JP4891912B2 - 非水性極性溶媒中の１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の溶解度を増加させるための薬剤製剤 - Google Patents

Description

本発明は、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物、およびｐＫ_a値が７．４以上であるアミン化合物を含む、非水性極性溶媒中の１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の溶解度を増加させるための薬剤製剤に関するものである。

カンプトテシン（（Ｓ）−４−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３'，４'：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン）は、プロトタイプＤＮＡトポイソメラーゼＩ抑制剤（prototype DNA topoisomerase I inhibitor）であり、強力な抗癌剤として知られている。カンプトテシンは、下記式（１）に表されるように、５個の連結されたＡ環〜Ｅ環を含む中心構造のＣ２０位がヒドロキシル基とエチル基に置換された基本構造を有する。

カンプトテシン化合物は、水に対する溶解度が非常に低く、また、製剤化に一般に使用されるエタノール、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテートなどの有機溶媒に対する溶解度も非常に低い。また、カンプトテシンは、酸性条件下ではＥ環がラクトン形態で存在して活性化されるのに対し、アルカリ性水溶液中ではＥ環が不活性型のカルボキシアニオン形態で存在するため不活性である。カルボキシアニオン形態の不活性型は、水に対する溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上であるが、ラクトン形態の活性型の溶解度は１０μｇ／ｍＬ以下である。

特に、Ａ環の１０位にフェノール性ヒドロキシル基を有する１０−ヒドロキシカンプトテシン（式（１ａ）の化合物）は、ｐＨ８〜１２の塩基性溶液中でイオン化するので、カンプトテシン化合物の極性溶媒中での溶解度を増加させることができる。しかし、前記塩基性溶液が水溶液の場合、ヒドロキシルイオンがカンプトテシン化合物のラクトン環を攻撃するため、カルボキシアニオン形態の式（２）のカンプトテシン化合物が形成され、不活性型に転換される（反応式１を参照）。

上述したように、カンプトテシン化合物は非常に強力な抗癌活性を有しているが、活性型のカンプトテシン化合物の水に対する溶解度が非常に低いので、抗癌治療への利用は制限されている。従って、カンプトテシン化合物を治療用薬剤として用いるために、活性型であるラクトン構造を保持しながら、カンプトテシン化合物の溶媒中の溶解度を高めることが求められている。

例えば、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（式（１ｂ）の化合物）はＳＮ−３８として知られており、市販されている抗癌剤であるイリノテカン（ＣＰＴ−１１）の活性代謝体である。

ＳＮ−３８は、細胞分裂過程に関与する酵素であるトポイソメラーゼＩと結合して細胞分裂過程のＤＮＡ合成を抑制し、細胞を死滅させることが知られている。しかし、ＳＮ−３８は水に対する溶解度が１０μｇ／ｍＬ以下であるため、臨床製品として開発することは難しい。そのため、ＳＮ−３８をプロドラッグ化して水に対する溶解度を増加させたＣＰＴ−１１が開発され商品化された。ＣＰＴ−１１は、人体に投与された後、肝臓または癌細胞内でカルボキシエステラーゼによって代謝され、生理活性を持つＳＮ−３８に転換され、抗癌効能を発揮する。しかし、ＣＰＴ−１１が人体内で活性を持つＳＮ−３８に転換される比率は、約２％〜８％に過ぎない。

一方、ＳＮ−３８は、ＣＰＴ−１１よりトポイソメラーゼＩを抑制する活性が約１，０００倍以上高いだけでなく、in vitro細胞毒性もＣＰＴ−１１より２，０００倍以上高いことが知られている。また、ＳＮ−３８は、下痢を引き起こす原因となるアセチルコリン抑制能がＣＰＴ−１１に比べて非常に低いため、ＣＰＴ−１１の主な副作用の一つである下痢を引き起こす可能性が非常に低いことが知られている。

