) i kontynuowano mieszanie w tej temperaturze przez 30 minut. Substancję nierozpuszczalną w mieszaninie odsączono na wkładce z celitu i substancje na wkładce przemyto octanem etylu (4 razy, łącznie 770 ml). Warstwę organiczną przesączu oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano jeszcze octanem etylu (770 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, z mieszaniną dichlorometanoctan etylu (4:1) jako eluentem; żel krzemionkowy (280 g, Fuji Silysia PSQ100B).
Związek (o); umbrowy osad.
Jak pokazano w tabeli 13, stosując jako utleniacz osmian potasu zamiast silnie lotnego tlenku osmu (VIII), uzyskano jednakowe poziomy wydajności po wyizolowaniu i nadmiaru enancjomerycznego.
T a b e l a 13
Utleniacz Wydajność (%) % ee
Eksp. 28 OsO4 82 do 95 95,6 do 96,2
Eksp. 29 K2OsO4 · 2H2O 94 95,9
Eksp. 28: prowadzono w warunkach opisanych w literaturze; Josein, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D.P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D.P.; Ko, S. B.; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.
% ee: otrzymany tu związek (o) przekształcono w związek (p) metodą opisaną w przykładzie 22, a jego nadmiar enancjomeryczny mierzono metodą chiralnej HPLC (patrz; przykład 22).
PL 218 065 B1
P r z y k ł a d 22 - referencyjny. Synteza związku (p)
Do roztworu związku (o) (70 g) w mieszaninie metanolu i wody (10:1, 1,0 I) dodano, w temperaturze otoczenia z mieszaniem, jod (ilość podano w tabeli 14) i sproszkowany wapnia węglan (47,1 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze i przez czas podane w tabeli 14.
Do mieszaniny dodano jeden litr 10% siarczynu sodu i chloroform (1,0 I) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Substancję nierozpuszczalną usunięto przez odsączenie i warstwę organiczną przesączu oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano chloroformem (500 ml x 2). Ekstrakty połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Stosując 4 równoważniki jodu w temperaturze wrzenia, reakcję tę zakończono w ciągu 5 godzin, co stanowi około jednej dziesiątej czasu w stosunku czasu wymaganego dla warunków opisanych w literaturze, przy porównywalnej wydajności.
T a b e l a 14
Jod (równ.) Temperatura Czas (godz.) Wydajność (%)
Eksp. 30 9 pokojowa 48 86
Eksp. 31 4 pokojowa 72 86
Eksp. 32 4 40°C 48 88
Eksp. 33 4 60°C 20 88
Eksp. 34 4 wrzenie 5 84
Eksp. 30: prowadzono w warunkach opisanych w literaturze; Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josien, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2683-2684.
Wydajność (%): wydajność po wyizolowaniu.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm.
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: 10 mM diwodorofosforan potasu-acetonitryl (4:3).
Detekcja: 254 nm.
Warunki robocze chiralnej HPLC
Kolumna: DAICEL CHIRALCEL OD-H, #ODH0CE-AK031, 0,46 cm ID x 25 cm.
Kartridż ochronny: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,4 cm ID x 1 cm.
Temperatura: stała temperatura około 25°C.
Szybkość przepływu: 0,5 ml/min.
Faza ruchoma: mieszanina n-heksan-etanol (200:1).
Detekcja: 254 nm.
PL 218 065 B1
P r z y k ł a d 23 - referencyjny
Synteza związku (q)
Do roztworu związku (p) (50,2 g) w rozpuszczalniku (około 400 ml; podany w tabeli 15), dodano odczynniki z tej tabeli i uzyskaną mieszaninę mieszano w podanej temperaturze przez podany czas. Do mieszaniny reakcyjnej dodano podczas mieszania 20% węglan sodu (1,7 I), 10% siarczyn sodu (1,0 I) i chloroform (550 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano chloroformem (550 ml x 2). Ekstrakty połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono o następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Zawartość Związku (q) w pozostałości oznaczono ilościowo za pomocą HPLC. Wyniki zestawiono w tabeli 15.
Konwersję tę przeprowadzono w sposób zadowalający, stosując NCS-NaI w temperaturze 65°C w kwasie octowym (eksp. 39). Czas potrzebny do zakończenia uległ widocznemu skróceniu, a wydajności związku (q) w tych warunkach były wyższe niż w warunkach opisanych w literaturze [eksperyment porównawczy 1 (por. 1)] o 50% lub więcej.
