WO2002066416A1 - Method of synthesizing camptothecin-relating compounds - Google Patents

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WO2002066416A1
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solvent
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Takanori Ogawa
Hiroyuki Nishiyama
Miyuki Uchida
Seigo Sawada
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Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing a camptothecin-related compound. More specifically, the present invention relates to a method for producing an intermediate related to the synthesis of camptothecins having antineoplastic activity, and to the use of the intermediate, and to the total synthesis of camptothecins.
  • Camptothecin (hereinafter referred to as CPT), isolated from the bark, roots, fruits, leaves, etc., of Kito (Camptotheca acuminata), native to China, is a pentacyclic alloid and inhibits nucleic acid synthesis. It is known that they exhibit antitumor activity.
  • camptothecin derivatives have been reported to cause diarrhea as a side effect (cancer and chemotherapy 17, pll5-120 5 1990), and problems such as causing damage to the digestive tract remain. Therefore, various derivatives are being studied for the purpose of reducing toxicity and enhancing effects.
  • CPT-11 carbonyloxycamptothecin hydrochloride trihydrate
  • Camptothecins such as CPT-11 can be obtained by chemically modifying CPT obtained from natural materials.
  • An object of the present invention is to provide camptothecins such as CPT which is a starting compound of irinotecan hydrochloride and various camptothecin derivatives, and camptothecins such as 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin which is an important intermediate of irinotecan hydrochloride synthesis.
  • the goal is to provide efficient supply through synthesis.
  • an object of the present invention is to synthesize an intermediate corresponding to the AB ring portion of the skeleton of camptothecins and an intermediate corresponding to the CDEII portion, respectively, and to synthesize camptothecins using these intermediates. It is in. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the compound (a) (5-hydroxy-2-nitropenzaldehyde): Starting from a starting material, we have found a means for efficiently producing 2,1-amino-5'-hydroxypropiophenone, which corresponds to the AB ring part of the CPT skeleton, and thereby stably supply CPT and its derivatives. With respect to the CDE ring portion, the compound (k) (2-methoxy-16-trimethylsilylpyridine (MTP)):
  • TMS is a trimethylsilyl group
  • Me is a methyl group
  • Et is an ethyl group
  • Pr is a propyl group
  • tBu is a t-butyl group
  • trimethylsilylpyridine compound (k)
  • 3-hydroxymethyl-4-iodo-2-methoxy-16-trimethylsilyl pyridine compound (V)
  • the present invention relates to a total method for synthesizing CPTs, which comprises synthesizing pyridine (compound (1)) and a method for producing a tricyclic ketone corresponding to the CDE ⁇ portion of the CPT skeleton.
  • Compound (V) is obtained by converting compound (1) from 3- (2-butenyloxymethyl) 1-4-hydroxy 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine Since it is also a compound produced as a by-product in the process of synthesizing compound (m)), it is described downstream of compound (1) in the above synthetic route.
  • the present invention relates to a method for producing 2′-amino-5′-hydroxypropiophenone for synthesizing camptothecins, wherein the compound (a):
  • R is a protecting group that can be deprotected by catalytic reduction
  • R is a protecting group which can be deprotected by catalytic reduction.
  • the present invention also relates to the above-mentioned method, wherein the protecting group that can be deprotected by catalytic reduction is a pendyl group.
  • the present invention provides (1) a step of mixing a compound (a), a benzylating reagent and a base, and heating and stirring the mixture in a solvent to obtain a compound (b);
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (1), the solvent is dimethylformamide.
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (2), the Grignard reagent is vinyl magnesium bromide.
  • the oxidizing agent may be selected from the group consisting of a Jones reagent, manganese diacid, and TEMP0 (2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl) primary hydrochloride. The method as described above.
  • the present invention provides a compound of the formula (c ′):
  • the present invention relates to a dangling product represented by
  • the present invention provides a method of formula (d,) d,)
  • the present invention also provides a method for producing 2′-amino-5-hydroxypropioofenone for synthesizing camptothecins, which comprises compound (a):
  • the present invention provides: (1) a step of obtaining a compound (c ") by adding a Grignard reagent dropwise to the compound (a) under an inert gas atmosphere;
  • the present invention also relates to the above method, wherein in the step (1), the Grignard reagent is vinyl magnesium bromide.
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (2), the oxidizing agent is a Jones reagent, manganese dioxide or TEMPO-sodium hypochlorite.
  • the present invention also relates to the use of 2'-amino-5'-hydroxyl piofenone obtained by the above method for producing camptothecins.
  • the present invention further said obtained by the process 2 5 - amino-5, - comprises reacting a hydroxypropyl off enone and tricyclic ketone to a process for the preparation of camptothecin analogs.
  • the present invention also provides a method for producing a tricyclic ketone for synthesizing camptothecins, comprising:
  • Et represents an ethyl group and 11 represents a t-butyl group.
  • a method for producing the tricyclic ketone characterized by one or more steps selected from the group consisting of:
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (1), the lithiation reagent is n-butyllithium.
  • the reaction temperature is from 130 to -40.
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (3), the oxidizing agent is TEMPO-sodium hypochlorite.
  • the present invention also relates to the above method, wherein in the step (4), the base is potassium carbonate or ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine.
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (4), the solvent is tetrahydrofuran or a mixed solution of diisopropyl ether-acetonitrile-water.
  • the present invention also relates to the above method, wherein in the step (5), the osmium catalyst is potassium osmium (VI).
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (6), iodine is used in an amount of 4 equivalents to the compound ( ⁇ ).
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (7), the desilylating iodination reagent is iodine-silver trifluoroacetate or sodium ⁇ -chlorosuccinate imido monoiodide.
  • the present invention provides a method wherein the compound (q) is obtained by the step of producing the compound (q) from the compound (p),
  • the present invention relates to the above method, characterized in that the compound is chemically purified by a purification step including:
  • the present invention relates to the above method, wherein the aqueous solution of sodium hydroxide is an aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the present invention relates to the above method, wherein the organic solvent is chloroform.
  • the present invention provides a reaction product obtained in the step of producing the compound (q) from the compound (p) by the compound (q),
  • the present invention relates to the aforementioned method, wherein the highly polar solvent is black form.
  • the present invention also relates to the above method, wherein the low-polarity solvent is n-hexane.
  • the present invention relates to the above method, wherein in the step (10), the base is carbon dioxide lime.
  • the present invention also relates to the use of the tricyclic ketone obtained by the above method for producing camptothecins.
  • the present invention further relates to a method for producing camptothecins, which comprises reacting the tricyclic ketone obtained by the above method with 2′-amino-5,1-hydroxypropiophenone.
  • the present invention also relates to the above method, wherein the 2′-amino-5′-hydroxypropiophenone is 2′-amino-5′-hydroxypropionofenone obtained by the above method. .
  • the present invention relates to the above-mentioned method, wherein a tricyclic ketone and 2,1-amino-15′-hydroxypropionphenone are mixed, and the mixture is reacted under an inert gas atmosphere.
  • the present invention makes it possible to efficiently produce 2,1-amino-5′-hydroxypropionofenone corresponding to the AB ring portion of the CPT skeleton, Enable practical use.
  • the present invention by adopting these configurations, makes it possible to practically perform an asymmetric synthesis method of a compound having a skeleton serving as a CDE ring portion (acyclic ketone portion) in a CPT skeleton. .
  • Typical synthetic routes include the following synthetic routes:
  • R represents a protecting group that can be deprotected by catalytic reduction
  • R is not particularly limited as long as it is a protective group that can be deprotected by catalytic reduction.
  • R is a benzyl group, a methoxybenzyl group, a 2,6-dimethylbenzyl group, or a 4-nitrobenzyl group.
  • a benzyl carbonate-based protecting group such as a benzyloxycarbonyl group.
  • a benzyl group is preferably used from the viewpoint of the cost of the reagent. '
  • the starting compound (a) may be a compound synthesized by a known method, a compound chemically converted from a similar compound, a compound isolated or purified from various natural materials, or a compound (a). ) Can be used as such. Alternatively, a commercially available reagent may be used.
  • the compound (b) is obtained by dissolving or suspending the compound (a) in a solvent, adding a penylation reagent and a base, and heating and stirring.
  • ⁇ ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide, chloroform, acetonitrile, ethanol, water, etc.
  • DMF is particularly preferred from the viewpoint of solubility and reactivity.
  • the amount of DMF used may be at least 3 times the amount of compound (a), and is preferably in the range of 3 to 20 times.
  • the benzylating reagent any of those usually used can be suitably used.
  • Specific examples of the benzylating reagent include benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl iodide, phenyldiazomethane, dibenzyl carbonate and the like, and benzyl chloride in particular can be suitably used.
  • the amount of the benzylation reagent to be used may be appropriately adjusted according to the reagent.
  • benzyl chloride when used, it is used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound (a).
  • any commonly used base can be suitably used.
  • the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. Particularly, potassium carbonate can be preferably used.
  • the amount of the base used may be appropriately adjusted according to the reagent. For example, when potassium carbonate is used, 1 to L equivalents, preferably 1 to 4 equivalents to compound (a) is used.
  • the heating temperature is in the range of 60 to 100 ° C., preferably 60 to 80 ° C.
  • the reaction time is in the range of 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 20 hours.
  • the compound (c) is obtained by adding a Grignard reagent dropwise to the compound (b) under an inert gas atmosphere.
  • inert gas may be used as long as it is a rare gas such as argon, helium, neon, krypton, xenon, or radon, or a gas having a low reactivity such as nitrogen. Nitrogen is preferred.
  • any commonly used Grignard reagent can be suitably used.
  • Specific examples of the Grignard reagent include vinyl magnesium bromide, vinyl magnesium chloride, vinyl magnesium iodide, and the like.
  • vinyl magnesium magnesium is preferably used.
  • the amount of the Grignard reagent used may be appropriately adjusted according to the reagent.
  • the reagent for example, in the case of vinylmagnesium bromide, 1 to 2 equivalents, preferably 1 to: L. is there.
  • the compound (c) can be synthesized by adding the Grignard reagent dropwise to the solution of the compound (b), or conversely, by adding the compound (b) solution to the Grignard reagent. , ⁇
  • R represents a protecting group that can be deprotected by catalytic reduction
  • the amount of the solvent used in the reaction may be, for example, 10 to 100 times the amount of tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), and in particular, 50 to 1 times in order to reduce the production of alcohol. A 00-fold amount is preferred.
  • the temperature during the reaction is preferably 10 ° C. or lower, and particularly preferably 178 ° C. to 140 ° C. in order to reduce the production of alcohol.
  • the reaction time is 0.1 to 3 hours, preferably 0.5 to 1 hour.
  • the compound (d) can be obtained by mixing the compound (c) with an oxidizing agent and stirring the mixture.
  • any commonly used oxidizing agent can be suitably used.
  • the oxidizing agent such as this, for example manganese dioxide, Dess one Martin reagent (Dess - Martin Periodinane) s job one lens reagent (Na 2 Cr 2 0 7 / H 2 S0 4), PCC, PDC! , DMS0 / oxalic acid lid, Z-triethylamine (sun oxidation), TEMPO-sodium hypochlorite, etc., especially manganese dioxide, des-martin reagent, Jones reagent, TEMPO-hypochlorite Sodium acid can be suitably used.
  • those prepared immediately before use For example, in the case of manganese dioxide, those prepared from permanganate and manganese sulfate immediately before use are preferably used. it can.
  • the amount of the oxidizing agent may be appropriately adjusted according to the reagent.
  • the amount is 2 to 50 times, preferably 4 to L times the amount of the compound (c).
  • the solvent for example, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, benzene, toluene and the like can be suitably used, and particularly, chloroform and methylene chloride are preferred.
  • the amount of the solvent used is 5 to 50 times, preferably 10 to 20 times.
  • the reaction time is from 1 to 48 hours, preferably from 1 to 18 hours.
  • the compound (e) can be obtained by catalytically reducing the compound (d).
  • palladium-carbon, palladium hydroxide-carbon, rhodium-alumina and the like can be suitably used, and palladium-carbon and palladium hydroxide-carbon are particularly preferable.
  • the amount of the reducing catalyst to be used is 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to the compound (d).
  • Any solvent can be suitably used as long as it is commonly used, but ethyl acetate is preferred from the viewpoint of solubility.
  • the amount of the solvent to be used is 5 to 50 times, preferably 10 to 20 times, that of compound (d).
  • the reaction time is in the range of 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • compound (c ") can be obtained by adding Grignard reagent dropwise to compound (a) under an inert gas atmosphere.
  • Compound (d") can be obtained by combining compound (c ") with compound (c")
  • the compound (e) can be obtained by catalytically reducing the compound (d ”) by mixing with an oxidizing agent and stirring.
  • the Grignard reagent and oxidizing agent that can be used here are the same as those in steps (2) and (3) above.
  • the A and B ring portions can be easily synthesized because no protecting group is used.
  • Camptothecins can be produced by reacting the compound (e) obtained in the step (4) or the above-mentioned synthetic route with a tricyclic ketone.
  • a tricyclic ketone for example:
  • the production of the tricyclic ketone is carried out through the following synthetic route.
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • Pr represents a propyl group
  • u represents a t-butyl group.
  • the compound (k) serving as a starting compound in the above synthetic route is the same as the aforementioned Curran route (Josien, H .; Ko, SB; Bom, D .; Curran, DP Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83.), Chemically converted from similar compounds, isolated and purified from various natural materials, etc., or natural materials containing compound (k) itself be able to
  • Preferred methods for synthesizing tricyclic ketones in the above synthetic route include:
  • compound (1) 4-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (hereinafter, referred to as compound (k)), 4--4-1-2-methoxy-16-trimethylsilyl-13-pyridinecarbaldehyde (hereinafter, referred to as compound (1)) is synthesized.
  • compound (1) 4--4-1-2-methoxy-16-trimethylsilyl-13-pyridinecarbaldehyde
  • n-butyl lithium is used as a base and reacted at a constant temperature of 130 to 140 ° C.
  • a basic aqueous solution such as an aqueous sodium hydroxide solution is added to make the solution alkaline, and the solution is washed with an organic solvent such as black form. Acidify the layer and extract with an organic solvent such as black form.
  • the compound (q) is dissolved in a high-polar solvent such as chloroform, and a low-polar solvent such as n-hexane is laminated. , And concentrate the filtrate.
  • a high-polar solvent such as chloroform
  • a low-polar solvent such as n-hexane
  • SN-38 in the step of obtaining SN-38, can be suitably obtained by performing the reaction in an inert gas atmosphere.
  • step (1) compound (1) is obtained by dissolving compound (k) in a solvent, adding a lithiation reagent, a formylation reagent, a lithiation reagent, and an iodination reagent and stirring.
  • a solvent tetrahydrofuran (lightning), getyl ether, hexane, heptane and the like can be used, and THF is preferable from the viewpoint of solubility and reactivity.
  • any commonly used reagent can be suitably used.
  • the lithiation reagent include n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiH DS), and the like. From the viewpoint of handling and reactivity, n-butyllithium can be suitably used.
  • the amount of the lithiation reagent to be used may be appropriately adjusted according to the reagent. For example, when 11-butyllithium is used, it is used in an amount of 2 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents to compound (k).
  • formylating reagents include N-formyl- ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-trimethylethylenediamine, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), and the like.
  • N-formyl- ⁇ , ⁇ ′, ⁇ ′-trimethylethylenediamine can be suitably used.
  • the formylating reagent is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents to the compound (k).
  • iodination reagent iodine, N-iodosuccinimide (NIS) and the like can be used, and iodine is particularly preferred from the viewpoint of cost and reactivity.
  • the amount of the iodination reagent to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (k).
  • the reaction temperature is in the range of 0 to 178 ° C, preferably a constant temperature of -30 to 140 ° C.
  • compound (m) is obtained by adding crotyl alcohol, triethylsilane, and acid to compound (1) and stirring without using a solvent.
  • the amount of crotyl alcohol to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to compound (1).
  • the amount of triethylsilane used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound (1).
  • trifluoroacetic acid As the acid, trifluoroacetic acid (TFA), sulfuric acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, or the like can be used, and particularly preferred is ⁇ ⁇ from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of the acid to be used is, for example, in the case of TFA, 1 to 15 equivalents, preferably 5 to 10 equivalents, relative to compound (1).
  • the compound (1) is obtained by dissolving the compound (V) by-produced in (2) in a solvent, adding an oxidizing agent and a base, and stirring.
  • any commonly used solvent can be suitably used.
  • examples of such a solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, n-hexane and the like, and from the viewpoint of reactivity, toluene and n-hexane are preferred.
  • Periodinane Job one lens reagent (N Cr 2 0 7 -3 ⁇ 4S0 4 ), PCC, PDG, DMS0- oxalic acid chloride Lido-triethylamine (Swan oxidation) and TEMPO-hypochlorite are preferred, with TEMPO-hypochlorite being particularly preferred, and TEMPO-sodium hypochlorite being more preferred.
  • the amount of the oxidizing agent used is, for example, in the case of TEMPO-sodium hypochlorite, TEMPO is 0.001 to 0.1 equivalent, preferably 0.005 to 0.02 equivalent, relative to the imide compound (V).
  • the amount of sodium hypochlorite is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents.
  • any commonly used base can be suitably used.
  • examples of such a base include sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide, calcium hydroxide, triethylamine, and the like, with sodium hydrogen carbonate being particularly preferred.
  • the amount of the base to be used is, for example, in the case of sodium hydrogencarbonate, 1 to: L0 equivalent of sodium hydrogencarbonate, preferably 2 to 4 equivalents relative to compound (V).
  • the reaction temperature is in the range of ⁇ 10 to 30 ° C., and particularly preferably ⁇ 10 to 10 ° C. for suppressing side reactions.
  • the reaction time is in the range of 0.5 to 10 hours, preferably in the range of 0.5 to 5 hours.
  • step (2) compound (n) is obtained by dissolving compound (m) in a solvent, adding a palladium catalyst, a base, and a phase-transfer catalyst and boiling under reflux.
  • acetonitrile tetrahydrofuran (HF), diisopropyl ether (IPE), geethylether, toluene, water, etc.
  • HF tetrahydrofuran
  • IPE diisopropyl ether
  • geethylether geethylether
  • toluene water
  • a mixed solution of THF or acetonitrile-IPE-water is preferable.
  • palladium catalyst palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (o), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium chloride and the like can be preferably used.
  • palladium acetate is preferred from the viewpoint of reactivity. Is preferred.
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalent, relative to compound (m).
  • any commonly used base can be suitably used. Examples of such a base include sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, triethylamine (TEA), ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIPEA), sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. In particular, carbonated lithium and DIPEA can be suitably used.
  • the amount of the base used is, for example, in the case of DIPEA, 1 to 20 equivalents, preferably 5 to: 0 equivalents to compound (m).
  • phase transfer catalyst any commonly used quaternary ammonium salt or crown ether can be suitably used, and particularly preferred is amide tetrabutylammonium.
  • the amount of the phase transfer medium used is, for example, in the case of tetrabutylammonium bromide, 0.1 to 3 equivalents, preferably 0.5 to: 0.5 equivalents, relative to compound (m).
  • reaction time is in the range of 120 hours, preferably 4 to 10 hours.
  • time is in the range of 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • step (2) compound (o) is obtained by dissolving compound (n) in an alcohol-water mixture, adding an osmium catalyst, a co-oxidizing agent, an asymmetric catalyst, a base, and methanesulfonamide, followed by stirring.
  • Examples of the alcohol include methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol (IPA), 1-butanol, 2-butanol, and t-butyl alcohol. Particularly, from the viewpoint of reactivity, t-butyl alcohol is used. Is preferred.
  • osmium catalyst osmium tetroxide, potassium osmate (VI), and the like can be suitably used, and potassium osmium (VI) is particularly preferred from the viewpoint of handling.
  • the osmium catalyst is used in an amount of 0.01 to 0.1 equivalent, preferably 0.02 to 0.01 equivalent, relative to compound (n).
  • potassium hexanoferrate (III), 4-methylmorpholine N-oxide (NM0) and the like can be suitably used, and potassium hexanoferrate (III) is particularly preferable from the viewpoint of reactivity.
  • the use amount of the co-oxidizing agent for example, in the case of potassium hexacyanoferrate (III), it is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents to compound (n).
  • the asymmetric catalyst, (DHQD) 2 PYR, ( DHQD) 2 P firebird, is (DHQD) 2 AQN and the like, from the viewpoint of optical yield especially (DHQD) 2 PYR preferred.
  • the amount of the asymmetric catalyst used is, for example, in the case of (DHQD) 2 PYR, 0.005 to 0.1 equivalent, preferably 0.01 to 0.05 equivalent, relative to compound (n).
  • sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used, and potassium carbonate is particularly preferred from the viewpoint of reactivity.
  • the base for example, in the case of potassium carbonate, it is used in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 4 to 10 equivalents to the conjugate (n).
  • the amount of methanesulfonamide to be used is 0.15 equivalents, preferably 0.5-2 equivalents, relative to compound (n).
  • the reaction temperature ranges from 110 to 30 ° C, preferably from 110 to 10 ° C.
  • step (2) compound (p) is obtained by dissolving compound (0) in a solvent, adding a base and iodine, and boiling under reflux.
  • the solvent examples include methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol (IPA), and water, and a mixed solution of methanol and water is particularly preferable from the viewpoint of reactivity.
  • a commonly used base can be suitably used.
  • examples of such a base include sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like.
  • calcium carbonate is preferable. It is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, based on compound (0).
  • the amount of iodine used is 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 0 equivalents, relative to compound (o).
  • reaction time is in the range of 0.5 to 20 hours, and preferably 1 to 5 hours.
  • compound (p) is dissolved in a solvent, and iodine-silver trifluoroacetate is dissolved.
  • NCS-Nal N-chlorosuccinimide-sodium iodide
  • the solvent in the case of I 2 -CF 3 C00A, dichloromethane, carbon tetrachloride, chloroform, and the like are preferable, and dichloromethane is particularly preferable.
  • acetic acid, acetonitrile and the like can be used, and acetic acid is particularly preferred from the viewpoint of reactivity.
  • the amount of I 2 -CF 3 C00Ag, 1 2 for the compound (p) 1 to 10 Ri equivalents der, preferably 2-4 used equivalents.
  • the amount of CF 3 C00Ag is 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents.
  • the amount of NCS-Nal to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 5 to 8 equivalents, of NCS-Nal (p).
  • Nal is 1 to 20 equivalents, preferably 5 to 8 equivalents.
  • the temperature during the reaction is 10 to 60 ° C., preferably 20 to 40 ° C.
  • the temperature is from 20 ° C to the reflux temperature, preferably from 50 to 80 ° C. .
  • the reaction time is in the range of 5 to 48 hours, preferably 15 to 24 hours.
  • Basic solvents range from 0.01 to 5N, preferably 0.1 to: LN. More preferably, it is 0.2 to 0.5N.
  • Examples of the base used include potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, and sodium hydroxide is particularly preferred.
  • Any organic solvent can be suitably used as long as it is commonly used.
  • a solvent include dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, toluene, getyl ether, diisopropyl ether and the like, and dichloromethane and chloroform are particularly preferred.
  • Examples of the acid to be used include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, phosphoric acid, and trifluoroacetic acid, and hydrochloric acid is particularly preferable.
  • low-polarity solvent examples include n-hexane, n-heptane, and methyl ether, and n-hexane is particularly preferable.
  • the ratio of the high-polarity solvent to the low-polarity solvent is, for example, 10: 1 to 1:20, and preferably 2: 1 to 1: 2 in the case of black form: n-hexane.
  • the temperature for the crystallization operation is preferably room temperature or lower, more preferably 5 ° C or lower.
  • compound (q) is dissolved in 1-propanol, a palladium catalyst and a base are added, and the mixture is reacted under an atmosphere of carbon dioxide to obtain compound ( ⁇ ).
  • Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ), palladium chloride, etc. can be suitably used, and palladium acetate is particularly preferred from the viewpoint of reactivity.
  • the palladium catalyst is used in an amount of 0.05 to 0.5 equivalent, preferably 0.01 to 0.1 equivalent, relative to compound (m).
  • any commonly used base can be suitably used.
  • examples of such a base include sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, triethylamine (TEA), ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine (DIPEA), sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • TEA triethylamine
  • DIPEA ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine
  • sodium hydroxide potassium hydroxide and the like.
  • carbon dioxide can be suitably used.
  • the base for example, in the case of potassium carbonate, it is used in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 4 to L equivalents to compound (m).
  • the reaction temperature is in the range of 20 ° C to boiling reflux temperature, preferably in the range of 50 ° C to boiling reflux temperature.
  • step (2) compound (s) is obtained by dissolving compound (r) in a solvent, adding a demethylating reagent, and reacting at room temperature.
  • acetonitrile As the solvent, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, toluene and the like can be used, and acetonitrile is particularly preferable.
  • demethylating reagent examples include chlorotrimethylsilane-sodium iodide, iodotrimethylsilane, hydroiodic acid, hydrobromic acid and the like. Is preferred.
  • the amount of the demethylated reagent to be used is, for example, in the case of trimethylsilane-sodium iodide in the mouth, in the range of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to compound (r).
  • step (4) the compound (s) is dissolved in a solvent, a base is added, and the mixture is stirred under an inert gas. To the resulting mixture, t-butyl acrylate is added dropwise, and the mixture is stirred under an inert gas to obtain compound (t).
  • dimethyl sulfoxide (DMS0), ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF) and the like can be suitably used, and DMS0 is particularly preferable from the viewpoint of reactivity.
  • DMS0 dimethyl sulfoxide
  • DMF ⁇ -dimethylformamide
  • potassium carbonate sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like can be used, and potassium carbonate is particularly preferred.
  • the amount of the base to be used is, for example, in the case of potassium carbonate, 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents, relative to compound (s).
  • any of rare gases such as argon, helium, neon, krypton, xenon, and radon, or gases having low reactivity such as nitrogen may be used.
  • gases having low reactivity such as nitrogen
  • argon and nitrogen are particularly preferable. preferable.
  • the amount of t-butyl acrylate to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 8 to 12 equivalents, relative to compound (s).
  • the reaction temperature ranges from 2.0 to 80 ° C, preferably from 40 to 60 ° C.
  • the reaction time is 5 to 48 hours, and preferably 24 hours or less in order to prevent the decomposition of the produced compound (t).
  • SN-38 is obtained by dissolving compound (h) and compound (e) in a solvent, adding an acid, and heating and stirring under an inert gas atmosphere.
  • toluene acetic acid or the like can be suitably used, and a toluene-acetic acid mixed solution is particularly preferable.
  • any of rare gases such as argon, helium, neon, krypton, xenon, and radon, or gases having low reactivity such as nitrogen may be used. Is preferred.
  • toluenesulfonic acid methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like can be used, and from the viewpoint of reactivity, toluenesulfonic acid is particularly preferable.
  • the amount of the acid used is, for example, in the case of toluenesulfonic acid, 1 to 100 mg, preferably 10 to 30 mg, based on compound (h) 1.
  • the amount of compound (e) to be used is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound (h).
  • the reaction temperature is in the range of 50 ° C. to the boiling reflux temperature, preferably 80 ° C .;
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
  • Bn represents a benzyl group.
  • reaction solution was added dropwise over 15 minutes. At this time, the internal temperature of the reaction solution is 3-10.
  • the reaction solution was added to 20 mL of a saturated aqueous ammonium chloride solution with stirring. Further, 20 mL of ethyl acetate and hexane were added, and the obtained organic layer was washed with 20 mL of water and 20 mL of saturated saline each, dried over 3 g of sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a reaction product A.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution with stirring.
  • 20 mL of ethyl acetate and hexane were added, and the obtained organic layer was washed with 20 mL of water and 20 mL of saturated saline each, dried over 3 g of sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a reaction product A.
  • reaction solution 20 mL was added dropwise over 15 minutes. At this time, the internal temperature of the reaction solution was 3 to 10 ° C. 1 hour After stirring, the reaction solution was added to 20 mL of a saturated aqueous solution of ammonium chloride with stirring. Further, 20 mL of ethyl acetate and 1 L of hexane were added, and the obtained organic layer was washed with 20 mL of water and saturated saline each, dried over 3 g of sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a reaction product B. I got
  • Production Example 5 was obtained from the product B.
  • reaction product 20 mL of ethyl acetate and 4 mL of hexane were added, and the obtained organic layer was washed with 20 mL of water and saturated saline each, dried over 3 g of sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a reaction product. .
  • Example 6 was obtained by reacting at a reaction temperature of 20 ° C with a 20-fold amount of solvent, and Production Examples 7 to 9 were reacted at a reaction temperature of 3 ° C with a 10-fold amount of solvent, respectively. It was obtained by reacting in a 40-fold amount and a 100-fold amount.
  • compound (d 5 ) was synthesized in high yield by using chloroform or methylene chloride as a solvent, and in particular, by using methylene chloride, the reaction time was reduced to 3 times. More than doubled. On the other hand, in the case of ethyl acetate, the compound (c 5 ) remained even after 24 hours.
  • reaction solution was added to 20 mL of a saturated aqueous ammonium chloride solution with stirring. Further, 20 L of ethyl acetate and 4 mL of hexane were added, and the obtained organic layer was washed with 20 mL of water and saturated saline each, dried over 3 g of sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 10 obtained in Example 10 (l.OOg, 1.7 employment ol) in a 1/1 ON hydrochloric acid (20 mL 5 2.0 ⁇ ol) was added, dissolved by heating to around 80 ° C, Acetonitrile (100 mL) was added and the mixture was stirred overnight at room temperature. The precipitate collected by filtration, dried to give CPT-11 as a hygroscopic and pale yellow powder (0.95 mg 5 Yield 89.8%).
  • the compound (k) (5.0 g; 0.028 mol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (about 66 mL) by passing nitrogen gas through the reaction vessel, and cooled to about 130 ° C. and about 120 ° C.
  • n-BuL i 1.6 mol n-hexane solution; 21.2 mL, 0.034 mol, 1.2 equivalents
  • formyl N-Formyl-N, N , I-trimethylethylenediamine (4.4 g, 0.0034 mol, 1.2 equivalents) was added as an agent, and the mixture was stirred under cooling.
  • n-BuL i 1.6 mol n-hexane solution; 35 mL, 0.05 mol, 2 equivalents
  • THF dry tetrahydrofuran
  • the upper row is the actual measured value of the internal temperature during dripping, and the lower row is the temperature range of the internal temperature during stirring.
  • the obtained extract was measured by the HPLC method under the same conditions as in Example 15. Table 10 shows the results.
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • Me represents a methyl group
  • Table 11 Purified with n-hexane / ethyl acetate (73: 3) ⁇ to give Table 11 (Production Example 20).
  • Table 11 (Production Example 19) is based on the method of H. Josien et al.
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • Me represents a methyl group
  • TMS is a trimethylsilyl group
  • Me is a methyl group
  • Et is an ethyl group.
  • C Compound (m) 1.60 g is dissolved in about 30 mL of the solvent shown in Table 12, and the tetrabutylammonium (Bu 4 NBr) 0.83 g, potassium carbonate (K 2 C0 3) 0.71g, and acetic acid Palladium ⁇ beam (Pd (0Ac) 2) 57mg was added and allowed to condition the reaction are shown in Table 12. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and poured into 18 mL of n-hexane under ice cooling.