ＳＮ−３８は水溶液中でｐＨに依存して形態が変化するが、酸性条件下では活性型のラクトン形態で存在し、アルカリ条件下では不活性型のカルボキシアニオン形態で存在する。ＳＮ−３８のカルボキシアニオン形態は、水に対する溶解度が４ｍｇ／ｍＬ以上であるが、活性型のラクトン形態は水に対する溶解度が１０μｇ／ｍＬ以下であることが知られている。従って、カンプトテシン化合物を活性型のラクトン形態に維持しながら、臨床的に有意な濃度以上で溶解させることができれば、非常に優れた抗癌剤として開発することができる。そのため、カンプトテシン化合物を溶解させるための研究が鋭意行われてきた。例えば、特許文献１〜５には、ＳＮ−３８を含むカンプトテシン化合物をジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルイソソルビドなどの極性有機溶媒に溶解した組成物が開示されている。しかし、そのような極性有機溶媒は、人体に使用できる量が制限されていること、水と混合すると薬物が析出することなどの問題のために、血管に注射することが極めて制限されている。また、特許文献６には、ＳＮ−３８を脂質と錯形成することによってリポソーム製剤化した組成物が開示されている。これは、ｐＨ８〜１０範囲の水溶液中でカルボキシアニオン形態のＳＮ−３８を形成し、これをリポソーム製剤化した後、酸性条件のｐＨでラクトン形態のＳＮ−３８を形成する方法を利用している。また、Ｚｈａｎｇら（International Journal of Pharmaceutics, 270 (2004), pp.93-107）は、ＳＮ−３８を含有するＬＥ−ＳＮ−３８リポソーム製剤を開示し（非特許文献１参照）、Ｗｉｌｌｉａｍｓら（Journal of Controlled Release, 91 (2003), pp.167-172）はＳＮ−３８を含有するナノ粒子製剤を開示している（非特許文献２参照）。
米国特許第５，４４７，９３６号 米国特許第５，８５９，０２３号 米国特許第５，６７４，８７４号 米国特許第５，９５８，９３７号 米国特許第５，９００，４１９号 米国出願公開第２００３−２１５４９２号 International Journal of Pharmaceutics, 270 (2004), pp.93-107 Journal of Controlled Release, 91 (2003), pp.167-172

しかし、１０−ヒドロキシカンプトテシンを、活性型を保持しながら、臨床的に有意な濃度以上で溶解させる方法の開発が、依然として求められている。

本発明者らは、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物を、活性型を保持しながら、臨床的に有意な濃度以上で溶解させる方法を開発するために、持続的な研究を行った。その結果、１０−ヒドロキシカンプトテシンにｐＫ_a値が７．４以上であるアミン化合物を加えれば、カンプトテシン化合物のラクトン基への塩基の求核攻撃が起こらないので、薬物活性を保ちながらラクトン基が保持され、また、１０位のヒドロキシル基がフェノール性アニオン化するため、極性有機溶媒に対する溶解度を増加させることができることを確認し、本発明を完成した。

本発明の目的は、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物、およびｐＫ_a値が７．４以上であるアミン化合物を含む、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の非水性極性溶媒に対する溶解度を増加させるための製剤を提供することにある。

本発明の製剤を用いれば、１０−ヒドロキシカンプトテシンの非水性極性溶媒中の溶解度が増加し、１０−ヒドロキシカンプトテシンの大部分が活性型のラクトン形態で存在するようになる。また、界面活性剤をさらに含む本発明の製剤を用いれば、注射用水または生理食塩水のような水溶液で希釈または再構成する際、不活性型への転換を遅らせることができる。

本発明は、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物、およびｐＫ_a値が７．４以上であるアミン化合物を含む、非水性極性溶媒中の１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の溶解度を増加させるための製剤に関するものである。

本発明において、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物とは、下記式（１ａ）で表わされるように、カンプトテシンのＡ環の１０位にフェノール性ヒドロキシル基を有する全てのカンプトテシン化合物を意味する。

本発明に係る１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物は、Ａ環の９位または１１位、またはＢ環の７位で、低級アルキル基、アルコキシ基、アシロキシ基、ヒドロキシル基、アシル基、ハロ基、アミド基、シアノ基などにより、さらに置換され得る。本発明の１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物は、１０−ヒドロキシカンプトテシン、および７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）を含むが、これらに制限されるものではない。本発明において、１０−ヒドロキシカンプトテシンは好ましくはＳＮ−３８である。