T a b e l a 15
Rozpuszczalnik Odczynnik Eq. Temperatura Czas (godz.) Wydajność (%)
Por. 1 *) ICI 4 RT do 40°C 48 45
Eksp. 35 AcOH NIS 12 65°C 45 63
Eksp. 36 CH2CI2 I2-CF3CO2Ag 2 Pokojowa 17 97
Eksp. 37 AcOH NCS-NaI 6 65°C 16 95
Eksp. 38 AcOH NCS-NaI 6 65°C 16 93
Eksp. 39 AeOH NCS-NaI 6 65°C 15 94
*) mieszanina dichlorometanu i chloroformu (3:2), AcOH: kwas octowy, ICl: monochlorek jodu, NIS: N-jodosukcynoimid, NCS: N-chlorosukcynoimid, Eq.: stosunek molowy stosowanych odczynnik(-ów), wydajność: wydajność po wyizolowaniu
P r z y k ł a d 24 - referencyjny. Oczyszczanie związku (q) (1)
Związek (q) (63 g, czystość 89,2% według HPLC) otrzymany w przykładzie 23 zawieszono w metanolu (150 ml), do energicznie mieszanej zawiesiny wkroplono 0,2N wodorotlenek sodu i kontynuowano mieszanie przez 2 godziny. Roztwór alkaliczny przemyto chloroformem (400 ml x 3) i pH warstwy wodnej ustalono 6N kwasem chlorowodorowym na 1-2 i zakwaszony roztwór ekstrahowano chloroformem (400 ml x 3). Warstwę chloroformową wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Związek (q) (eksp. 40); czystość 97,7% (pole pod pikiem (%); warunki robocze HPLC: patrz przykład 25).
P r z y k ł a d 25 - referencyjny. Oczyszczanie związku (q) (2)
Związek (q) (50 g) oczyszczony metodą opisaną w przykładzie 24, rozpuszczono w chloroformie (240 ml) i na powierzchnię roztworu delikatnie dodano n-heksan (400 ml). Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia na 15 godzin. Wytrącony osad usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha (eksp. 41).
Metoda tą oczyszczono optycznie związek (q) (eksp. 40) otrzymany w przykładzie 24 (nadmiar enancjomeryczny 93-96%). Otrzymany tu związek (q) (eksp. 41) wykazywał na podstawie chiralnej HPLC w warunkach podanych niżej nadmiar enancjomeryczny 99,7-99,9%.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm.
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: mieszanina acetonitryl-10 mM diwodorofosforan potasu (5:3).
PL 218 065 B1
Warunki robocze chiralnej HPLC
Kolumna: DAICEL CHIRALPAK AD-H, # ADH0CE-BC037, 0,46 cm ID x 25 cm. Kartridż ochronny: DAICEL CHIRALPAK AD-H, 0,4 cm ID x 1 cm.
Temperatura: stała temperatura około 25°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: mieszanina n-heksan-2-propanol (25:1).
Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 26 - referencyjny. Synteza związku (r)
Roztwór związku (q) (42,8 g, 0,10 moli, zawartość: 84,5%), octanu palladu (1,34 g, 6,0 mmoli) i węglanu potasu (24,7 g, 0,18 moli) w propanolu (490 ml) załadowano do naczynia reakcyjnego. Naczynie odgazowano z odessaniem i napełnienie azotem, i ponownie odgazowano z odessaniem i następnie napełniono tlenkiem węgla. Mieszaninę mieszano w 60°C w atmosferze tlenku węgla przez 18 godzin. Substancję nierozpuszczalną odsączono na wkładce z celitu i przemyto octanem etylu (300 ml). Do przesączu dodano 1N kwas chlorowodorowy (150 ml) i solankę (300 ml) oraz mieszaninę energicznie wstrząsano. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym; żel krzemionkowy (100 g, Fuji Silysia PSQ100B) z mieszaniną chloroformu i metanolu (99:1) jako eluentem. Związek (r): umbrowy olej, 30,3 g (wydajność 70%), zawartość: 73,4% według HPLC.
Warunki robocze HPLC
Kolumna: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm.
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: 10 mM diwodorofosforan potasu-acetonitryl (4:3).
Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 27 - referencyjny. Synteza związku (s)
Do mieszanego roztworu związku (r) (28,7 g, 68,2 mmoli, zawartość: 73,4%) i jodku sodu (27,6 g, 0,18 moli) w absolutnym acetonitrylu (141 ml), wkroplono w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu chlorotrimetylosilan (23.3 ml, 0,18 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Do mieszaniny dodano 1N kwas chlorowodorowy (8 ml) i 10% siarczyn sodu (232 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Związek (s): 22,3 g (wydajność 95%), zawartość: 85,6% według HPLC (jak poniżej).
Warunki robocze HPLC
Kolumna: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm.
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
PL 218 065 B1
Faza ruchoma: 10 mM diwodorofosforan potasu-acetonitryl (5:2). Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 28 - referencyjny. Synteza związku (t)
Roztwór związku (s) (0,50 g) w sulfotlenku dimetylu (DMSO, 1 ml) w obecności zasady nieorganicznej (węglan potasu lub cezu, 0,4 g) mieszano w 50°C w atmosferze argonu przez 20 minut. Do mieszanej mieszaniny wkroplono akrylan tert-butylu (1,8 g) i uzyskaną mieszaninę mieszano w 50°C w atmosferze argonu przez 24 godziny. Do chłodzonej lodem mieszaniny dodano wodę (10 ml) i stężony kwas chlorowodorowy (1 ml) i mieszaninę ekstrahowano mieszaniną toluenu i octanu etylu (4:1, 7 ml x 4). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha (eksp. 42-43). Pozostałość analizowano za pomocą HPLC (jak poniżej).
Jak pokazano w tabeli 16, stosując węglan cezu, jako zasadę, związek (t) otrzymano z wydajnością 72% (eksp. 42), a gdy stosowano tani węglan potasu, jako zasadę, wydajność była na takim samym poziomie jak dla eksp. 42.