  • Production Example 21 in Table 12 is based on the method of H. Josien et al. (Josien, H .; Ko, S.B .; Bom, D .;
  • the reaction mixture was cooled to 20 ° C or lower, filtered, and washed with n-hexane (2.6 mL X3). Hexane to the filtrate to n- (10 mL) and 10% N3 ⁇ 4S0 3 (16 mL, 13.0 mmol, 5eq.) was added and the organic layer was separated. The organic layer was washed with IN HC1 (16.4 mL) followed by water.
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group.
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group.
  • the amount of iodine and 47.1 g of calcium carbonate shown in Table 4 were added as a solid and reacted under the conditions shown in Table 14.
  • the resulting reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 1 L of 10% sodium sulfite and 1 L of porcine form were added, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and insoluble materials were removed by filtration. The filtrate was separated, and the aqueous layer was extracted with 500 mL of chloroform. After the washing, the organic layer was removed, and the aqueous layer was further washed with 500 mL of black hole form. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then concentrated under reduced pressure.
  • ICI iodine monochloride
  • NIS N-iodosuccinimide
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • Eq molar ratio of reagents used
  • Example 40 optical purity 93 to 96%) obtained in Example 24 was optically purified by this method.
  • the obtained compound (q) (Production Example 41) had an optical purity of 99.7 to 99.9% by the following chiral HPLC method.
  • Example 26 Method for Producing Compound (r) To a solution of compound (q) (42.8 g, 0.10 mol, content 84.5%) in tripropanol (490 mL) was added palladium acetate (1.34 g, 6.0 mmol) and potassium carbonate (24.7 g, 0.18 ol) at room temperature. Then, the inside of the reaction vessel was degassed by reducing the pressure, the atmosphere was replaced with nitrogen, and further degassed by reducing the pressure, replaced with carbon monoxide, and stirred at 60 ° C for 18 hours. After cooling to room temperature, insolubles were removed by filtration through celite pad and washed with ethyl acetate (300 mL).
  • Production Example 44 in Table 17 is based on the P & U method (Henegar, K.E .; Ashford, S.W .;
  • the reaction mixture was poured into aqueous sodium carbonate solution (20.8 g dissolved in 277 mL of water) and n-hexane (56 mL), the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with n-hexane (57 mL). did. The organic layers were combined and extracted. The organic layers were combined and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (1.7 mL) was added at room temperature under argon atmosphere to a toluene solution (17 mL) of compound (t) (1.02 g, 1.84 ol, content 66.0%), and the mixture was heated at 110 ° C under argon atmosphere. The mixture was stirred for minutes, allowed to cool to room temperature, and concentrated to dryness under reduced pressure. Dichloromethane (50 mL) was added to the residue, and insolubles were removed with Celite pad. Water (10 mL) was added to the filtrate, and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (20 mL) three times.

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Description

糸田 β カンプトテシン関連化合物の合成方法 技術分野
本発明は、 カンプトテシン関連化合物の合成方法に関する。 より詳細には、 本 発明は、 抗腫瘍性活性を有する力ンプトテシン類の合成に関連する中間体の製造 方法および該中間体の使用に関し、 カンプトテシン類の全合成に関する。 背景技術
中国原産の喜樹 (Camptotheca acuminata) の樹皮、 根、 果実、 葉等から単離 されたカンプトテシン （以下、 C P Tと言 3載する） は、 五環性のアル力ロイドで あり、 核酸合成を阻害することによつて抗腫瘍活性を示すことが知られている。 一方で、 カンプトテシン誘導体には、 副作用として下痢の誘発などが報告されて おり （癌と化学療法 17， pll5-1205 1990) 、 消化器官に対して障害を引き起こ すといった問題が残されおり、 そのため毒性の低減、 効果の増強等を目的として 各種誘導体についても検討が重ねられている。
既に本発明者らは、 このように C P Tに比べ毒性が軽減された化合物として、 C P Tの水溶性半合成誘導体である 7—ェチル一 1 0— [ 4— （ 1—ビベリジ ノ） 一 1ーピペリジノ] カルボニルォキシカンプトテシン ·塩酸塩 ·三水和物 (以下、 C P T— 1 1と記載する） を報告しており、 現在、 抗腫瘍剤 （一般名； 塩酸イリノテカン） として広く用いられている。
このような C P T—1 1などのカンプトテシン類は、 天然素材から得られた C P Tを化学修飾することによって得ることができる。
しかしながら、 原材料である喜樹等の天然素材から得られる C P Tの量は極め てわずかであるため、 有用な誘導体である C P T— 1 1等の需要が高まるにつれ て、 植樹等の原材料調達手段を講じているにも拘わらず、 C P Tを十分量供給す ることが困難になるものと予想されている。 また、 全合成による製法も検討され ているが、 実用化までは至っていないのが現状である。 全合成による製法としては、 下記の反応式で表わされる Shen, W.等のアミノ プロピオフエノンと三環性ケトンとのフリードレンダー反応を経る方法
( J. Org. Chem.1993, 58, 611-617 "Concise Total Syntheses of dl-Camptothecin and Related Anticancer Drugs." )が知られているが、 工程が煩雑となり、 また 収率も十分でなく、 ラセミ体しか合成できないといつた問題がある。
Figure imgf000003_0001
一方、 Cuiran, D. P.等は、 下記の反応式で表わされるァリールイソ二トリル とョードピリドンとのカスケードラジカル環ィ匕反応を用いる方法 (Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83 "A General Synthetic Approach to the (20S)- Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical
Cyclization of Aryl Isonitriles." )で全合成を行っているが、 環化反応の収 率が充分でない、 環化後保護基の脱保護が必要といった問題が指摘されている。
Figure imgf000003_0002
また前記 Curran, D. P.等は、 C P T類の三環性ケトン部分の合成における中 間体である 4—ョ一ド一 2—メトキシー 6—トリメチルシリルピリジン一 3—力 ルバルデヒドを、 下記スキームによって合成しているが、
Figure imgf000004_0001
49%
Joeien, H; K¾ S-B; Βοτη D; Οιτεη, D P. Qrni Br. J.1S¾ 4, NQ1, 67. この方法では、 工業的には易発火性である t— B u L iを大量に用いる必要が生 じ危険性が高く、 また反応温度として一 7 8。Cでの反応が要求され、 バッチサイ ズを大きくすることができない。 さらに反応系全体での複雑な温度制御が必要と なるため工業的には実用化できる反応系ではなかった。 発明の開示
本発明の課題は、 塩酸ィリノテカンおよび各種カンプトテシン誘導体の出発化 合物である C P Tや、 塩酸ィリノテカン合成の重要な中間体である 7—ェチル— 1 0—ヒドロキシカンプトテシン等のカンプトテシン類を実用的な全合成により 効率よく供給することにある。 とくに、 本発明の課題は、 カンプトテシン類の骨 格の AB環部分に相当する中間体および C D E璟部分に相当する中間体を夫々合 成し、 さらにこれら中間体を用いてカンプトテシン類を合成することにある。 発明を実施するための形態
かかる事情に鑑み鋭意研究した結果、 本発明者らは、 AB環部分に関して、 化 合物 （a) ( 5—ヒドロキシー 2—ニトロペンズアルデヒド） ：
Figure imgf000005_0001
を出発物質として、 CPT骨格の AB環部分に相当する 2， 一アミノー 5' —ヒ ドロキシプロピオフエノンを効率よく製造し、 もって C P T及びその誘導体を安 定的に供給できる手段を見出し、 また、 CDE環部分に関して、 ィ匕合物 (k) (2—メトキシ一 6—トリメチルシリルピリジン （MTP) ) ：
Figure imgf000005_0002
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す）
を出発物質として、 C P T骨格の C D E環部分に相当する三環性ケトンを効率よ く製造し、 もって CP Tおよびその誘導体を安定的に供給できる手段を見出し、 これら手段を適切に組み合わせることにより天然素材を用いない C P T類の全合 成方法を確立し、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、
Figure imgf000005_0003
(d) (e) (式中 Rは保護基を示す） に従う、 CPT骨格の AB環に相当する 2， —ァミノ 一 5' —ヒドロキシプロピオフエノンの製造方法、 および従来知られている合成 経路である Curranルート （Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998， 4， 67-83.)、 および Pharmacia & Upjohnルート （以後 P&Uルートと記載する； Henegar, K. E.; Ashford, S. W.; Baughman, T. A.; Sih， J. ； Gu, R. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597. ) をもとに確立さ れた合成経路
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Pr はプロピル基、 tBuは t一プチル基を示す） にしたがう製造方法を改良および 最適化し、 特に 2—メトキシ一 6—トリメチルシリルピリジン （化合物 (k) ) または 3—ヒドロキシメチルー 4ーョ一ドー 2—メトキシ一 6—トリメチルシリ ルビリジン （化合物 （V) ) から 3—ホルミル一 4—ョ一ドー 2—メトキシ一 6 —トリメチルシリルピリジン （化合物 (1) ) を合成することを含む CP T骨格 の C D E璟部分に相当する三環性ケトンの製造方法を組み合わせた C P T類の全 合成方法に関する。 なお化合物 （V) は、 化合物 (1) から 3— (2—ブテニル ォキシメチル） 一4—ョ一ドー 2—メ トキシー 6—トリメチルシリルピリジン （ィ匕 合物 （m) ) を合成する過程で副生される化合物でもあるため、 上記合成経路で は化合物 (1) の下流に記載している。
詳しくは、 本発明は、 カンプトテシン類を合成するための 2' —ァミノ— 5' —ヒドロキシプロピオフエノンの製造方法であって、 化合物 （a) ：
Figure imgf000007_0001
から、 ィ匕合物 (b) ：
Figure imgf000007_0002
を生成し、 化合物 （b) から化合物 （c) ：
Figure imgf000007_0003
を生成し、 化合物 （c) から化合物 (d) ：
Figure imgf000007_0004
を生成し、 化合物 （d) から化合物 (e)
Figure imgf000007_0005
を生成することからなり、 Rが接触還元によつて脱保護可能な保護基であること を特徴とする、 前記 2， 一ァミノ一 5' —ヒドロキシプロピオフエノンの製造方 法に関する。 また本発明は、 接触還元によって脱保護可能な保護基が、 ペンジル基であるこ とを特徴とする、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 （1)化合物 （a)、 ベンジル化試薬および塩基を混合し、 該混合物を溶媒中で加熱撹拌して化合物 (b) を得る工程、
(2)化合物 (b) に不活性ィ匕ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合 物 （c) を得る工程、
(3)ィ匕合物 （c) と酸化剤とを混合し、 撹拌して化合物 (d) を得る工程、 お よび
(4)化合物 (d) を接触還元して化合物 (e) を得る工程、
からなる群から選択される 1または 2以上の工程を特徴とする、 前記の方法に関 する。
さらに本発明は、 （1)の工程において、 溶媒がジメチルホルムアミドである、 前記の方法に関する。
また本発明は、 （2) の工程において、 グリニャール試薬が、 臭化ビニルマグ ネシゥムである、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 （3)の工程において、 酸化剤が、 ジョ一ンズ試薬、 二酸ィ匕 マンガンまたは TEMP0(2， 2, 6, 6-テトラメチルピぺリジン -1-ォキシル）一次亜塩 素酸ナトリゥムである、 前記の方法に関する。
また本発明は、 式 （c') ：
Figure imgf000008_0001
(式中 Βηはベンジル基を示す）
で表されるィ匕合物に関する。
さらに本発明は、 式 （d，） ： d，）
Figure imgf000009_0001
(式中 Bnはベンジル基を示す）
で表される化合物に関する。
また本発明は、 カンプトテシン類を合成するための 2' —アミノー 5 ーヒド ロキシプロピオフエノンの製造方法であって、 化合物 （a) ：
Figure imgf000009_0002
から、 化合物 （C" )
Figure imgf000009_0003
を生成し、 化合物 （c" ) から化合物 (d55)
Figure imgf000009_0004
を生成し、 化合物 （d，，） から化合物 (e)
Figure imgf000009_0005
を生成することからなる、 前記 2 —アミノー 5， ーヒドロキシプロピオフエノ ンの製造方法に関する。 さらに本発明は、 （ 1 ) 化合物 (a) に不活性化ガス雰囲気下でグリニャール 試薬を滴下して化合物 (c") を得る工程、
(2)化合物 （c") と酸化剤とを混合し、 撹拌して化合物 （d")を得る工程、 および
(3)ィ匕合物 （d") を接触還元して化合物 (e) を得る工程、
からなる群から選択される 1または 2以上の工程を特徴とする、 前記の方法に関 する。
また本発明は、 （1)の工程において、 グリニャール試薬が、 臭化ビニルマグ ネシゥムである、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 （2)の工程において、 酸化剤が、 ジョ一ンズ試薬、 二酸化 マンガンまたは TEMPO—次亜塩素酸ナトリゥムである、 前記の方法に関する。 'また本発明は、 前記の方法により得られた 2' —ァミノ— 5' —ヒドロキシプ 口ピオフエノンのカンプトテシン類の製造への使用に関する。
さらに本発明は、 前記の方法により得られた 25 —アミノー 5， —ヒドロキシ プロピオフエノンと三環性ケトンとを反応させることを含む、 カンプトテシン類 の製造方法に関する。
また本発明は、 カンプトテシン類を合成するための三環性ケトンの製造方法で あって、 ィ匕合物 （k) ：
Figure imgf000010_0001
(式中、 TMSは卜リメチルシリル基、 Meはメチル基を示す） または化合物 (V) ：
Figure imgf000010_0002
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す） から化合物 (1) ：
T
Figure imgf000011_0001
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す） を生成し、 化合 物 （1) から化合物 (m) ：
）
Figure imgf000011_0002
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す） を生成し、 化合 物 （m) から、 化合物 (n) ：
Figure imgf000011_0003
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示 す） を生成し、 化合物 (n) から化合物 （o) ：
Figure imgf000011_0004
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示 す） を生成し、 ィ匕合物 （0) から化合物 (p) ：
Figure imgf000012_0001
(式中、 TMSはトリメチルシリノレ基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示 す） を生成し、 化合物 （P)から化合物 (q) ：
Figure imgf000012_0002
(式中、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示す） を生成し、 化合物 (q)から 化合物 (r) ：
Figure imgf000012_0003
(式中、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基を示す） を生成し、 ィ匕合物 (r) から化合物 (s) ：
Figure imgf000012_0004
(式中、 Etはェチル基、 Prはプロピル基を示す） を生成し、 化合物 （s) か ら化合物 (t) ：
Figure imgf000013_0001
(式中、 Etはェチル基、 11は t一プチル基を示す） を生成し、 化合物
(t)から化合物 (h) ：
Figure imgf000013_0002
(式中、 Etはェチル基を示す） を生成することからなる三環性ケトンの製造方 法において、
(1)化合物 （k)、 リチォ化試薬、 ホルミル化試薬およびヨウ素化試薬を混合 し、 ィ匕合物 (1) を得る工程、
(2)化合物（1)、 クロチルアルコール、 トリェチルシランおよび酸を混合し、 該混合物を溶媒を用いずに反応させ、 化合物 （m) を得る工程、
(3) (2)の工程において副生する化合物 (v) に、 酸化剤および塩基を混合' し、 化合物 (1) を得る工程、
(4)化合物 （m)、 ノ ラジウム触媒、 塩基および相間移動触媒を混合し、 該混 合物を溶媒中で煮沸還流して化合物 (n) を得る工程、
(5)ィ匕合物 (n) からオスミウム触媒、 共酸化剤、 塩基、 不斉試薬を混合し、 化合物 （o) を得る工程、
(6)化合物 （o)、 塩基およびヨウ素を混合し、 該混合物をアルコール-水混 液で煮沸還流して化合物 (P) を得る工程、
(7)化合物 (p)、 脱シリル化ヨウ素化試薬を混合し、 化合物 (q) を得るェ 程、
(8)化合物 (q)、 ノ ラジウム触媒および塩基を混合し、 該混合物を 1 -プロ パノール中、 一酸ィ匕炭素ガス雰囲気下で反応させて、 化合物 (r) を得る工程、 (9)化合物 (r)および脱メチル化試薬を混合し、 該混合物を室温で反応させ て化合物 （s) を得る工程、
(10)化合物 （s) を、 アクリル酸 t-ブチルおよび塩基存在下で反応させて 化合物 (t) を得る工程、
からなる群から選択される 1または 2以上の工程を特徴とする、 前記三環性ケト ンの製造方法に関する。
さらに本発明は、 （1)の工程において、 リチォ化試薬が n-ブチルリチウム であることを特徴とする、 前記の方法に関する。
また本発明は、 （ 1 )の工程において、 反応温度が一 30〜― 40。Cの一定温 度であることを特徴とする、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 （ 3 ) の工程において、 酸化剤が TEMPO—次亜塩素酸ナトリ ゥムであることを特徴とする、 前記の方法に関する。
また本発明は、 （4) の工程において、 塩基が炭酸カリウムまたは Ν,Ν-ジィ ソプロピルェチルァミンであることを特徴とする、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 （4)の工程において、 溶媒がテトラヒドロフランまたはジ イソプロピルエーテル-ァセトニトリル-水混液であることを特徴とする、 前記の 方法に関する。
また本発明は、 （5)の工程において、 オスミウム触媒がオスミウム （VI)酸 カリウムであることを特徴とする、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 （6)の工程において、 ヨウ素が化合物 （ο) に対して 4当 量であることを特徴とする、 前記の方法に関する。
また本発明は、 （7)の工程において、 脱シリル化ヨウ素化試薬が、 ヨウ素— トリフルォロ酢酸銀または Ν-クロロコハク酸ィミ ド一ヨウ化ナトリウムである ことを特徴とする、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 化合物 (q) が、 化合物 (p)から化合物 (q) を生成する 工程で得られた反応生成物を、
アルカリ水溶液に添加し、 撹拌する工程、
有機溶媒を添加して撹袢した後、 有機層を除去する工程、 および、
水層を酸性とし、 有機溶媒で抽出する工程、 を含む精製工程により、 化学的に精製されることを特徴とする、 前記の方法に関 する。
また本発明は、 アル力リ水溶液が水酸化ナトリゥム水溶液であることを特徴と する、 前記の方法に関する。
さらに本発明は、 有機溶媒がクロ口ホルムであることを特徴とする、 前記の方 法に関する。
また本発明は、 化合物 ( q ) が、 ィ匕合物 ( p ) から化合物 ( q) を生成するェ 程で得られた反応生成物を、
高極性溶媒に溶解させた後、 低極性溶媒を積層する工程、 および、
析出物をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮乾固する工程、
を含む精製工程により、 光学的に精製されることを特徴とする、 前記の方法に関 する。
さらに本発明は、 高極性溶媒がクロ口ホルムであることを特徴とする、 前記の 方法に関する。
また本発明は、 低極性溶媒が n-へキサンであることを特徴とする、 前記の方 法に関する。
さらに本発明は、 （1 0 ) の工程において、 塩基が炭酸力リゥムであることを 特徴とする、 前記の方法に関する。
また本発明は、 前記の方法により得られた三環性ケトンのカンプトテシン類の 製造への使用に関する。
さらに本発明は、 前記の方法により得られた三環性ケトンと、 2 ' —アミノー 5， 一ヒドロキシプロピオフエノンとを反応させることを含むカンプトテシン類 の製造方法に関する。
また本発明は、 2 ' —アミノー 5 ' —ヒドロキシプロピオフエノンが、 前記の 方法により得られた 2 ' —アミノー 5 ' —ヒドロキシプロピオフエノンであるこ とを特徴とする、 前記の方法に闋する。
さらに本発明は、 三環性ケトンと 2， 一ァミノ一 5 ' —ヒドロキシプロピオフ ェノンとを混合し、 該混合物を不活性ガス雰囲気下で反応させることを特徴とす る、 前記の方法に関する。 本発明は、 これらの構成を採用することにより、 CPT骨格の AB環部分に相 当する 2， 一アミノー 5' —ヒドロキシプロピオフエノンを効率よく製造するこ とが可能となり、 CPTの全合成の実用化を可能にする。 また、 本発明の製造方 法における中間体の化合物 (c5)および化合物 (d5) については、 これまで合 成されたという報告はなく、 C P T合成における有用な新規化合物である。 また、 本発明は、 これらの構成を採用することにより、 CPT骨格における C DE環部分 （Ξ環性ケトン部分） となる骨格を有する化合物の不斉合成法が実用 的に行なうことが可能となる。
