KR20080012383A - 캠토테신관련화합물의 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염산이리노테칸 및 각종 캠토테신유도체의 출발화합물인 CPT를 실용적인 전합성에 의해 효율적으로 공급하기 위하여, 캠토테신(CPT)골격의 AB고리부분에 상당하는 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논 및 CDE고리부분에 상당하는 3환성 케톤을 효율적으로 제조하고, 이에 의해서 CPT 및 그 유도체를 안정적으로 공급할 수 있는 수단을 제공한다.
캠토테신유도체

Description

캠토테신관련화합물의 합성방법{Method of Synthesizing Camptothecin-Relating Compounds}
본 발명은 캠토테신관련화합물의 합성방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 항종양성활성을 갖는 캠토테신류의 합성에 관련하는 중간체의 제조방법 및 상기 중간체의 사용에 관한 것으로서, 캠토테신류의 전합성에 관한 것이다.
중국원산의 희수(Camptotheca acuminata)의 수피, 뿌리, 과실, 잎 등으로부터 단리된 캠토테신(이하, CPT라고 기재한다)은 5환성의 알카로이드이며, 핵산합성을 저해함으로써 항종양활성을 나타내는 것이 알려져 있다. 한편, 캠토테신유도체에는 부작용으로서 이질(痢疾)의 유발 등이 보고되어 있으며(암과 화학요법 17, p115-120, 1990), 소화기관에 대하여 장애를 일으킨다는 문제가 남아 있고, 그 때문에 독성의 저감, 효과의 증강 등을 목적으로 하여 각종 유도체에 대해서도 검토가 진행되고 있다.
이미 본 발명자들은 이와 같은 CPT와 비교하여 독성이 경감된 화합물로서, CPT의 수용성 반합성 유도체인 7-에틸-10-[4-(1-비페리디노)-1-비페리디노]카르보 닐옥시캠토테신·염산염·3수화물(이하, CPT-11로 기재한다)을 보고하고 있으며, 현재, 항종양제(일반명; 염산이리노테칸)로서 널리 사용되고 있다.
이와 같은 CPT-11 등의 캠토테신류는 천연소재로부터 얻어진 CPT를 화학수식하는 것에 의하여 얻을 수가 있다.
그러나, 원재료인 희수 등의 천연소재로부터 얻어지는 CPT의 양은 극히 적기 때문에, 유용한 유도체인 CPT-11등의 수요가 높아짐에 따라서 식수(植樹) 등의 원재료조달수단을 강구하고 있음에도 불구하고, CPT를 충분히 공급하는 것이 곤란하게 될 것이라고 예상하고 있다. 또, 전합성에 의한 제조법도 검토되고 있으나, 실용화까지는 이르지 못하고 있는 것이 현상태이다.
전합성에 의한 제조법으로서는 하기의 반응식으로 표시되는 Shen, W등의 아미노프로피오페논과 3환성 케톤과의 프라이드렌더(Friedlander) 반응을 거치는 방법(J.Org. Chem. 1993, 58, 611-617 "Concise Total Syntheses of dl-Camptothecin and Related Anticancer Drugs.")이 알려져 있으나, 공정이 번잡하며, 또 수율도 충분하지 않고, 라세미체밖에 합성할 수 없다는 문제가 있다.
Figure 112007093984565-PAT00001
한편, Curran, D.P. 등은 하기의 반응식으로 나타내는 아릴이소니트릴과 요오드피리돈과의 케스케이드 래디칼환화반응을 사용하는 방법(Chem. Eur. J. 19989, 4, 67-83 "A General Synthetic Approach to the (20S)-Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles.")으로 전합성을 실시하고 있으나, 환화반응의 수율이 충분하지 않은 환화후 보호기의 탈보호가 필요하다는 문제가 지적되고 있다.
Figure 112007093984565-PAT00002
또, 상기 Curran, D.P 등은 CPT류의 3환성케톤부분의 합성에 있어서의 중간체인 4-요오드-2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘-3-카르발데히드를 하기의 식에 의해 합성하고 있으나,
Figure 112007093984565-PAT00003
이 방법에 있어서는 공업적으로는 이발화성(易發火性)인 t-BuLi를 대량으로 사용하여야 하므로 위험성이 높고, 또 반응온도로서 -78℃에서의 반응이 요구되어 배치사이즈(batch size)를 크게 할 수 없다. 또한 반응계전체에서의 복잡한 온도제어를 필요로 하기 때문에 공업적으로는 실용화할 수 있는 반응계는 아니었다.
본 발명의 과제는 염산이리노테칸 및 각종 캠토테신유도체의 출발화합물인 CPT나 염산이리노테칸합성의 중요한 중간체인 7-에틸-10-히드록시캠토테신 등의 캠토테신류를 실용적인 전합성에 의해 효율적으로 공급하는 것이다. 특히, 본 발명의 과제는 캠토테신류의 골격의 AB고리부분에 상당하는 중간체 및 CDE고리부분에 상당하는 중간체를 각각 합성하고, 다시 이들 중간체를 사용하여 캠토테신류를 합성하는 데에 있다.
이와 같은 사정을 감안하여 예의연구한 결과, 본 발명자들은 AB고리부분에 관하여, 화합물(a)(5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드) :
*
Figure 112007093984565-PAT00004
를 출발물질로하여, CPT골격의 AB고리부분에 상당하는 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논을 효율적으로 제조하고, 이에 의해 CPT 및 그 유도체를 안정적으로 공급할 수 있는 수단을 발견하고, 또 CDE고리부분에 관하여 화합물(k)(2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘(MTP)) :
Figure 112007093984565-PAT00005
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다.)
를 출발물질로하여 CPT골격의 CDE고리부분에 상당하는 3환성케톤을 효율적으로 제조하고, 이에 의해 CPT 및 그 유도체를 안정적으로 공급할 수 있는 수단을 발견하고, 이들 수단을 적절히 조합하는 것에 의하여 천연소재를 사용하지 않는 CPT류의 전합성방법을 확립하여 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명은,
Figure 112007093984565-PAT00006
(식중 R은 보호기를 나타낸다.)에 따르는 CPT골격의 AB고리에 상당하는 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논의 제조방법, 및 종래 알려져 있는 합성경로인 Curran루트(Josien, H.: Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D.P.Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83.), 및 Pharmacia & Upjohn루트(이후 P&U루트로 기재한다; Henegar, K. E. ; Ashford, S. W. ; Baughman, T. A. ; Sih, J. C ; Gu, R. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597)를 기초로 확립된 합성경로
Figure 112007093984565-PAT00007
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기, Pr은 프로필기, tBu는 t-부틸기를 나타낸다.)에 따르는 제조방법을 개량 및 최적화하여, 특히 2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘(화합물(k)) 또는 3-히드록시메틸-4-요오드-2-메톡시-6-트리메틸시리피리딘(화합물(v))로부터 3-포르밀-4-요오드-2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘(화합물(l))을 합성하는 것을 포함하는 CPT골격의 CDE고리부분에 상당하는 3환성케톤의 제조방법을 조합시킨 CPT류의 전합성방법에 관한 것이다. 또한 화합물(v)은 화합물(l)로부터 3-(2-부테닐옥시메틸)-4-요오드-2-메톡시-6-트리메틸시실피리딘(화합물(m)을 합성하는 과정에서 부생되는 화합물이기 때문에, 상기 합성경로에서는 화합물(l)의 하류에 기재하고 있다.
상세하게는, 본 발명은, 캠토테신류를 합성하기 위한 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논의 제조방법에 있어서, 화합물(a) :
Figure 112007093984565-PAT00008
로부터 화합물(b) :
Figure 112007093984565-PAT00009
를 생성하고, 화합물(b)로부터 화합물(c) :
Figure 112007093984565-PAT00010
를 생성하고, 화합물(c)로부터 화합물(d) :
Figure 112007093984565-PAT00011
를 생성하고, 화합물(d)로부터 화합물(e) :
를 생성하는 것으로 이루어지며, R이 접촉환원에 의해 탈보호가능한 보호기인 것을 특징으로 하는 상기 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논의 제조방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 접촉환원에 의해 탈보호가 가능한 보호기가 벤질기인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, (1) 화합물(a), 벤질화시약 및 염기를 혼합하고, 상기 혼합물을 용매중에서 가열교반하여 화합물(b)을 얻는 공정,
(2) 화합물(b)에 불활성화가스분위기하에서 그리냐르시약을 적하하여 화합물(c)를 얻는 공정,
(3) 화합물(c)와 산화제를 혼합하고 교반하여 화합물(d)를 얻는 공정, 및
(4) 화합물(d)를 접촉환원하여 화합물(e)를 얻는 공정으로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 1 또는 2이상의 공정을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, (1)의 공정에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드인 상기 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, (2)의 공정에 있어서, 그리냐르시약이 브롬화비닐마그네슘인 상기 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, (3)의 공정에 있어서 산화제가 존즈시약, 이산화망간 또는 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실)-차아염소산나트륨인 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 식 (c')로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007093984565-PAT00013
(식중 Bn은 벤질기를 나타낸다.)
또한 본 발명은, 식 (d')로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007093984565-PAT00014
(식중 Bn은 벤질기를 나타낸다.)
또 본 발명은 캠토테신류를 합성하기 위한 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논의 제조방법에 있어서, 화합물 (a) :
*
Figure 112007093984565-PAT00015
로부터 화합물(c") :
Figure 112007093984565-PAT00016
를 생성하고, 화합물(c")로부터 화합물(d") :
Figure 112007093984565-PAT00017
를 생성하고, 화합물(d")로부터 화합물(e) :
Figure 112007093984565-PAT00018
를 생성하는 것으로 이루어지는 상기 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, (1) 화합물(a)에 불활성가스분위기하에서 그리냐르시약을 적하하여 화합물(c")를 얻는 공정,
(2) 화합물(c")과 산화제를 혼합하고 교반하여 화합물(d")를 얻는 공정, 및
(3) 화합물(d")를 접촉환원하여 화합물(e)를 얻는 공정으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2이상의 공정을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, (1)의 공정에 있어서, 그리냐르시약이 브롬화비닐마그네슘인 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, (2)의 공정에 있어서, 산화제가 존즈시약, 이산화망간 또는 TEMPO-차아염소산나트륨인 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 상기의 방법에 의해 얻어진 2'-아미노-5'-히드로시프로피오페논의 캠토테신류의 제조에로의 사용에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 상기의 방법에 의해 얻어진 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논과 3환성 케톤을 반응시키는 것을 포함하는 캠토테신류의 제조방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 캠토테신류를 합성하기 위한 3환성 케톤의 제조방법에 있어서, 화합물(k) :
Figure 112007093984565-PAT00019
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다), 또는 화합물(v) :
Figure 112007093984565-PAT00020
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)로부터 화합물(l) :
Figure 112007093984565-PAT00021
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(l)로부터 화합물(m) :
Figure 112007093984565-PAT00022
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(m)으로부터, 화합물(n):
Figure 112007093984565-PAT00023
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(n)으로부터 화합물(o) :
Figure 112007093984565-PAT00024
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(o)로부터 화합물(p) :
Figure 112007093984565-PAT00025
(식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(p)로부터 화합물(q) :
Figure 112007093984565-PAT00026
(식중, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(q)로부터 화합물(r) :
Figure 112007093984565-PAT00027
(식중, Me는 메틸기, Et는 에틸기, Pr은 프로필기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(r)로부터 화합물(s) :
Figure 112007093984565-PAT00028
(식중, Et는 에틸기, Pr은 프로필기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(s)로부터 화합물(t) :
Figure 112007093984565-PAT00029
(식중, Et는 에틸기, tBu는 t-부틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(t)로부터 화합물(h) :
Figure 112007093984565-PAT00030
(식중, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하는 것으로 이루어지는 3환성케톤의 재조방법에 있어서,
(1) 화합물(k), 리치오화시약(lithiating agent), 포르밀화시약 및 요오드화시약을 혼합하여, 화합물(l)을 얻는 공정,
(2) 화합물(l), 크로틸알코올, 트리에틸시란 및 산을 혼합하여, 상기 혼합물을 용매를 사용하지 않고 반응시켜서 화합물(m)을 얻는 공정,
(3) 상기 (2)의 공정에 있어서 부생하는 화합물(v)에 산화제 및 염기를 혼합하여, 화합물(l)을 얻는 공정,
(4) 화합물(m), 팔라듐촉매, 염기 및 상간이동촉매를 혼합하여, 상기 혼합물을 용매중에서 자비환류(煮沸還流)하여 화합물(n)을 얻는 공정,
(5) 화합물(n)으로부터 오스뮴촉매, 공산화제, 염기, 부제시약을 혼합하여, 화합물(o)를 얻는 공정,
(6) 화합물(o), 염기 및 요오드를 혼합하여, 상기 혼합물을 알코올-물혼합액으로 자비환류하여 화합물(p)를 얻는 공정,
(7) 화합물(p), 탈시릴화 요오드화시약을 혼합하여, 화합물(q)를 얻는 공정,
(8) 화합물(q), 팔라듐촉매 및 염기를 혼합하여 상기 혼합물을 1-프로판올중, 일산화탄소가스분위기하에서 반응시켜서 화합물(r)을 얻는 공정,
(9) 화합물(r) 및 탈메틸화시약을 혼합하여, 상기 혼합물을 실온에서 반응시켜서 화합물(s)를 얻는 공정,
(10) 화합물(s)를 아크릴산t-부틸 및 염기존재하셍서 반응시켜 화합물(t)를 얻는 공정으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2이상의 공정을 특징으로 하는 상기 3환성케톤의 제조방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 상기 (1)의 공정에 있어서, 리치오화시약이 n-부틸리튬인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 상기 (1)의 공정에 있어서, 반응온도가 -30∼-40℃의 일정온도인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 상기 (3)의 공정에 있어서, 산화제가 TEMPO-차아염소산나트륨인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 상기 (4)의 공정에 있어서, 염기가 탄산칼륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 상기 (4)의 공정에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란 또는 디이소프로필에테르-아세트니트릴-물혼합액인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 상기 (5)의 공정에 있어서, 오스뮴촉매가 오스뮴(Ⅵ)산 칼륨 인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 상기 (6)의 공정에 있어서, 요오드가 화합물(o)에 대하여 4당량인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 상기 (7)의 공정에 잇어서, 탈시릴화 요오드화시약이 요오드-트리플루오로아세트산은 또는 N-클로로호박산이미드-요오드화나트륨인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 화합물(q)가 화합물 (p)로부터 화합물(q)를 생성하는 공정에서 얻어지는 반응생성물을,
알카리수용액에 첨가하여 교반하는 공정,
유기용매를 첨가하여 교반한 후, 유기층을 제거하는 공정, 및
물층을 산성으로 하여, 유기용매로 추출하는 공정을 포함하는 정제공정에 의하여, 화학적으로 정제되는 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 알카리수용액이 수산화나트륨수용액인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
*또한 본 발명은 유기용매가 클로로포름인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은 화합물(q)가 화합물(p)로부터 화합물(q)를 생성하는 공정에서 얻어지는 반응생성물을,
고극성용매에 용해시킨 후, 저극성용매를 적층하는 공정, 및,
석출물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축건고하는 공정을 포함하는 정제공정에 의해, 광학적으로 정제되는 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 고극성용매가 클로로포름인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 저극성용매가 n-헥산인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 상기 (10)의 공정에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또 본 발명은, 상기의 방법에 의해 얻어진 3환성케톤의 캠토테신류의 제조에로의 사용에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기의 방법에 의해 얻어진 3환성케톤과, 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논을 반응시키는 것을 포함하는 캠토테신류의 제조방법에 관한 것이다.