T a b e l a 16
Zasada Wydajność (%)
Eksp. 42 CS2CO3 72
Eksp. 43 K2CO3 77
Warunki robocze HPLC
Kolumna: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: 10 mM diwodorofosforan potasu-acetonitryl (5:2).
Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 29. Synteza SN-38
Mieszaninę związku (h) (0,50 g, 1,82 mmoli, zawartość: 96,6%) i związku (e) (0,36 g, 2,18 mmoli) w mieszaninie toluen-kwas octowy (1:1, 10 ml) w obecności p-TsOH · H2O (10 mg) ogrzewano w 90°C z mieszaniem w atmosferze azotu przez 7 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Po 2-krotnym azeotropowym usunięciu kwasu octowego z toluenem (10 ml), do pozostałości dodano aceton (9 ml) i zawiesinę mieszano w atmosferze azotu przez 30 minut. Osad odsączono, przemyto acetonem (2 ml x 2) i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. SN-38 (eksp. 45): ochrowy osad, 0,63 g (wydajność 89,1%), czystość; 99,6% według HPLC (patrz przykład 9). Eksp. 44 w tabeli 17 przedstawia wyniki eksperymentu w warunkach opisanych w literaturze; Henegar, K. E.; Ashford, S. W.; Baughman, T. A.; Sih, J. C.; Gu, R. L., J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597.
W atmosferze azotu czystość i wydajność SN-38 poprawiły, się jak pokazano w tabeli 17.
T a b e l a 17
Czystość (%) Wydajność (%)
Eksp. 44 Otwarte naczynie 97,6 75
Eksp. 45 N2 atm. 99,6 89
PL 218 065 B1
P r z y k ł a d 30 - referencyjny. Synteza tricyklicznego ketonu
Poniżej przedstawiono cały proces syntezy tricyklicznego ketonu (h) ze związku (I).
(1) Synteza związku (m)
Do mieszanej mieszaniny związku (I) (20,0 g, 56,0 mmoli, 2 równ., zawartość: 93,9%), trietylosiIanu (17,9 ml, 112 mmoli, 2 równ.) i alkoholu krotylowego (15,7 ml, 184,8 mmoli, 3,3 równ.), wkroplono w 0-5°C w atmosferze azotu kwas trifluorooctowy (28,5 ml, 375,2 mmoli, 6,7 równ.) i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin i następnie do mieszaniny dodano wodny roztwór węglanu sodu (20,8 g w 277 ml wody) i n-heksan (56 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano n-heksanem (57 ml). Połączone warstwy organiczne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym; żel krzemionkowy (80 g, Fuji Silysia PSQ100B), eluent; n-heksan-octan etylu (73:3), usuwając produkt uboczny.
Związek (v); (4,95 g, 14,68 mmoli, czystość 98,43%, wydajność 26%). Związek (m); 17,8 g (wydajność 64%), zawartość: 80,0% według HPLC (patrz przykład 17).
1H-NMR (400 MHz, CDCls) δ: 0,24 (9H, s, TMS), 1,69 (3H, dd, J = 1,0, 6,1 Hz, =CHCH3), 3,85-4,05 (2H, m, OCH2CH=), 3,93 (3H, s, CH3O), 4,55 (2H, s, OCH2), 5,55-5,83 (2H, m, CH=CH), 7,47 (1H, s).
Związek (v); 5,0 g (wydajność 26%), zawartość: 98,4% (HPLC).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,27 (9H, s, TMS), 2,45 (1H, t, J = 6,8 Hz, OH), 3,99 (3H, s, CH3O), 4,79 (2H, d, J = 6, 8 Hz, CH-OH), 7,49 (1H, s).
(2) Synteza związku (n)
Mieszaninę związku (m) (1,27 g, 2,56 mmoli, zawartość: 78,73%), bromku tetrabutyloamoniowego (0,82 g, 2,56 mmoli) i octanu palladu (57 mg, 0,26 mmoli) w mieszaninie eter diizopropylowyacetonitryl-woda (4:3:1, 20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury wewnętrznej 20°C lub niższej, substancję nierozpuszczalną w mieszaninie usunięto przez odsączenie i substancję przemyto n-heksanem (10 ml). Przesącz i przemywki połączono i do roztworu dodano n-heksan (10 ml) i 10% siarczyn sodu (16 ml, 113 mmoli, 5 równ.). Warstwę organiczną mieszaniny oddzielono i przemyto kolejno 1N kwasem chlorowodorowym (16,4 ml) i wodą (10 ml x 2). Warstwę organiczną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Związek (n) : brązowy olej, 0,83 g (wydajność 91%), zawartość: 73,34% według HPLC, stosunek endo-egzo: 10,6 według HPLC (patrz przykład 17).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,26 (9H, s, TMS), 1,12 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 2,31 (2H, dq, J = 1,0, 7,3 Hz, CH2CH3), 3,94 (3H, s, OCH3), 5,00 (2H, s, OCH2), 6,51 (1H, t, J = 1,0 Hz, OCH=), 6,83 (1H, s, aromatyczne-H).