本発明によれば、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物、例えばＳＮ−３８を、塩基性化合物の中でも特に求核性が低く塩基性が高いアミン化合物、すなわちｐＫ_a値が７．４以上のアミン化合物とともに非水性極性溶媒に加えれば、反応式１で表されるようなカンプトテシン化合物のラクトン基に対する塩基の求核攻撃が起こらないので、ラクトン基が保存される。そして、薬物活性を維持しながら、１０位のヒドロキシル基をフェノール性アニオンにイオン化し、非水性極性溶媒中の溶解度を増加させることができる（反応式２を参照）。

本発明のアミン化合物は、１０位のヒドロキシル基をアニオン化することができ、ｐＫ_a値が７．４以上、好ましくはｐＫ_a値が９以上の第１級、第２級、第３級アミン化合物のいずれのアミン化合物を用いても構わない。アミン化合物は、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀のヒドロキシアルキルアミン、Ｃ₁〜Ｃ₂₀のアルキルアミン、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる。前記アミン化合物には、例えば、モノ−、ジ−、またはトリエタノールアミン、モノ−、ジ−、またはトリイソプロパノールアミン、トロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノエタン）などのヒドロキシアルキルアミン；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどの第３級アルキルアミン；ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミンなどの第２級アルキルアミン；またはそれらの混合物が含まれ、好ましくは、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどのヒドロキシアルキルアミンが含まれる。

アミン化合物は、カンプトテシン化合物１当量に対して、１当量以上を使用し、好ましくは１当量〜１００当量、より好ましくは１当量〜５０当量、最も好ましくは５当量〜２０当量を使用する。

本発明の非水性極性溶媒には、人体に対する使用が認可された有機溶媒が含まれ、好ましくは、エタノール、プロピレングリコール、分子量２００ダルトン〜１，０００ダルトンの液体ポリエチレングリコール、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、またはそれらの混合物が含まれる。前記非水性極性溶媒は、１０−ヒドロキシカンプトテシンの濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬになるように用いることが好ましく、０．５ｍｇ／ｍＬ〜２ｍｇ／ｍＬになるように用いることがより好ましい。

本発明の製剤組成物は、注射用水、生理食塩水、または５％デキストロース溶液のような水溶液で希釈または再構成する際の薬物の析出を防止し、カンプトテシン化合物のラクトン基が水溶液にさらされるのを遅らせることによりラクトン基がカルボキシアニオンに転換するのを遅らせるために、界面活性剤を含んでいてもよい。

本発明の製剤組成物が有機溶媒に溶解している場合には、本発明の界面活性剤としては、界面活性剤の性状や外観に関係なく、いかなる界面活性剤も使用することができる。前記界面活性剤には、例えば、ツイーン２０、ツイーン４０、ツイーン８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；クレモフォアＥＬ、クレモフォアＲＨ４０、クレモフォアＲＨ６０などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシル ２０ セトステリル（cetosteryl）エーテル、ポリオキシル ２０ セチルエーテル、ポリオキシル ２０ オレイルエーテル、ポリオキシル ２ セチルエーテル、ポリオキシル ２ オレイルエーテル、ポリオキシル ２ ステアリルエーテル、ポリオキシル ４ ラウリルエーテル、ポリオキシル １００ ステアリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル；ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール １０００ スクシネート(ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、ソルトールＨＳ１５（ポリエチレングリコール ６６０ １２−ヒドロキシステアレート）；ポロキサーマ１２４、ポロキサーマ１８８、ポロキサーマ４０７などのポロキサーマ類などが含まれ、好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール １０００ スクシネート、ソルトールＨＳ１５などが含まれる。