또 본 발명은 2'-아미노-5'-히드록시피로피오페논이 상기의 방법에 의해 얻어진 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논인 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 3환성케톤과 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논을 혼합하여, 상기 혼합물을 불활성가스분위기하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기의 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 이들의 구성을 채용하는 것에 의하여, CPT골격의 AB고리부분에 상당하는 2'-아미노-5'히드록시프로피오페논을 효율적으로 제조하는 것이 가능해지며, CPT의 전합성의 실용화를 가능하게 한다. 또, 본 발명의 제조방법에 있어서의 중간체의 화합물(c') 및 화합물 (d')에 대해서는 이제까지 합성되었다는 보고가 없는 CPT합성에 있어서의 유용한 신규의 화합물이다.
또, 본 발명은, 이들의 구성을 채용하는 것에 의하여, CPT골격에 있어서의 CDE고리부분(3환성케톤부분)으로 이루어지는 골격을 갖는 화합물의 부제합성법이 실용적으로 실시될 수 있게 된다.
CPT골격의 AB고리부분(2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논)의 합성에 대하여, 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논의 제조공정은,
(1) 5-히드록시-2-니트로벤즈알데히드(화합물(a))로부터 5-벤질옥시-2-니트로벤즈알데히드(화합물(b'))를 합성하는 공정,
(2) 화합물(b')로부터 1-(5-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-프로펜-1-올
화합물(c'))를 합성하는 공정,
(3) 화합물(c')로부터 1-(5-벤질옥시-2-니트로페닐)-2-프로판-1-올(화합물(d'))를 합성하는 공정, 및
(4) 화합물(d')로부터 2'-아미노-5'히드록시프로피오페논(화합물(e))를 합성하는 공정의 1 또는 2이상의 공정을 포함한다.
전형적인 합성경로로서 이하의 합성경로 :
Figure 112007093984565-PAT00031
(식중, R은 접촉환원에 의해 탈보호가 가능한 보호기를 나타낸다.)로서 나타낼 수가 있다.
본 발명에 있어서, R은 접촉환원에 의해 탈보호가 가능한 보호기라면 특별히 한정되지 않으나, 전형적으로는 벤질기, 메톡시벤질기, 2,6-메틸벤질기, 4-니트로벤질기 등의 벤질에테르계 보호기, 벤질옥시카르보닐기 등의 벤질카르보네이트계 보호기 등을 들 수가 있으나, 특히 시약의 제조비용의 관점에서는 벤질기가 바람직하게 사용된다.
또한, 출발물질이 되는 화합물(a)는 공지의 방법에 의해 합성한 것, 유사한 화합물로부터 화학적으로 교환한 것, 각종 천연소재 등으로부터 단리, 정제한 것, 또는 화합물(a)를 함유하는 천연소재자체를 사용할 수가 있다. 또, 시판되고 있는 시약을 사용할 수도 있다.
이어서, 상기 (1)∼(4)의 공정을 더욱 구체적으로 설명한다.
(1)의 공정에 있어서, 화합물(a)를 용매에 용해 혹은 현탁하고, 벤질화 시약 및 염기를 가하여 가열교반함으로써 화합물(b)가 얻어진다.
용매로서는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드, 클로로포름, 아세트니트릴, 에탄올, 물 등을 사용할 수가 있으며, 특히 용해성 및 반응성의 관점에서는 DMF가 바람직하다.
DMF의 사용량은 화합물(a)에 대하여 3배량이상이면 좋고, 바람직하게는 3∼20배량의 범위이다.
벤질화시약으로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수 있다. 벤질화시약의 구체적인 예로서는, 염화벤질, 브롬화벤질, 요오드화벤젤, 페닐디아조메탄, 탄산2벤질 등을 들 수가 있고, 특히 염화벤질이 바람직하게 사용할 수 있다.
벤질화시약의 사용량은 시약에 맞추어 적절히 조제할 수 있으나, 예를 들면, 염화벤질을 사용하는 경우, 화합물(a)에 대하여 1∼5당량, 바람직하게는 1∼2당량을 사용한다.
염기로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 바람직하게 사용할 수 있다. 염기의 구체적인 예로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있으며, 특히 탄산칼륨을 바람직하게 사용할 수 있다.
염기의 사용량은 시약에 맞추어 적절히 조제할 수 있으나, 예를 들면, 탄산칼륨을 사용하는 경우, 화합물(a)에 대하여 1∼10당량, 바람직하게는 1∼4당량을 사용한다. 가열온도로는 60∼100℃의 범위이며, 특히 60∼80℃인 것이 바람직하다.
또, 반응시간은 0.5∼24시간, 특히 1∼20시간인 것이 바람직하다.
(2)의 공정에 있어서는 화합물(b)에 불활성가스분위기하에서 그리냐르시약을 적함으로써 화합물(c)가 얻어진다.
불활성가스로서는 아르곤, 헬륨, 네온, 크립톤, 크세논, 라돈 등의 희가스류, 질소 등의 반응성이 낮은 가스라면 어느 것이라도 사용할 수 있고, 특히 제조비용의 관점에서는 아르곤, 질소가 바람직하다.
그리냐르시약으로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 그리냐르시약의 구체적인 예로서는, 브롬화비닐마그네슘, 염화비닐마그네슘, 요오드화비닐마그네슘 등을 들 수가 있고, 특히 브롬화비닐마그네슘을 바람직하게 사용할 수가 있다.
그리냐르시약의 사용량은 시약에 맞추어 적절히 조제할 수 있으나, 예를 들면, 브롬화비밀마그네슘이라면 화합물(b)에 대하여 1∼2당량, 바람직하게는 1∼1.5당량이다.
화합물(b)의 용액에 그리냐르시약을 적하하여도, 반대로 그리냐르시약에 화합물(b)의 용액을 적하하여도 화합물(c)의 합성은 가능하나, 환원형부생성물(이하, 화합물(f)로 부른다)
Figure 112007093984565-PAT00032
(식중, R은 접촉환원에 의해 탈보호가 가능한 보호기를 나타낸다.)
의 생성을 저감시키기 위해서는 화합물(b)의 용액에 그리냐르시약을 적하하는 것이 바람직하다.
반응시에 사용하는 용매량으로서는 예를 들면, 테트라히드로푸란(이하, THF라 부른다)이라면 10∼100배량이라면 좋고, 특히 알코올의 생성을 저감시키 위해서는 50∼100배량이 바람직하다.
또, 반응시의 온도로서는 10℃이하가 바람직하고, 특히 알코올의 생성을 저감시키기 위해서는 -78∼-40℃가 바람직하다.
또, 반응시간은 0.1∼3시간이며, 특히 0.5∼1시간이 바람직하다.
(3)의 공정에 있어서는 화합물(c)에 산화제를 혼합하여 교반함으로써 화합물(d)를 얻을 수가 있다.
산화제로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 적절히 사용할 수가 있다. 이와 같은 산화제로서는 예를 들면, 이산화망간, 데스마틴시약(Dess-Marthin Periodinane), 존즈시약(Na2Cr2O7/H2SO4), PCC, PDC, DMSO/옥사릴 클로라이드/트리에틸아민(Swern산화), TEMPO-차아염소산나트륨 등을 들 수가 있으며, 특히 이산황망간, 데스마틴시약, 존즈시약, TEMPO-차아연소산나트륨을 바람직하게 사용할 수가 있다.
이들 산화제는 사용하기 직전에 조제된 것을 사용하는 것이 바람직하고, 예를 들면, 이산화망간이라면 사용직전에 과망간산칼륨과 황산망간으로부터 조제한 것을 바람직하게 사용할 수가 있다.
산화제의 사용량은 시약에 맞추어 적절히 조제하면 좋으나, 예를 들면, 2산화망간이라면 화합물(c)에 대하여 2∼50배량, 바람직하게는 4∼10배량이다.
용매로서는 예를 들면, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세트산에틸, 벤젠, 톨루엔 등을 바람직하게 사용할 수 있고, 특히 클로로포름, 염화메틸렌이 바람직하다.
용매의 사용량은 5∼50배량, 바람직하게는 10∼20배량이다.
또, 반응시간은 1∼48시간이며, 특히 1∼18시간이 바람직하다.
(4)의 공정에 있어서는 화합물(d)를 접촉환원함으로써 화합물(e)를 얻을 수가 있다.
환원용촉매로서는 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소, 로듐-알루미나 등을 바람직하게 사용할 수 있고, 특히 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐-탄소가 바람직하다.
환원용촉매의 사용량으로서는 화합물(d)에 대해 0.01∼0.5당량, 바람직하게는 0.05∼0.2당량이다.
용매로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 바람직하게 사용할 수 있으나, 용해성의 점에 있어서는 아세트산에틸이 바람직하다.
용매의 사용량은 화합물(d)에 대하여 5∼50배량, 바람직하게는 10∼20배량이다.
또, 반응시간은 0.1∼24시간의 범위이며, 특히 1∼3시간이 바람직하다.
또, 상기 (1)의 공정에서부터 (4)의 공정을 거쳐 화합물(e)를 합성하는 대신에, 화합물(a) :
Figure 112007093984565-PAT00033
로부터 화합물(c") :
Figure 112007093984565-PAT00034
를 생성하고, 화합물(c")로부터 화합물(d") :
Figure 112007093984565-PAT00035
를 생성하고, 화합물(d")로부터 화합물(e) :
Figure 112007093984565-PAT00036
를 생성시키는 것도 가능하다. 이 합성경로에서는 화합물(a)에 불활성가스분위기하에서 그리냐르시약을 적하하여 화합물(c")를 얻을 수가 있다. 또, 화합물(d")는 화합물(c")를 산화제와 혼합하고, 교반하여 얻을 수가 있으며, 화합물(e)는 화합물(d")를 접촉환원하는 것에 의하여 얻을 수가 있다. 여기서 사용가능한 그리냐르시약 및 산화제는 각각 상기 (2) 및 (3)의 공정과 동일하다. 이 합성경로에서는 보 호기를 사용하지 않기 때문에 AB고리부분의 합성을 간편하게 실시할 수 있다.
또, (4)의 공정 또는 상기 합성경로에서 얻어지는 화합물(e)와 3환성케톤을 반응시키는 것에 의하여, 캠토테신류를 제조할 수가 있는 바, 이와 같은 3환성케톤으로서는 예를 들면, 화합물(h) :
Figure 112007093984565-PAT00037
를 사용할 수가 있다.
CPT골격의 CDE고리부분(3환성케톤부분)의 합성에 대하여, 3환성케톤의 제조는 이하의 합성경로를 거쳐서 실시된다.
Figure 112007093984565-PAT00038
식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기, Pr은 프로필기, tBu는 t-부틸기를 나타낸다.
상기의 합성경로에 있어서 출발화합물이 되는 화합물(k)은 상술한 Curran루트(Josien, H. : Ko, S. B. ; Bom, D.; Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83.)에 의해 합성한 것, 유사한 화합물로부터 화학적으로 변환한 것, 각종 천연소재료 등으로부터 단리, 정제한 것, 또는 화합물(k)를 함유하는 천연소재 자체를 사용할 수가 있다.