CPT骨格の AB環部分 （2， 一アミノー 5' —ヒドロキシプロピオフエノ ン） の合成ついて、 2， 一アミノー 5， 一ヒドロキシプロピオフエノンの製造ェ 程は、
(1) 5—ヒドロキシ一 2—二トロべンズアルデヒド （化合物 （a) ) から 5— ベンジルォキシ一 2—ニトロペンズアルデヒド （化合物 （b，） ) を合成するェ 程、
(2)化合物 （b，） から 1一 （5—ベンジルォキシ一 2—ニトロフヱニル） 一 2—プロペン一 1一オール （化合物 （c，） ） を合成する工程、
(3)化合物 （c，） から 1— (5—ベンジルォキシ一 2—ニトロフヱニル） 一 2—プロペン一 1—オン （化合物 (d5) ) を合成する工程、 および
(4)化合物 （d，） から 2， ーァミノ一 5， ーヒドロキシプロピオフエノン (化合物 (e) ) を合成する工程の 1または 2以上の工程を含む。
典型的な合成経路として、 以下の合成経路：
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(式中、 Rは接触還元によつて脱保護可能な保護基を示す）
として表すことができる。
本発明において、 Rは接触還元によって脱保護可能な保護基であれば特に限定 されないが、 典型的にはべンジル基、 メトキシベンジル基、 2 , 6—ジメチルべ ンジル基、 4—ニトロべンジル基などのベンジルェ一テル系保護基、 ベンジルォ キシカルボニル基などのべンジルカーボネート系保護基などが挙げられるが、 特. に、 試薬のコストの観点からベンジル基が好適に用いられる。 '
なお、 出発物質となる化合物 （a ) は、 公知の方法によって合成したもの、 類 似の化合物から化学的に変換したもの、 各種の天然素材等から単離、 精製したも の、 または化合物 （a ) を含有する天然素材そのものを使用することかできる。 また市販されている試薬を用いてもよい。
次に、 上記 ( 1 ) 〜 （4 ) の工程をさらに具体的に説明する。
( 1 ) の工程において、 ィ匕合物 （a ) を溶媒に溶解あるいは懸濁し、 ペンジル 化試薬および塩基を加え加熱撹拌することで化合物 ( b ) が得られる。
溶媒としては、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 ェ夕ノ一ル、 水などを用いることができ、 特に 溶解性および反応性の観点から、 DMFが好ましい。
DMFの使用量は、 化合物 ( a ) に対し 3倍量以上であればよく、 好ましくは 3 〜2 0倍量の範囲である。 ベンジル化試薬としては、 通常使用されるものであれば、 いずれも好適に使用 できる。 ベンジル化試薬の具体的な例としては、 塩化ベンジル、 臭化ベンジル、 ヨウ化ベンジル、 フヱニルジァゾメタン、 炭酸二べンジル等が挙げられ、 特に塩 化べンジルが好適に使用できる。
ベンジル化試薬の使用量は、 試薬に合わせて適宜調製すればよいが、 例えば塩 化ベンジルを用いる場合、 化合物 ( a ) に対し 1〜5当量、 好ましくは 1 ~ 2当 量用いる。
塩基としては、 通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。 塩基 の具体的な例としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウム、 水酸ィ匕 ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、 特に炭酸カリウムが好適に使用でき る。
塩基の使用量は、 試薬に合わせて適宜調製すればよいが、 例えば炭酸カリウム を用いる場合、 化合物 （a ) に対し 1〜： L 0当量、 好ましくは 1〜4当量用いる。 加熱温度としては、 6 0〜1 0 0 °Cの範囲であり、 特に 6 0〜8 0 °Cであるこ とが好ましい。
また、 反応時間は 0 . 5〜2 4時間の範囲であり、 特に 1〜2 0時間であるこ とが好ましい。
( 2 ) の工程においては、 化合物 ( b ) に、 不活性ィ匕ガス雰囲気下でグリニャ —ル試薬を滴下することで化合物 （c ) が得られる。
不活†生ィ匕ガスとしては、 アルゴン、 ヘリウム、 ネオン、 クリプトン、 キセノン、 ラドン等の希ガス類、 窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用いても良く、 特にコストの点から、 アルゴン、 窒素が好ましい。
グリニャール試薬としては、 通常使用されるものであればいずれも好適に使用 できる。 グリニャール試薬の具体例としては、 臭化ビニルマグネシウム、 塩ィ匕ビ ニルマグネシウム、 ヨウ化ビニルマグネシウム等が挙げられ、 特に臭ィ匕ビニルマ グネシゥムが好適に使用できる。
グリニャール試薬の使用量は、 試薬に合わせて適宜調製すれば良いが、 例えば 臭化ビニルマグネシウムであればィ匕合物 (b ) に対し 1〜2当量、 好ましくは 1 〜： L . 5当量である。 化合物 （b) の溶液にグリニャール試薬を滴下しても、 逆にグリニャール試薬 に化合物 （b) の溶液を滴下しても化合物 （c ) の合成は可能であるが、 還元型 副生成物 （以下、 ィ匕合物（： Πとよぶ）
Figure imgf000019_0001
(式中、 Rは接触還元によって脱保護可能な保護基を示す）
の生成を低減するためには、 化合物 ( b ) の溶液にグリニャール試薬を滴下する ことが好ましい。
反応時に使用する溶媒量としては、 例えばテトラヒドロフラン （以下、 THFと よぶ） であれば 1 0〜1 0 0倍量であれば良く、 特にアルコールの生成を低減す るためには、 5 0〜1 0 0倍量が好ましい。
また、 反応時の温度としては 1 0 °C以下が好ましく、 特にアルコールの生成を 低減するためには、 一 7 8〜一 4 0 °Cが好ましい。
また、 反応時間は 0 . 1〜3時間であり、 特に 0 . 5〜1時間であることが好ま しい。
( 3 ) の工程においては、 化合物 （c ) に酸化剤を混合しヽ 撹拌することで化 合物 (d)を得ることができる。
酸化剤としては、 通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。 こ のような酸化剤としては、 例えば二酸化マンガン、 デス一マーチン試薬 (Dess - Martin Periodinane)s ジョ一ンズ試薬 (Na2Cr207/H2S04)、 PCC、 PDC！、 DMS0/シュ ゥ酸ク口リド Zトリェチルァミン （スヮン酸化） 、 TEMPO—次亜塩素酸ナトリウ ム等が挙げられ、 特に二酸化マンガン、 デス—マ一チン試薬、 ジョ一ンズ試薬、 TEMPO—次亜塩素酸ナトリゥムが好適に使用できる。
これらの酸ィ匕剤は、 使用する直前に調製されたものを使用することが好ましく、 例えば二酸化マンガンであれば、 使用直前に過マンガン酸力リゥムと硫酸マンガ ンから調製したものが好適に使用できる。
酸化剤の使用量は、 試薬に合わせて適宜調製すれば良いが、 例えば二酸化マン ガンであれば化合物 （c ) に対し 2〜5 0倍量、 好ましくは 4〜： L 0倍量である。 溶媒としては、 例えばクロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン等が好適に使用でき、 特にクロ口ホルム、 塩化メチレンが好ましい。 溶媒の使用量は、 5~50倍量、 好ましくは 10〜20倍量である。
また、 反応時間は 1〜48時間であり、 特に 1〜18時間であることが好まし い。
(4) の工程においては、 化合物 (d) を接触還元することで化合物 (e) を 得ることができる。
還元用触媒としては、 パラジウム一炭素、 水酸化パラジウム一炭素、 ロジウム 一アルミナ等が好適に使用でき、 特にパラジウム一炭素、 水酸化パラジウム一炭 素が好ましい。
還元用触媒の使用量としては、 ィ匕合物 (d) に対し 0.01〜0.5当量、 好ま しくは 0.05〜0.2当量である。
溶媒としては、 通常使用されるものであればいずれも好適に使用できるが、 溶 解性の点から酢酸ェチルが好ましい。
溶媒の使用量は、 化合物 (d) に対し 5〜50倍量、 好ましくは 10〜20倍 量である。
また、 反応時間は 0.1〜24時間の範囲であり、 特に 1〜3時間であること. が好ましい。
また、 前記 （ 1) の工程から （4) の工程を経て化合物 (e) を合成するかわ りに、 化合物 （a) ：
Figure imgf000020_0001
から、 化合物 (c，，) ：
Figure imgf000020_0002
を生成し、 化合物 (c") から化合物 (d")
Figure imgf000021_0001
を生成し、 化合物 (d")から化合物 （e) ：
Figure imgf000021_0002
を生成することも可能である。 この合成経路では、 化合物 （a) に不活性化ガス 雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合物 (c") を得ることができる。 ま た、 化合物 （d")は、 化合物 （c") と酸化剤とを混合し、 撹拌してを得るこ とができ、 化合物 （e)は、 化合物 (d") を接触還元することによって得るこ とができる。 ここで使用可能な、 グリニャール試薬および酸化剤は、 それそれ上 記 （2)および （3)の工程と同様である。 この合成経路では、 保護基を用いな いため A B環部分の合成を簡便に行なうことができる。
また、 （4) の工程または前記合成経路で得られる化合物 (e) と三環性ケト ンを反応させることによりカンプ卜テシン類を製造することができるが、 このよ うな三環性ケトンとしては、 例えばィ匕合物 （h) ：
Figure imgf000021_0003
を使用することができる。
CP T骨格の CD E環部分 （三環性ケトン部分） の合成ついて、 三環性ケトン の製造は、 以下の合成経路を絰て行われる。
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Pr はプロピル基、 uは t—プチル基を示す。
上記の合成経路において出発ィ匕合物となる化合物 (k) は、 前述の Curranル —ト （Josien, H.； Ko, S. B. ; Bom, D.; Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998, 4， 67-83.) によって合成したもの、 類似の化合物から化学的に変換したもの、 各種 の天然素材等から単離、 精製したもの、 または化合物 (k) を含有する天然素材 そのものを使用することができる
上記の合成経路における三環性ケトンの好ましい合成方法としては、
① 2—メトキシ一 6—トリメチルシリルピリジン （以下、 化合物 （k) という） から、 4—ョード一2—メトキシ一 6—トリメチルシリル一 3—ピリジンカルバルデ ヒド （以下、 化合物 (1) という） を合成する工程において、 塩基に n-プチル リチウムを使用し、 一 30〜一 40°Cの一定温度で反応させる、
② 化合物 (1) から 3— (2—ブテニルォキシメチル） 一4—ョードー 2—メト キシー6—トリメチルシリルピリジン （以下、 ィ匕合物 （m) という） を合成する 工程において、 反応溶媒を使用しない、 ③ 3—ヒドロキシメチルー 4—ョ一ドー 2—メトキシ一 6—トリメチルシリルピリ ジン （以下、 化合物 （V ) という） から化合物 ( 1 ) を合成する工程において、 酸化剤に TEMPO—次亜塩素酸ナトリゥムを使用する、
④ 化合物 （m) から 4ーェチルー 8—メトキシ— 6—トリメチルシリル一 1H—ピ ラノ [3,4— c]ピリジン （以下、 化合物 ( n) という） を合成する工程において、 反応溶媒としてジィソプロピルエーテルとァセトニトリルと水との混合液を使用 し、 また塩基として Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミンを使用する、
⑤ 化合物 ( η) から（S)-4-ェチル -3, 4-ジヒドロ- 3,4-ジヒドロキシ- 8-メトキ シ- 6-トリメチルシリル- 1H-ピラノ [3,4- c]ピリジン （以下、 化合物 （0 ) とい う） を合成する工程において、 オスミウム触媒にオスミウム (VI )酸カリウムを使 用する、
⑥ 化合物 （o ) から（S)— 4—ェチル一3，4—ジヒドロ一 4—ヒドロキシ一 8—メ トキシー 6—トリメチルシリル一 3—ォキソ一 1H—ピラノ [3,4— c]ピリジン （以下、 ィ匕合物 （p ) という） を合成する工程において、 4当量のヨウ素を使用して煮沸 還流する、
⑦ ィ匕合物 （P ) から（S)— 4—ェチル一3, 4—ジヒドロー 4—ヒドロキシ一6—ョ ——ド一 8—メトキシ一 3—ォキソ一1H—ピラノ [3,4— c]ピリジン （以下、 化合物
( q ) という） を合成する工程において、 酢酸中で N—クロロコハク酸イミド一 ヨウ化ナトリウムを用いる、
⑧ ィ匕合物 ( q ) を化学的に精製する工程において、 水酸ィ匕ナトリウム水溶液な どの塩基性水溶液を加え、 溶液をアルカリ性にし、 クロ口ホルムなどの有機溶媒 で洗浄を行い、 次いで水層を酸性にしてクロ口ホルムなどの有機溶媒で抽出をす る、
⑨ 化合物 ( q ) を光学的に精製する工程において、 化合物 ( q ) をクロ口ホル ムなどの高極性溶媒に溶解し、 n—へキサンなどの低極性溶媒を積層し、 得られ た析出物をろ過し、 ろ液を濃縮する、
⑩ 化合物 ( q ) から（S)-4-ェチル - 3,4-ジヒドロ- 4-ヒドロキシ- 8-メトキシ- 3 - ォキソ -iH-ピラノ [3, 4-c]ピリジン- 6-カルボン酸プロビル （以下、 化合物 ( r ) という） を得る工程において、 パラジウム触媒に酢酸パラジウムを使用する、 ⑪ 化合物 ( r ) から、 （8)-4-ェチル-3，4,7，8-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ- 3,8-ジォキソ -1H -ビラノ [3,4-c]ピリジン- 6-カルボン酸プロピル （以下、 化合物
( s ) という） を合成する工程において、 室温で反応を行う、
⑫ 化合物 （s ) から（S)— 4—ェチル一 3,4，8, 10—テトラヒドロー 4，6—ジヒド 口キシ一 3，10—ジォキソ一 1H—ピラノ [3,4— f]インドリジン一 7—カルボン酸 1, 1—ジメチルェチル （以下、 化合物 ( t ) という） を合成する工程において、 炭酸力リゥムを用いてマイケル付加反応を行う、
の 1 2の工程を 1または 2以上含む。
さらに、 ⑬ （S)- 4-ェチル -7,8-ジヒドロ- 4-ヒドロキシ- 1H-ピラノ [3,4- f]ィ ンドリジン- 3，6，10 (4H) -トリオン （以下、 化合物 （h) という） と、 化合物
( e ) から、 SN-38を得る工程において、 反応を不活性ガス雰囲気下で行うこと によって、 好適に SN- 38を得ることができる。
次に上記の 1 3の工程を、 更に具体的に説明する。
①においては、 化合物 ( k) を溶媒に溶かし、 リチォ化試薬、 ホルミル化試薬、 リチォ化試薬、 ヨウ素化試薬を加え撹拌することで化合物 ( 1 ) が得られる。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン （雷）、 ジェチルエーテル、 へキサン、 ヘプタン等を用いることができ、 特に溶解性および反応性の観点から、 THFが好 ましい。
リチォ化試薬としては、 通常使用されるものであれば、 いずれも好適に使用で きる。 リチォ化試薬の具体的な例としては、 n-ブチルリチウム、 s -プチルリチウ ム、 t-プチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド （LDA) 、 リチウムビス (トリメチルシリル）アミ ド （LiH DS) 等が挙げられ、 特に取り扱いおよび反応性 の観点から、 n-プチルリチウムが好適に使用できる。
リチォ化試薬の使用量は、 試薬に合わせて適宜調製すればよいが、 例えば 11- ブチルリチウムを用いる場合、 化合物 （k) に対して 2〜1 0当量、 好ましくは 2〜5当量用いる。
ホルミル化試薬の具体的な例としては、 N-ホルミル -Ν,Ν'，Ν ' -トリメチルェチ レンジァミン、 Ν，Ν -ジメチルホルムアミド （DMF) 等が挙げられ、 次のヨウ素化 を考慮すると、 N-ホルミル- Ν，Ν' ,Ν' -トリメチルェチレンジアミンが好適に使用 できる。
ホルミル化試薬の使用量は、 例えば Ν-ホルミル- Ν,Ν' ,Ν，-トリメチルエチレン ジァミンを用いる場合、 化合物 ( k) に対して 1〜1 0当量、 好ましくは 1〜3 当量用いる。
ヨウ素化試薬としては、 ヨウ素、 N-ョ一ドコハク酸イミド （NIS) 等が使用で き、 特にコストと反応性の観点から、 ヨウ素が好ましい。
ヨウ素化試薬の使用量としては、 化合物 (k) に対して 1〜1 0当量、 好まし くは 1〜5当量用いる。
反応温度としては、 0〜一 7 8 °Cの範囲であり、 好ましくは— 3 0〜一 4 0 °C の一定温度である。
②においては、 化合物 ( 1 ) に、 クロチルアルコール、 トリェチルシラン、 酸 を加え溶媒を用いずに撹拌することで、 化合物 (m) が得られる。
クロチルアルコールの使用量をしては、 化合物 （1 ) に対して 1〜1 0当量、 好ましくは 2〜5当量用いる。
トリェチルシランの使用量どしては、 化合物 ( 1 ) に対して 1〜 1 0当量、 好 ましくは 1〜4当量用いる。
酸としては、 トリフルォロ酢酸 （TFA) 、 硫酸、 メタンスルホン酸、 塩酸等が 使用でき、 特に反応性の観点から、 ΊΤΑが好ましい。
酸の使用量としては、 例えば TFAの場合、 化合物 ( 1 ) に対して 1〜1 5当量、 好ましくは 5 ~ 1 0当量用いる。
③においては、 ②において副生する化合物 （V ) に溶媒に溶かし、 酸化剤、 塩 基を加え撹拌することで、 化合物 ( 1 ) が得られる。
溶媒としては、 通常使用される溶媒であれば、 いずれも好適に使用できる。 こ のような溶媒として、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ァセトニトリル、 トルェ ン、 n-へキサン等が挙げられ、 特に反応性の観点から、 トルエン、 n-へキサンが 好ましい。
酸化剤としては、 二酸化マンガン、 デス-マ一チン試薬 (Dess-Martin
Periodinane) 、 ジョ一ンズ試薬 (N Cr207-¾S04)、 PCC、 PDG、 DMS0-シユウ酸クロ リド-トリエチルァミン （スワン酸化） 、 TEMPO-次亜塩素酸塩が挙げられ、 特に TEMPO-次亜塩素酸塩が好ましく、 更には TEMPO-次亜塩素酸ナトリゥムが好まし い。
酸ィ匕剤の使用量としては、 例えば TEMPO-次亜塩素酸ナトリゥムの場合、 ィ匕合 物 （V) に対して、 TEMPOは 0.001〜0.1当量であり、 好ましくは 0.00 5~0.02当量用いる。 また、 次亜塩素酸ナトリウムは 1〜 5当量であり、 好 ましくは 1〜2当量用いる。
塩基としては、 通常使用される塩基であれば、 いずれも好適に使用できる。 こ のような塩基としては、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 水酸化ナトリゥム、 水酸化カルシウム、 トリエチルァミン等が 挙げられ、 特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、 例えば炭酸水素ナトリウムの場合、 化合物 （V) に対' して、 炭酸水素ナトリウム 1〜： L 0当量であり、 好ましくは 2〜4当量用いる。 反応温度としては、 — 10〜30°Cの範囲であり、 特に副反応を抑制するには、 — 10〜10°Cであることが好ましい。
また反応時間としては、 0.5〜10時間の範囲であり、 好ましくは 0.5〜5 時間の範囲である。
④においては、 化合物 （m) を溶媒に溶かし、 パラジウム触媒、 塩基、 相間移 動触媒を加え煮沸還流することで、 化合物 (n) が得られる。
溶媒としては、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン （ HF) 、 ジイソプロピ ルェ一テル （IPE) 、 ジェチルェ一テル、 トルエン、 水等が使用でき、 特に反応 性の観点から、 ァセトニトリル、 THF、 ァセトニトリル、 IPE、 水が好ましく、 更 には THFあるいはァセトニトリル- IPE-水混液が好ましい。
パラジウム触媒としては、 酢酸パラジウム、 テトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （o) 、 ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム (II) 、 塩化パラジウム等が好適に使用でき、 特に反応性の観点から酢酸パラジ ゥムが好ましい。
パラジウム触媒の使用量としては、 化合物 （m) に対して 0.01〜1当量、 好ましくは 0.05〜0.2当量用いる。 塩基としては、 通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。 この ような塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン （TEA) 、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (DIPEA) 、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、 特に炭酸力リウ ム、 DIPEAが好適に使用できる。
塩基の使用量としては、 例えば DIPEAの場合、 化合物 (m) に対して 1〜2 0 当量、 好ましくは 5〜： L 0当量用いる。
相間移動触媒としては、 通常使用される四級アンモニゥム塩あるいはクラウン ェ一テルであればいずれも好適に使用でき、 特に臭ィ匕テトラプチルアンモニゥム が好ましい。
相間移動 媒の使用量としては、 例えば臭化テトラプチルアンモニゥムの場合、 化合物 （m) に対して 0 . 1〜3当量、 好ましくは 0 . 5〜： L . 5当量用いる。
また、 反応時間については、 THFを用いる場合、 1 2 0時間の範囲であり、 好ましくは 4〜1 0時間である。 また、 ァセトニトリル- IPE-水混液を用いる場 合、 0 . 5〜1 0時間の範囲であり、 好ましくは 1〜5時間である。
⑤においては、 化合物 ( n) をアルコール-水混液に溶かし、 オスミウム触媒、 共酸化剤、 不斉触媒、 塩基、 メタンスルホンアミドを加え撹拌することで、 化合 物 （o ) が得られる。
アルコールとしては、 メタノール、 エタノール、 1-プロパノール、 イソプロパ ノール （IPA) 、 1-プ夕ノール、 2-ブ夕ノール、 t -プチルアルコール等が挙げら れ、 特に反応性の観点から t-プチルアルコールが好ましい。
オスミウム触媒としては、 四酸化オスミウム、 オスミウム (VI)酸カリウム等が 好適に使用でき、 特に取り扱いの観点から、 オスミウム (VI)酸カリウムが好まし い。
オスミウム触媒の使用量としては、 化合物 (n) に対して、 0 . 0 0 1〜0 . 1 当量、 好ましくは 0 . 0 0 2〜0 . 0 1当量用いる。
共酸化剤としては、 へキサシァノ鉄（III)酸カリウム、 4-メチルモルホリン N- ォキシド （NM0) 等が好適に使用でき、 特に反応性の観点からへキサシァノ鉄 (ΠΙ )酸カリウムが好ましい。 共酸化剤の使用量としては、 例えばへキサシァノ鉄（III)酸カリウムの場合、 化 合物 (n) に対して 1〜10当量、 好ましくは 2〜5当量用いる。
不斉触媒としては、 （DHQD)2PYR、 （DHQD)2P凰、 （DHQD)2AQN等が挙げられ、 特 に不斉収率の観点から（DHQD) 2PYRが好ましい。
不斉触媒の使用量としては、 例えば (DHQD)2PYRの場合、 化合物 (n) に対し て 0.005〜0.1当量、 好ましくは 0.01〜0.05当量用いる。
塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸セシゥ ム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等が使用でき、 特に反応性の観点から炭 酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、 例えば炭酸カリウムの場合、 ィ匕合物 (n) に対して 1 〜20当量、 好ましくは 4 ~10当量用いる。
メタンスルホンアミドの使用量としては、 化合物 (n) に対して 0.1 5当 量、 好ましくは 0.5〜2当量用いる。
反応温度としては、 一 10〜30°Cの範囲であり、 好ましくは一 10〜10°C である。
⑥においては、 化合物 （0) を溶媒に溶かし、 塩基、 ヨウ素を加え煮沸還流す ることで化合物 （p) が得られる。
溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 1-プロパノール、 イソプロパノール (IPA)、 水等が挙げられ、 特に反応性の観点から、 メタノール-水混液が好まし い。
塩基としては、 通常使用される塩基であれば好適に使用できる。 このような塩 基としては炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸セシウム、 水 酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、 特に炭酸カルシウムが好ましい 塩基の使用量としては、 例えば炭酸カルシウムの場合、 化合物 （0) に対して 1〜10当量、 好ましくは 2〜5当量用いる。
ヨウ素の使用量としては、 化合物 （o) に対して 1〜10当量、 好ましくは 3 ~ 0当虽用い ·¾。
また、 反応時間については、 0.5〜20時間の範囲であり、 更には 1〜5時 間であることが好ましい。 ⑦においては、 化合物 (p) を溶媒に溶かし、 ヨウ素-トリフルォロ酢酸銀
(以下、 I2-CF3C00Agという） 、 あるいは N-クロロコハク酸イミド-ヨウ化ナトリ ゥム （以下、 NCS- Nalという） 存在下で反応させることで、 化合物 (q) が得ら れる。
溶媒については、 I2- CF3C00A の場合、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 クロ口 ホルム等が好適であり、 特にジクロロメタンが好ましい。 また、 NCS- Nalの場合、 酢酸、 ァセトニトリル等が使用でき、 特に反応性の観点から酢酸が好ましい。
I2-CF3C00Agの使用量としては、 化合物 （p) に対して 12は 1〜10当量であ り、 好ましくは 2~4当量用いる。 また、 CF3C00Agは 1〜10当量であり、 好ま しくは 2〜4当量用いる。
NCS-Nalの使用量としては、 ィ匕合物 (p) に対して NCSは 1〜20当量であり、 好ましくは 5〜 8当量用いる。 また、 Nalは 1〜20当量であり、 好ましくは 5 〜8当量用いる。
反応時の温度としては、 I2- CF3C00Agを用いる場合は、 10〜60°Cであり、 好ましくは 20〜40°Cである。 また、 NCS-Nalを用いる場合は、 20°C〜煮沸 還流温度であり、 好ましくは 50〜 80°Cである。 .