(3) Synteza związku (o)
Do roztworu żelazicyjanku potasu (195,7 g, 0,59 moli), węglanu potasu (82,1 g, 0,59 moli) i metanosulfonamidu (37,7 g, 0,40 moli) w wodzie (990 ml), dodano (DHQD)2PYR (4,36 g, 4,95 mmoli) i dihydrat os mianu (VI) potasu (0,99 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze około 5°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny dodano związek (n) (77,8 g, 0,18 moli, zawartość: 61,5%) i uzyskaną mieszaninę w temperaturze około 5°C przez 20 godziny i następnie dodano sproszkowany siarczyn sodu (74,9 g). Zawiesinę mieszano w temperaturze około 5°C przez 30 minut i substancję nierozpuszczalną odsączono na wkładce z celitu. Substancję na wkładce z celitu przemyto octanem etylu (4 razy, łącznie 770 ml). Warstwę organiczną przesączu oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (770 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym; żel krzemionkowy (700 g, Fuji Silysia PSQ100B), eluent: dichlorometanoctan etylu (4:1). Związek (o): umbrowy olej.
(4) Synteza związku (p)
Mieszaninę związku (o) (70,2 g), jodu (183,7 g, 0,72 moli) i węglanu wapnia (36,23 g, 0,36 moli) w mieszaninie metanol-woda (10:1, 1,0 I) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny dodano 10% siarczyn sodu (1,0 I) i chloroform (1,0 I) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Substancję nierozpuszczalną odsączono z odsysaniem i przemyto chloroformem (0,5 I). Połączone warstwy organiczne przesączu i przemywek rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano chloroformem (0,5 I). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem
PL 218 065 B1 do sucha. Związek (p): umbrowy olej, 53,6 g (całkowita wydajność 81% ze związku (m) ), zawartość:
80,4% według HPLC (patrz przykład 22), 96,2% ee według chiralnej HPLC (patrz przykład 22).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,28 (9H, s, TMS), 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH2CH3), 1,76 (2H, q,
J = 7,4 Hz, CH2CH3), 3,61 (1H, s, OH), 3,98 (3H, s, OCH3), 5,23 (1H, d, J = 15,6 Hz, ), 5,54 (1H, d, J =
15,6 Hz), 7,33 (1H, s, aromatyczne-H).
(5) Synteza związku (q)
Mieszaninę związku (p) (50,2 g, 0,14 moli, zawartość: 80,4%, 96,2% ee), N-chlorosukcynoimidu (107,36 g, 0,80 moli) i jodku sodu (120,52 g, 0,80 moli) w kwasie octowym (411 ml) ogrzewano w około 65°C, z mieszaniem, przez 16 godzin. Po ochłodzeniu, do mieszaniny dodano kolejno 20% węglan sodu (1,7 I), 10% siarczyn sodu (1,0 I) i chloroform (0,6 I). Warstwę organiczną oddzielono z mieszaniny i warstwę wodną ekstrahowano chloroformem (0,6 I x 2). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha (surowy q).
(6) Oczyszczanie związku (q) (1)
Zawiesinę surowego związku (q) (pozostałość z poprzedniego etapu, czystość: 89,2% według HPLC) w metanolu (150 ml) wkroplono, z mieszaniem, do 0,2N wodorotlenku sodu (0,40 moli). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Alkaliczną mieszaninę przemyto chloroformem (400 ml x 3) i warstwę wodną oddzielono i ustawiono jej pH na 1-2 6N kwasem chlorowodorowym. Kwaśny roztwór ekstrahowano chloroformem (400 ml x 3). Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Półoczyszczony (q), czystość: 97,7% według HPLC (patrz przykład 25).
(7) Oczyszczanie związku (q) (2)
Półoczyszczony (q) rozpuszczono w chloroformie (280 ml), dodano na powierzchni roztworu n-heksan (400 ml) i uzyskaną mieszaninę umieszczono w temperaturze otoczenia na 15 godzin. Wytrącony osad usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Związek (q); olej koloru wątroby, 47,4 g (wydajność 8 6%), zawartość: 84,5% według HPLC (patrz przykład 25), 99,7% ee według chiralnej HPLC (patrz przykład 25).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 1,75 (2H, q, J = 7,3 Hz, CH-CHj), 3,58 (1H, s, OH), 3,96 (3H, s, OCH3), 5,16 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,47 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,59 (1H, s, aromatyczne-H).
[a]D20 = +51,3 (c = 0,981, CHCfe).
(8) Synteza związku (r)
Roztwór związku (q) (42,8 g, 0,10 moli, zawartość: 84,5%), octanu palladu (1,34 g, 5,95 mmoli) i węglanu potasu (24,67 g, 0,179 moli) w propanolu (490 ml) odgazowano z odsysaniem, zastąpiono argonem i odgazowano z odsysaniem i następnie napełniono tlenkiem węgla. Mieszaninę mieszano w 60°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu, nierozpuszczalną substancję usunięto na wkładce z celitu i substancję na wkładce przemyto octanem etylu (300 ml). Przesącz przemyto 1N kwasem chlorowodorowym (150 ml) i solanką (300 ml) i warstwę wodną oddzielono oraz ekstrahowano octanem etylu (300 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym; żel krzemionkowy (200 g), eluent: chloroform-metanol (99:1). Związek (r) : brązowy olej, 30,3 g (wydajność 70%), zawartość: 73,4% według HPLC (patrz przykład 26).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,88 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 1,82 (4H, m, CH2 x 2), 3,69 (1H, s, OH), 4,09 (3H, s, OCH3), 4,34 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2), 5,31 (1H, d, J = 16,3 Hz), 5,61 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,94 (1H, s, aromatyczne-H).