상기의 합성경로에 있어서의 3환성케톤의 바람직한 합성방법으로서는,
① 2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘(이하, 화합물(k)라고 한다)으로부터 4-요오드-2-메톡시-6-트리메틸시릴-3-피리딘카르발데히드(이하, 화합물(l)이라고 한다)를 합성하는 공정에 있어서, 염기에 n-부틸리튬을 사용하여, -30∼-40℃의 일정온도에서 반응시키는,
② 화합물(l)로부터 3-(2-부테닐옥시메틸)-4-요오드-2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘(이하, 화합물(m)이라고 한다)을 합성하는 공정에 있어서, 반응용매를 사용하지 않는,
③ 3-히드록시메틸-4-요오드-2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘(이하, 화합물(v)라고 한다)로부터 화합물(l)를 합성하는 공정에 있어서, 산화제에 TEMPO-차아염소산나트륨을 사용하는,
④ 화합물(m)으로부터 4-에틸-8-메톡시-6-트리메틸시릴-1H-피라노[3,4-c]피리딘(이하, 화합물(n)이라고 한다)을 합성하는 공정에 있어서, 반응용매로서 디이 소 프로필에테르와 아세트니트릴과 물과의 혼합액을 사용하고, 또는 염기로서 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는,
⑤ 화합물(n)으로부터 (S)-4-에틸-3,4-디히드로-3,4-디히드록시-8-메톡시-6-트리메틸시릴-1H-피라노[3,4-c]피리딘(이하, 화합물(o)라고 한다)를 합성하는 공정에 있어서, 오스뮴촉매에 오스뮴(Ⅵ)산칼륨을 사용하는,
⑥ 화합물(o)로부터 (S)-4-에틸-3,4-디히드로-4-히드록시-8-메톡시-6-트리메틸시릴-3-옥소-1H-피라노[3,4-c]피리딘(이하, 화합물(p)라고 한다)를 합성하는 공정에 있어서, 4당량의 요오드를 사용하여 자비환류하는,
⑦ 화합물(p)로부터 (S)-4-에틸-3,4-디히드로-4-히드록시-6-요오드-8-메톡시-3-옥소-1H-피라노[3,4-c]피리딘(이하, 화합물(q)라고 한다)을 합성하는 공정에 있어서, 아세트산중에서 N-클로로호박산이미드-요오드화나트륨을 사용하는,
⑧ 화합물(q)을 화학적으로 정제하는 공정에 있어서, 수산화나트륨수용액 등의 염기성수용을 첨가하여, 용액을 알카리성으로 하고, 클로로포름 등의 유기산용매로 세정을 하고, 이어서 물층을 산성으로 하여 클로로포름 등의 유기용매로 추출하는,
⑨ 화합물(q)를 화학적으로 정제하는 공정에 있어서, 화합물(q)를 클로로포름 등의 고극서용매에서 용해하고, n-헥산 등의 저극성용매를 적층하여 얻어진 석출물을 여과하고, 여과액을 농축하는,
⑩ 화합물(q)로부터 (S)-4-에틸, 3,4-디히드로-4-히드록시-8-메톡시-3-옥소-1H-피라노[3,4-c]피리딘-6-카르본산프로필(이하, 화합물(r)이라고 한다)을 얻는 공 정에 있어서, 팔라듐촉매에 아세트산팔라듐을 사용하는,
⑪ 화합물(r)로부터 (S)-4-에틸-3,4,7,8-테트라히드로-4-히드록시-3,8-디옥소-1H-피라노[3,4-c]피리딘-6-카르본산프로필(이하, 화합물(s)라고 한다)을 합성하는 공정에 있어서, 실온에서 반응을 실시하는,
⑫ 화합물(s)로부터 (S)-4-에틸-3,4,8,10-테트라히드로-4,6-디히드록시-3,10-디옥소-1H-피라노[3,4,-f]인도리딘-7-카르본산 1,1-디메틸에틸(이하, 화합물(t)라고 한다)을 합성하는 공정에 있어서, 탄산칼륨을 사용하여 마이켈(michel) 부가반응을 실시하는 12의 공정을 1 또는 2이상 포함한다.
또한, ⑬ (S)-4-에틸-7,8-디히드록-4-히드록시-1H-피라노[3,4-f]인도리딘-3,6,10(4H)-트리온(이하, 화합물(h)이라고 한다)과, 화합물(e)로부터 SN-38를 얻는 공정에 있어서, 반응을 불활성가스분위기하에서 실시하는 것에 의하여, 바람직하게 SN-38을 얻을 수가 있다.
이어서, 상기의 13공정을 다시 구체적으로 설명한다.
① 에 있어서는, 화합물(k)를 용매에 용해하고, 리치오화시약, 포르밀화시약, 요오드화시약을 첨가하여 교반함으로써 화합물(l)이 얻어진다.
용매로서는 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 헥산, 헵탄 등을 사용할 수가 있으며, 특히 용해성 및 반응성의 관점에서는 THF가 바람직하다.
리치오화시약으로서는, 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 리치오화시약의 구체적인 예로서는 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬비스(트리메틸시릴)아미드(LiHMDS) 등을 들 수가 있고, 특히 취급 및 반응성의 관점에서는 n-부틸리튬을 바람직하게 사용할 수가 있다.
리치오화시약의 사용량은 시약에 맞추어 적절히 조제할 수 있으나, 예를 들면, n-부틸리튬을 사용하는 경우, 화합물(k)에 대하여 2∼10당량, 바람직하게는 2∼5당량사용한다.
포르밀화시약의 구체적인 예로서는 N-포르밀-N,N',N'-트리메틸에틸렌디아민, N,N-디메틸포름아미드(DMF)등을 들 수가 있으며, 다음의 요오드화를 고려하면 N-포르밀-N,N',N'-트리메틸에틸렌디아민을 바람직하게 사용할 수가 있다.
포르밀화시약의 사용량은 예를 들면, N-포르밀-N,N',N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용하는 경우, 화합물(k)에 대하여 1∼10당량, 바람직하게는 1∼3당량 사용한다.
요오드화시약으로서는 요오드, N-요오드호박산이미드(NIS)등을 사용할 수가 있으며, 특히 제조비용과 반응성의 관점에서는 요오드가 바람직하다.
요오드화시약의 사용량으로서는, 화합물(k)에 대하여 1∼10당량, 바람직하게는 1∼5당량 사용한다.
반응온도로서는 0∼-78℃, 바람직하게는 -30℃∼-40℃의 일정온도이다.
②에 있어서는, 화합물 (l)에 크로틸알코올, 트리에틸시란, 산을 첨가하여 용매를 사용하지 않고 교반함으로써, 화합물(m)이 얻어진다.
크로틸알코올의 사용량으로서는 화합물(l)에 대하여 1∼10당량, 바람직하게는 2∼5당량 사용한다.
트리에틸시란의 사용량으로서는 화합물(l)에 대하여 1∼10당량, 바람직하게는 1∼4당량 사용한다.
산으로서는 트리플루오로아세트산(TFA), 황산, 메탄술폰산, 염산 등을 사용할 수가 있고, 특히 반응성의 관점에서는 TFA가 바람직하다.
산의 사용량으로서는 예를 들면, TFA의 경우, 화합물(l)에 대하여 1∼15당량, 바람직하게는 5∼10당량 사용한다.
③에 있어서는, ②에 있어서 부생하는 화합물(v)를 용매에 용해하고, 산화제, 염기를 첨가하여 교반함으로써, 화합물(l)이 얻어진다.
용매로서는 통상적으로 사용되는 용매라면, 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 이와 같은 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트니트릴, 톨루엔, n-헥산 등을 들 수가 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 톨루엔, n-헥산이 바람직하다.
산화제로서는 이산화망간, 데스마틴시약(Dess-Martin Periodnane), 존즈시약(Na2Cr2O7-H2SO4), PCC, PDC, DMSO-옥사릴 클로라이드-트리에틸아민(Swern 산화), TEMPO-차아염소산염을 들 수가 있으며, 특히 TEMPO-차아염소산염이 바람직하며, 또한, TEMPO-차아염소산나트륨이 바람직하다.
산화제의 사용량으로서는 예를 들면, TEMPO-차아염소산나트륨의 경우, 화합물(v)에 대하여, TEMOP는 0.001∼0.1당량이며 바람직하게는 0.005∼0.02당량 사용한다. 또, 차아염소산나트륨은 1∼5당량이며, 바람직하게는 1∼1당량 사용된다.
염기로서는 통상적으로 사용되는 염기라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 이와 같은 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 트리에틸아민 등을 들 수가 있으며, 특히 탄산수소나트륨이 바람직하다.
염기의 사용량으로서는 예를 들면, 탄산수소나트륨의 경우, 화합물(v)에 대하여 탄산수소나트륨 1∼10당량이며, 바람직하게는 2∼4당량 사용된다.
반응온도로서는 -10∼30℃의 범위이며, 특히 부반응을 억제하는데는 -10∼10℃인 것이 바람직하다.
또 반응시간으로서는 0.5∼10시간의 범위이며, 바람직하게는 0.5∼5시간의 범위이다.
④에 있어서는, 화합물(m)을 용매에 용해하고, 팔라듐촉매, 염기, 상간이동촉매를 첨가하여 자비환류함으로써, 화합물(n)이 얻어진다.
용매로서는 아세트니트릴, 테트라히드로푸란(THF), 디이소프로필에테르(IPE), 디에틸에테르 ,톨루엔, 물 등을 사용할 수가 있으며, 특히 반응성의 관점에서는, 아세트니트릴, THF, IPE, 물이 바람직하고, 또한 THF 혹은 아세트니트릴-IPE-물의 혼합액이 바람직하다.
팔라듐촉매로서는 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐 등을 바람직하게 사용할 수가 있고, 특히 반응성의 관점에서는 아세트산팔라듐이 바람직하다.
팔라듐촉매의 사용량으로서는 화합물(m)에 대하여 0.01∼1당량, 바람직하게 는 0.05∼0.2당량 사용한다.
염기로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 이와 같은 염기로서는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있고, 특히 탄산칼륨, DIPEA를 바람직하게 사용할 수 있다.
염기의 사용량으로서는 예를 들면, DIPEA의 경우 화합물(m)에 대하여 1~20당량, 바람직하게는 1~10당량 사용한다.
상간이동촉매로서는 통상적으로 사용되는 4급암모늄염 혹은 크라운에테르라면 어느 것이라도 바람직하게 사용할 수가 있으며, 특히 브롬화테트라부틸암모늄이 바람직하다.
상간이동촉매의 사용량으로서는 예를 들면, 브롬화테트라부틸암모늄의 경우, 화합물(m)에 대하여 0.1~3당량, 바람직하게는 0.5~1.5당량 사용한다.
또, 반응시간에 대해서는 THF를 사용하는 경우, 1~20시간의 범위이며, 바람직하게는 4~10시간이다. 또, 아세트니트릴-IPE-물혼합액을 사용하는 경우, 0.5~10시간의 범위이며, 바람직하게는 1~5시간이다.
⑤에 있어서는, 화합물(n)을 알코올-물혼합액에 용해하고, 오스뮴촉매, 공산화제, 부제촉매, 염기, 메탄술폰아미드를 첨가하여 교반함으로써, 화합물(o)가 얻어진다.
알코올으로서는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올(IPA), 1-부탄올, 2-부탄올, t-부틸알코올 등을 들 수가 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 t-부틸알 코올이 바람직하다.
오스뮴촉매로서는 4산화오스뮴, 오스뮴(Ⅵ)산칼륨 등을 바람직하게 사용할 수가 있고, 특히 취급상의 관점에서는, 오스뮴(Ⅵ)산칼륨이 바람직하다.
오스뮴촉매의 사용량으로서는 화합물(n)에 대하여, 0.001~0.1당량, 바람직하게는 0.002~0.01당량 사용된다.
공산화제로서는 헥사시아노철(Ⅲ)산칼륨, 4-메틸모르폴린 N-옥시드(NMO)등을 바람직하게 사용할 수가 있고, 특히 반응성의 관점에서는 헥사시아노철(Ⅲ)산칼륨이 바람직하다.
공산화제의 사용량으로서는 예를 들면, 헥사시아노철(Ⅲ)산칼륨의 경우, 화합물(n)에 대하여 1~10당량, 바람직하게는 2~5당량 사용된다.
부제촉매로서는 (DHQD)2PYR,(DHQD)2PHAL, (DHQD)2AQN 등을 들 수가 있으며, 특히 부제수율의 관점에서는 (DHQD)2PYR이 바람직하다.
부제촉매의 사용량으로서는 예를 들면, (DHQD)2PYR의 경우, 화합물(n)에 대하여 0.005~0.1당량, 바람직하게는 0.01~0.05당량 사용된다.
염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 탄산칼륨이 바람직하다.
염기의 사용량으로서는 예를 들면, 화합물(n)에 대하여 1~20당량, 바람직하게는 4~10당량 사용된다.
메탄술폰아미드의 사용량으로는, 화합물(n)에 대하여 0.1~5당량, 바람직하게 는 0.5~2당량 사용된다.
반응온도로서는 -10~30℃의 범위이며, 바람직하게는 -10~10℃이다.
⑥에 있어서는, 화합물(o)를 용매에 용해하고, 염기, 요오드를 첨가하여 자비환류함으로써 화합물(p)가 얻어진다.
용매로서는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올(IPA), 물 등을 들 수가 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 메탄올-물혼합액이 바람직하다.
염기로서는 통상적으로 사용되는 염기라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 이와 같은 염기로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 수산환나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수가 있으며, 특히 탄산칼슘이 바람직하다.
염기의 사용량으로서는 예를 들면, 탄산칼슘의 경우, 화합물(o)에 대하여 1~10당량, 바람직하게는 2~5당량 사용된다.
요오드의 사용량으로서는 화합물(o)에 대하여 1~10당량, 바람직하게는 3~5당량 사용된다.
또, 반응시간에 대해서는 0.5~20시간, 또한 1~5시간인 것이 바람직하다.
⑦에 있어서는, 화합물(p)를 용매에 용해하고, 요오드-트리플루오로산은(이하, I2-CF2COOAg라고 한다), 혹은 N-클로로호박산이미드-요오드화나트륨(이하, NCS-NaI이라고 한다)존재하에서 반응시킴으로써, 화합물(q)가 얻어진다.
용매에 대해서는 I2-CF3COOAg의 경우, 디클로로메탄, 4염화탄소, 클로로포름 등이 바람직하고, 특히 디클로로메탄이 바람직하다. 또, NSC-NaI의 경우, 아세트 산, 아세트니트릴등을 사용할 수가 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 아세트산이 바람직하다.