また、 反応時間については、 5〜48時間の範囲であり、 好ましくは 15〜2 4時間である。
⑧においては、 化合物 (q) を、 例えば 0.2 Nの水酸ィ匕ナトリウム水溶液な どの塩基性溶媒を加え撹拌すると、 化合物 (q) はラクトンの開環体（化合物
(u) ：
Figure imgf000029_0001
(式中、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示す） ） となり、 塩基性水溶液に溶解 する。 この溶液を有機溶媒で洗浄すると、 中性〜塩基性の物質は有機層に移行す る。 有機層を分液後、 水層を酸で酸性とし、 有機溶媒で抽出することで化合物
(q) を良好な純度で回収できる。 塩基性溶媒は、 0.01〜5Nの範囲であり、 好ましくは 0.1〜： LNである。 さらに好ましくは、 0.2〜0.5Nである。
使用する塩基としては、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等が挙げられ、 特に水酸ィ匕ナトリウムが好ま しい。
有機溶媒としては、 通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。 このような溶媒として、 ジクロロメ夕ン、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 トルエン、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル等が挙げられ、 特にジクロロメタン およぴクロロホルムが好ましい。
使用する酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 酢酸、 リン酸、 トリフルォロ酢酸等 が挙げられ、 特に塩酸が好ましい。
⑨においては、 化合物 (q) を高極性溶媒に溶解し、 低極性溶媒を積層すると 結晶が析出する。 結晶をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮乾固する。 得られた結晶はラ セミ体であり、 より光学的に純化された化合物 (q) が残留物として得られる。 高極性溶媒としては、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 メタノ一 ル、 エタノール、 プロパノール等が使用でき、 特にクロ口ホルムが好ましい。 使用する高極性溶媒量としては、 例えばクロ口ホルムの場合、 化合物 (q) 1 gに対して 1〜10 mLの範囲であり、 好ましくは 3〜6 mLである。
低極性溶媒としては、 n-へキサン、 n-ヘプタン、 ジェチルェ一テル等が挙げら れ、 特に n-へキサンが好ましい。
高極性溶媒：低極性溶媒の比については、 例えばクロ口ホルム：n-へキサンの 場合、 10 : 1〜1 :20の範囲であり、 好ましくは 2： 1〜1 :2である。
結晶化操作の温度については、 室温以下が好ましく、 更には 5 °C以下が好まし い。
⑩においては、 化合物 (q) を 1-プロパノールに溶かし、 パラジウム触媒、 塩基を加えて、 一酸ィ匕炭素ガス雰囲気下で反応させることで、 化合物 （Γ) が得 パラジウム触媒については、 酢酸パラジウム、 テトラキス （トリフエニルホス フィン） パラジウム （0) 、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム（π)、 塩化パラジウム等が好適に使用でき、 特に反応性の観点から酢酸パラジ ゥムが好ましい。
パラジウム触媒の使用量としては、 化合物 （m) に対して 0 . 0 0 5〜0 . 5当 量、 好ましくは 0 . 0 1〜 0 . 1当量用いる。
塩基としては、 通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。 この ような塩基としては、 例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸セシウム、 トリェチルァミン （TEA)、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (DIPEA) 、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム等が挙げられ、 特に炭酸力リウ ムが好適に使用できる。
塩基の使用量としては、 例えば炭酸カリウムの場合、 化合物 (m) に対して 1 〜2 0当量、 好ましくは 4〜： L 0当量用いる。
反応温度としては、 2 0 °C〜煮沸還流温度の範囲であり、 好ましくは 5 0 °C〜 煮沸還流温度の範囲である。
⑪においては、 化合物 （r ) を溶媒に溶かし、 脱メチル化試薬を加えて、 室温 で反応させることで化合物 ( s ) が得られる。
溶媒としては、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 トルエン等 が使用でき、 特にァセトニトリルが好ましい。
脱メチル化試薬としては、 クロロトリメチルシラン—ヨウ化ナトリウム、 ョー ドトリメチルシラン、 ヨウ化水素酸、 臭化水素酸等が挙げられ、 特に反応性の観 点から、 クロ口トリメチルシラン-ヨウ化ナトリウムが好ましい。
脱メチルイ匕試薬の使用量としては、 例えばクロ口トリメチルシラン-ヨウ化ナ トリウムの場合、 化合物 （r ) に対して 1〜1 0当量の範囲であり、 好ましくは 2〜5当量用いる。
⑫においては、 化合物 （s ) を溶媒に溶かし、 塩基を加えて、 不活性ガス下で 撹拌する。 得られた混合物にアクリル酸 t-ブチルを滴下し、 不活性ガス下で撹 拌することで化合物 （t ) が得られる。
溶媒については、 ジメチルスルホキシド （DMS0) 、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド (DMF) 等が好適に使用でき、 特に反応性の観点から DMS0が好ましい。 塩基をしては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力 リウム等が使用でき、 特に炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、 例えば炭酸カリウムの場合、 化合物 （s ) に対して 1 〜2 0当量、 好ましくは 2〜5当量である。
不活性ガスとしては、 アルゴン、 ヘリウム、 ネオン、 クリプトン、 キセノン、 ラドン等の希ガス類、 あるいは窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用い ても良く、 特にコストの点から、 アルゴン、 窒素が好ましい。
アクリル酸 t-プチルの使用量としては、 化合物 （s ) に対して 1〜2 0当量、 好ましくは 8〜1 2当量である。
反応温度については、 2. 0〜8 0 °Cの範囲であり、 好ましくは 4 0〜6 0 °Cで める。
また、 反応時間については 5〜4 8時間であり、 特に生成した化合物 ( t ) の 分解を防ぐためには、 2 4時間以内であることが好ましい。
⑬においては、 化合物 (h) と化合物 ( e ) を溶媒に溶かし、 酸を加え、 不活 性ガス雰囲気下で加熱撹拌することで、 SN-38が得られる。
溶媒としては、 トルェス 酢酸等が好適に使用でき、 得にトルェン-酢酸混液 が好ましい。
不活性ガスとしては、 アルゴン、 ヘリウム、 ネオン、.クリプトン、 キセノン、 ラドン等の希ガス類、 あるいは窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用い ても良く、 特にコストの点から、 アルゴン、 窒素が好ましい。
酸としては、 トルエンスルホン酸、 メタンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸等が 使用でき、 特に反応性の観点から、 トルエンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量としては、 例えばトルエンスルホン酸の場合、 化合物 (h) 1 に 対して 1〜； 100 mgであり、 好ましくは 10〜30 mgである。
化合物 ( e ) の使用量としては、 化合物 (h) に対して 1〜3当量であり、 好 ましくは 1〜 1 . 5当量用いる。
反応温度としては、 5 0 °C〜煮沸還流温度の範囲であり、 好ましくは 8 0 °C；〜 煮沸還流温度の範囲である。 以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれに限定 されるものではない。
〔実施例 1〕化合物 ( b5 ) の合成
Figure imgf000033_0001
( a ) ( b，） 式中 Bnはベンジル基を示す。
化合物 （a ) 38.5g (0.230mol) を DMF又はアセトン 116mLに溶解し、 ァルゴ ン雰囲気下、 室温下で撹拌しながら炭酸カリウム 33.4g (0.242mol、 2.1当 量） 及び塩化ペンジル 27.8 (0.242mol、 1.05当量） 、 または 59.95mL
(0.461mol、 2当量） を加えた。 添加後、 60°Cに加熱し、 強く攪拌した。 経時的 に化合物 ( a ) の残量を確認し、 20時間後、 化合物 （a ) の消失を確認した後、 吸引濾過した。 吸引濾過後、 固形物が得られた。
得られた固形物を反応溶媒 116mLで洗浄し、 濾液と洗浄液を合わせ、 溶媒を減 圧下留去した。 留去後、 残留物に水 300mLを加え、 撹拌後、 析出物を吸引濾過 し、 風乾した。 風乾後、 濾取物を酢酸ェチル 170mLに溶解し、 へキサン 1L中 に撹拌下添加した。析出した固体を吸引濾過し、 酢酸ェチルーへキサン （1 :10) の混合溶媒 300mLにより洗浄後、 減圧下乾燥させた。 塩化ベンジルの量によって それそれ区別される製造例 1及び 2を得た。 又、 反応溶媒としてアセトンを用い た製造例 3を得た。
[表 1 ]
Figure imgf000033_0002
検出限界未満 表 1に示したように、 塩ィ匕ベンジルを 1.05当量用いた場合 （製造例 1 ) 、 反 応は 20時間で終了し、 収率は 9 4 %であった。 一方、 塩化ベンジルを 2.00当量 用いた場合（製造例 2 )、 反応は 1時間で終了し、 収率は 9 4 %であった。 また、 DMF量が 3倍量より少ないと、 反応中に固形物が析出し、 撹拌が困難であった。 一方、 反応溶媒にアセトンを用い 18時間加熱還流したが、 反応は進行しなかつ た。
HPLC操作条件
カラム ： Inertsil 0DS- 2、 5〃m、 4.6雇 ID X250画 （GLサイエンス製） 温度 ： 40°C付近の一定温度
移動相 ：水：ァセトニトリル混液 （1 : 1 )
流速 ： lmLZ分
測定波長： 220而
〔実施例 2〕化合物 （ c，） の合成 ( 1 )
Figure imgf000034_0001
式中 Bnはベンジル基を示す。
化合物 （b，） l.Og (3.89腿 ol) を THF 20mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下で 氷冷下撹拌しながら臭化ビニルマグネシウム THF溶液 （1.0M) 5.84mL
(5.84mmol、 1.5当量） を 15分かけて滴下した。 この時反応液の内温は 3〜10。C であった。 1時間撹拌の後、 反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 20mL中 に撹拌下加えた。 さらに酢酸ェチル 20mL、 へキサン を加え、 得られた有 機層を水および飽和食塩水各々 20mL で洗浄後、 硫酸ナトリゥム 3gにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去して反応生成物 Aを得た。
一方、 臭化ビニルマグネシウム THF溶液 （1.0M) 5.84mLに、 アルゴン雰囲 気下で氷冷下撹拌しながら、 上述と同様に調製した化合物 ( b' ) THF溶液
20mLを 15分かけて滴下した。 この時反応液の内温は 3〜10°Cであった。 1時間 撹拌の後、 反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 20mL中に撹拌下加えた。 さらに酢酸ェチル 20mL、 へキサン ½Lを加え、 得られた有機層を水おょぴ飽 和食塩水各々20mLで洗浄後、 硫酸ナトリウム 3gにて乾燥し、 溶媒を減圧下留 去して反応生成物 Bを得た。
得られた反応生成物 Aおよび反応生成物 Bの各々をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し （酢酸ェチル：へキサン = 1 : 2 0 ) 、 各々反応生成物 A から製造例 4を得、 反応生成物 Bから製造例 5を得た。
[表 2 ]
Figure imgf000035_0001
表 2に示したように、 グリニャール試薬を化合物 ( b5 ) の溶液に滴下するこ とで、 副生成物である化合物（f )の生成が抑制され、 収率が 5 7 %向上した。 H P L C操作条件；実施例 1参照
〔実施例 3〕化合物 （ c，） の合成 ( 2 )
化合物 （b，） l. Og (3.89mmol) を THF 1 0〜： L 0 OmLに溶解し、 アルゴン 雰囲気下で撹拌しながら臭化ビニルマグネシウム THF溶液 (1.0M) 5.84mL (5.8½nol、 1.5当量） を 15分かけて滴下した。 1時間撹拌の後、 反応溶液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液 20mL中に撹拌下加えた。 さらに酢酸ェチル 20mL、 へキサン 4mLを加え、 得られた有機層を水および飽和食塩水各々 20mLで 洗浄後、 硫酸ナトリウム 3gにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去して反応生成物を 得た。
得られた反応生成物を実施例 2 (製造例 4および 5 ) と同様の方法で精製し、 製造例 6〜製造例 9を得た。 製造例 6は反応温度 20°Cで、 溶媒量 2 0倍量で反 応させて得られたものであり、 製造例 7〜9は反応温度 3°Cで、 各々溶 量 1 0 倍量、 4 0倍量、 1 0 0倍量で反応させて得られたものである。
[表 3 ] 化合物 ( ）の収率 化台物 ( の収率 反 、温度 溶媒量 (ピーク面積％) (ピーク而穑％) 製造例 4 3。C 20倍量 84.0% 3.5% 製造例 6 20 eC 20倍量 68.7% 4.8% 製造例 7 3。C 10倍量 81.1% 5.7% 製造例 8 3V 40倍量 88.6% 3.5% 製造例 9 3°C 100倍量 90.2% 2.8% 表 3に示したように、 10°C以下、 より好ましくは 5°C以下で反応させること で、 化合物 (f ) の生成が抑制され、 化合物 (c5) の収率も 15%向上した。 一方、 溶媒量を 100倍量にすることで （製造例 9) 、 化合物 （f ) の生成が抑 制され、 収率も 6%向上した。
HPL C操作条件；実施例 1参照
〔実施例 4〕化合物 （d， ) の合成 (1)
Figure imgf000036_0001
(c') ( d ' ) 式中 Bnはベンジル基を示す。
(1)二酸化マンガンの調製：
過マンガン酸カリウム水溶液 96.0g/600mL (0.607mol) に、 室温撹拌下、 硫 酸マンガン五水和物 122g/150inL (0.506mol)及び 40%水酸ィヒナトリウム水溶 液 117mLを同時に加えた。 18時間撹拌後、 吸引濾取し、 水洗した。得られた固 形物を風乾し、 二酸化マンガン 91.2gを得た。
(2)化合物 (d5) の合成
化合物 （c，） 2.00g (7.02nmol) をクロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 又は酢酸ェ チル 20inLに溶解し、 アルゴン雰囲気下 25°C条件で撹拌しながら上述の方法に より調製した二酸化マンガン 8.00g (4倍量、 92.0腿 ol、 13当量） を加え、 強 く攪拌した。 15時間後、 原料の消失を確認した後、 吸引濾過した。得られた固 形物をクロ口ホルム 20mLで洗浄し、 濾液及び洗浄液を合わせ、 溶媒を減圧下 留去した。 製造例 10-12を得た。
[表 4]
Figure imgf000037_0001
一：検出限界未満
表 4に示したように、 溶媒としてクロ口ホルム、 或いは塩化メチレンを使用す ることにより、 高い収率で化合物 (d5) が合成され、 特に塩化メチレンを使用 することで、 反応時間を 3倍以上短縮できた。 一方、 酢酸ェチルの場合は 24時 間後でも化合物 (c5) が残っていた。
HPLC操作条件；実施例 1参照
〔実施例 5〕化合物 （d，） の合成 （2)
化合物 （c，） 7.(^(3.5醒01)、 トルェン（701111)、 酢酸ェチル (70mL)ヽ 水（10mL)、 TEMP038.3mg(lmol%)を混合し、 氷冷下激しく撹拌しながら、 次亜塩素酸ナトリウ ム水溶液 (有効塩素 min.5.0%) 42mL、 炭酸水素ナトリゥム水溶液 (炭酸水素ナト リウム 7.1g、 水 60mL)を滴下した (2〜6°C；、 55分)。 5分後、 原料は 0.4% (HPLC、 ピーク面積％) であった。 有機層を分液し、 KI/硫酸水素カリウム水溶液で洗浄 し (黄色→赤褐色)、 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液、 水で洗浄後、 溶媒を減圧下 留去し、 化合物 (d，) 6.4g (収率 91%、 純度 92.6%)を得た。 3. Ogをメタノール- 水 (25： 1)にて再結晶し 2.3g (再結晶収率 77% 純度 95.2%、 HPLCによる）を得た c HPL C操作条件；実施例 1参照
〔実施例 6〕化合物 (e) の合成
Figure imgf000038_0001
(d') (e) (g) 式中 Bnはベンジル基を示す。
化合物 （d，） 1.84g (6.50mmol) を酢酸ェチル 37mUこ溶解し、 アルゴン雰 囲気下、 氷冷撹拌しながら、 10%パラジウム—炭素 0.69g (0.65画 ol、
10mol%) を加えた。 混合物を水素雰囲気下 25°Cで強く撹拌し、 経時的に回収し た。 得られた反応液を濾過し、 濾液を留去した。 製造例 13〜14を得た。
[表 5]
Figure imgf000038_0002
表 5に示したように、 13時間以上の反応により、 副産物である化合物 (g) の生成が抑制され、 化合物 (e)の収率も 10%向上した。
HPLC操作条件
カラム ： Inertsil 0DS- 2、 5〃m、 4.6mmIDx250mm (GLサイエンス製） 温度 ： 40°C付近の一定温度
移動相 ：水：ァセトニトリル混液 (1 : 1)
流速 ： lmL 分
測定波長： 254M
〔実施例 7〕 2， 一ァミノ一 5' —ヒドロキシプロピオフエノンの全合成 以下に 2' —アミノー 5， 一ヒドロキシプロピオフエノン （ィ匕合物 (e) )の 製造工程を示す。
(1)ィ匕合物 （b，） の合成 化合物 （a) l. OOg (5.98 雇 ol)を DMF 3mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下、 室 温下で撹抻しながら炭酸カリウム 0.87g (6.28 腿 ol、 2.1当量)及び塩ィ匕べンジ ル 0.72mL(6.28腿 ol、 1.05当量） を加えた。 添加後、 60°Cに加熱し、 強く攪拌 した。 経時的に化合物 （a ) の残量を確認し、 20時間後、 化合物 （a ) の消失 を確認した後、 吸引濾過した。 吸引濾過後、 固形物が得られた。
得られた固形物を DMF3mLで洗浄し、 濾液と洗浄液を合わせ、 溶媒を減圧下留 去した。 留去後、 残留物を水 lOOmLに加え、 撹拌後、 析出物を吸引濾過し、 風 乾した。風乾後、 減圧下乾燥させ （減圧度： lmmHg、 室温 20°C) 、 淡黄色固体と して化合物 （b，） を 1.45g (収率 95%)得た。
以下に、 化合物 ( b5 ) の Rスペクトル等の物性を示す。
化合物 ( b， ) ； mp 71-73°C
Ή-NMR (400MHz, CDC13) ： δ 5.21 (2H， s, PhCH20) , 7.21 (1H, dd, J = 2.8， 9.3 Hz) , 7.35-7.44 (6H3 m) , 8.16 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 10.48 (1H, s, CH0) .
IR(KBr) ： 1250, 1333, 1514, 1589, 1697 cm"1.
EI-MS:m/z 257(M+) .
( 2 ) 化合物 （c，） の合成
化合物 （b，） l.Og (3.89画 ol) を THF 20mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下で 氷冷下撹拌しながら臭化ビニルマグネシウム THF溶液 （1.0M) 5.8
(5.84雇 ol、 1.5当量） を 15分かけて滴下した。 この時反応液の内温は 3〜10°C であった。 1時間撹拌の後、 反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 20mL中 に撹拌下加えた。 さらに酢酸ェチル 20 L、 へキサン 4mLを加え、 得られた有 機層を水および飽和食塩水各々 20mL で洗浄後、 硫酸ナトリウム 3g にて乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。
得られた反応生成物 (1.19g) をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し (酢酸ェチル：へキサン =1 : 20)、 橙色固体として化合物 ( c 5 ) を 0.93g
(収率 84%)得た。
以下に、 ィ匕合物 ( c ' ) の NMRスペクトル等の物性を示す。 化合物 ( c 5 ) ; mp 60-63°C
¾-NMR (400MHz, CDC13) ： δ 5.15 (2H, s, PhCH20) ， 5.22-5.26 (1H, m) , 5.39-5.44 (1H, m) ， 5.90 (1H, d， J = 5.1 Hz) , 6.06 (1H5 ddd， J = 5. 1, 10.5, 15.6 Hz) ， 6.94 (1H, dd， J = 2.9, 9.0Hz) , 7.34 (1H5 d, J = 2.9 Hz) , 7.35-7.44 (5H, m) , 8.04 (1H， d， J = 9.0 Hz) .
IR(KBr) ： 3298, 1614， 1582, 1506, 1292， 1229 cm'1.
EI-MS:m/z 285(M+) .
( 3 ) ィ匕合物 （d，） の合成
化合物 （c，） 2.00g (7.02mmol) をクロ口ホルム 20mLに溶解し、 アルゴン 雰囲気下 25°C条件で撹拌しながら二酸化マンガン 8.00g (4倍量、 92.0腿 ol、 13当量） を加え、 強く攪拌した。 15時間後、 原料の消失を確認した後、 吸引濾 過した。得られた固形物をクロ口ホルム 20mLで洗浄し、 濾液及び洗浄液を合 わせ、 溶媒を減圧下留去して、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製して (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 20)、 白色固体として化合物（d ' ) を 1.88g (収率 95%) 得た。
以下に、 化合物 ( d' ) の NMRスペクトル等の物性を示す。
化合物 （d，） ； mp 84-85°C
¾-NMR (400MHz, CDC13) δ ： 5. 17 (2H， s， PhCHz0) , 5.83 (1H, d, J = 17.7 Hz) , 6.01 (1H， d, J = 10.6 Hz) , 6.62 (1H， dd, J = 10.6, 17.7 Hz) , 6.91
(1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.10 (1H, dd, J = 2.7, 9.0Hz) ， 7.37-7.43 (5H, m) , 8.17 (1H, d, J = 9.0 Hz) ·
IR(KBr) ： 1686, 1578, 1506, 1342, 1244 cm"1.
EI-MS:m/z 283(M+) .
( 4 ) 化合物 ( e ) の合成
化合物 （d，） 1.84g (6.50 mol) を酢酸ェチル 37mLに溶解し、 アルゴン雰 囲気下、 水冷撹拌しながら、 10%パラジウム一炭素 0.69g (0.65顧 ol、
10mol%) を加えた。 混合物を水素雰囲気下 25°Cで強く撹拌した。 13時間後、 得 られた反応液から触媒を濾過し、 濾液を留去して、 橙色固体として粗生成物
0.87g (収率 81%、 純度 91.14%、 HPLCによる） を得た。
得られた反応生成物 500m を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製して (酢酸ェチル：へキサン = 1 : 10 1 :4)、 黄色固体として化合物 (e) 421mg (収率 84%、 純度 95.59%、 HPLCによる） を得た。
以下に、 化合物 （e) の NMRスペクトル等の物性を示す。
化合物 (e) ;mp 131-140(°C)
¾-腿 (400MHz, CDC13) δ： 1.20 (3Η, t, J = 7.2 Hz) , 2.93 (2H, q3 J =
7.2 Hz) , 6.59 (1H， d, J = 8.8 Hz) , 6.88 (1H, dd， J = 2.9, 8.8 Hz) ,
7.23 (1H， d, J = 2.9 Hz) ·
IR(KBr)： 3379, 3296, 1670, 1447, 1194 cm"1.
EI-MS:m/z 165(M+).
〔実施例 8〕 保護基 Rを用いない化合物 (e) の合成法
(1) 化合物 （a) から化合物 （c，，） の合成
Figure imgf000041_0001
(a) (c") ィ匕合物 （a) 500mg (2.99醒01)を11^ 15mLに溶解し、 アルゴン雰囲気下で氷 冷撹拌しながら臭ィ匕ビニルマグネシウム THF溶液 (1.0M) 7.5mL(7.5mmol. 2.5当 量）を約 5分かけて滴下した。 1時間撹拌の後、 反応混合物を lmol/L塩酸 30mL に、 氷冷撹拌しながら加えた。 さらに酢酸ェチル 30mL、 へキサン 5mLを加え、 得られた有機層を水および飽和食塩水各々 50mLで洗浄後、 硫酸ナトリゥム 3gに て乾燥し、 溶媒を減圧下留去して反応生成物を得た。 得られた反応生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し (酢酸 ェチル：へキサン =1： 10^1： 3)、 黄〜茶褐色固体として化合物 (c" )を
541m (収率 93%)得た。
化合物 （c，，） ；
Ή-腿 (400MHz, CDC13) ό- 5.22-5.26 (1H， m)， 5.35-5.40 (1H, m)， 5.90-5.92 (1H, m)， 6.06 (1H, ddd, J = 5.2, 10.5, 15.6 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.7， 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.00 (1H, d， J = 9.0 Hz).
(2)化合物 (c") から化合物 （d，，） の合成
Figure imgf000042_0001
(c") (d") 化合物 （c，，） l.OOg (5.13腿01)をァセトン8]^に溶解し、 氷冷撹拌しなが ら、 ジヨーンズ試薬 3.0mL(5顧 ol、 1.5当量）を加えた。 0.5時間撹拌の後、 反応 混合物に氷片 3ケおよび飽和硫酸水素ナトリゥム水溶液 5mLを加えた。 さらに酢 酸ェチル 50mL、 へキサン 5mLを加え、 得られた有機層を水、 飽和食塩水各々 50niLにて洗浄し、 硫酸ナトリウム 5gにて乾燥し、 溶媒を減圧下留去して化合物 (d55) を 0.82g (収率 83%)得た。
化合物 （d，，） ；
1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 5.84 (1H， d, J = 17.6 Hz), 6.11 (1H5 d, J = 10.7 Hz), 6.60 (1H， dd, J = 10.7, 17.7 Hz), 6.75 (1H, d = 2.7 Hz), 7.03 (1H， dd, 9.1 Hz), 8.13 (1H， d, J = 9.1 Hz)， 11.41 (1H, s).