一方、本発明の製剤組成物を凍結乾燥形態に製造する場合には、室温で固体である高分子界面活性剤を使用することができ、例えば、ポロキサーマ１２４、ポロキサーマ１８８、ポロキサーマ４０７などのポロキサーマのブロック共重合体、または親水性高分子ブロック（Ａ）と疎水性高分子ブロック（Ｂ）がＡ−Ｂ、Ａ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ａ−Ｂなどの形態で連結することにより形成された両親媒性ブロック共重合体を使用することができる。両親媒性ブロック共重合体において、親水性高分子ブロック（Ａ）は水溶性高分子であり、例えば、ポリアルキレングリコールまたはその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、またはポリアクリルアミドなどであり、好ましくはポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、エチレン・プロピレングリコール共重合体（polyethylene-co-propyleneglycol）のうちの一つである。疎水性高分子ブロック（Ｂ）は水に不溶性で、生体適合性に優れ、生分解性の高分子であり、例えば、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、またはポリホスファゼンなどが含まれ、好ましくは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、乳酸・グリコリド共重合体（polylactic-co-glycolide）、乳酸・ジオキサン−２−オン共重合体（polylactic-co-dioxane-2-one）、乳酸・カプロラクトン共重合体（polylactic-co-caprolactone）、グリコリック・カプロラクトン共重合体（polyglycolic-co-caprolactone）などが含まれる。前記高分子としては、数平均分子量２００〜６０，０００の化合物を使用することが好ましい。

界面活性剤は、１０−ヒドロキシカンプトテシンに対して１，０００以下の重量比で使用することができ、好ましくは１〜５００の重量比、より好ましくは１０〜２５０の重量比で使用することができる。

本発明の製剤組成物を凍結乾燥製剤として製造する場合は、マンニトール、ソルビトール、またはラクトースといった凍結乾燥固化剤を加えることができる。

本発明の製剤組成物は、さらに薬剤として許容される賦形剤を含有していてもよく、注射用水で希釈する際に本発明の組成物が水溶液にさらされる時間を遅延させるために、トコフェロール、ベンジルベンゾエート、ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、綿実油、トリグリセリドなどの疎水性油を加えることもできる。

本発明の製剤組成物を溶液または凍結乾燥製剤として製造する方法の一例は以下の通りである。

１ｍｇ〜１０ｍｇの１０−ヒドロキシカンプトテシンと、カンプトテシン化合物に対して１当量〜１００当量のアミン化合物とを、非水性溶媒に加えて溶解した後、界面活性剤を加えて溶液を調製する。この溶液を孔径２００ｎｍのフィルタでろ過して不溶性物質を除去した後、密封する。具体例として、１ｍｇのＳＮ−３８と１０ｍｇのトロメタミンとを１ｍＬの無水エタノールに加え、オレンジ色の純粋な溶液を調製した後、クレモフォアＥＬ５００ｍｇを加え、純粋な溶液を調製する。この溶液をアセトニトリルで希釈した後、ＨＰＬＣにより分析すると、ＳＮ−３８が１００％ラクトン形態で存在し、ＳＮ−３８の溶解度が９８重量％以上であることが確認できる。また、調製した溶液を１週間冷蔵保管した後、０．９％生理食塩水で希釈して５ｍＬの溶液を調製し、ＨＰＬＣでＳＮ−３８を分析すると、ＳＮ−３８の濃度は２２０μｇ／ｍＬで、ＳＮ−３８の９５％以上がラクトン形態で存在し、生理食塩水で希釈した溶液のｐＨが８．７であることが確認できる。

あるいは、１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物とアミン化合物を非水性極性溶媒に溶解し、高分子界面活性剤を加えて溶液を調製した後、凍結乾燥固化剤を加え、凍結乾燥製剤を製造する。具体例として、ポリエチレングリコール（分子量：２，０００ダルトン）とポリ乳酸（分子量：１，８００ダルトン）の共重合体（ｍＰＥＧ−ＰＬＡ）２５０ｍｇを、上記のようにＳＮ−３８とトロメタミンが無水エタノールに溶解した溶液に加え、純粋な溶液を調製した後、凍結乾燥固化剤としてマンニトール水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）４ｍＬを加え、孔径２００ｎｍのフィルタでろ過した後、凍結乾燥する。この凍結乾燥製剤を注射用水４ｍＬで再構成した後、ＨＰＬＣにより分析をすると、ＳＮ−３８の濃度が２０５μｇ／ｍＬで、ＳＮ−３８の９２％以上がラクトン形態で存在し、水溶液のｐＨが８．４であることが確認できる。