I2-CF3COOAg의 사용량으로서는 화합물(p)에 대하여 I2는 1~10당량이며, 바람직하게는 2~4당량 사용된다. 또, CF3COOAg는 1~10당량이며, 바람직하게는 2~4당량 사용된다.
NCS-NaI의 사용량으로는 화합물(p)에 대하여 NCS는 1~20당량이며, 바람직하게는 5~8당량 사용된다. 또, Nal는 1~20당량이며, 바람직하게는 5~8당량 사용된다.
반응시의 온도로서는 I2-CF3COOAg를 사용하는 경우는 10~60℃이며, 바람직하게는 20~40℃이다. 또, NCS-NaI를 사용하는 경우는 20℃~자비환류온도이며, 바람직하게는 50~80℃이다.
또, 반응시간에 대해서는 5~48시간, 바람직하게는 15~24시간이다.
⑧에 있어서는, 화합물(q)를, 예를 들면, 0.2N의 수산화나트륨수용액 등의 염기성용매를 첨가하여 교반하면, 화합물(q)는 락톤의 개환체(화합물(u)' :
Figure 112007093984565-PAT00039
(식중, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다)가 되며, 염기성수용액에 용해한다. 이 용액을 유기용매로 세정하면, 중성~염기성의 물질은 유기층으로 이행한다. 유기 층을 분액한 후, 물층을 산으로 산성으로 하고, 유기용매로 추출함으로써 화합물(q)를 양호한 순도로 회수할 수 있다.
염기성용매는 0.01~5N의 범위이며, 바람직하게는 0.1~1N이며, 더 바람직하게는 0.2~0.5N이다.
사용하는 염기로서는 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등을 들 수가 있으며, 특히 수산화나트륨이 바람직하다.
유기용매로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 이와 같은 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 아세트산에틸, 톨루엔, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등을 들 수가 있으며, 특히 디클로로메탄 및 클로로포름이 바람직하다.
*사용하는 산으로서는 염산, 황산, 초산, 아세트산, 인산, 트리플루오로아세트산 등을 들 수가 있으며, 특히 염산이 바람직하다.
⑨에 있어서는, 화합물(q)를 고극성용매에 용해하고, 저극성용매를 적층하면 결정이 석출한다. 결정을 여과하고 여과액을 감압하에서 농축건고시킨다. 얻어진 결정은 라세미체이며, 보다 광학적으로 순화된 화합물(q)이 잔류물으로서 얻어진다.
고극성용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 사용할 수가 있고, 특히 클로로포름이 바람직하다.
사용하는 고극성용매량으로서는 예를 들면, 클로로포름의 경우, 화합물(q)1g 에 대하여 1~10㎖의 범위이며, 바람직하게는 3~6㎖이다.
저극성용매로서는 n-헥산, n-헵탄, 디에틸에테르 등을 들 수가 있으며, 특히 n-헥산이 바람직하다.
고극성용매 : 저극성용매의 비율에 대해서는 예를 들면, 클로로포름 : n-헥산의 경우 10 : 1 ~ 1 : 20의 범위이며, 바람직하게는 2 : 1 ~ 1 : 2이다.
결정화조작의 온도에 대해서는 실온이하가 바람직하고, 5℃이하가 더욱 바람직하다.
⑩에 있어서는, 화합물(q)를 1-프로판올에 용해하고, 팔라듐촉매, 염기를 첨가하여 일산화탄소가스분위기하에서 반응시킴으로써, 화합물(r)이 얻어진다.
팔라듐촉매에 대해서는 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포르핀)팔라듐, 염화팔라듐 등을 바람직하게 사용할 수 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 아세트산팔라듐이 바람직하다.
팔라듐촉매의 사용량으로서는 화합물(m)에 대하여 0.005~0.5당량, 바람직하게는 0.01~0.1당량 사용한다.
염기로서는 통상적으로 사용되는 것이라면 어느 것이라도 적당하게 사용할 수가 있다. 이와 같은 염기로서는 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산세슘, 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수가 있으며, 특히 탄산칼륨을 바람직하게 사용할 수가 있다.
염기의 사용량으로서는 예를 들면, 탄산칼륨의 경우, 화합물(m)에 대하여 1~20당량, 바람직하게는 4~10당량 사용한다.
반응온도로서는 20℃~자비환류온도의 범위이며, 바람직하게는 50℃~자비환류온도의 범위이다.
⑪에 있어서는, 화합물(r)을 용매에 용해하고, 탈메틸화시약을 첨가하여 실온에서 반응시킴으로써 화합물(s)가 얻어진다.
용매로서는 아세트니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 사용할 수가 있으며, 특히 아세트니트릴이 바람직하다.
탈메틸화시약으로서는 클로로트리메틸시란-요오드화나트륨, 요오드트리메틸시란, 요오드화수소산, 브롬화수소산 등을 들 수가 있고, 특히 반응성의 관점에서는 클로로트리메틸시란-요오드화나트륨이 바람직하다.
탈메틸화시약의 사용량으로서는 예를 들면, 클로로트리메틸시란-요오드화나트륨의 경우, 화합물(r)에 대하여 1~10당량의 범위이며, 바람직하게는 2~5당량사용된다.
⑫에 있어서는, 화합물(s)를 용매에 용해하고, 염기를 첨가하여 불활성가스하에서 교반한다. 얻어진 화합물에 아크릴산t-부틸을 적하하고, 불활성가스하에서 교반함으로써 화합물(t)가 얻어진다.
용매에 대해서는 디메틸술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF)등을 바람직하게 사용할 수가 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 DMSO가 바람직하다.
염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수가 있으며, 특히 탄산칼륨이 바람직하다.
염기의 사용량으로서는 예를 들면, 탄산칼륨의 경우, 화합물(s)에 대하여 1~20당량, 바람직하게는 2~5당량이다.
불활성가스로서는 아르곤, 헬륨, 네온, 크립톤, 크세논, 라돈 등의 희가스류, 혹은 질소 등의 반응성이 낮은 가스라면 어느 것이라도 사용할 수가 있고, 특히 제조비용의 관점에 있어서 아르곤, 질소가 바람직하다.
아크릴산t-부틸의 사용량으로서는 화합물(s)에 대하여 1~20당량, 바람직하게는 8~12당량이다.
반응온도에 대해서는 20~80℃의 범위이며, 바람직하게는 40~60℃이다.
또, 반응시간에 대해서는 5~48시간이며, 특히 생성한 화합물(t)의 분해를 방지하기 위해서는 24시간이내인 것이 바람직하다.
⑬에 있어서는, 화합물(h)과 화합물(e)를 용매에 용해하여 산을 첨가하고, 불활성가스분위기하에서 가열교반함으로써 SN-38이 얻어진다.
용매로서는 톨루엔, 아세트산 등을 바람직하게 사용할 수가 있고, 특히 톨루엔-아세트산혼합액이 바람직하다.
불활성가스로서는 아르곤, 헬륨, 네온, 크립톤, 크세논, 라돈 등의 희가스류, 혹은 질소등의 반응성이 낮은 가스라면 어느 것이라도 사용할 수가 있고, 특히 제조비용의 관점에서는 아르곤, 질소가 바람직하다.
산으로서는 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수가 있으며, 특히 반응성의 관점에서는 톨루엔술폰산이 바람직하다.
*산의 사용량으로서는 예를 들면, 톨루엔술폰산의 경우, 화합물(h)1g에 대하 여 1~100㎎이며, 바람직하게는 10~30㎎이다.
화합물(e)의 사용량으로서는 화합물(h)에 대하여 1~3당량이며, 바람직하게는 1~1.5당량이다.
반응온도로서는 50℃~자비환류온도의 범위이며, 바람직하게는 80℃~자비환류온도의 범위이다.
(실시예)
이하의 실시예로 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는 바, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화합물(b')의 합성
Figure 112007093984565-PAT00040
식중 Bn은 벤질기를 나타낸다.
화합물(a)38.5g(0.230mol)을 DMF 또는 아세톤 116㎖에 용해하고, 아르곤분위기하, 실온하에서 교반하면서 탄산칼륨 33.4g(0.242mol, 2.1당량) 및 염화벤질 27.8㎖(0.242mol, 1.05당량), 또는 59. 95㎖(0.461mol, 2당량)를 첨가하였다. 첨가한 후 60℃로 가열하고 강하게 교반하였다. 경시적으로 화합물(a)의 잔량을 확인하고, 20시간 후, 화합물(a)의 소실을 확인한 후, 흡인여과하였다. 흡인여과한 후, 고형물을 얻었다.
얻어진 고형물을 반응용매 116㎖로 세정하고, 여과액과 세정액을 합하여 용매를 감압하에서 증발제거하였다. 제거한 후, 잔류물에 물 300㎖를 첨가하여 교반 한 후, 석출물을 흡인여과하고 바람으로 건조하였다. 건조한 후, 여과채취물을 아세트산에틸 170㎖에 용해하고, 헥산, 1L중에 교반하면서 첨가하였다. 석출한 고체를 흡인여과하여, 아세트산에틸-헥산(1: 10)의 혼합용액 300㎖로 세정한 후, 감압하에서 건조시켰다. 염화벤질의 양에 의해 각각 구별되는 제조예1 및 2를 얻었다. 또, 반응용매로서 아세톤을 사용한 제조예3을 얻었다.
반응용매 벤질화시약량 반응시간 단리수율
제조예 1 DMF 1.05당량 20시간 94%
제조예 2 DMF 2.00당량 1시간 94%
제조예 3 아세톤 2.00당량 18시간 -
- : 검출한계미만
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 염화벤질을 1.05당량 사용한 경우(제조예 1), 반응은 20시간으로 종료하고, 수율은 94%이었다. 한편, 염화벤질을 2.00당량 사용한 경우(제조예 2), 반응은 1시간으로 종료하고, 수율은 94%이었다. 또, DMF량이 3배량보다 적으면, 반응중에 고형물이 석출하여 교반이 곤란하였다. 한편, 반응용매에 아세톤을 사용하여 18시간 가열환류하였으나, 반응은 진행하지 않았다.
HPLC조작조건
컬럼 : Inertsil ODS-2, 5㎛, 4.6mmID x 250mm(GL사이엔스사 제조)
온도 : 40℃부근의 일정온도
이동상 : 물: 아세트니트릴혼합액( 1: 1)
유속 : 1㎖/분
측정파장 : 220nm
실시예 2 ; 화합물(c')의 합성(1)
Figure 112007093984565-PAT00041
식중 Bn은 벤질을 나타낸다.
화합물(b') 1.0g(3.89mmol)을 THF20㎖에 용해하고, 아르곤분위기하와 빙냉하에서 교반하면서 브롬화비닐마그네슘 THF용액(1.0M) 5.84㎖(5.84mmol, 1.5당량)를 15분동안 적하하였다. 이 때 반응액의 내온은 3~10℃이었다. 1시간 교반한 후, 반응요액을 포화염화암모늄수용액 20㎖중에 교반하면서 첨가하였다. 다시 아세트산에틸 20㎖, 헥산 4㎖를 첨가하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수 각각 20㎖로 세정한 후, 황산나트륨 3g으로 건조하여 용액을 감압하에서 증발제거하여 반응생성물 A를 얻었다.
한편, 브롬화비닐마그네슘THF 용액(1.0M) 5.84㎖에, 아르곤분위기하와 빙냉하에서 교반하면서 상술한 바와 동일하게 조제한 화합물(b') THF용액 20㎖를 15분동안 적하하였다. 이 때 반응액의 내온은 3~10℃이었다. 1시간 교반한 후, 반응용액을 포화염화암모늄수용액 20㎖중에 교반하면서 첨가하였다. 다시, 아세트산에틸 20㎖, 헥산 4㎖를 첨가하고, 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수 각각 20㎖로 세정한 후, 황산나트륨 3g으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발제거하여 반응생성물 B를 얻었다.
얻어진 반응생성물A 및 반응생성물B의 각각을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고(아세트산에틸 : 헥산 = 1: 20), 각각 반응생성물A로부터 제조예 4를 얻고, 생성물B로부터 제조예 5를 얻었다.
화합물(c')의 수율 화합물(f)의 수율(피크면적%)
제조예 4 84.0% 3.5%
제조예 5 26.8% 11.3%
표 2에 나타내는 바와 같이, 그리냐르시약을 화합물(b')의 용액에 적하함으로써, 부생성물인 화합물(f)의 생성이 억제되고, 수율은 57% 향상되었다.
HPLC의 조작조건 ; 실시예 1참조
실시예3 ; 화합물(c')의 합성(2)
화합물(b') 1.0g(3.89mmol)을 THF10~100㎖에 용해하고, 아르곤분위기하에서 교반하면서 브롬화비닐마그네슘 THF용액(1.0M) 5.84㎖(5.84mmol, 1.5당량)를 15분동안 적하하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응용액을 포화염화암모늄수용액 20㎖중에 교반하면서 첨가하였다. 다시, 아세트산에틸 20㎖, 헥산 4㎖를 첨가하여 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수 각각 20㎖로 세정한 후, 황산나트륨 3g으로 건조하고 용매를 감압하에서 증발제거하여 반응생성물을 얻었다.
얻어진 반응생성물을 실시예 2(제조예 4 및 5)와 동일한 방법으로 정제하고, 제조예 6~제조예 9를 얻었다. 제조예 6은 반응온도 20℃에서 용매량 20배량으로 반응시켜서 얻어진 것이며, 제조예 7~9는 반응온도 30℃에서 각각 용매량 10배량, 40배량, 100배량으로 반응시켜서 얻어진 것이다.