(3)化合物 （d，，） から化合物 (e) の合成
Figure imgf000043_0001
(d") (e) 化合物 ( d5 5 ) lOOmg (0.513顧 ol)を酢酸ェチル lmLに溶解し、 アルゴン雰囲 気下で氷冷撹拌しながら、 10%パラジウム一炭素 55mg(0.0513顧 ol、 10mol%)を加 え、 水素雰囲気下で室温にて撹拌した。 18時間撹拌の後、 10パラジウム一炭素 をろ過し、 ろ液の溶媒を減圧下留去した。
黄色固体として、 化合物 ( e ) を 64m (収率 76%)得た。
〔実施例 9〕 7—ェチル- 0—ヒドロキシカンプトテシン （S N— 3 8 ) の合 成
Figure imgf000043_0002
実施例 7で得られた化合物 ( e ) (0.36g、 2.14腿 ol) と、 化合物 (h) (0.50gヽ 1.82腿 ol) を酢酸-トルエン混液 （AcOH- toluene ； 1:1、 lOmL) 中に懸 濁し、 室温で P-トルエンスルホン酸一水和物 （p- TsOH · ¾0 ； 10mg) を加え、 窒 素ガス下 100°Cで 18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、 残留物にトル ェン （10mL) を加え、 さらに減圧下濃縮した。残留物に室温でアセトン （9mL) を加え、 2時間攪拌した後、 析出物を濾取し、 濾取物はアセトン （2mL x2) で洗 浄した。減圧下乾燥し、 褐色固体（0.63g、 純度 97.7%、 HPLCによる、 収率 89%) として SN- 38を得た。
HPLC操作条件；
カラム： Inertsil 0DS-2、 0.46cmIDx25cm (GLサイエンス製） 温度 ： 40°C付近の一定温度
流速 ： lmL/分
移動相：メタノ一ル：ァセトニトリル： 10 mMリン酸ニ水素力リゥム混液 (1 : 1 :3)
測定波長： 254而
SN - 38；
¾-NMR (400 MHz, CDCL3)^: 0.98 (3H， t, J=7 Hz, C¾)， 1.38 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 1.90 (2H, q, 3=7 Hz, C¾)3 3.08 (2H, q, J=7 Hz, CH2)， 5.17 (2H， s, CH20), 5.23 (IH, d， J=16 Hz), 5.54 (1H， d, J=16 Hz), 6.83 (IH, d, J=9 Hz), 7.34-7.39 (3H, m).
〔実施例 10〕 7—ェチル一10— [4— （1—ピペリジノ） 一 1—ピベリジ ノ] カルボニルォキシカンプトテシン （SN—38B— 11) の合成
Figure imgf000044_0001
実施例 9で得られた合成 SN— 38 (0.91 g, 2.32 mol) を用いて、 既法 (Sawada, S.； Okajima, S.； Aiyama, R.； Nokata, K.； Furuta, T. Yokokura, T.； Sugino, Ε·; Yamaguchi, L; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39， 1446.) に従い SN— 38B—11(1.22 g, 2.08顧 ol, 収率 89 , 光学純度 99.8%ee)を合成した。
キラル HPLC操作条件
カラム ： DAICEL CHIRALCEL 0D-H、 0.46cmIDx 25cm (# 0DH0CE- 細 31)
ガ一ドカートリッジ： DAICEL CHIRALCEL 0D- H、 0.4cmIDxlcm
サンプル注入量： 10 zg/10 juh 40°C付近の一定温度
流速 1 mL/分
移動相 ジメチルアミン： n-へキサン：エタノール混液 (1： 250
250)
測定波長 254雇
〔実施例 11〕 7—ェチルー 10— [4— (1—ピペリジノ） 一1ーピベリジ ノ] カルボニルォキシカンプトテシン塩酸塩 (CPT- 11)の合成
Figure imgf000045_0001
. 実施例 10で得られた SN—38B— 11 (l.OOg, 1.7雇 ol) に 1/1 ONの塩酸 (20mL5 2.0顧 ol) を加え、 80°C付近に加温して溶かし、 ァセトニトリル（lOOmL) を加え、 一晩室温で撹袢した。 析出物をろ取、 乾燥、 吸湿し黄白色の粉末 (0.95mg5 収率 89.8%) として CPT— 11を得た。
〔実施例 12〕化合物 (1)の合成 (1)
— 30°C及びー20°C付近での n— BuL i (n—プチルリチウム） および N —ホルミル一 N,N，，I 一トリメチルエチレンジァミンによる化合物 （k) のホル ミル化、 次いで— 30°C及び— 20°C付近での n— BuL iおよびヨウ素による ヨウ素化により化合物 (1) を得た。
反応容器に窒素ガスを通じ、 化合物 （k) (5.0g ; 0.028モル） を乾燥 テトラヒドロフラン （約 66mL) に溶かし、 一 30 °C及び一 20 °C付近に冷却 した。 得られた溶液に n— BuL i (1.6モル n—へキサン溶液； 21.2 m L， 0.034mol， 1.2当量） を滴下し、 冷却下攪拌した。 次いでホルミル 化剤として N—ホルミル一 N,N，， I 一トリメチルエチレンジァミン （4.4g, 0. 0034モル， 1.2当量） を添加し、 混合物を冷却下攪拌した。
得られた混合物に n— BuL i (1.6モル n—へキサン溶液； 35 mL , 0.05mo l, 2当量） を滴下し、 表 6に記載した温度で攪拌した。 次いでョ ゥ素 （18.4 g) の乾燥テトラヒドロフラン （THF) 溶液 （19mL) を滴 下し、 混合物を攪拌した。
得られた混合物に亜硫酸水素ナトリゥム水溶液 ( 12 g/20 OmL) を投入 し、 撹拌後、 有機層 （n—へキサン） を回収し、 HPLC法により測定した。 結 果を表 6に示 。
HPLC操作条件
カラム Capcell Pack ODS UG120, 4.6mm ID x 150
移動層 50m K¾P04- MeCN混液 （9:11)
測定波長 220m
流速 約 lmLZ分
測定温度 至 7皿曰'
[表 6]
Figure imgf000046_0001
注 1 ) 上段は滴下時の内温の実測値、 下段は撹拌時の内温の温度範囲
注 2)製造例 1 5 ：既報の条件下での製造例の結果
注 3) ピーク面積 (%)
注 4)収率は H P LC法のピーク面積百分率よりの換算値 (%) 注 5) NT ：未測定 表 6に示したように、 リチォ化剤として n— BuL iを用いても、 60 %以上 の収率が得られた。 また製造例 16に示したように、 一 40〜― 30°Cの一定温 度下では、 70%以上の良好な収率で反応が進むことがわかった。
〔実施例 13〕ィ匕合物 (1)の精製 （希塩酸洗浄）
化合物 (k) (5.0 g； 0.028モル） を乾燥テトラヒドロフラン （約 66 mL) に溶解し、 一 35°C付近の一定温度で、 実施例 12と同様に反応させた。 得られた反応混合物 （n—へキサン層） を回収し、 有機層と同量の希塩酸により 洗浄した。
洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 有機層をろ別し、 ろ液の一部を 実施例 12と同じ条件で、 HPLC法により測定した。 結果を表 7に示す。
[表 7] 各へキサン層を各希塩酸にて洗浄した後の有機層の結果
Figure imgf000047_0001
注 1 ) へキサン層は、 反応混合物を 5つの部分に分けて得られた （25 mLは無処理で、 4つ の 50 mLは洗浄した） 。
注 2) ピーク面積％
注 3) MT PC; 2—メトキシ一 6—卜リメチルシリルピリジン一 3—カルバルデヒド 注 4) 未洗浄 表 7に示したように、 希塩酸洗浄により化合物 (k) はほぼ除去された。 特に l.Omo 1/L以上の希塩酸で洗浄することにより、 高純度の化合物 (1) を 得ることができた。 一方、 反応中間体である 2—メトキシ一 6—トリメチルシリ ルビリジン一 3—カルバルデヒド （MTPC) はほとんど除去されなかった。 な お、 MTPCは、 化合物 （k)のホルミル化による中間体である。
〔実施例 14〕化合物 (1)の精製（希塩酸による段階洗浄）
化合物 (k) (5.0g ; 0.028モル） を乾燥テトラヒドロフラン （約 66 mL) に溶解し、 一 35°C付近の一定温度で、 実施例 12と同様に反応させた。 得られた反応混合物 （n—へキサン層） を回収し、 有機層と同量の希塩酸により 表 8に示すように異なる濃度の希塩酸で段階的に洗浄した。
洗浄後、 酸性の水層を分離し、 炭酸ナトリウムで中和し、 次いで n—へキサン で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 ろ別し、 ろ液の一部 を実施例 12と同じ条件で、 HPLC法により測定した。結果を表 8に示す。
[表 8 ] 後処理後のへキサン層を下表の順序 (上→下)で各希塩酸にて洗净し、 その水層を中和しへキサン抽出した有機層の結果 '
Figure imgf000048_0001
注 1 ) 各希塩酸の洗浄は炭酸ナ卜リゥムで中和し、 混合物は n—へキサンで抽出した。有 機層を乾燥し、 ろ別し、 そしてろ液を乾燥するまで減圧下で乾固した。
注 2) HPLC (ピーク面積％)
注 3)未測定
注 4 )段階的な洗浄後のへキサン層の残留物
注 5)検出限界以下 表 8に示したように、 異なる濃度の希塩酸で段階的に洗浄することにより、 高 純度の化合物 (1)が得られた。
〔実施例 15〕化合物 (1)の精製 （蒸留による精製）
化合物 (k) (5.0 g； 0.028モル） を乾燥テトラヒドロフラン （約 66 mL) に溶解し、 — 35°C付近の一定温度で、 実施例 12と同様に反応させた。 得られた反応混合物 （n—へキサン層） を回収し、 減圧下 （減圧度； 0.35m mHg付近）、 81〜99 °Cの温度で蒸留した。 蒸留後、 残留物 （釜残留物） を シリカゲルカラムを用い、 n—へキサン、 次いで n—へキサン一酢酸ェチル混液
(50 : 1) を用いてろ過し、 精製物を得た。
得られた残留物及び精製物を、 下記の条件で、 HPLC法により測定した。 結 果を表 9に示す。
HP LC操作条件
カラム Capcell Pack ODS UG120, 4.6腿 ID x 150顧
移動層 50mM KH2P04-MeCN混液 (1:1)
測定波長 220ηπι
流速 約 ΜΖ分
itfj疋 ¾m度 )曰
[表 9 ] 後処理後のへキサン層の濃縮残留物を蒸留したときの結果
Figure imgf000049_0001
注 1 ) ピーク面積％
注 2)検出せず：検出限界以下
注 3 )最終残留物がシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより 青製された。 表 9に示したように、 蒸留により MT PCはほぼ除去された。 更に、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製処理することで、 極めて高純度の化合物 (1) が得られた。 一方、 これ以上の高温で蒸留すると、 化合物 (1)の着色及 び分解が認められ、 好ましくない。
〔実施例 16〕化合物 (1)の精製（塩酸塩としての回収）
化合物 (k) (5.0g； 0.028モル） を乾燥テトラヒドロフラン （約 66 mL) に溶解し、 一 35°C付近の一定温度で、 実施例 12と同様に反応させた。 得られた反応混合物 10 gを 1 ONの塩酸 (1 OmL) に溶角军し、 室温で攪拌し た。 撹拌後、 黄色の析出物をろ取し、 少量の 1 ON塩酸で洗浄した。洗浄後、 水 に溶解し （約 10mL)、 pH約 8付近になるまで炭酸水素ナトリウムを加えた 後、 n—へキサンで抽出し、 減圧下乾固した。
得られた抽出物を、 実施例 15と同じ条件で、 HPLC法により測定した。 結 果を表 10に示す。
[表 10] 10mol/L塩酸で塩酸塩とし、 中和 ·抽出したものの結果
Figure imgf000050_0001
注 1 )残留物量
注 2) ピーク面積％
注 3)未測定 表 10に示したように、 反応物を塩酸塩とする精製方法によって、 MTPCが ほとんど除去された。
化合物（1);黄色油状物質
¾-賺 (400MHz， CDCl3)5: 0.30(9H， s)， 4.05(3H, s), 7.67(1H, s)3 10.19(1H， s) .
EI-MS: m/z 335 (M+) .
〔実施例 1 7〕 化合物 （m) の合成
Figure imgf000051_0001
式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す。
化合物 （1 ) (20.00 g， 56.0 腿 ol, 含量 93.9%) 、 ト リェチルシラン
(17.9 mmL, 112.0 顧 ol, 2 eq. )、 クロチルアルコール（15.7 mL, 184.8 薦 ol , 3.3 eq. )の混合液に、 窒素ガス雰囲気下、 0〜5°Cでトリフルォロ酢酸
(28.5 mL, 375.3 薦 ol, 6.7 eq. ) を滴下した後、 30分間撹拌し、 その後室温 で約 20時間撹拌した。 反応混合物に炭酸ナトリゥム水溶液 （20.8 gを 277 mL の水に溶解） と II-へキサン （56 mL) に注ぎ、 有機層をとり、 水層を n-へキサン
(56 mL) で抽出した。 有機層を合わせて減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフ法 [シリカゲル：富士シリシァ PSQ100B (化合物
( 1 ) の約 4倍重） ， 流下液： n-へキサン/酢酸ェチル （73 : 3) 〗により精製し、 表 1 1 (製造例 2 0 )を得た。 なお、 表 1 1 (製造例 1 9 ) は H. Josienらの方法
(Josein, H. ； Ko5 S.B. ； Bom, D. ； Curran, D.P.， Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83.、 Curran, D.P. ； Ko, S.B. ； Josein, H. , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684. ) に従って製造した。 報告された条件下で、 ジクロロメ夕 ンを反応溶媒として用いた。 ジクロロメタンを用いずに、 質および収率において、 同等の生成物 （m) を得た。 [表 1 1]
Figure imgf000052_0002
1) 溶媒を用いない HPLC操作条件
カラム： Inertsil 0DS- 2、 5 m、 4.6薦 I.D.X250腿 （GLサイエンス製） サンプル注入量： g/10 〃L
温度： 40°C付近の一定温度
移動層：ァセトニトリル /0.01 mol/1 リン酸ニ水素力リウム （5 : 1)
流速： 1 mL/分
測定波長： 254皿
〔実施例 18〕 化合物 (1) の合成 (2)
Figure imgf000052_0001
(v) (I)
式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す。
化合物 (v) (1.00 g, 純度 98.43%, 2.9 mmol) のトルエン （8.7 mL) 溶液 に TEMPO (2.3 mg, 0.015 mmol, 0.005 eq.) 、 7%( ) NaHC03(6.98 mL)を加えヽ 0〜5°Cに冷却した後、 次亜塩素酸ナトリゥム水溶液 （有効塩素：最小 5%, 4.5 g, 3.0 mmol, 1.05 eq.) を加え、 0〜5°Cで 2時間撹拌した。反応液に 10%N S03 (3.7 L3 2.9画 ol) を加え、 0〜5°Cで 30分間撹拌した後、 不溶物をろ去し、 トルエン （1 mLx3) で洗い込んだ。 有機層は分液し、 水 （10 mL) で洗浄、 無水 N S04(2 g)で乾燥、 ろ過、 次いでトルエンで洗い込み、 減圧下濃縮乾固して、 黄 色オイルとして化合物 (1) 0.93 g (収率 87%)、含量 90.60% (HPLC (実施例 1 7参照） による） を得た。
〔実施例 19〕 化合物 (n)の合成 (1)
Figure imgf000053_0001
式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示す c 化合物 （m) 1.60gを表 12に示した溶媒約 30mLに溶解し、 臭ィ匕テトラプチ ルアンモニゥム （Bu4NBr) 0.83g、 炭酸カリウム (K2C03)0.71g、 および酢酸パラジ ゥム （Pd(0Ac)2) 57mgを加え、 表 12に示した条件下反応させた。 反応混合液を 室温まで放冷し、 氷冷下の n—へキサン 18mLへ注いだ。
不溶物をセライトパットで除去し、 n—へキサン 6mLで 3回洗浄した。 ろ液 を水 9mLで 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥して、 減圧下濃縮した。 残 留物を n—へキサン ·酢酸ェチル混液 (95:5)を流下液としてシリカゲルカラムク' 口マトグラフ法により精製し、 製造例 21〜27を得た。
表 12の製造例 21は H. Josienらの方法 （Josien,H.； Ko，S.B.； Bom,D.；
Curran, D.P., Chem.Eur.J. 1998, 4, 67-83. s Curran, D.P.; Ko，S.B.;
Josien, H., Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 1995， 34, 2683-2684.) に従って製造し た。 得られた製造例 21〜27のエンド体とェキソ体量は HPLC法により測定 した。
[表 12] ノ 反応溶媒 攏度 反応時間 （時間） 比 単離収率％ 製； iS例 21 DMF 85。C 1.5 2.3 69 製造例 22 CHC】3 S沸 ®流 5.0 3.1
製造例 23 トルエン 854C 96.0 3, 7
製造例 24 MeCN 85eC 2 4.3
製造例 25 THF 煮沸還流 4 6.6 79 製造例 26 THF 煮沸遣流 5 7.0 84 製造例 27 THF 煮沸遛流 4 7,1 82
DMF: Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 MeCN: ァセトニトリル、 THF: テトラヒド 口フラン、 比：ェンド体のピーク面積 ェキソ体のピーク面積 (HPLC)、 -：収率未算出 表 1 2に示したように、 反応溶媒として THFを用い、 煮沸還流することで、 ェ ンド体とェキソ体の比率が 7付近と、 選択性が向上し （製造例 2 5 ~ 2 7 ) 、 収 率も製造例 2 1に比べ 10%以上向上した。
H P L C操作条件；実施例 1 7参照
〔実施例 2 0〕化合物 ( n) の合成 ( 2 )
化合物 （m) (1.27 g、 2.6 mmol, 含量 78.7%) をジイソプロピルェ一テル- ァセトニトリル-水混液 （4 : 3 : 1、 20 mL) に溶かし、 室温で臭化テトラブチル アンモニゥム （0.82 g、 2.6 mmol) 、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン （3.48 mL、 20.8 mmol, 8eq. ) 、 酢酸パラジウム （57 mg、 0.26 mmol) を加え、 30分間 煮沸還流した。 反応混合物を 20°C以下まで冷却、 ろ過し、 n-へキサン （2.6 mL X3) で洗い込んだ。 ろ液に n-へキサン （10 mL) と 10% N¾S03(16 mL、 13.0 mmol, 5eq. )を加え、 有機層を分液した。有機層を I N HC1(16.4 mL)、 次いで水
(10 mLx2) で洗浄した。 有機層を減圧下、 濃縮乾固して、 褐色オイルとして化 合物 (n)(0.83 g、 2.325讓 ol、 HPLCによる含量 73.34%、 収率 91°ん エンド体/ェ キソ体： 10.6)を得た。
製造例 2 1に比べて、 選択性が大きく向上し、 収率も 2 0 %程度向上した。 〔実施例 2 1〕 ィ匕合物 ( 0 ) の合成
Figure imgf000055_0001
式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示す。
へキサシァノ鉄 (III) 酸カリウム （195.7 g、 0.59 mol) 、 炭酸カリウム (82.1 g、 0.59 mol) 及びメタンスルホンアミド （37.7 g、 0.40 mol) の水溶 (990 mL) 液に、 （DHQD)2PYR (4.36 g、 4.95 mmol) 及びオスミウム酸カリウム (VI )二水和物 （1.0腿 ol) を加え、 5°C付近で 1時間撹拌した。 この溶液に化合 物 （n) (77.8 g、 0.18 mol、 含量 61.5%) を加え、 さらに 5°C付近 20時間撹拌 した。 反応液に固体のまま亜硫酸ナトリウム （74.9 g) を加え、 5°C付近で 30分 間撹拌した後、 不溶物をセライ トパヅドでろ去した。 不溶物を酢酸ェチル （4 回、 全 770 mL) で洗浄した。 ろ液の有機層を取り、 水層はさらに酢酸ェチル （770 mL) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 次い で減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 [シリカゲル： 富士シリシァ PSQ100B (化合物 (n)の約 3.5倍重） 、 流下液：ジクロロメタン/酢 酸ェチル混液 （4 ： 1 ) ]により精製し、 赤褐色固体として化合物 （0 ) を得た c 化合物 （P ) まで導いた場合の結果 （製造例 2 9 ) を、 表 1 3に示す。
表 1 3に示したように、 四酸ィ匕オスミウムよりも揮発性が低く、 取り扱いが容 易なオスミウム酸カリウムを用いても、 収率、 光学純度ともに同等の結果が得ら れた。 1 3 ]
酸化剤 収率 （％) 光学純度 (%ee) 製造例 28 0s04 82〜95 95.6〜96.2 製造例 29 K20s04■ 2H20 94 95.9 製造例 28は H. Josienらの方法 （Josein, H. ； Ko, S.B. ； Bom, D. ； Curran, D.P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D.P. ； Ko, S.B. ； Josein, H.， Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.) に従って製 造した。