(9) Synteza związku (s)
Do mieszanego roztworu związku (r) (28,7 g, 68,2 mmoli, zawartość: 73,4%) i jodku sodu (27,6 g, 0,18 moli) w absolutnym acetonitrylu (141 ml), wkroplono w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu chlorotrietylosilan (23,3 ml, 0,18 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i następnie dodano 1N kwas chlorowodorowy (8 ml) i 10% siarczyn sodu (232 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną oddzielono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Związek (s): 22,3 g (wydajność 95%), zawartość: 85,6% według HPLC (patrz przykład 27).
PL 218 065 B1 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH3), 1,83 (4H, m, CH2 x 2), 3,75 (1H, s, OH), 4,35 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2), 5,21 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,61 (1H, d, J = 17,1 Hz), 7,28 (1H, s, aromatyczne-H), 9,59 (1H, brs, OH).
(10) Synteza związku (t)
Roztwór związku (s) (0,50 g, 1,4 6 mmoli, zawartość: 86,6%) i węglanu potasu (0,40 g, 2,92 mmoli) w sulfotlenki dimetylu (7 ml) mieszano w temperaturze 50°C w atmosferze argonu przez 20 minut. Do mieszanej mieszaniny, wkroplono w atmosferze argonu akrylan tert-butylu (2,1 ml, 14,6 mmoli) i kontynuowano mieszanie przez 20 godzin. Do mieszanej mieszaniny w łaźni lodowej wkroplono wodę (10 ml) i stężony kwas chlorowodorowy (1 ml). Mieszaninę ekstrahowano mieszaniną toluen-octan etylu (4:1, 7 ml x 4). Połączone ekstrakty przemyto wodą (5 ml x 3), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Związek (t) : 0,55 g (wydajność 77%), zawartość: 75,0% według HPLC (patrz przykład 28).
1H-NMR (400 MHz, CDCfe) δ: 0,99 (3H, t, J = 7, 4 Hz, CH2CH3), 1,58 (9H, s, t-Bu), 1,83 (2H, m, CH2CH3), 4,68 (2H, S, CH2), 5,25 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,69 (1H, d, J = 17,8 Hz), 7,01 (1H, s, aromatyczne-H).
(11) Synteza związku (h)
Do roztworu związku (t) (1,02 g, 1,84 mmol, zawartość: 66,0%) w toluenie (17 ml), w atmosferze argonu dodano podczas mieszania kwas trifluorooctowy (1,7 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 110°C w atmosferze argonu przez 100 minut. Po ochłodzeniu, mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość zawieszono w dichlorometanie (50 ml) i nierozpuszczalną substancję odsączono na wkładce z celitu. Przesącz przemyto wodą (10 ml) i warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 3). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek (h); (S)-4-etylo-7,8-dihydro-4-hydroksy-1H-pirano-[3,4-f]-indolidyno-3,6,10-(4H)-trion; 0,46 g (wydajność 77%), zawartość: 80,7% według HPLC (jak poniżej).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH2CH3), 1,81 (2H, m, CH2CH3), 2,97 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2CH2), 3,64 (1H, s, OH), 4,34 (2H, m, CH2CH2), 5,25 (1H, d, J = 17,1 Hz), 5,68 (1H, d, J = 17,1 Hz), 7,22 (1H, s, aromatyczne-H).
Warunki robocze HPLC
Kolumna: Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm.
Temperatura: stała temperatura około 40°C.
Szybkość przepływu: 1 ml/min.
Faza ruchoma: 10 mM diwodorofosforan potasu-metanol (4:1). Detekcja: 254 nm.
P r z y k ł a d 31. Synteza 7-etylo-10-hydroksykamptotecyny (SN-38)
Zawiesinę związku (h) (0,50 g, 1,82 mmoli, zawartość: 96,6%), otrzymanego jak opisano w przykładzie 30 (11) i związku (e) (0,36 g, 2,14 mmoli) w obecności monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (10 mg) w mieszaninie kwas octowy-toluen (1:1, 10 ml) mieszano w temperaturze 100°C w atmosferze azotu przez 18 godzin. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano toluen (10 ml), po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość zawieszono w acetonie (9 ml) i zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Zawiesinę odsączono z odsysaniem i zebrany osad przemyto acetonem (2 ml x 2) i następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. SN-38: brązowy osad, 0,63 g (wydajność 89%), zawartość: 97,7% według HPLC (patrz przykład 9).
PL 218 065 B1 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH2O), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d,
J = 16 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz).