반응온도 용매량 화합물(c')의 수율(피크면적%) 화합물(f)의수율(피크면적%)
제조예4 3℃ 20배량 84.0% 3.5%
제조예6 20℃ 20배량 68.7% 4.8%
제조예7 3℃ 10배량 81.1% 5.7%
제조예8 3℃ 40배량 88.6% 3.5%
제조예9 3℃ 100배량 90.2% 2.8%
표 3에 나타내는 바와 같이, 10℃이하, 보다 바람직하게는 5℃이하에서 반응시킴으로써 화합물(f)의 생성이 억제되고, 화합물(c')의 수율도 15% 향상되었다.
한편, 용매량을 100배량으로 함으로써(제조예 9), 화합물(f)의 생성이 억제되고, 수율도 6% 항상되었다.
HPLC의 조작조건 ; 실시예1참조
실시예4 ; 화합물(d')의 합성(1)
Figure 112007093984565-PAT00042
식중Bn은 벤질기를 나타낸다.
(1) 이산화망간의 조제:
과망간산칼륨수용액 96.0g/600㎖(0.607mol)에 실온에서 교반하면서, 황산망간5수화물 122g/150㎖(0.506㎖) 및 40% 수산화나트륨수용액 117㎖을 동시에 첨가하였다. 18시간동안 교반한 후, 흡인여과하고, 수세하였다. 얻어진 고형물을 바람으로 건조하여 2산화망간 91.2g을 얻었다.
(2) 화합물(d')의 합성
화합물(c') 200g(7.02㎖)을 클로로포름, 염화메틸렌, 또는 아세트산에틸 20㎖에 용해하고, 아르곤분위기하 25℃조건으로 교반하면서 상술한 바와 같은 방법으로 조제한 2산화망간 8.00g(4배량, 92.0mmol, 13당량)을 첨가하고, 강하게 교반하였다. 15시간 후, 원료의 소실을 확인한 후, 흡인여과하였다. 얻어진 고형물을 클로로포름 20㎖로 세정하고, 여과액 및 세정액을 합하여 용매를 감압하에서 증발제거하였다. 조제예 10~12를 얻었다.
반응용매 반응시간 원료의 잔류 수율
제조예10 클로로포름 15시간 - 91%
제조예11 염화메틸렌 3시간 - 79%
제조예12 아세트산에틸 24시간 8% -
- : 검출한계미만
표 4에 나타난 바와 같이, 용매로서 클로로포름, 혹은 염화메틸렌을 사용하는 것에 의하여, 높은 수율로 화합물(d')가 합성되었으며, 특히 염화메틸렌을 사용함으로써, 반응시간을 3배이상 단축할 수가 있었다. 한편, 아세트산에틸의 경우는 24시간후에도 화합물(c')가 남아있었다.
HPLC조작조건 : 실시예 1참조
실시예 5 ; 화합물(d'의 합성(2)
화합물(c') 7.0g(3.5mmol), 톨루엔(70㎖), 아세트산에틸(70㎖), 물(10㎖), TEMPO 38.3g(1mol%)을 혼합하고, 빙냉하에서 심하게 교반하면서 차아염소산나트륨 수용액(유효염소 min. 5.0%)42㎖, 탄산수소나트륨수용액(탄산수소나트륨 7.1g, 물 60㎖)을 적하하였다(2~6℃, 55분). 5분후, 원료는 0.4%(HPLC, 피크면적%)이었다. 유기층을 분액하고, K1/황산수소칼륨수용액으로 세정하여(황색→적갈색), 포화티오황산나트륨수용액, 물로 세정한 후, 용매를 감압하에서 증발제거하고, 화합물(d') 6.4g(수율 91%, 순도 92.6%)을 얻었다. 3.0g을 메탄올 : 물 (25: 1)로 재결정하여 2.3g(재결정수율 77%, 순도 95.2%, HPLC에 의함)를 얻었다.
HPLC조작조건 : 실시예 1 참조
실시예 6 ; 화합물(e)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00043
식중Bn은 벤질기를 나타낸다.
화합물(d') 1.84g(6.50㎖)을 아세트산에틸 37㎖에 용해하고, 아르곤분위기하, 빙냉하에서 교반하면서 10% 팔라듐-탄소 0.69g(0.65mmol. 10mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소분위기하 25℃에서 강하게 교반하고, 경시적으로 회수하였다. 얻어진 반응액은 여과하여 여과액을 증발제거하였다. 제조예 13~14를 얻었다.
반응시간 화합물(e)의 수율 화합물(g)의 수율(피크면적%)
제조예13 0.1시간 71% 14%
제조예14 13시간 81% 0%
표 5에 나타내는 바와 같이, 13시간이상의 반응에 의해 부산물인 화합물(g)의 생성이 억제되고, 화합물(e)의 수율도 10% 향상되었다.
HPLC조작조건
컬럼 : Inertsil ODS-2, 5㎛, 4.6mmID x 250mm(GL사이엔스사 제조)
온도 : 40℃ 부근의 일정온도
이동상 : 물: 아세트니트릴혼합액(1: 1)
유속 : 1㎖/분
측정파장 : 254nm
실시예 7 ; 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논의 전합성
이하에 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논(화합물(e))의 제조공정을 나타낸다.
(1) 화합물 (b')의 합성
화합물(a) 1.00g(5.98mmol)을 DMF 3㎖에 용해하고, 아르곤분위기하, 실온하에서 교반하면서 탄산칼륨 0.87g(6.28mmol. 2.1당량) 및 염화벤질 0.72 ㎖(6.28mmol, 1.05당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 60℃에서 가열하고, 강하게 교반하였다. 경시적으로 화합물(a)의 잔량을 확인하고, 20시간 후, 화합물(a)의 소실을 확인한 후, 흡인여과하였다. 흡인여과 후, 고형물을 얻었다.
얻어진 고형물을 DMF3㎖로 세정하고, 여과액과 혼합액을 합하여 용매를 감압하에서 증발제거하였다. 제거후, 잔류물을 물 100㎖에 첨가하여, 교반한 후, 석출물을 흡인여과하고, 바람으로 건조하였다. 건조후, 감압하에서 건조시키고(감압도 : 1mmHg, 실온 20℃), 담황색고체로서 화합물(b')을 1.45g(수율 95%)을 얻었다.
이하에, 화합물(b')의 NMR스펙트럼 등의 물성을 나타낸다.
화합물(b'); mp 71-73℃
1H-NMR(400NMz, CDCl3) : δ5.21(2H, s, PhCH2O) , 7.21(1H, dd, J=2.8, 9.3Hz), 7.35-7.44(6H, m), 8.16(1H, d, J=9.3Hz), 10.48(1H, s, CHO).
IR(KBr) : 1250, 1333, 1514, 1589, 1697cm-1
EI-MS : m/z 257(M+).
(2) 화합물(c')의 합성
화합물(b') 1.0g(3.89㎖)을 THF20㎖에 용해하고, 아르곤분위기하와 빙냉하에서 교반하면서 브롬화비닐마그네슘THF용액(1.0M) 5.84㎖(5.84mmol, 1.5당량)을 15분동안 적하하였다. 이 때 반응액의 내온은 3~10℃이었다. 1시간동안 교반한 후, 반응용액을 포화염화수암모니아수용액 20㎖중에 교반하면서 첨가하였다. 다시, 아세트산에틸 20㎖, 헥산 4㎖을 첨가하여 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수 각각 20㎖에서 세정한 후, 황산나트륨 3g으로 건조하고, 용액을 감압하에서 증발제거하였다.
얻어진 반응생성물(1.19g)을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고(아세트산에틸 : 헥산 =1 : 20), 등색고체로서 화합물(c')을 0.93g을 얻었다(수율 84%).
이하에, 화합물(c')의 NMR스펙트럼 등의 물성을 나타낸다.
*화합물(c') ; mp 60-63℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) : δ5.15(2H, s, PhCH2O), 5.22-5.26(1H, m), 5.39-5.44(1H, m), 5.90(1H, d, J=5.1Hz), 6.06(1H, dd, J=5.1, 10.5, 15.6 Hz), 6.94(1H, dd, J=2.9, 9.0Hz), 7.34(1H, d, J=2.9 Hz), 7.35-7.44(5H, m), 8.04(1H, d, J=9.0Hz).
1R(KBr) : 3298, 1614, 1506, 1292, 1229 cm-1.
EI-MS : m/z 285(M+).
(3) 화합물( d')의 합성
화합물(c') 2.00g(7.02mmol)을 클로로포름 20㎖에 용해하고, 아르곤분위기하 25℃조건에서 교반하면서 2산화망간 8.00g(4배량, 92.0mmol, 13 당량)을 첨가하여, 강하게 교반하였다. 15시간 후, 원료의 소실을 확인한 후, 흡인여과하였다. 얻어진 고형물을 클로로포름 20㎖로 세정하고, 여과액 및 세정액을 합하여 용액을 감압하 에서 증발제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하고(아세트산에틸 : 헥산 = 1: 20), 백색고형체로서 화합물(d')를 1.88g(수율 95%)얻었다.
이하에, 화합물(d')의 NMR스펙트럼등의 물성을 나타낸다.
화합물(d') ; mp 84-85℃
1H-NMR(400MHz, CDCl3) : δ5.17(2H, s, PhCH2O), 5.83(1H, d, J=17.7Hz), 6.01(1H, d, J=10.6Hz), 6.62(1H, dd, J=10.6, 17.7Hz), 6.91(1H, d, J=2.7Hz), 7.10(1H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 7.37-7.43(5H, m), 8.17(1H, d, J=9.0Hz).
IR(KBr) : 1686, 1578, 1506, 1342, 1244 cm-1.
EI-MS: m/z 283(M+).
(4) 화합물(e)의 합성
화합물(d') 1.84g(6.50mmol)을 아세트산에틸37㎖에 용해하고, 아르곤분위기하, 빙냉하에서 교반하면서 10%팔라듐-탄소 0.69g(0.65mmol, 10mol%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소분위기하 25℃에서 강하게 교반하였다. 13시간 후, 얻어진 반응액으로부터 촉매를 여과하고, 여과액을 증발제거하여 등색고체로서 조생성물 0.87g(수율 81%, 순도 91.14%, HPLC에 의함)을 얻었다.
얻어진 반응생성물 500㎎을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(아세트산에틸 : 헥산 =1 : 10→1 : 4), 황색고체로서 화합물(e) 421㎎(수율 84%, 순도 95. 59%, HPLC에 의함)을 얻었다.
이하에, 화합물(e)의 NMR스펙트럼 등의 물성을 나타낸다.
화합물(e) ; mp 131-140(℃)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) : δ1.20(3H, t, J=7.2Hz), 2.93(2H, q, J=7.2Hz), 6.59(1H, d, J=8.8Hz), 6.88(1H, dd, J=2.9, 8.88Hz), 7.23(1H, d, J=2.9Hz).
*IR(KBr) : 3379, 3267, 1670, 1447, 1194cm-1.
EI-MS: m/z 165(M+).
실시예 8 ; 보호기R을 사용하지 않는 화합물(e)의 합성법
(1) 화합물(a)로부터 화합물(c')의 합성
Figure 112007093984565-PAT00044
화합물(a) 500㎎(2.99mmol)을 THF15㎖에 용해하고, 아르곤분위기하와 빙냉하에서 교반하면서 브롬화비닐마그네슘THF용액(1.0M) 7.5㎖(7.5mmol, 2.5당량)을 약 5분동안 적하하였다. 1시간 교반한 후, 반응혼합물을 1mol/L염산 30㎖에 빙냉교반하면서 첨가하였다. 다시 아세트산에틸 30㎖, 헥산 5㎖를 첨가하여 얻어진 유기층을 물 및 포화식염수 각각 50㎖로 세정한 후, 황산나트륨 3g으로 건조하여 용매를 감압하에서 증발제거하여 반응생성물을 얻었다.
얻어진 반응생성물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여(아세트산에틸 : 헥산 = 1 : 10 →1 : 3), 황∼다갈색고체로서 화합물(c") 541㎎을 얻었다(수율 93%).
화합물(c") ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) : δ5.22-5.26(1H, m), 5.35-5.40(1H, m), 5.90-5.92(1H, m), 6.06(1H, ddd, J=5.2, 10.5, 15.6Hz), 6.83(1H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 7.19(1H, d, J=2.7Hz), 8.00(1H, d, J=9.0Hz).
(2) 화합물(c")로부터 화합물(d")의 합성
Figure 112007093984565-PAT00045
화합물(c") 1.00g(5.13mmol)을 아세톤 8㎖에 용해하고, 빙냉하에서 교반하면서 존즈시약 3.0㎖(5mmol, 1.5당량)를 첨가하였다. 0.5시간 교반한 후, 반응혼합물에 얼음조각 3개 및 포화황산수소나트륨수용액 5㎖을 첨가하였다. 다시 아세트산에틸 50㎖, 헥산 5㎖을 첨가하고, 얻어진 유기층을 물, 포화식염수 각각 50㎖로 세정하여 황산나트륨 5g으로 건조하고, 용매를 감압하에서 증발제거하여 화합물(d") 0.82g을 얻었다(수율 83%).
화합물(d") ;
1H-NMR(400MHz, DMS0-d6)d 5.84(1H, d, J=17.6Hz), 6.11(1H, d, J=10.7Hz), 6.60(1H, dd, J=10.7, 17.7Hz), 6.75(1H, d=2.7Hz), 7.03(1H, dd, 9.1Hz), 8.13(1H, d, J=9.1Hz), 11.41(1H, s).
(3) 화합물(d")로부터 화합물(e)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00046
화합물(d") 100㎎(0.513mmol)을 아세트산에틸 1㎖에 용해하고, 아르곤분위기하에서 빙냉으로 교반하면서, 10% 팔라듐-탄소 55㎎(0.0513mmol, 10mol%)을 첨가하여, 수소분위기하에서 실온에서 교반하였다. 18시간동안 교반한 후, 10% 팔라듐-탄소를 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발제거하였다.