%ee:得られた化合物 （0) を化合物 （p) に、 実施例 22に記載の方法によ つて、 変換し、 その光学的純度は、 キラル HPLC法 （実施例 22参照） によって 測定した。
〔実施例 22〕化合物 （p) の合成
Figure imgf000056_0001
(o) (P) 式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示す c 化合物 (o) 7 Ogをメタノール '水溶液 (10:1) 1Lに溶解し、 室温で 表 12に示した量のヨウ素、 および炭酸カルシウム 47.1 gを固体のまま加え、 表 14に示した条件で反応させた。
得られた反応混合物を室温まで放冷し、 10%亜硫酸ナトリウム 1 Lおよびク口 口ホルム 1 Lを加え、 室温で 30分間攪拌し、 不溶物をろ過して除いた。 ろ液を 分取し、 水層をクロ口ホルム 500mLで抽出した。 洗浄後有機層を取り、 更に水 層をクロ口ホルム 500m Lで洗浄した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 ろ過し、 次いで減圧下濃縮した。
実施例 19と同様に、 得られた化合物における収率を算出し、 結果を表 14に 示した。
表 14に示したように、 4当量のヨウ素を用いて煮沸還流することにより、 製 造例 30の 1/9〜1/10の反応時間で反応は完結し、 同等の収率を示した。
[表 14]
Figure imgf000057_0001
HP LC操作条件；
カラム： GLサイエンス Inertsil ODS-2 (0.46 cm0 25 cm),
サンプル注入量： 2 /g/10 /L，
温度： 40°C,
流速： 1 ML/分，
移動相： ァセトニトリル: 10 mMリン酸ニ水素力リゥム混液 (5:3), 測定波長： 254m
キラル HPLC操作条件；
カラム： ダイセル CHIRALCEL OD-H (#0DH0CE- AK031； 0.46 οη 25 cm), ガード力一卜リヅジ： ダイセル CHIRALCEL OD-H (0.4 cmOxl cm), サンプル注入量： 10 /g/10〃L，
温度： 室温付近の一定温度，
流速： 0.5 mL/分，
移動相： n—へキサン：エタノール混液 (200:1)
測定波長： 254m
〔実施例 23〕化合物 (q) の合成
Figure imgf000058_0001
P q
溶媒（約 400mL、 表 1 5に掲載） 中の化合物 ( p ) の溶液に、 表中の試薬を加 え、 得られた混合物を表中の時間と温度で撹拌した。 反応混合物に 20%炭酸ナト リゥム 1.7L、 10%亜硫酸ナトリゥム 1.0Lおよびクロ口ホルム 550mLを加え撹拌 した。 有機層を分離し、 水層をクロ口ホルム 550mLで 2回抽出した。 クロ口ホル ム層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 減圧下濃縮乾固して得ら れた化合物 ( q ) を HPLCで測定した。 結果を表 1 5に示した。
この変換は、 NCS-Nalを酢酸中 65°Cで用いることによって充分に行なわれた (製造例 3 9 ) 。 反応完了に要する時間が明確に短縮でき、 この条件下の化合物 ( q ) の収率は、 既報の比較例 1に比べ約 50%以上向上した。 i 5 ] 反応溶媒 試薬 当量 温度 反応時間 （時間） 収率％ 製造例 35 AcOH NIS 12 65'C 45.0 63 製造例 36 CH2レ I2- CF3C02Ag 2 室温 16.5 97 製造例 37 AcOH NCS -Nal 6 65"C 16.0 95 製造例 38 AcOH NCS- Nal 6 65*C 15.0 93 製造例 39 AcOH NCS-Nal 6 65°C 15.0 94 比較例 1 X) ICI 4 o°c〜室温 48.0 45
X)ジクロロメタン （CH2C12) ： クロ口ホルム = 3 ； 2の混合溶媒
ICI : 一塩化ヨウ素、 NIS: N -ヨウ化コハク酸イミド、 NCS: N-クロロコハク酸 ィミド、 Eq: 用いた試薬のモル比、 収率：単離収率
〔実施例 2 4〕化合物 ( q ) の精製方法 I
実施例 2 3で得られた、 ィ匕合物 ( q ) を含有する反応混合物 6 3 g (純度 89.2 %、 HPLCによる） をメタノール 150mLに懸濁し、 攪拌下 0.2Nの水酸化 ナトリウム水溶液に滴下し、 2時間攪拌を続けた。 アルカリ性溶液をジクロロメ 夕ン 400mLで 3回洗浄し、 6Nの塩酸で pHを 1〜2に調整し、 クロ口ホルム 400mLで 3回抽出操作を行った。 得られたクロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 ろ過後減圧下濃縮乾固して化合物 (q) (純度 97.7% (ピーク 面積、 HPLC操作条件：実施例 25参照） ) (製造例 40 ) を得た。
〔実施例 25〕化合物 (q) の精製方法 I I
実施例 24で得られた化合物 (q) を含む精製物 5 Ogをクロ口ホルム 240m Lに溶かし、 n—へキサン 400mLを積層して、 室温で約 15時間静置した。 析出 した結晶をろ取し、 ろ液を減圧下濃縮乾固し、 化合物 (q) (製造例 41) を得 た。
実施例 24で得られた化合物 ( q ) (製造例 40、 光学的純度 93〜96%) を本 方法により光学的に純化した。得られた化合物 (q) (製造例 41)は下記のキ ラル H P L C法で光学的純度 99.7〜99.9%であった。
HP LC操作条件；
カラム： Inertsil 0DS- 2、 0.46 cm I.D.X25 cm (GLサイエンス製） 温度： 40°C付近の一定温度
流速： 1 mL/分
移動層：ァセトニトリル/ 10mM リン酸ニ水素力リゥム （5： 3)
測定波長： 25 皿
キラル HPLC操作条件；
カラム： ダイセル CHIBALPAK AD-H (# ADH0CE- BC037； 0.46 cmIDx25 cm), ガード力一トリヅジ： ダイセル CHIEALPAK AD-H (0.4 cmlDxl cm),
温度： 約 25°C付近の一定温度，
流速： 1 mL/分，
移動相： n—へキサン： IPA混液 (25:1)
測定波長： 254皿
〔実施例 26〕化合物 ( r ) の製造方法
Figure imgf000060_0001
化合物 ( q ) (42.8 g, 0.10 mol, 含量 84.5%) の卜プロパノール (490 mL) 溶液に、 室温で酢酸パラジウム （1.34 g, 6.0 mmol) 及び炭酸カリウム （24.7 g, 0. 18 ol) を加え、 反応容器内を減圧することで脱気し、 窒素で置換し、 さらに 減圧により脱気し一酸ィ匕炭素で置換し、 60°Cで 18時間撹拌した。 室温まで冷却 し、 不溶物をセライ トパヅドによりろ去し、 酢酸ェチル （300 mL) で洗浄した。 ろ液に 1 N塩酸 (150 mL) 及び飽和食塩水 (300 mL) を加えて、 有機層をとり、 さらに水層に酢酸ェチル （300 mL) を加えて抽出した。 有機層を合わせて無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 次いで減圧下濃縮乾固した ό 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフ法 [シリカゲル：富士シリシァ PSQ100B (化合物 （r ) の約 3.5倍重、 流下液：クロ口ホルム/メタノール混液 （99： 1) ) で原点抜きを 行い、 褐色油状物として化合物（r ) (30.3 g, 含量 73.4%, HPLCによる， 収率 70%) を得た。
H P L C操作条件；
カラム： GLサイエンス Inertsil 0DS-2 (0.46 cmID x 25 cm),
温度： 40°C付近の一定温度，
流速： 1 mL/分，
移動相： 10 mMリン酸二水素カリウム： ァセトニトリル混液 (4:3) .
測定波長： 254匪
〔実施例 2 7〕 化合物 ( s ) の製造方法 C3H70
Figure imgf000061_0001
化合物 (r) (28.7 g， 68.2薩 ol, 含量 73.4%)及びヨウ化ナトリゥム
(27.6 g, 0.18 mol)の無水ァセトニトリル （141 mL)溶液を、 窒素ガス雰囲気 下遮光下、 室温でクロロ トリメチルシラン （23.3 mL, 0.18蘭 ol) を加え 3時間 撹拌した。 反応混合液に 1N塩酸 （8mL) さらには 10%亜硫酸ナトリウム （232 mL) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 混合液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 分液し、 次いで減圧下濃縮乾固して化合物 （s) (22.3 g，含量 85.6%， HPLCによ る （下記参照） 収率 95%)を得た。
HPLC操作条件；
カラム： Inertsil 0DS- 2、 0.46 cm I.D.X25 cm (GLサイエンス製） 温度： 40°C付近の一定温度
流速： 1 mL/分
移動層： lOm リン酸ニ水素力リゥム /ァセトニトリル （5 :2)
測定波長： 254 nm
〔実施例 28〕化合物 （t) の製造方法
Figure imgf000061_0002
(s) (t) 化合物 (s) 0.50gをジメチルスルホキシド （以下、 DM SOという） 7mL に溶解し、 室温で、 炭酸セシウム （Cs2C03) 、 または炭酸カリウム （K2C03)
0.40gを加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 20分間攪拌した。 混合物にアクリル 酸 t一ブチル 2.1mL (1.8 g) を滴下し、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 24時間 攪拌した。 氷冷攪拌下反応混合物に、 水 10mLおよび濃塩酸 lmLを少量ずつ加 えた。混合物をトルエン—酢酸ェチル混液 (4： 1) 7mLで 4回抽出した。有 機層は合わせて、 水 5mLで 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 ろ過し、 次いで減圧乾固して製造例 42および製造例 43を得た。得られた残留物を HP LC (下記参照） で分析した。
表 16に示すように、 化合物 (t) は、 塩基として炭酸セシウムを用いた場合 72%の収率で得られ （製造例 42)、 一方、 安価な炭酸カリウムを塩基として用 いた場合、 収率は製造例 42と同等であった。
[表 16] 反 Jf ¾基 単離収率 (％)
製造例 42 Cs2C03 72
製造例 43 K5CO, 77
HP LC操作条件；
カラム： Inertsil 0DS-2、 0.46 cm I.D.X25 cm (GLサ- 温度： 40°C付近の一定温度
流速： 1 mL/分
移動層： lOm リン酸ニ水素力リウム /ァセトニトリル （5 :2)
測定波長 :254 nm
〔実施例 29〕 SN—38の合成
化合物 (h) (0.50 g, 1.82 nnnol, 含量 96.6%) と化合物 (e) (0.36 g, 2.18 mrnol)の混合物を窒素ガス雰囲気下トルエン-酢酸混液 （1:1， 10 mL) に懸 濁し、 室温で p-TsOH · ¾0 (10 mg) を加え、 90°Cで 7時間撹拌した。室温まで放 冷し、 減圧下濃縮した。残留物にトルエン （10 mL) を加え減圧下濃縮 （本操作 を 2回繰り返して酢酸を除去） した後、 アセトン（9 mL)を加え、 窒素ガス雰囲気 下室温で 30分間撹拌した。 不溶物をろ取し、 アセトン （2 mLx2) で洗浄し、 次 いで減圧下乾燥し黄土色固体として SN-38(0.63 g, 純度 99.6%, HPLCによる (実施例 9参照） 収率 89.1%)を得た （製造例 45) 。
表 17の製造例 44は P&Uの方法 （Henegar, K. E.; Ashford, S. W.;
Baughman, T. A.; Sih, J. C; Gu3 R. L.， J. Org. Chem. 1997, 62， 6588- 6597.) に従って製造した。
表 17に示したように、 反応を不活性ガス雰囲気下で行うことで、 収率、 純度 ともに向上した。
[表 17]
Figure imgf000063_0001
〔実施例 30〕三環性ケトンの全合成
以下に、 三環性ケトン （化合物 (h) ) の製造工程を示す。
(1) ィ匕合物 （m) の合成
化合物 （1) (20.0 g, 56.0腿 ol, eq., 含量 93.9%) 、 トリェチルシラ ン （17.9 mmL, 112蘭 ol， 2 eq.) 、 クロチルアルコール（15.7 mL, 184.8腿 ol, 3.3 eq.)の混合液に、 窒素ガス雰囲気下、 0〜5°Cでトリフルォロ酢酸 （28.5 mL, 375.2 mrnol, 6.7 eq.) を滴下した後、 30分間撹拌し、 その後室温で約 20時間 撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリゥム水溶液 (20. 8 gを 277 mLの水に溶 解） と n-へキサン （56 mL) に注ぎ、 有機層をとり、 水層を n-へキサン （57 mL) で抽出した。 有機層を合わせて抽出した。 有機層を合わせて減圧下濃縮乾固 した。残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフ法 [シリ力ゲル：富士シリシァ PSQIOOB (80 g) ， 流下液：n-へキサン/酢酸ェチル （73 :3) ]により副生した化 合物 （V) (4.95 g, 14.68 mmol, 純度 98.43°ん 収率 26%) を除去し、 黄色オイ ルとして化合物 （m) (17.8 g, 含量 80.0%、 HPLC による、 収率 64%) を得た c 以下に、 含量測定に用いた HPLC条件、 および化合物 （m)、 化合物 （V) の NMRスぺクトルを示す。
HPLC操作条件；実施例 17参照 化合物 (m) ； Ή-舰 (400 MHz, CDCl3)d : 0.24( 9H, s, 雷）， 1·69(3Η, dd，
J=1.0， 6.1 Hz, =CHC¾), 3.85-4.05(2H3 m, 0C¾CH=), 3.93(3H， s， C¾0)，
4.55(2H, s， 0C¾), 5.55-5.83(2H, m, CH=CH), 7.47(1H3 s)
化合物 (v) ;¾-賺 (400 MHz, CDCl3)d : 0.27(9H, s, TMS), 2.45(1H, t,
J=6.8 Hz, OH), 3.99(3H， s, CH30), 4.79(2H, d， J=6.8 Hz, C 0H)， 7.49(1H, s)
(2) 化合物 (n) の合成
化合物 （m) (1.27 g, 2.555 mmol, 含量 78.73%) をジイソプロピルエー テル-ァセトニトリル-水混液（4: 3 : 1， 20 mL) に溶かし、 室温で臭化テトラブ チルアンモニゥム （0.82 g， 2.56 mmol) 、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン (3.48 mL, 2.555x8 mmol)、 酢酸パラジウム （57 mg, 0.26删 ol) を加え、 30 分間煮沸還流した。 反応混合物を 20°C以下まで冷却、 ろ過し、 n-へキサン （10 mL) で洗い込んだ。 ろ液に n-へキサン (10 mL) と 10% N¾S03(16 mL, 113画 ol， 5 eq.)を加え、 有機層を分液した。有機層を IN HCK16.4 mL)、 次いで水 （10 mLx2) で洗浄した。 有機層を減圧下、 濃縮乾固して、 褐色オイルとして化合物 (n) (0.83 g, 2.325 mmol, 含量 73.34%, HPLCによる、 収率 91%， エンド体/ェ キソ体： 10.6)を得た。
以下に、 含量測定に用いた HP LC条件、 および化合物 (n) の NMRスぺク トルを示す。
HPL C操作条件；実施例 17参照
化合物 (n) ；
^-NMR (400 MHz, CDC13) : 0.26 (9H， s, TMS), 1.12 (3H， t, J=7.3Hz,
C¾C¾)， 2.31 (2H, dq5 J = 1.0, 7.3Hz, C¾C¾), 3.94 (3H, s， 0CH3), 5.00 (2H, s， 0C¾), 6.51 (1H, t， J=1.0Hz, 0CH=), 6.83 (1H， s， aromatic-H)
(3)化合物 (o) の合成
へキサシァノ鉄 （ΙΠ)酸カリウム （195.7 g， 0.59 mol) 、 炭酸カリウム
(82.1 g, 0.59 mol) 及びメタンスルホンアミド （37.7 g, 0.40 mol) の水溶 (990 mL) 液に、 （DHQD)2PYR (4.36 g, 4.95 nnnol) 及びオスミウム酸カリウム 二水和物 （0.99顧 ol) を加え、 5°C付近で 1時間撹拌した。 この溶液に化合物 (n) (77.8 g, 0.18 mol, 含量 61.5%) を加え、 さらに 5°C付近 20時間撹拌し た。
反応液に固体のまま亜硫酸ナトリウム （74.9 g) を加え、 5°C付近で 30分間撹 拌した後、 不溶物をセライ トパッドでろ去した。 不溶物を酢酸ェチル （4回、 全 770 mL) で洗浄した。 ろ液の有機層を取り、 水層はさらに酢酸ェチル （770 mL) で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 次いで減 圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 [シリカゲル：富士 シリシァ PSQ100B (700 g) 、 流下液：ジクロロメタン/酢酸ェチル混液 （4 ： 1) ]により精製し、 赤褐色固体として化合物 （o) を得た。
(4) 化合物 (p) の合成
化合物 （o) 70.2 gをメタノール-水混液 (10:1, 1.0 L)に溶かし、 室温で ヨウ素（183.7 g, 0.72 mol)および炭酸カルシウム（36.23 g, 0.36 mol)を固体の まま加え、 5時間煮沸還流した。 反応混合物を室温まで放冷し、 10%亜硫酸ナト リウム（1.0 L)およびクロ口ホルム（1.0 L)を加え、 室温で 15分間攪拌し、 不溶 物をろ去し、 ろ取物をクロ口ホルム（0.5 L)で洗浄した。
有機層をとり、 さらに水層にクロ口ホルム（0.5 L)で抽出した。 有機層を合せ て無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 減圧下濃縮乾固し、 赤褐色油状物質と して化合物 (p) [53.6 g,含量 80.4°ん HPLCによる；化合物 （m) からの全収率 81%、 96.2%ee、 キラル HPLCによる]を得た。 以下に、 含量測定に用いた HPLC条件、 および化合物 (p) の NMRスぺク トルを示す。
HPL C操作条件；実施例 22参照
キラル HPLC操作条件；実施例 22参照
化合物 （p) ； -腿 (400 MHz, CDCl3)d: 0.28 (9H, s， TMS), 0.94 (3H， t, J=7.4Hz, C¾C¾), 1.76 (2H, q， J=7.4Hz, CH3), 3.61 (1H, s, OH), 3.98 (3H, s， 0C¾), 5.23 UH, d， J=15.6Hz3 )3 5.54 (1H, d, J=15.6Hz), 7.33 (1H， s, aromatic- H).
(5)化合物 (q) の合成
化合物 (p) (50.2 g， 0.14 mol, 含量 80.4%， 96.2%ee)を酢酸 (411 mL)に溶か し、 室温で N—クロロコハク酸イミド（107.36 g, 0.80 mol)およびヨウ化ナトリ ゥム（120.52 g, 0.80 mol)を固体のまま加え、 約 65°Cで 16時間撹拌した。 室温 まで放冷し、 20%炭酸ナトリウム（1.7 L)、 10%亜硫酸ナトリウム（1.0 L)および クロ口ホルム (0.6 に攪拌しながら注いだ。 有機層をとり、 さらに水層にクロ 口ホルム（0.6 L)を加えて 2回抽出した。 有機層を合せて、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 ろ過し、 次いで減圧下濃縮乾固した （粗生成物 (q) )。
(6)化合物 (q) の精製 I
残留物 (粗生成物の化合物 （q)、 HPLCによる純度 89.2%)をメタノール (150 mL)に縣濁し、 攪拌下 0.2N水酸ィ匕ナトリウム（0.40 mol)に滴下し、 室温で 2時 間攪拌を続けた。 アルカリ水溶液をクロ口ホルム（400 mL)で 3回洗浄し、 水層を 分け 6N塩酸で pH 1〜2に調整し、 クロ口ホルム（400 mL)で 3回抽出した。 有機 層を分け、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 減圧下濃縮乾固した （精製過 程の （q)、 HPLCによる純度； 97.7%)。
(7)化合物 (q) の精製 I I
精製過程の （q) をクロ口ホルム（280mL)に溶かし、 n-へキサン (400mL)を積 層し、 室温で約 15時間静置した。析出した結晶をろ取し、 ろ液を減圧下濃縮乾 固し茶褐色タールとして化合物 (q) (47.4 g, 0.115 mol, 含量 84.5%, HPLCに よる、 収率 86%, 99.7¾ee, キラル HPLCによる）を得た。 以下に、 含量測定に用いた H PLC条件、 キラル HP LC条件、 および化合物 (q) の NMRスペクトルおよび比旋光度を示す。
HPL。操作条件；実施例 22参照
キラル HPLC操作条件；実施例 25参照
化合物 (q) ；
¾-腿 (400 MHz, CDCl3)d: 0.94 (3H, t， J=7.3Hz, C¾C¾), 1.75 (2H, q, J=7.3Hz， C¾CH3), 3.58 (1H, s， 0H)， 3.96 (3H, s， 0C¾)， 5.16 (1H, d， J=15.6Hz)， 5.47 (1H, d， J=15.6Hz), 7.59 (1H, s, aromatic- H).