P r z y k ł a d 32. Synteza 7-etylo-10-[4-(1-piperydyno)-1-piperydyno]karbonyloksykamptotecyny (SN-38B-11)
SN-38 (0,91 g, 2,32 mmoli), otrzymany jak opisano w przykładzie 31, przekształcono w SN-38B-11 (1,22 g, wydajność 89%, ee 99,8% według chiralnej HPLC; warunki patrz przykład 10) metodą opisaną w literaturze (S. Sawada, et al., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1446).
P r z y k ł a d 33. Synteza trihydratu chlorowodorku 7-etylo-10-[4-(1-piperydyno)-1-piperydyno]-karbonyloksykamptotecyny (CPT-11)
SN-38B-11 (1,00 g, 1,7 mmoli), otrzymany jak opisano w przykładzie 32, rozpuszczono w 0,1N kwasie chlorowodorowym (20 ml), przez ogrzewanie w około 80°C. Do roztworu dodano acetonitryl (100 ml) i mieszaninę delikatnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Wytrącony osad odsączono z odsysaniem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie nawilgocono.
CPT-11: jasnożółty krystaliczny proszek, 0,95 mg (wydajność 89,9%).
Stosowalność przemysłowa
Stosując sposoby syntezy według wynalazku można zsyntetyzować w krótkim czasie i z wysoką wydajnością 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon o wysokiej czystości. Dysponując tym związkiem oraz tricyklicznym ketonem i stosując oba te półprodukty, można przeprowadzić efektywnie syntezę totalną analogów CPT.

Claims (14)

1. Sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(1): ze związku (a):
PL 218 065 B1 wytwarza się związek (b):
przez zmieszanie związku (a), odczynnika benzylującego wybranego z grupy obejmującej chlorek benzylu, bromek benzylu, jodek benzylu, fenylodiazometan i węglan dibenzylu z zasadą wybraną z grupy obejmującej węglan potasu, węglan sodu, węglan cezu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu i mieszanie tej mieszaniny w rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia; następnie (2): ze związku (b) wytwarza się związek (c):
przez wkroplenie odczynnika Grignarda do związku (b) w atmosferze obojętnego gazu; następnie (3): ze związku (c) wytwarza się związek (d):
przez zmieszanie związku (c) ze środkiem utleniającym i mieszanie tej mieszaniny; i wreszcie (4): ze związku (d) wytwarza się związek (e):
przez katalityczną redukcję związku (d), przy użyciu katalizatora wybranego z grupy obejmującej pallad-węgiel, wodorotlenek palladu-węgiel i rod-tlenek glinu, przy czym w powyższych wzorach R oznacza grupę zabezpieczającą dającą się usunąć przez deprotekcję metodą katalitycznej redukcji, wybraną z grupy obejmującej grupę benzylową, grupę metoksylową, grupę 2,6- dimetylobenzyIową, grupę 4-nitrobenzylową i grupę benzylokarbonyIową.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (4), grupą zabezpieczającą dającą się usunąć przez deprotekcję metodą katalitycznej redukcji, jest grupa benzylowa.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (1), rozpuszczalnikiem jest dimetyloformamid.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (2), odczynnikiem Grignard'a jest bromek winylomagnezowy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (3), środkiem utleniającym jest ditlenek manganu, odczynnik Jones'a lub TEMPO-podchloryn sodu.
6. Sposób wytwarzania analogów kamptotecyny, znamienny tym, że obejmuje etap wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu sposobem według zastrzeżeń 1-5 oraz etap poddania reakcji 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu z tricyklicznym ketonem.
PL 218 065 B1
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że tricykliczny keton i 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon miesza się i otrzymaną mieszaninę poddaje się reakcji w atmosferze gazu obojętnego.
8. Sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
(1): ze związku (a):
wytwarza się związek (c):
i ze związku (c) wytworzyć związek (d):
oraz ze związku (d) wytworzyć związek (e):
przez katalityczną redukcję związku (d).
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w etapie (1) odczynnikiem Grignard'a jest bromek winylomagnezowy.
10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że w etapie (2) środkiem utleniającym jest ditlenek manganu, odczynnik Jones'a lub TEMPO-podchloryn sodu.
11. Sposób wytwarzania analogów kamptotecyny, znamienny tym, że obejmuje etap wytwa1 rzania 21-amino-5'-hydroksypropiofenonu sposobem według zastrzeżeń 8-10 oraz etap poddania reakcji 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu z tricyklicznym ketonem.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że tricykliczny keton i 2'-amino-5'-hydroksypropiofenon miesza się i otrzymaną mieszaninę poddaje się reakcji w atmosferze gazu obojętnego.
13. Związek przedstawiony wzorem (c'):
w którym Bn oznacza grupę benzylową.
PL 218 065 B1
14. Związek przedstawiony wzorem (d'):
w którym Bn oznacza grupę benzylową.