本発明の製剤組成物において、カンプトテシン化合物は、活性型のラクトン形態が保持され、非水性極性溶媒中での溶解度が増加する。具体例として、アミン化合物を加えずにＳＮ−３８を無水エタノールに懸濁させると、ＳＮ−３８の溶解度は数μｇ／ｍＬの範囲内であったのに対し、無水エタノールに１０当量のトリエタノールアミンを加えると、ＳＮ−３８の溶解度は約１ｍｇ／ｍＬとなり、溶解度は約５００倍以上増加した。また、ＨＰＬＣによる分析の結果、ＳＮ−３８はラクトン形態であり、カルボキシアニオン形態は観察されなかった。

本発明に係る薬剤製剤は抗癌剤として使用でき、１ｍＬの溶液中に１ｍｇ〜４０ｍｇのカンプトテシン化合物を含むことができる。このような濃度を有する溶液または凍結乾燥製剤は、経口投与または注射して、癌患者の治療に用いることができる。本発明の製剤をカプセル剤または錠剤として経口投与する場合は、濃縮された溶液を使用することが好ましいため、製剤は希釈せずに原液で、または凍結乾燥形態で使用してもよい。注射剤の場合は、本発明の製剤組成物を、注射用水、生理食塩水、または５％デキストロース溶液などの水溶液で希釈または再構成して、希釈溶液中のカンプトテシン化合物の濃度を好ましくは約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬとし、ｐＨを３〜１２になるようにすることが好ましい。

以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、これらによって本発明の範囲が何ら制限されるものではない。

［実施例１］アミン化合物存在下における極性有機溶媒中のＳＮ−３８の溶解度の向上
１ｍｇのＳＮ−３８（製造元：Ａｂａｔｒａ社、中国）を６個の容器にそれぞれ入れ、１ｍＬの無水エタノールに懸濁させた。それぞれの容器に、ジエタノールアミンをＳＮ−３８ １当量に対して０、１、５、１０、２０、および１００当量をそれぞれ加えて、６０℃に加熱した後、室温で１２時間放置した。１２時間後、この溶液を孔径２００ｎｍのフィルタでろ過した。ジエタノールアミンを１当量以上加えた溶液の色は、オレンジ色であった。ろ液をＨＰＬＣにより下記条件で分析し、ＳＮ−３８の溶解度を求めた。

ＳＮ−３８を１００ｎｇ／ｍＬ〜４，０００ｎｇ／ｍＬの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒に溶かし、標準曲線を得た後、ＳＮ−３８を定量した。ジエタノールアミン存在下におけるＳＮ−３８の溶解度の測定結果を表２に示した。

表２に示すように、エタノール中のＳＮ−３８の溶解度は０．００８ｍｇ/ｍＬであったが、ジエタノールアミンの添加により溶解度が増加し、５当量以上のジエタノールアミン存在下では溶解度は１ｍｇ/ｍＬ以上となった。

［実施例２］アミン化合物の種類によるエタノール中のＳＮ−３８の溶解度
実施例１に記載したように、１ｍｇのＳＮ−３８を１ｍＬの無水エタノールに懸濁させた。表３に示した数種類のアミン化合物を、ＳＮ−３８にそれぞれ１０当量ずつ加え、６０℃に加熱した後、室温で１２時間放置した。１２時間後、溶液を孔径２００ｎｍのフィルタでろ過し、ＨＰＬＣによりＳＮ−３８の溶解度を測定した。結果を表３に示した。

表３に示すように、アミン化合物をＳＮ−３８に対して１０当量加えた場合、添加されたアミンの種類に関係なく、ＳＮ−３８は１ｍｇ／ｍＬ以上溶解し、ＳＮ−３８は１００％ラクトン形態で存在した。