황색고체로서 화합물(e)를 64㎎(수율 76%)얻었다.
실시예 9 ; 7-에틸-10-히드록시캠토테신(SN-38)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00047
실시예 7에서 얻어진 화합물(e)(0.36g, 2.14mmol)와, 화합물(h)(0.50g, 1.82mmol)를 아세트산-톨루엔혼합액(AcOH-toluene ; 1 : 1, 10㎖)중에 현탁하고, 실온에서 p-톨루엔술폰산-수화물(p-TsOH·H2O ; 10㎎)을 첨가하여, 질소가스하의 100℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 톨루엔(10㎖)을 첨가하고, 다시 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 실온에서 아세톤(9㎖)을 첨가하고, 2시간 교반한 후, 석출물을 여과채취하고, 여과채취물은 아세톤(2㎖ x 2)으로 세정하였다. 감압하에서 건조하여, 갈색고체(0.63g, 순도 97.7%, HPLC에 의함, 수율 89%)로서 SN-38을 얻었다.
HPLC조작조건 ;
컬럼 ; Inertsil ODS-2, 0.46㎝ID x 25㎝(GL사이언스사 제조)
온도 : 40℃부근의 일정온도
유속 : 1㎖/분
이동상 : 메탄올 : 아세트니트릴 :10mM 인산2수소칼륨혼압액(1 : 1 : 3)
측정파장: 254nm
SN-38 ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7Hz, CH3), 1.38(3H, t, J=7Hz, CH3), 1.90(2H, q, J=7Hz, CH2), 3.08(2H, q, J=7Hz, CH2), 5.17(2H, s, CH2O), 5.23(1H, d, J=16Hz), 5.54(1H, d, J=16Hz), 6.83(1H, d, J=9Hz), 7.34-7.39(3H, m).
실시예 10 ; 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시캠토테신(SN-38B-11)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00048
실시예 9에서 얻어진 합성 SN-38(0.91g, 2.32mmol)을 사용하여, 공지의 방법(Sawada, S. ; Okajima, S. ; Aiyama, R. ; Nokata, K. ; Furuta, T. ; Yokokura, T. ; Sugino, E. ; Yamaguchi, K. ; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446.)에 따라서 SN-38B-11(1.22g, 2.08mmol, 수율 89%, 광학순도 99.8%ee)을 합성하였다.
키랄HPLC조작조건
컬럼 : DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.46㎝ID x 25㎝(# ODHOCE-AK031)
가아드카트리지: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.4㎝ID x 1㎝
샘플주입량 : 10㎍/10㎕
온도 : 40℃부근의 일정온도
유속 : 1㎖/분
이동상 : 디메틸아민 : n-헥산 : 에탄올혼합액(1 : 250 : 250)
측정파장 : 254nm
실시예 11 ; 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시캠토테신염산염(CPT-11)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00049
실시예 10에서 얻어진 SN-38B-11(1.00g, 1.7mmol)에 1/10N의 염산(20㎖, 2.0mmol)을 첨가하여 80℃부근에서 가온하여 용해하고, 아세트니트릴(100㎖)을 첨가하여 하룻밤 실온에서 교반하였다. 석출물을 여과채취하고, 건조, 흡습하여 황백색의 분말(0.95㎎, 수율 89.8%)로서 CPT-11를 얻었다.
실시예 12 ; 화합물(l)의 합성(1)
-30℃ 및 -20℃부근에서의 n-BuLi(n-부틸리튬) 및 N-포르밀-N,N'N'-트리메틸에틸렌디아민에 의한 화합물(k)의 포르밀화, 이어서, -30℃ 및 -20℃부근에서의 n-BuLi 및 요오드에 의한 요오드화에 의해 화합물(l)를 얻었다.
반응용기에 질소가스를 통하게 하여, 화합물(k)(5.0g ; 0.028몰)을 건조 테트라히드로푸란(약 66㎖)에 용해하고,- 30℃ 및 -20℃부근에서 냉각하였다. 얻어진 용액에 n-BuLi(1.6몰, n-g헥산용액 : 21.2㎖, 0.034mol, 1.2당량)을 적하하고, 냉각하에서 교반하였다. 이어서 포르밀화제로서 N-포르밀-N,N',N'-트리메틸에틸렌디아민(4.4g, 0.0034몰, 1.2당량)을 첨가하여, 혼합물을 냉각하에서 교반하였다.
얻어진 혼합물에 n-BuLi(1.6몰, n-헥산용액 ; 35㎖, 0.05mmol, 1.2당량)을 적하하고, 표 6에 기재한 온도에서 교반하였다. 이어서 요오드(18.4g)의 건조테트라히드로푸란(THF)용액(19㎖)을 적하하고, 혼합물을 교반하였다.
얻어진 혼합물에 아황산수소나트륨수용액(12g/200㎖)을 투입하여 교반한 후, 유기층(n-헥산)을 회수하고, HPLC법에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
HPLC조작조건
컬럼 : Capcell Pack ODS UG120, 4.6㎜ ID x 150㎜
이동층 : 50mM KH2PO4-MeCN 혼합액(9: 11)
측정파장 : 220nm
유속: 약 1㎖/분
측정온도: 실온
포르밀화 (℃) 주1) 반응시간 (시간) 요오드화 (℃) 주1) 반응시간 (시간) 화합물(k)주3) 화합물(l) 주3) 수율(%)주4)
제조예 15 -48∼-30 -32∼-29 3.0 -70∼-65 -75부근 0.3 NT 주5) 67.8 70.6
제조예 16 -35∼-28 -35부근 1.0 -30∼-20 -35∼-25 0.5 5.9 67.8 71.9
제조예 17 -20∼-15 -20∼-15 2.0 -10∼-5 -10∼-5 0.5 6.2 70.5 66.7
제조예 18 -10∼-5 -10∼-5 3.0 -10∼0 -10∼0 0.5 3.4 77.6 63.7
주1) 상단은 적하시의 내온의 실측값, 하단은 교반시의 내온의 온도범위
주2) 제조예 15 : 기존공보의 조건하에서의 제조예의 결과
주3) 피크면적(%)
주4) 수율은 HPLC법의 피크면적백분율에 의한 환산값(%)
주5) NT: 미측정
표 6에 나타내는 바와 같이, 리티오화제로서 n-BuLi를 사용하여도 60%이상의 수율이 얻어졌다. 또 제조예 16에 나타내는 바와 같이, -40∼-30℃의 일정온도하에서는 70%이상의 양호한 수율로 반응이 진행되는 것을 알았다.
실시예 13 ; 화합물(l)의 정제(희염산세정)
화합물(k)(5.0g ; 0.028몰)을 건조테트라히드로푸란(약 66㎖)에 용해하고, -35℃부근의 일정온도에서 실시예 12와 동일하게 반응시켰다. 얻어진 반응혼합물(n-헥산층)을 회수하여, 유기층과 동일량의 희염산으로 세정하였다.
세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 유기층을 여과분별하고, 여과액의 일부를 실시예 12와 동일한 조건으로 HPLC법에 의해 측정하였다. 결과를 표 7에 나타낸다.
각 헥산층을 각 희염산으로 세정한 후의 유기층의 결과
헥산층주1 ) (㎖) 희염산 (mol/ℓ) 잔류물량 (g) 화합물(k)주2) MTPC 주2,3) 화합물(l) 주2) 회수율(%)
25 -주4) 1.5 6.0 11.8 54.7 -
50 0.1 2.9 6.6 12.4 58.7 100
50 1.0 2.6 1.8 13.0 61.2 100
50 2.5 2.6 0.4 12.6 62.4 100
50 3.5 2.6 0.2 12.7 64.2 100
주1) 헥산층은 반응혼합물을 5개 부분으로 나누어 얻어졌다(25㎖는 무처리로, 4개의 50㎖는 세정하였다).
주2) 피크면적%
주3) MTPC ; 2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘-3-카르발데히드
주4) 미세정
표 7에 나타내는 바와 같이, 희염산세정에 의해 화합물(k)는 거의 제거되었다. 특히 1.0mol/ℓ의 희염산으로 세정하는 것에 의하여, 고순도의 화합물(ㅣ)을 얻을 수가 있었다. 한편, 반응중간체인 2-메톡시-6-트리메틸시릴피리딘-3-카르발데히드(MTPC)는 거의 제거되지 않았다. 또한, MTPC는 화합물(k)의 포르밀화에 의한 중간체이다.
실시예 14 ; 화합물(l)의 정제(희염산에 의한 단계세정)
화합물(k)(5.0g ; 0.028몰)을 건조테트라히드로푸란(약 66㎖)에 용해하고, -35℃부근의 일정온도에서 실시예 12와 동일하게 반응시켰다. 얻어진 반응혼합물(n-헥산층)을 회수하여, 유기층과 동일량의 희염산으로 표 8에 나타내는 바와 같이 다른 농도의 희염산으로 단계적으로 세정하였다.
세정한 후, 산성의 물층을 분리하여, 탄산나트륨으로 중화하고, 이어서, n-헥산으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 여과분별하여 여과액의 일부를 실시예 12와 동일한 조건으로 HPLC법에 의해 측정하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
후처리후의 헥산층을 하기표의 순서(상→하)로 각 희염산으로 세정하고, 그 물층을 중화하여 헥산추출한 유기층의 결과
희염산 (mol/ℓ) 잔류물량 (g) 화합물(k)주2) 화합물(l) 주2) 회수율(%)
수세 - NT 주3) NT -
0.1 0.40 21.9 10.7 -
0.1 0.04 NT NT
1.0 0.21 67.0 13.7 -
2.5 0.28 71.0 3.0 -
5.0 0.54 18.0 4.0 -
세정휴의 잔류물 주4) 7.27 ND주5) 77.9 98.3
주1) 각 희염산의 세정은 탄산나트륨으로 중화하고, 혼합물은 n-헥산으로 추출하였다. 유기층을 건조하여 여과분별하고, 그 여과액을 건조할 때까지 감압하에서 건고하였다.
주2) HPLC(피크면적%)
주3) 미측정
주4) 단계적인 세정후의 헥산층의 잔류물
주5) 검출한계이하
표 8에 나타내는 바와 같이, 상이한 농도의 희염산으로 단계적으로 세정하는 것에 의하여, 고순도의 화합물(l)을 얻었다.
실시예 15 ; 화합물(l)의 정제(증류에 의한 정제)
화합물(k)(5.0g ; 0.028몰)을 건조테트라히드로푸란(약 66㎖)에 용해하고, -35℃부근의 일정온도에서 실시예 12와 동일하게 반응시켰다. 얻어진 반응혼합물(n-헥산층)을 회수하여, 감압하에서(감압도 : 0.35mmHg 부근), 81∼99℃의 온도로 증류하였다. 증류후, 잔류물(가마잔류물)을 실리카겔컬럼을 사용하여, n-헥산, 이어서 n-헤간-아세트산에틸혼합액(50 : 1)을 사용하여 여과하고, 정제물을 얻었다.
얻어진 잔류물 및 정제물을 하기의 조건으로 HPLC법으로 측정하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
HPLC조작조건
컬럼: Capcell Pack ODS UG120, 4.6㎜ID x 150㎜
이동층 : 50mM KH2PO4-MeCN 혼합액(1 : 1)
측정파장 : 220nm
유속 : 약 1㎖/분
측정온도 : 실온
후처리후의 헥산층의 농축잔류물을 증류하였을 때의 결과
잔류분(g) 화합물(k)주1) MTPC 주1) 화합물(l)주1) 회수율(%)
증류전 - 3.6 13.5 71.5 -
잔류1 0.19 47.3 36.` 8.7 -
잔류2 1.16 8.9 53.7 28.8 -
트랩 1.17 70.3 ND 주2) ND -
가마잔류분 5.13 0.3 3.1 89.9 75.9
컬럼정제물주3 ) - - 3.9 95 -
주1) 피크면적(%)
주2) 검출하지 않음: 검추한계이하
주3) 최종잔류물이 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제되었다.
표 9에 나타내는 바와 같이, 증류에 의해 MTPC은 거의 제거되었다. 다시, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 의해 정제처리함으로써, 극히 고순도의 화합물(l)을 얻었다. 한편, 이 이상의 고온으로 증류하면, 화합물(l)의 착색 및 분해가 보여 바람직하지 않다.
실시예 16 ; 화합물(l)의 정제(염산염으로서의 회수)
화합물(k)(5.0g; 0.028몰)을 건조테트라히드로푸란(약 66㎖)에 용해하고, -35℃부근의 일정온도에서 실시예 12와 동일하게 반응시켰더. 얻어진 반응혼합물 10g을 10N의 염산(10㎖)에 용해하여 실온에서 교반하였다. 교반한 후, 황색의 석출물을 여과채취하여, 소량의 10N염산으로 세정하였다. 세정후, 물에 용해하고(약 10㎖), pH가 약 8부근이 될 때까지 탄산수소나트륨을 첨가한 후, n-헥산으로 추출하여, 감압하에서 건고하였다.
얻어진 추출물을 실시예 15와 동일한 조건으로 HPLC법에 의해 측정하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
10mol/ℓ염산으로 염산염으로 하고, 중화·추출한 것의 결과
주1)(g) 화합물(k)주2) MTPC 주2) 화합물(l)주2) 회수율(%)
처리전 10 -주3) 16.9 61.8 -
처리후 6 - 3.3 90.0 87.4
주1) 잔류물량
주2) 피크면적(%)
주3) 미측정
표 10에 나타내는 바와 같이, 반응물을 염산염으로 하는 정제방법에 의해, MTPC가 대부분 제거되었다.
화합물(l) ; 황색유상물질
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.30(9H, s), 4.05(3H, s), 7.67(1H, s), 10.19(1H, s).
EI-MS : m/z 335(M+).