PL363440A 2001-02-21 2002-02-21 Sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, sposoby wytwarzania analogów kamptotecyny oraz półprodukty PL218065B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001045430 2001-02-21
JP2001309322 2001-10-05
PCT/JP2002/001538 WO2002066416A1 (fr) 2001-02-21 2002-02-21 Procede de synthese de composes se rapportant a la camptothecine (cpt)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363440A1 PL363440A1 (pl) 2004-11-15
PL218065B1 true PL218065B1 (pl) 2014-10-31

Family

ID=26609837

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL399009A PL217238B1 (pl) 2001-02-21 2002-02-21 Sposób wytwarzania tricyklicznego ketonu do syntezy analogów kamptotecyny oraz sposób wytwarzania analogów kamptotecyny
PL363440A PL218065B1 (pl) 2001-02-21 2002-02-21 Sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, sposoby wytwarzania analogów kamptotecyny oraz półprodukty

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL399009A PL217238B1 (pl) 2001-02-21 2002-02-21 Sposób wytwarzania tricyklicznego ketonu do syntezy analogów kamptotecyny oraz sposób wytwarzania analogów kamptotecyny

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7126000B2 (pl)
EP (1) EP1378505B1 (pl)
JP (2) JP4210119B2 (pl)
KR (2) KR100864692B1 (pl)
CN (1) CN100408550C (pl)
AR (2) AR035684A1 (pl)
AU (1) AU2002237527B2 (pl)
BG (2) BG108031A (pl)
BR (1) BR0207470A (pl)
CA (2) CA2437702C (pl)
CZ (1) CZ20032470A3 (pl)
EE (1) EE05361B1 (pl)
HU (1) HUP0302755A3 (pl)
IL (2) IL156949A0 (pl)
MX (1) MXPA03007528A (pl)
NO (2) NO328628B1 (pl)
NZ (2) NZ527615A (pl)
PL (2) PL217238B1 (pl)
RO (2) RO122639B9 (pl)
RU (1) RU2308447C2 (pl)
SK (2) SK288073B6 (pl)
TW (1) TWI245768B (pl)
WO (1) WO2002066416A1 (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299329B6 (cs) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu
CZ299593B6 (cs) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu
WO2006016203A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Shilpa Medicare Limited An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate
ES2391775T3 (es) * 2004-11-05 2012-11-29 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Formulación farmacéutica para aumentar la solubilidad de compuestos de 10-hidroxicamptotecina en disolventes polares no acuosos
DE602006009901D1 (de) * 2005-02-07 2009-12-03 Fermion Oy Verfahren zur herstellung von 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
CA2591074C (en) 2005-02-08 2015-01-20 Fermion Oy Preparation method
CA2591071C (en) 2005-02-08 2014-04-29 Fermion Oy Process for producing [1,4'] bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
US8112154B2 (en) * 2005-04-13 2012-02-07 The Cleveland Clinic Foundation Systems and methods for neuromodulation using pre-recorded waveforms
TWI375678B (en) * 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
WO2007015259A2 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Method of synthesizing key intermediates for the production of camptothecin derivatives
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US9220889B2 (en) 2008-02-11 2015-12-29 Intelect Medical, Inc. Directional electrode devices with locating features
CN101824038B (zh) * 2009-03-06 2013-08-21 复旦大学 喜树碱及其类似物的制备方法
WO2011025865A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 The Cleveland Clinic Foundation System and method to estimate region of tissue activation
JP5599094B2 (ja) * 2010-05-20 2014-10-01 国立大学法人 千葉大学 ニトリル化合物の製造方法
WO2011159688A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Programming interface for spinal cord neuromodulation
WO2013023085A2 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing
WO2014036079A2 (en) 2012-08-28 2014-03-06 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Parameter visualization, selection, and annotation interface
US9792412B2 (en) 2012-11-01 2017-10-17 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for VOA model generation and use
US8722886B1 (en) * 2012-11-13 2014-05-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin
US9959388B2 (en) 2014-07-24 2018-05-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for providing electrical stimulation therapy feedback
US10265528B2 (en) 2014-07-30 2019-04-23 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for electrical stimulation-related patient population volume analysis and use
US10272247B2 (en) 2014-07-30 2019-04-30 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing with integrated surgical planning and stimulation programming
US9974959B2 (en) 2014-10-07 2018-05-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for electrical stimulation using feedback to adjust stimulation parameters
US9447126B2 (en) 2014-10-22 2016-09-20 Arno Therapeutics, Inc. Methods and systems for camptothecin analog synthesis
WO2016191436A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US10780283B2 (en) 2015-05-26 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
WO2017003946A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters based on stimulation target region, effects, or side effects
US10441800B2 (en) 2015-06-29 2019-10-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters by targeting and steering
US10071249B2 (en) 2015-10-09 2018-09-11 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for clinical effects mapping for directional stimulation leads
US10716942B2 (en) 2016-04-25 2020-07-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for directional steering of electrical stimulation
AU2017281934B2 (en) 2016-06-24 2019-11-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visual analytics of clinical effects