［実施例３］極性有機溶媒中のＳＮ−３８の溶解度
実施例１に記載したように、１ｍｇのＳＮ−３８を、表４に示した数種類の有機溶媒１ｍＬにそれぞれ懸濁させた。ＳＮ−３８に対して１０当量のトロメタミンをそこに加え、６０℃に加熱した後、室温で１２時間放置した。１２時間後、溶液を孔径２００ｎｍのフィルタでろ過し、ＨＰＬＣによりＳＮ−３８の溶解度を測定した。結果を表４に示した。

表４に示すように、トロメタミンをＳＮ−３８に１０当量加えた場合、ＳＮ−３８は全ての有機溶媒中で１ｍｇ／ｍＬ以上溶解し、ＳＮ−３８は１００％ラクトン形態で存在した。

［実施例４］界面活性剤を含むＳＮ−３８製剤組成物の製造
実施例２の組成７に、表５に示した数種類の界面活性剤をＳＮ−３８の２００重量倍加えて、溶液を調製した。その組成を表５に示した。

［実施例５］界面活性剤の含有量によるＳＮ−３８製剤組成物の水中の溶解度
実施例２の組成７に、クレモフォアＥＬをＳＮ−３８の１０重量倍〜５００重量倍加えた後、注射用水で総容量が５ｍＬになるように希釈した。これを孔径２００ｎｍのフィルタでろ過した後、溶液を室温で保持しながら、ＳＮ−３８の濃度、カルボキシアニオンに対するラクトンの比率、および水素イオン濃度の経時変化を測定した。前記製剤組成物の組成を表６に、測定結果を表７にそれぞれ示す。

表７に示すように、ラクトン形態は時間が経つにつれてカルボキシアニオン形態に変化した。さらに、界面活性剤の量が増加するほど、ラクトン形態がカルボキシアニオン形態に変化する時間が遅くなった。

［実施例６］ＳＮ−３８溶解組成物の製造
表８に示した組成に従って、ＳＮ−３８を有機溶媒に懸濁させた後、そこにアミン化合物を加え、オレンジ色の純粋な溶液を調製した。続いて、そこに界面活性剤を加え、溶液を孔径２００ｎｍのフィルタでろ過してガラスバイアルに保管した。

［実施例７］ＳＮ−３８溶解組成物の大規模製造
無水エタノール５０ｍＬにトロメタミン５００ｍｇを溶かし、そこにクレモフォアＥＬ５０ｍＬを加え、純粋な混合溶液を調製した。この溶液に１００ｍｇのＳＮ−３８を加え、６０℃に加熱して、オレンジ色の純粋な溶液を得た。その溶液を室温で１時間放置後、孔径２００ｎｍのフィルタでろ過し、２ｍＬずつガラスバイアルに充填することで、バイアル当たり１ｍｇ/ｍＬの濃度で２ｍｇのＳＮ−３８が含まれる製剤を製造した。

［実施例８］凍結乾燥したＳＮ−３８溶解組成物の製造
無水エタノール１ｍＬにトロメタミン１２ｍｇを溶かし、そこに１ｍｇのＳＮ−３８を加え、６０℃に加熱して、オレンジ色の純粋な溶液を調製した。続いて、そこにメトキシポリエチレングリコールとポリ乳酸のブロック共重合体と、ｍＰＥＧ−ＰＬＡ（ｍＰＥＧ分子量：２，０００ダルトン、ＰＬＡ分子量：１，８００ダルトン）２００ｍｇを加えて純粋な溶液を調製した。そこにマンニトール水溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）５ｍＬを加えて混合した後、孔径２００ｎｍのフィルタでろ過し、凍結乾燥して、凍結乾燥製剤を製造した。

凍結乾燥したバイアルに注射用水４ｍＬを加え、凍結乾燥製剤を再構成した。水溶液のｐＨは８.４であり、ＨＰＬＣにより分析した結果、薬物の濃度は２４２μｇ／ｍＬ、ＳＮ−３８のラクトン形態は９７％であった。