[ひ]。2。 = +51.3 (c： 0.981, CHC13)
(8)化合物 (r)の合成
化合物 (q) (42.8 g, 0.10 mol, 含量 84.5%)の 1 -プロパノール溶液 (490 mL) に、 室温で酢酸パラジウム（1.34 g， 6.0醒 ol)および炭酸カリウム (24.67 g, 0.179 mol)を加え、 反応容器内を減圧することで脱気しアルゴンで置換し、 さら に減圧により脱気し一酸化炭素で置換し、 60°Cで 4時間攪抨した。 室温まで放冷 し、 不溶物をセライトパッドによりろ去し、 酢酸ェチル (300 mL)で洗浄した。 ろ 液に 1 N塩酸 (150 mL)および飽和食塩水 (300 mL)を加え、 有機層をとり、 さらに 水層に酢酸ェチル (300 mL)加えて抽出した。 有機層を合せて無水硫酸ナトリゥム で乾燥し、 ろ過し、 次いで減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフ法 [シリカゲル： 200g, 流下液： クロ口ホルム：メタノール混液
(99:1)]で精製し、 褐色油状物質として化合物 r(30.3 g, 72.9 mol, 含量 73.4%， HPLCによる、 収率 70%)を得た。
以下に、 含量測定に用いた HPLC条件、 および化合物 （r)の NMRスぺク トルを示す。
HPL C操作条件；実施例 26参照
化合物 （r) ；
Ή -賺 (400 MHz, CDC13)(J: 0.88 (3H， t, J=7.3Hz, C¾), 1.04 (3H, t, J=7.3Hz, CH3), 1.82 (4H, m5 CH2x2)3 3.69 (1H， s, OH), 4.09 (3H， s， 0CH3), 4.34 (2H, t, J=6.8Hz, C¾), 5.31(1H， d, J=16.3Hz)5 5.61 (1H, d, J=16.3Hz), 7.94 (1H, s, aromatic - H)
( 9 )化合物 ( s ) の合成
化合物（r) (28.7 g, 68.2雇 ol， 含量 73.4%) 及びヨウ化ナトリウム （27.6 g, 0.184 mol) の無水ァセトニトリル （141 mL) 溶液を、 窒素ガス雰囲気下遮光卞、 室温でクロロトリメチルシラン （23.3 mL, 0.18画 ol) を加え 3時間撹拌した。 反応混合液に 1N塩酸（8 mL) さらには 10%亜硫酸ナトリゥム （232 mL).を加え、 室温で 30分間撹拌した。 混合液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を分液し、 次い で減圧下濃縮乾固して化合物 (s) (22.3 g3 64.5腿 ol, 含量 85.6°ん HPLC (実 施例 27参照） による収率 95%)を得た。
化合物 （s) ；
¾-賺 (400 MHz, CDCl3)d: 1.00 (3H, t, J=7.3Hz3 G¾)5 1.02 (3H, t, J=7.3Hz, C¾), 1.83 (4H, m， CH2x2)5 3.75 (1H， s， 0H)3 4.35 (2H， t,
J=6.8Hz, C¾)， 5.21 (1H, d, J=17.1Hz), 5.61 (1H， d, J=17.1Hz)5 7.28 (1H, s, aromatic- H)， 9.59 (1H， brs, OH)
(10)ィ匕合物 （t) の合成；
化合物 (s) (0.50 g, 1.46腿 ol, 含量 86.6%)の DMSO(7mL)溶液に、 室温 で炭酸カリウム（0.40 g, 2.92腿 ol)を加え、 アルゴン雰囲気下、 50°Cで 20分間 攪拌した。 混合物にアクリル酸 t—ブチル (2.1 mL, 14.6蓮 ol)を滴下し、 アル ゴン雰囲気下、 50°Cで 24時間攪拌した。氷冷攪拌下反応混合物に、 水 (lO mL)お よび濃塩酸 (1 mL)を少量ずつ加えた。 混合物をトルエン-酢酸ェチル混液 (4:1, 7 mL)で 4回抽出した。 有機層は合せて、 水 (5 mL)で 3回洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 ろ過し、 次いで減圧下濃縮乾固し、 黄褐色固体として化合物 (t ) (0.55 g, 1.13 腿 ol, 含量 75.0%, HPLC (実施例 28参照） による収率 77%)を得た。
化合物 (t) ； Ή -腿 (400 MHz, CDC13)(5: 0.99 (3H, t, J=7.4Hz3 CH2C¾), 1.58 (9H, s, t-Bu), 1.83 (2H5 m, C¾C¾), 4.68 (2H, s, CH2)， 5.25 (1H, d, J=17.8Hz)， 5.69 (1H, d, J=17.8Hz), 7.01 (1H, s, aromatic - H)
(1 1)化合物 (h) の合成；
化合物 (t) (1.02 g, 1.84雇 ol， 含量 66.0%)のトルエン溶液 (17 mL)に、 ァ ルゴン雰囲気下、 室温でトリフルォロ酢酸 (1.7 mL)を加え、 アルゴン雰囲気下、 110°Cで 100分間攪拌し室温まで放冷し、 減圧下濃縮乾固した。残留物にジクロ ロメタン（50 mL)を加え、 不溶物をセライトパヅドで除去した。 ろ液に水（10 mL) を加えて有機層をとり、 さらに水層にジクロロメタン (20 mL)を加えて 3回抽出 した。 有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 ろ過し、 次いで減圧下濃縮 乾固し、 固体として化合物 (h) ((S)- 4-ェチル -7,8-ジヒドロ- 4-ヒドロキシ - 1H-ピラノ -[3,4 - f]インドリジン- 3,6, 10(4H)-トリオン）（0.46 g, 1.41腿 ol, 含 量 80.7%、 HPLCによる、 収率 77%)を得た。
以下に、 含量測定に用いた HP LC条件、 および化合物 (h) の NMRスぺク トルを示す。
化合物 (h) ；
Ή-腿 (400 MHz, CDC13)(5: 0.98 (3H, t, J=7.3Hz, C¾C¾), 1.81 (2H， m, C¾C¾), 2.97 (2H, t， J=6.3Hz, C¾C¾), 3.64 (1H， s, OH), 4.34 (2H3 m, C¾C¾)， 5.25 (1H, d, J=17.1Hz), 5.68 (1H, d, J=17.1Hz)， 7.22 (1H, s, aromatic- H).
HP LC操作条件；
カラム： GLサイエンス Inertsil ODS-2 (0.46 cmIDx25 cm),
温度： 40°C付近の一定温度，
流速： 1 mL/分，
移動相： 10 mMリン酸二水素カリウム： メタノール混液 (4:1).
測定波長： 254nm
〔実施例 31〕 7—ェチルー 10—ヒドロキシ CPT (SN— 38) の合成
Figure imgf000070_0001
SN-38 実施例 30の （11) で得られた化合物 (h) (0.50 g、 含量 96.6%、 1.82 腿 ol) と、 化合物 (e) (0.36 g、 2.14 mmol) を酢酸-トルエン混液 (AcOH- toluene ; 1:1, 10 mL) 中に懸濁し、 室温で p-トルエンスルホン酸一水和物 （p - TsOH · ¾0； 10 mg) を加え、 窒素ガス下 100°Cで 18時間攪拌した。反応液を減圧 下濃縮した後、 残留物にトルエン （10 mL) を加え、 さらに減圧下濃縮した。残 留物に室温でアセトン （9 mL) を加え、 2時間攪拌した後、 析出物をろ取し、 ろ 取物はアセトン （2 mLx2) で洗浄した。 減圧下乾燥し、 褐色固体（0.63 g、 純 度 97.7%、 HPLC ( 例 9参照） による、 収率 89%) として SN- 38を得た。
SN-38；
¾ -賺 (400 MHz, CDC13)(5: 0.98 (3H, t, J=7 Hz, CH3)， 1.38 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 1.90 (2H, q， J=7 Hz, C¾), 3.08 (2H, q, J=7 Hz, C¾)5 5.17 (2H3 s, CH20), 5.23 (1H， d, J=16 Hz), 5.54 (1H, d, J=16 Hz)， 7.34-7.39 (3H, m)， 6.83 (1H, d， J=9 Hz)
〔実施例 32〕 7—ェチルー 10— [4— (1—ピペリジノ） 一 1—ピベリジ ノ] カルボニルォキシカンプトテシン塩酸塩 (SN-38B- 11)の合成
Figure imgf000070_0002
実施例 31で得られた合成 SN— 38 (0.91 g, 2.32 mmol) を用いて、 既法 (Sawada, S.； Okajima, S.； Aiyama, R.; Nokata, K.； Furuta, T. Yokokura, T. ; Sugino, E.; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991， 39, 1446.)に従い SN— 38 B— 11(1.22 g, 収率 89% 99.8%ee、 キラル HPLC (実 施例 10参照） による）を合成した。
〔実施例 33〕 7—ェチルー 10— [4— (1—ピペリジノ） 一1ーピペリジ ノ] カルボニルォキシカンプトテシン塩酸塩 (CPT-11) の合成
Figure imgf000071_0001
実施例 32で得られた SN— 38Β— 11 (l.OOg, 1.7腿 ol) に (UNの塩酸 (20 ml) を加え、 80°C付近に加温して溶かし、 ァセトニトリル（100 mL)を加え、 室温で 15時間攪拌した。 析出物をろ取、 乾燥、 吸湿し黄白色の粉末 (0.95mg3 収率 89.8%) として CPT— 11を得た。 産業上の利用の可能性
本発明の合成方法を用いることにより、 短時間で、 高純度の 2' —アミノー 55 ーヒドロキシプロピオフエノンおよび三璟性ケトンを高い回収率で合成する ことができ、 これらを中間体として使用することにより、 効率よく実用的に CP T類を全合成することができる。

Claims

言青求の範囲
1.カンプトテシン類を合成するための 2， 一ァミノ一5' —ヒドロキシプロピ ォフエノンの製造方法であって、 化合物 （a) ：
Figure imgf000072_0001
から、 化合物 (b) ：
Figure imgf000072_0002
を生成し、 化合物 （b) から化合物 （c) ：
Figure imgf000072_0003
を生成し、 化合物 (c) から化合物 (d)
Figure imgf000072_0004
を生成し、 化合物 (d) から化合物 (e)
Figure imgf000072_0005
を生成することからなり、 Rが接触還元によつて脱保護可能な保護基であること を特徴とする、 前記 2' —ァミノ一 5' —ヒドロキシプロピオフエノンの製造方 。
2. 接触還元によって脱保護可能な保護基が、 ベンジル基であることを特徴とす る、 請求項 1に記載の方法。
3. (1)化合物 （a)、 ベンジル化試薬および塩基を混合し、 該混合物を溶媒 中で加熱撹拌して化合物 （b) を得る工程、
(2)化合物 (b) に不活性ィ匕ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下して化合 物 （c) を得る工程、
(3)化合物 （c) と酸化剤とを混合し、 撹袢して化合物 (d) を得る工程、
(4)化合物 (d) を接触還元して化合物 (e) を得る工程、
からなる群から選択される 1または 2以上の工程を特徴とする、 請求項 1または 2に記載の方法。
4. (1) の工程において、 溶媒がジメチルホルムアミドである、 請求項 3に記 載の方法。
5. (2) の工程において、 グリニャール試薬が、 臭化ビニルマグネシウムであ る、 請求項 3に記載の方法。
6. (3)の工程において、 酸化剤が、 ジヨーンズ試薬、 二酸化マンガンまたは TEMPO—次亜塩素酸ナトリゥムである、 請求項 3に記載の方法。
Figure imgf000073_0001
(式中 Bnはベンジル基を示す）
で表される化合物。
8. 式 （d，） ：
，）
Figure imgf000074_0001
(式中 Bnはベンジル基を示す）
で表される化合物。
9. カンプトテシン類を合成するための 2， 一アミノー 5， ーヒドロキシプロピ オフヱノンの製造方法であって、 化合物 （a) ：
Figure imgf000074_0002
から、 化合物 （C")
Figure imgf000074_0003
を生成し、 化合物 （c") から化合物 (d")
Figure imgf000074_0004
を生成し、 化合物 (d") から化合物 (Θ)
Figure imgf000074_0005
を生成することからなる、 前記 2， 一ァミノ一 5， 一ヒドロキシプロピオフエノ ンの製造方法。
10. (1)化合物 （a) に不活性化ガス雰囲気下でグリニャール試薬を滴下し て化合物 (c") を得る工程、
(2)ィ匕合物 （c，，） と酸ィ匕剤とを混合し、 撹拌して化合物 （d，，） を得る工程、 (4)ィ匕合物 （d，，） を接触還元して化合物 (e) を得る工程、
からなる群から選択される 1または 2以上の工程を特徴とする、 請求項 9に記載 の方法。
11. (1) の工程において、 グリニャール試薬が、 臭化ビニルマグネシウムで ある、 請求項 10に記載の方法。
12. (2)の工程において、 酸化剤が、 ジヨーンズ試薬、 二酸化マンガンまた は TEMPO—次亜塩素酸ナトリゥムである、 請求項 11に記載の方法。
13. 請求項 1〜6および 9〜12のいずれかに記載の方法により得られた 2' —ァミノ— 5， 一ヒドロキシプロピオフエノンのカンプトテシン類の製造への使 用。
14. 請求項 1〜6および 9〜12のいずれかに記載の方法により得られた 2， 一アミノー 5' —ヒドロキシプロピオフエノンと三環性ケトンとを反応させるこ とを含む、 カンプトテシン類の製造方法。
15. カンプトテシン類を合成するための三環性ケトンの製造方法であって、 化 合物 (k) ：
Figure imgf000076_0001
(式中、 TMSはトリメチルシリノレ基、 Meはメチル基を示す）、 または化合物 (V) ：
Figure imgf000076_0002
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す）
から化合物 (1) ：
Figure imgf000076_0003
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す） を生成し、 化合 物 （1)から化合物 (m) ：
Figure imgf000076_0004
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基を示す） を生成し、 化合 物 （m)から、 化合物 (n) ：
Figure imgf000077_0001
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示 す） を生成し、 ィ匕合物 (n)から化合物 （o) ：
Figure imgf000077_0002
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示 す） を生成し、 化合物 （o)から化合物 (p) ：
Figure imgf000077_0003
(式中、 TMSはトリメチルシリル基、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示 す） を生成し、 化合物 (p)から化合物 (q) ：
Figure imgf000077_0004
(式中、 Meはメチル基、 Etはェチル基を示す） を生成し、 化合物 (q)から 化合物 (r) ：
Figure imgf000078_0001
(式中、 Meはメチル基、 Etはェチル基、 Prはプロピル基を示す） を生成し、 化合物 (r) から化合物 （s) ：
Figure imgf000078_0002
(式中、 Etはェチル基、 Prはプロピル基を示す） を生成し、 化合物 （s) か ら化合物 (t) ：
Figure imgf000078_0003
(式中、 Etはェチル基、 tBuは t—プチル基を示す） を生成し、 化合物
(t) から化合物 (h) ：
Figure imgf000078_0004
(式中、 Etはェチル基を示す） を生成することからなる三環性ケトンの製造方 法において、
(1)化合物 (k) 、 リチォ化試薬、 ホルミル化試薬およびヨウ素化試薬を混合 し、 化合物 (1) を得る工程、
(2)ィ匕合物 （1) 、 クロチルアルコール、 トリェチルシランおよび酸を混合し、 該混合物を溶媒を用いずに反応させ、 化合物 （m) を得る工程、 (3) (2)の工程において副生する化合物 （V) に、 酸化剤および塩基を混合 し、 化合物 (1) を得る工程、
(4)化合物 (m)、 パラジウム触媒、 塩基および相間移動触媒を混合し、 該混 合物を溶媒中で煮沸還流して化合物 (n) を得る工程、
(5)化合物 (n) からオスミウム触媒、 共酸化剤、 塩基、 不斉試薬を混合し、 化合物 （0) を得る工程、
(6)化合物 （o)、 塩基およびヨウ素を混合し、 該混合物をアルコール-水混 液で煮沸還流して化合物 （p) を得る工程、
(7)化合物 (p)、 脱シリル化ヨウ素化試薬を混合し、 化合物 (q) を得るェ 程、
(8)化合物 (q)、 ノ、'ラジウム触媒および塩基を混合し、 該混合物をトプロ パノール中、 一酸化炭素ガス雰囲気下で反応させて、 化合物 （Γ) を得る工程、
(9)化合物 （r)および脱メチル化試薬を混合し、 該混合物を室温で反応させ て化合物 （s) を得る工程、
(10)化合物 （s) を、 アクリル酸 t-ブチルおよび塩基存在下で反応させて 化合物 （t) を得る工程、
からなる群から選択される 1または 2以上の工程を特徴とする、 前記三環性ケト ンの製造方法。
16. (1)の工程において、 リチォ化試薬が n-ブチルリチウムであることを 特徴とする、 請求項 15に記載の方法。
17. (1)の工程において、 反応温度が一 30〜一 40。Cの一定温度であるこ とを特徴とする、 請求項 15または 16に記載の方法。
18. (3)の工程において、 酸化剤が TEMPO—次亜塩素酸ナトリゥムであるこ とを特徴とする、 請求項 15に記載の方法。
19. (4)の工程において、 塩基が炭酸カリウムまたは Ν,Ν-ジイソプロピル ェチルァミンであることを特徴とする、 請求項 15に記載の方法。
20. (4) の工程において、 溶媒がテトラヒドロフランまたはジイソプロピル エーテル-ァセトニトリル-水混液であることを特徴とする、 請求項 15または 1 9に記載の方法。
21. (5)の工程において、 オスミウム触媒がオスミウム（VI)酸カリウムであ ることを特徴とする、 請求項 15に記載の方法。
22. (6) の工程において、 ヨウ素が化合物 （ο) に対して 4当量であること を特徴とする、 請求項 15に記載の方法。
23. (7) の工程において、 脱シリル化ヨウ素化試薬が、 ヨウ素一トリ'フルォ 口酢酸銀または Ν-クロロコハク酸ィミ ドーヨウ化ナトリウムであることを特徴 とする、 請求項 15に記載の方法。
24. 化合物 (q) が、 化合物 (p) から化合物 (q) を生成する工程で得られ た反応生成物を、
アルカリ水溶液に添加し、 撹拌する工程、
有機溶媒を添カロして撹拌した後、 有機層を除去する工程、 および、
水層を酸性とし、 有機溶媒で抽出する工程、
を含む精製工程により、 化学的に精製されることを特徴とする、 請求項 15また は 23に記載の方法。
25. アル力リ水溶液が水酸化ナトリゥム水溶液であることを特徴とする、 請求 項 24に記載の方法。
26. 有機溶媒がクロ口ホルムであることを特徴とする、 請求項 24に記載の方
27. 化合物 (q)が、 化合物 (p) から化合物 (q) を生成する工程で得られ た反応生成物を、
高極性溶媒に溶解させた後、 低極性溶媒を積層する工程、 および、
析出物をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮乾固する工程、
を含む精製工程により、 光学的に精製されることを特徴とする、 請求項 15また は 23に記載の方法。
28. 高極性溶媒がクロ口ホルムであることを特徴とする、 請求項 27に記載の 方法。
29. 低極性溶媒が n-へキサンであることを特徴とする、 請求項 27に記載の 方法。
30. (10) の工程において、 塩基が炭酸カリウムであることを特徴とする、 請求項 15に記載の方法。
31. 請求項 15〜30のいずれかに記載の方法により得られた三環性ケトンの カンプトテシン類の製造への使用。
32. 請求項 15〜30のいずれかに記載の方法により得られた三環性ケトンと、 2' —アミノー 5， 一ヒドロキシプロピオフエノンとを反応させることを含む力 ンプトテシン類の製造方法。
33. 2' —ァミノ一 5， 一ヒドロキシプロピオフエノンが、 請求項 1〜6およ ぴ 9〜12のいずれかに記載の方法により得られた 2， —ァミノ— 55 —ヒドロ キシプロピオフエノンであることを特徴とする、 請求項 32に記載の方法。
3 4 . 三環性ケトンと 2， 一アミノー 5 3 —ヒドロキシプロピオフエノンとを混 合し、 該混合物を不活性ガス雰囲気下で反応させることを特徴とする、 請求項 1 4、 3 2および 3 3のいずれかに記載の方法。
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