WO2018044881A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visualizing and directing stimulation of neural elements
US10780282B2 (en) 2016-09-20 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for steering electrical stimulation of patient tissue and determining stimulation parameters
EP3493876B1 (en) 2016-10-14 2021-03-17 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems for closed-loop determination of stimulation parameter settings for an electrical simulation system
ES2871008T3 (es) 2017-01-03 2021-10-28 Boston Scient Neuromodulation Corp Sistemas y procedimientos para seleccionar parámetros de estimulación compatibles con IRM
WO2018132334A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for creating stimulation programs based on user-defined areas or volumes
US10625082B2 (en) 2017-03-15 2020-04-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Visualization of deep brain stimulation efficacy
WO2018187090A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating a volume of activation using a compressed database of threshold values
AU2018301355B2 (en) 2017-07-14 2020-10-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating clinical effects of electrical stimulation
WO2019036180A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation SYSTEMS AND METHODS FOR CONTROLLING ELECTRICAL STIMULATION USING MULTIPLE STIMULATION FIELDS
WO2019210214A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems for visualizing and programming electrical stimulation
WO2019210202A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Multi-mode electrical stimulation systems and methods of making and using
ES2951064T3 (es) * 2019-01-15 2023-10-17 Laurus Labs Ltd Procedimiento de preparación de 2-amino-5-hidroxipropiofenona
EP4291294A1 (en) 2021-04-27 2023-12-20 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for automated programming of electrical stimulation
US12403313B2 (en) 2021-06-15 2025-09-02 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for estimating neural activation by stimulation using a stimulation system
CA3239636A1 (en) 2021-12-09 2023-06-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems for monitoring or assessing movement disorders or other physiological parameters using a stimulation system
EP4415809B1 (en) 2021-12-10 2026-01-28 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for generating and using response maps for electrical stimulation
WO2023167872A1 (en) 2022-03-02 2023-09-07 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for monitoring stimulation drift in an electrical stimulation system
CN118108705A (zh) * 2024-01-29 2024-05-31 浙江工业大学 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2061678C1 (ru) * 1992-05-14 1996-06-10 Валерий Павлович Севодин Способ получения 2-амино-5-нитробензофенона
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
JPH07101956A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法
KR960029336A (ko) * 1995-01-09 1996-08-17 김충환 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제
JPH08225482A (ja) * 1995-02-22 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd テトラロン関連化合物及びその製法
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
SG50747A1 (en) * 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
ATE301659T1 (de) 1995-11-02 2005-08-15 Osi Pharm Inc Verfahren zur herstellung von campothecinderivate
SG104284A1 (en) * 1996-10-30 2004-06-21 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302755A2 (hu) 2003-12-29
EP1378505A4 (en) 2006-09-27
HUP0302755A3 (en) 2008-03-28
CA2437702C (en) 2010-04-06
CZ20032470A3 (cs) 2004-02-18
US7126000B2 (en) 2006-10-24
RO125158A2 (ro) 2010-01-29
IL156949A (en) 2009-09-01
PL363440A1 (pl) 2004-11-15
SK288149B6 (sk) 2013-12-02
EP1378505A1 (en) 2004-01-07
CA2683768C (en) 2013-05-28
CN1492851A (zh) 2004-04-28
RO122639B1 (ro) 2009-10-30
JP4210119B2 (ja) 2009-01-14
NO328628B1 (no) 2010-04-12
SK11472003A3 (sk) 2004-03-02
EE200300373A (et) 2003-10-15
JPWO2002066416A1 (ja) 2004-09-24
KR20030077631A (ko) 2003-10-01
US20070010674A1 (en) 2007-01-11
NZ527615A (en) 2004-12-24
NO331656B1 (no) 2012-02-13
KR100858972B1 (ko) 2008-09-17
EE05361B1 (et) 2010-12-15
BG111453A (en) 2013-09-30
IL156949A0 (en) 2004-02-08
BR0207470A (pt) 2008-04-08
US20040106830A1 (en) 2004-06-03
RU2003128530A (ru) 2005-03-27
RO122639B9 (ro) 2014-03-28
US7378555B2 (en) 2008-05-27
NO20033579L (no) 2003-10-10
PL217238B1 (pl) 2014-06-30
TWI245768B (en) 2005-12-21
NZ534374A (en) 2004-12-24
SK288073B6 (sk) 2013-05-03
RU2308447C2 (ru) 2007-10-20
AR035684A1 (es) 2004-06-23
NO20033579D0 (no) 2003-08-13
CA2683768A1 (en) 2002-08-29
WO2002066416A1 (fr) 2002-08-29
MXPA03007528A (es) 2003-12-11
AR082663A2 (es) 2012-12-26
EP1378505B1 (en) 2014-11-05
JP4805967B2 (ja) 2011-11-02
JP2008273952A (ja) 2008-11-13
PL399009A1 (pl) 2012-09-10
BG108031A (bg) 2005-04-30
CN100408550C (zh) 2008-08-06
AU2002237527B2 (en) 2007-01-04
NO20093402L (no) 2003-10-10
KR20080012383A (ko) 2008-02-11
KR100864692B1 (ko) 2008-10-23
CA2437702A1 (en) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL218065B1 (pl) Sposób wytwarzania 2'-amino-5'-hydroksypropiofenonu do syntezy analogów kamptotecyny, sposoby wytwarzania analogów kamptotecyny oraz półprodukty
US5541329A (en) Intermediates prepared in an asymmetric total synthesis of camptothecin analogs
JP5762624B2 (ja) 安定な７員環ラクトンを含むカンプトテシン化合物、それらの製造方法及び使用
US8466287B2 (en) Process for producing tricyclic ketone
CN101337900B (zh) 喜树碱相关化合物的合成方法
HK1118555B (en) Process for producing tricyclic ketone