실시예 17 ; 화합물 (m)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00050
식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다.
화합물(l)(20.00g, 56.0mmol, 함량 93.9%), 트리에틸시란(17.9㎖, 112.0mmol, 2eq.), 크로메틸알코올(15.7㎖, 184.8mmol, 3.3 eq.)의 혼합액에 질소가스분위기하, 0∼5℃에서 트리플루오로아세트산(28.5㎖, 375.3mmol. 6.7eq)을 적하한 후, 30분간 교반하고, 그 후 실온에서 약 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 탄산나트륨수용액(20.8g을 277㎖의 물에 용해)과 n-헥산(56㎖)을 붓고, 유기층을 취하여, 물층을 n-헥산(56㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 감압하에서 농축건고하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피법[실리카겔 : 후지시리시아 PSQ100B(화합물(l)의 약 4배량), 유하액 ; n-헥산/아세트산에틸( 73: 3)]에 의해 정제하고, 표 11(제조예 20)을 얻었다. 또한, 표 11(제조예 19)은 H. Josien 등의 방법(Josein, H. ; Ko. S. B. ; Bom, D. ; Curran, D.P ., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83., Curran, D. P. ; Ko, S. B., ; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684)을 따라서 제조하였다. 보고된 조건하에서 디클로로메탄을 반응용매로서 사용하였다. 디클로로메탄을 사용하지 않고, 질과 수율에 있어서, 동등한 생성물(m)을 얻었다.
HPLC(피크면적%)
용매 시간 (l) (m) (v) 기타
제조예19 CH2Cl2 17 1.19 68.08 16.94 13.79
제조예20 -1) 20 0.40 64.38 24.40 10.82
1) 용매를 사용하지 않음
HPLC조작조건
컬럼: Inertsil ODS-2, 5㎛, 4.6㎜I.D. x 250㎜(GL사이언스사 제조)
샘플주입량 : 2㎍/10㎕
온도 : 40℃부근의 일정온도
이동층: 아세트니트릴/0.01 mol/ℓ 인산2수소칼륨( 5 : 1)
유속 : 1㎖/분
측정파장: 254nm
실시예 18 ; 화합물(l)의 합성(2)
Figure 112007093984565-PAT00051
식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다.
화합물(v)(1.00g, 순도 98.43%, 2.9mmol)의 톨루엔(8.7㎖)용액에 TEMPO(2.3㎎, 0.015mmol. 0.05 eq.), 7%(w/v) NaHCO3 (6.98㎖)을 첨가하고, 0∼5℃에서 냉각한 후, 차아염소산나트륨수용액(유효염소 : 최소 5%, 4.5g, 3.0mmol, 1.05 eq.)을 첨가하여 0∼5℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 10% Na2SO3(3.7mmol, 2.9mol)를 첨가하고, 0∼5℃에서 30분간 교반한 후, 불용해물을 여과제거하고, 톨루엔(1㎖ x 3)으로 세정하였다. 유기층은 분액하여, 물(10㎖)로 세정, 무수Na2SO4(2g)로 건조, 여과한 후, 이어서 톨루엔으로 세정하고, 감압하에서 농축건고하여, 황색오일으로서 화합물(l)0.93g(수율 87%), 함량 90.60%(HPLC(실시예 17참조)에 의함)를 얻었다.
(실시예 19) 화합물(n)의 합성(1)
Figure 112007093984565-PAT00052
식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다. 화합물(m) 1.60g을 표 12에 나타낸 용매 약 30㎖에 용해하고, 브롬화테트라부틸암모늄(Bu4NBr) 0.83g, 탄산칼륨(K2CO3) 0.71g, 및 아세트산팔라듐(Pd(OAc)2) 57㎎을 첨가하여, 표 12에 나타낸 조건하에서 반응시켰다. 반응혼합액을 실온까지 방냉하여 빙냉하의 n-헥산 18㎖를 주입하였다.
불용해물을 셀라이트패드로 제거하고, n-헥산 6㎖로 3회 세정하였다. 여과액을 물 9㎖로 2회 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 n-헥산·아세트산에틸혼합액(95 : 5)을 유하액으로 하여 실리카겔컬럼크로마토그래피법에 의해 정제하여, 제조법 21∼27를 얻었다.
표 12의 제조예 21은 H. Josien의 방법(Josien, H. ; Ko, S. B. ; Bom, D. ; Curran, D. P,. Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83., Curran, D. P. ; Ko, S. B. ; Josien, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2683-2684)에 따라서 제조하였다. 얻어진 제조예 21∼27의 엔도체와 엑소체량은 HPLC법에 의해 측정하였다.
반응용매 온도 반응시간(시간) 비 단리수율(%)
제조예 21 DMF 85℃ 1.5 2.3 69
제조예 22 CHCl3 자비환류 5.0 3.1 -
제조예 23 톨루엔 85℃ 96.0 3.7 -
제조예 24 MeCN 85℃ 2 4.3 -
제조예 25 THF 자비환류 4 6.6 79
제조예 26 THF 자비환류 5 7.0 84
제조예 27 THF 자비환류 4 7.1 82
DMF : N, N-디메틸포름아미드, MeCN : 아세트니트릴, THF : 테트라히드로푸란, 비: 엔도체의 피크면적/엑소체의 피크면적(HPLC),
- : 수율미산출
표 12에 나타내는 바와 같이, 반응용매로서 THF를 사용하고, 자비환류함으로써, 엔도체와 엑소체의 비율이 7부근으로 선택성이 향상하고(제조예 25∼27), 수율도 제조예 21과 비교하여 10%이상 향상되었다.
HPLC조작조건; 실시예 17참조
실시예 20 ; 화합물(n)의 합성(2)
화합물(m)(1.27g, 2.6mmol, 함량 78.7%)를 디이소프로필에테르아세트니트릴-물혼합액(4 : 3 : 1, 20㎖)에 용해하고, 실온에서 브롬화테트라부틸암모늄(0.82g, 2.6mmol), N, N-디이소프로필에틸아민(3.48㎖, 20.8mmol, 8eq.), 아세트산팔라듐(57㎎, 0.26mmol)을 첨가하여, 30분간 자비환류하였다. 반응혼합물을 20℃이하까지 냉각, 여과하여, n-헥산(2.6㎖ x 3)으로 세정하였다. 여과액에 n-헥산(10㎖)과 10%Na2SO3(16㎖, 13.0mmol, 5eq. )를 첨가하여, 유기층을 분액하였다. 유기층을 1N HCL(16.4㎖), 이어서 물(10㎖ x 2)로 세정하였다. 유기층을 감압하에서, 농축건고하여 갈색오일로서 화합물(n)(0.83g. 2.325mmol,HPLC에 의한 함량 73.34g, 수율 91%, 엔도체/엑소체 : 10.6)을 얻었다.
제조예 21과 비교하여, 선택성이 크게 향상되었고, 수율도 20%정도 향상되었다.
실시예 21 ; 화합물(o)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00053
식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다.
헥사시아노철(Ⅲ)산칼륨(195.7g, 0.59mol), 탄산칼륨(82.1g, 0.59mol) 및 메탄술폰아미드(37.7g, 0.40mol)의 수용(990㎖)액에, (DHQD)2PYR(4.36g, 4.95mmol) 및 오스뮴산칼륨(Ⅵ)2수화물(1.0mmol)을 첨가하고, 5℃부근에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 화합물(n)(77.8g, 0.18mol, 함량 61.5%)을 첨가하고, 다시 5℃부근에서 20시간 교반하였다. 반응액에 고체그대로 아황산나트륨(74.9g)을 첨가하고, 5℃부근에서 30분간 교반한 후, 불용해물을 셀라이드패드로 여과하였다. 불용해물을 아세트산에틸(4회, 전체 770㎖)로 세정하였다. 여과액의 유기층을 취하여, 물층은 다시 아세트산에틸(770㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피법[실리카겔 ; 후지시리시아PSQ100B(화합물(n)의 약 3.5배중), 유하액 : 디클로로메탄/아세트산에틸혼합액(4 : 1)]에 의해 정제하고, 적갈색고체로서 화합물(o)를 얻었다.
화합물(p)까지 유도한 경우의 결과(제조예 29)를 표 13에 나타낸다.
표 13에 나타내는 바와 같이, 4산화오스뮴보다도 휘발성이 낮고, 취급이 용이한 오스뮴산칼륨을 사용하여도 수율, 광학순도가 공히 동등한 결과를 얻었다.
산화제 수율(%) 광학순도(%ee)
제조예 28 OsO4 82∼95 95.6∼96.2
제조예 29 K2OsO4·2H2O 94 95.9
제조예 28은 H. Josien등의 방법(Josien, H. ; Ko, S. B. ; Bom, D. ; Curran, D. P,. Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83., Curran, D. P. ; Ko, S. B. ; Josien, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2683-2684)에 따라서 제조하였다.
%ee : 얻어진 화합물(o)를 화합물(p)에, 실시예 22에 기재한 방법으로 변환하고, 그 광학적순도는 키랄HPLC법(실시예 22참조)으로 측정하였다.
실시예 22 ; 화합물(p)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00054
식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다.
화합물(o) 70g을 메탄올·수용액(10 : 1)1ℓ에 용해하고, 실온에서 표 12에 나타낸 양의 요오드, 및 탄산칼슘 47.1g을 고체그대로 첨가하고, 표 14에 나타내는 조건으로 반응시켰다.
얻어진 반응혼합물을 실온까지 방냉하고, 10% 아황산나트륨 1ℓ및 클로로포름 1ℓ를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하여 불용해물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 분리채취하여, 물층을 클로로포름 500㎖로 추출하였다. 세정후 유기층을 취하여, 다시 물층을 클로로포름 500㎖로 세정하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축하였다.
실시예 19와 동일하게 얻어진 화합물에 있어서의 수율을 산출하여 결과를 표 14에 나타낸다.
표 14에 나타내는 바와 같이, 4당량의 요오드를 사용하여 자비환류하는 것에 의하여, 제조예 30의 1/9∼1/10의 반응시간에서 반응은 완결되고, 동등한 수율을 나타내었다.
요오드(당량) 온도 반응시간(시간) 단리수율(%)
제조예 30 9 실온 48 86
제조예 31 4 실온 72 86
제조예 32 4 40℃ 48 88
제조예 33 4 60℃ 20 88
제조예 34 4 자비환류 5 84
제조예 30은 H. Josien등의 방법(Josien, H. ; Ko, S. B. ; Bom, D. ; Curran, D. P,. Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83., Curran, D. P. ; Ko, S. B. ; Josien, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2683-2684)에 따라서 제조하였다.
HPLC조작조건 ;
컬럼 : GL사이언스 Inertsil ODS-2(0.46㎝φ25㎝)
샘플주입량 : 2㎍/10㎕,
온도 : 40℃,
유속 : 1㎖/분
이동상 : 아세트니트릴 : 10mM 인산2수소칼륨혼압액(5 : 3)
측정파장 : 254nm
키랄HPLC조작조건 ;
컬럼 : 다이셀CHIRALCEL OD-H(#ODHOCE-AK031 ; 0.45㎝φx 25㎝),
가아드카트리지: 다이셀 CHIRALCEL OD-H(0.4㎝φx 1㎝),
샘플주입량 : 10㎍/10㎕,
온도: 실온부근의 일정온도,
유속 : 0.5㎖/분,
이동상 : n-헥산 : 에탄올혼합액(200 : 1)
측정파장 : 254nm
실시예 23 ; 화합물(q)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00055
용매(약 400㎖, 표 15에 게재)중의 화합물(p)의 용액에, 표중의 시약을 첨가하여, 얻어진 화합물을 표중 시간과 온도로 교반하였다. 반응혼합물에 20% 탄산나트륨 1.7ℓ, 10% 아황산나트륨 1.0ℓ및 클로로포름 550㎖을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물층을 클로로포름 550㎖로 2회 추출하였다. 클로로포름층을 합하여, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 감압하에서 농축건고하여 얻어진 화합물(q)을 HPLC로 측정하였다. 결과를 표 15에 나타내었다.
이 변환은 NCS-NaI를 아세트산중에 65℃에서 사용하는 것에 의하여 충분히 실시되었다(제조예 39). 반응완료에 요하는 시간을 명확하게 단축할 수 있으며, 이 조건하의 화합물(q)의 수율은 기존공보의 비교예 1과 비교하여 50%이상 향상되었다.
반응용매 시약 당량 온도 반응시간(시간) 수율(%)
제조예 35 AcOH NIS 12 65℃ 45.0 63
제조예 36 CH2Cl2 I2-CH3CO2Ag 2 실온 16.5 97
제조예 37 AcOH NCS-NaI 6 65℃ 16.0 95
제조예 38 AcOH NCS-NaI 6 65℃ 15.0 93
제조예 39 AcOH NCS-NaI 6 65℃ 15.0 94
비교예 1 X) ICI 4 0℃∼실온 48.0 45
X)디클로로메탄(CH2Cl2) :클로로포름 = 3:2의 혼합용매
ICI : 1염화요오드, NIS : N-요오드화호박산이미드, NSC : N-클로로호박산이미드. Eq. :사용한 시약의 몰비, 수율 : 단리수율
실시예 24 ; 화합물(q)의 정제방법Ⅰ
실시예 23에서 얻어진 화합물(q)를 함유하는 반응혼합물 63g(순도 89.2%, HPLC에 의함)을 메탄올 150㎖에 현탁하고, 교반하면서 0.2N의 수산화나트륨수용액에 적하하여, 2시간동안 교반을 계속하였다. 알카리성용액을 디클로로메탄 400㎖로 3회 세정하여, 6N의 염산으로 pH를 1∼2로 조정하고, 클로로포름 400㎖로 3회 추출조작을 실시하였다. 얻어진 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과 후 감압하에서 농축건고하여 화합물(q)(순도 97.7%(피크면적, HPLC조작조건 : 실시예 25참조))(제조예 40)을 얻었다.