本発明の製剤を用いれば、１０−ヒドロキシカンプトテシンの非水性極性溶媒中の溶解度が増加し、１０−ヒドロキシカンプトテシンの大部分が活性型のラクトン形態で存在するようになる。また、界面活性剤をさらに含む本発明の製剤を用いれば、注射用水または生理食塩水のような水溶液で希釈または再構成する際、不活性型への転換を遅らせることができる。

Claims (15)

1. 下記式（１ａ）で表される化合物、または、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンである１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物、
   

   

   （上記式（１ａ）中、Ａ環の９位または１１位、またはＢ環の７位は、アルコキシ基、アシロキシ基、ヒドロキシル基、アシル基、ハロ基、アミド基、シアノ基により置換され得る。）
   ｐＫ_a値が７．４以上であり、モノ−、ジ−、またはトリエタノールアミン、モノ−、ジ−、またはトリイソプロパノールアミン、トロメタミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれるアミン化合物、および
   エタノール、プロピレングリコール、分子量２００ダルトン〜１，０００ダルトンの液体ポリエチレングリコール、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる非水性極性溶媒
   を含むことを特徴とする非水性極性溶媒中の１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の溶解度を増加させるための製剤。
2. 前記１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物が、１０−ヒドロキシカンプトテシン、または７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）である請求項１に記載の製剤。
3. 前記１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬである請求項１に記載の製剤。
4. さらに、界面活性剤を含む請求項１に記載の製剤。
5. 前記界面活性剤が、前記１０−ヒドロキシカンプトテシンに対して１〜１，０００の重量比で含まれる請求項４に記載の製剤。
6. 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリエチレングリコール １２-ヒドロキシステアレート、ポロキサーマ、親水性高分子ブロック（Ａ）と疎水性高分子ブロック（Ｂ）とからなる両親媒性ブロック共重合体、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれるものであり、
   前記親水性高分子ブロック（Ａ）が、ポリアルキレングリコールまたはその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、またはポリアクリルアミドであり、
   前記疎水性高分子ブロック（Ｂ）が、ポリエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、またはポリホスファゼンである請求項４に記載の製剤。
7. 前記界面活性剤として、ポロキサーマ、または親水性高分子ブロック（Ａ）と疎水性高分子ブロック（Ｂ）とからなる両親媒性ブロック共重合体を含み、さらに凍結乾燥固化剤を含む請求項６に記載の製剤。
8. さらに、疎水性油を含む請求項１に記載の製剤。
9. 前記疎水性油が、トコフェロール、ベンジルベンゾエート、ゴマ油、ヒマシ油、大豆油、綿実油、トリグリセリド、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれるものである請求項８に記載の製剤。
10. 抗癌剤として用いられる請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
11. 形態が、カプセル剤、または注射剤である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製剤。
12. 前記１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲、ｐＨが３〜１２の範囲となるように、前記製剤が水溶液で希釈される請求項１１に記載の注射剤形態の製剤。
13. 下記式（１ａ）で表される化合物、または、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンである１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物、
    

    

    （上記式（１ａ）中、Ａ環の９位または１１位、またはＢ環の７位は、アルコキシ基、アシロキシ基、ヒドロキシル基、アシル基、ハロ基、アミド基、シアノ基により置換され得る。）
    ｐＫ_a値が７．４以上であり、モノ−、ジ−、またはトリエタノールアミン、モノ−、ジ−、またはトリイソプロパノールアミン、トロメタミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれるアミン化合物、および
    エタノール、プロピレングリコール、分子量２００ダルトン〜１，０００ダルトンの液体ポリエチレングリコール、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる非水性極性溶媒
    を含むことを特徴とする製剤の凍結乾燥により得られる凍結乾燥製剤。
14. 形態が、カプセル剤、または錠剤である請求項１３に記載の凍結乾燥製剤。
15. 前記１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物の濃度が０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬの範囲、ｐＨが３〜１２の範囲となるように、請求項１３に記載の凍結乾燥製剤が水溶液で再構成された注射剤形態の製剤。