실시예 25 ; 화합물(q)의 정제방법Ⅱ
실시예 24로 얻어진 화합물(q)를 포함하는 정제물 50g을 클로로포름 240㎖에 용해하고, n-헥산 400㎖를 적층하여 실온에서 약 15시간 정치하였다. 석출한 결정을 여과채취하고, 여과액을 감압하에서 농축건고하여, 화합물(q)(제조예 41)를 얻었다.
실시예 24로 얻어진 화합물(q)(제조예 40, 광학적순도 93∼96%)를 본 방법에 의해 광학적으로 순화하였다. 얻어진 화합물(q)(제조예 41)은 하기의 키랄HPLC법으로 측정한 바, 광학적순도 99.7∼99.9%이었다.
HPLC조작조건 ;
컬럼 : Inertsil 0DS-2, 0.46㎝I.D x 25㎝(GL사이언스사 제조)
온도 : 40℃부근의 일정온도
유속 : 1㎖/분
이동층 : 아세트니트릴/10mM 인산2수소칼륨(5 : 3)
측정파장 : 254nm
키랄HPLC조작조건 ;
컬럼 : 다이셀 CHIRALPAK AD-H(#ADHOCE-BCO37 ; 0.46㎝ID x 25㎝),
가아드카트리지: 다이셀 CHIRALPAK AD-H(0.4㎝ID x 1㎝),
온도: 약 25℃부근의 일정온도,
유속 : 1㎖/분
이동상 : n-헥산 : IPA혼합액(25 : 1)
측정파장 : 254nm
실시예 26 ; 화합물(r)의 제조방법
Figure 112007093984565-PAT00056
화합물(q)(42.8g, 0.10mol, 함량 84.5%)의 1-프로판올(490㎖)용액에, 실온에서 아세트산팔라듐(1.34g, 6.0mmol) 및 탄산칼륨(24.7g, 0.18mol)을 첨가하여 반응용기내를 감압함으로써 탈기하여 질소로 치환하고, 다시 감압에 의해 탈기하여 일산화탄소로 치환하고, 60℃에서 18시간 교반하였다. 실온까지 냉각하여, 불용해물을 셀라이트패드에 의해 여과제거하고, 아세트산에틸(300㎖)로 세정하였다. 여과액에 1N 염산(150㎖) 및 포화식염수(300㎖)를 첨가하여 유기층을 취하고, 다시 물층 에 아세트산에틸(300㎖)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 이어서 감압하에서 농축건고하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피법[실리카겔 : 후지시리시아PSQ100B(화합물(r)의 약 3.5배중, 유하액(流下液) : 클로로포름/메탄올 혼합액(99 : 1))으로 원점이탈을 실시하여, 갈색유상물으로서 화합물(r)(30.3g, 함량 73.4%, HPLC에 의함, 수율 70%)을 얻었다.
HPLC조작조건 ;
컬럼 : GL사이언스 Inertsil ODS-2(0.46㎝I.D x 25㎝)
온도 : 40℃부근의 일정온도,
유속 : 1㎖/분,
이동상 : 10mM 인산2수소칼륨 : 아세트니트릴혼합액(4 : 3)
측정파장 : 254nm
실시예 27 ; 화합물(s)의 제조방법
Figure 112007093984565-PAT00057
화합물(r)(28.7g, 68.2mmol, 함량 73.4%) 및 요오드화나트륨(27.6g, 0.18mmol)의 무수아세트니트릴(141㎖)용액을, 질소가스분위기하 차광한, 실온에서 클로로트리메틸시란(23.3㎖, 0.18mmol)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응혼합액에 1N 염산(8㎖), 다시 10% 아황산나트륨(232㎖)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 분액하고, 이어서 감압하에서 농축건고하여 화합물(s)(22.3g, 함량 85.6%, HPLC에 의함(하기참조) 수율 95%)를 얻었다.
컬럼: Inertsil ODS-2, 0.46㎝I.D x 25㎝(GL사이언스사 제조)
온도 : 40℃부근의 일정온도
유속 : 1㎖/분
이동층 : 10mM 인산2수소칼륨/ 아세트니트릴(5: 2)
측정파장 : 254nm
실시예 28 ; 화합물(t)의 제조방법
Figure 112007093984565-PAT00058
화합물(s) 0.50g을 디메틸술폭시드(이하,DMSO라고 한다) 7㎖에 용해하고, 실온에서 탄산세슘(Cs2CO3), 또는 탄산칼륨(K2CO3) 0.40g을 첨가하여, 아르곤분위기하, 50℃에서 20분간 교반하였다. 혼합물에 아크릴산t-부틸 2.1㎖(1.8g)을 적하하고, 아르곤분위기하, 50℃에서 24시간 교반하였다. 빙냉교반하에서 반응혼합물에 물 10㎖ 및 농염산 1㎖을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔-아세트산혼합액(4 : 1) 7㎖로 4회 추출하였다. 유기층은 합하여 물 5㎖로 3회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 이어서 감압건고하여 제조예 42 및 제조예 43을 얻었다. 얻어진 잔류물을 HPLC(하기참조)로 분석하였다.
표 16에 나타내는 바와 같이, 화합물(t)는 염기로서 탄산세슘으로 사용한 경우 72%의 수율로 얻어지고(제조예 42), 한편, 저렴한 탄산칼륨을 염기로서 사용한 경우 수율은 제조예 42와 동등하였다.
반응염기 단리수율(%)
제조예 42 Cs2CO3 72
제조예 43 K2CO3 77
HPLC조작조건 ;
컬럼 : Inertsil ODS-2, 0.46㎝I.D x 25㎝(GL사이엔스사 제조)
온도 : 40℃부근의 일정온도,
유속 : 1㎖/분
이동상 : 10mM 인산2수소칼륨/아세트니트릴(5 : 2)
측정파장 : 254nm
실시예 29 ; SN-38의 합성
화합물(h)(0.50g, 1.82mmol, 함량 96.6%)와 화합물(e)(0.36g, 2.18mmol)의 혼합물을 질소가스분위기하에서 톨루엔-아세트산혼합액(1:1, 10㎖)에 현탁하고, 실온에서 p-TsOH·H20(10㎎)을 첨가하여, 90℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 톨루엔(10㎖)을 첨가하여 감압하에서 농축(본조작을 2회 반복하여 아세트산을 제거)한 후, 아세톤(9㎖)을 첨가하고, 질소가스분위기하 실온에서 30분간 교반하였다. 불용해물을 여과채취하여, 아세톤(2㎖ x 2)으로 세정하고, 이어서, 감압하에서 건조하여 황토색고체로서 SN-38(0.63g, 순도 99.6%, HPLC에 의함(실시예 9참조) 수율 89.1%)을 얻었다(제조예 45).
표 17의 제조예 44는 P&U방법(Henegar, K. E. ; Ashford, S. W. ; Baughman, T. A. ; Sih, J. C. ; Gu, R. L., J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597.)에 따라서 제조하였다.
표 17에 나타내는 바와 같이, 반응을 불활성가스 분위기하에서 실시함으로써, 수율, 순도가 공히 향상되었다.
순도(%) 수율(%)
제조예 44 공기중 97.6 75
제조예 45 질소가스 99.6 89
실시예 30 ; 3환성 케톤의 전합성
이하에, 3환성 케톤(화합물(h))의 제조공정을 나타낸다.
(1) 화합물(m)의 합성
화합물(l)(20.0g, 56.0mmol, 2eq., 함량 93.9%), 트리에틸시란(17.9㎖, 112mmol, 2 eq.), 크로메틸알코올(15.7㎖, 184. 8mmol, 3.3 eq.)의 혼합액에 질소가스분위기하, 0∼5℃에서 트리플루오로아세트산(28.5㎖, 375.2mmol, 6.7 eq.)을 적하한 후, 30분간 교반하고, 그 후 실온에서 약 20시간 교반하였다. 반응혼합물에 탄산나트륨수용액(20. 8g을 277㎖의 물에 용해)과 n-헥산(56㎖)을 주입하고, 유기층을 취하여, 물층을 n-헥산(57㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 추출하였다. 유기층을 합하여 감압하에서 농축건고하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피법[실리카겔 : 후지시리시아 PSQ100B(80g), 유하액: n-헥산/아세트산에틸(73:3)]에 의해 부생한 화합물(v)(4.95g, 14. 68mmol, 순도 98.43%, 수율 26%)을 제거하고, 황색오일로서 화합물(m)(17.8g, 함량 80.8%, HPLC에 의함, 수율 64%)을 얻었다.
이하에, 함량측정에 사용한 HPLC조건, 및 화합물(m), 화합물(v)의 NMR스펙트럼을 나타낸다.
HPLC조작조건 ; 실시예 17참조
화합물(m) ; 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.24(9H, s, TMS), 1.69(3H, dd, J=1.0, 6.1Hz, =CHCH3), 3.85-4.05(2H, m, OCH2CH=), 3.93(3H, s, CH3O), 4.55(2H, s, OCH2), 5.55-5.83(2H, m, CH=CH), 7.47(1H, s)
화합물(v) ; 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.27(9H, s, TMS), 2.45(1H, t, J=6.8Hz, OH), 3.99(3H, s, CH3O), 4. 79(2H, d, J=6.8Hz, CH2OH), 7.49(1H, s)
(2) 화합물(n)의 합성
화합물(m)(1.27g, 2.555mmol, 함량 78.83%)을 디이소프로필에테르아세트니트릴-물혼합액(4: 3 : 1, 20㎖)에 용해하고, 실온에서 브롬화테트라부틸암모늄(0.82g, 2.56mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.48㎖, 2.555 x 8mmol), 아세트산팔라듐(57㎎, 0.26mmol)을 첨가하여, 30분간 자비환류하였다. 반응혼합물을 20℃이하까지 냉각시켜, 여과하고, n-헥산(10㎖)으로 세정하였다. 여과액에 n-헥산(10㎖)과 10% Na2SO3(16㎖, 113mmol, 5eq.)을 첨가하여, 유기층을 분액하였다. 유기층을 1N HCl(16.4㎖), 이어서 물(10㎖ x 2)로 세정하였다. 유기층을 감압하, 농축건고하여 갈색오일로서 화합물(n)(0.83g, 2.325mmol, 함량 73.34%, HPLC에 의함, 수율 91%, 엔도체/엑소체 :10.6)을 얻었다.
이하에, 함량측정에 사용한 HPLC조건, 및 화합물(n)의 NMR스펙트럼을 나타낸다.
HPLC조작조건 ; 실시예 17참조
화합물(n) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ : 0. 26(9H, s, TMS), 1.12(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH3), 2.31(2H, dq, J=1.0, 7.3Hz, CH2CH3), 3.94(3H, s, OCH3), 5.00(2H, s, OCH2), 6.51(1H, t, J=1.0Hz, OCH=), 6.83(1H, s, aromatic-H)
(3) 화합물(o)의 합성
헥사시아노철(Ⅲ)산칼륨(195.7g, 0.59mmol), 탄산칼륨(82.1g, 0.59mmol) 및 메탄술폰아미드(37.7g, 0.40mol)의 수용(990㎖)액에, (DHQD)2PYR(4.36g, 4.95mmol) 및 오스뮴산칼륨2수화물(0.99㎖)을 첨가하고, 5℃부근에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 화합물(n)(77.8g, 0.18mmol, 함량 61.5%)을 첨가하고, 다시 5℃부근에서 20시간 교반하였다.
반응액의 고체그대로 아황산나트륨(74.9g)을 첨가하고, 5℃부근에서 30분간 교반한 후, 불용해물을 셀라이트패드로 여과하였다. 불용해물을 아세트산에틸(4회, 전 770㎖)로 세정하였다. 여과액의 유기층을 채취하고, 물층은 다시 아세트산에틸(770㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과하고, 이어서, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피법[실리카겔 : 후지시리시아 PSQ100B(700g), 유하액 : 디클로로메탄/아세트산에틸혼합액(4 : 1)]에 의해 정제하고, 적갈색고체의 화합물(o)을 얻었다.
(4) 화합물(p)의 합성
화합물(o) 70.2g을 메탄올-물혼합액(10: 1, 1.0ℓ)에 용해하고, 실온에서 요오드(183. 7g, 0.72mol) 및 탄산칼슘(36.23g, 0.36mol)을 고체 그대로 첨가하고, 5시간 자비환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 방냉하고, 10% 아황산나트륨(1.0㎖) 및 클로로포름(1.0ℓ)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하고, 불용해물을 여과하여, 여과채취물을 클로로포름(0.5ℓ)으로 세정하였다.
유기층을 취하여, 다시 물층에 클로로포름(0.5ℓ)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과하여, 감압하에서 농축건고하고, 적갈색유상물질의 화합물(p)[53.6g, 함량 80.4%, HPLC에 의함 ; 화합물(m)으로부터의 전수율 81%, 96.2%ee, 키랄HPLC에 의함]을 얻었다.
이하에, 함량측정에 사용한 HPLC조건, 및 화합물(p)의 NMR스펙트럼을 나타낸다.
HPLC조작조건 ; 실시예 22참조
키랄HPLC조작조건 ; 실시예 22참조
화합물(p) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.28(9H, s, TMS), 0.94(3H, t, J=7.4Hz, CH2CH3), 1.76(2H, q, J=7.4Hz, CH2CH3), 3.61(1H, s, OH), 3. 98(3H, s, OCH3), 5.23(1H, d, J=15.6Hz,), 5.54(1H, d, J=15. 6Hz), 7.33(1H, s, aromatic-H).
(5) 화합물(q)의 합성
화합물(p)(50. 2g, 0.14mol, 함량 80.4%, 96.2%ee)를 아세트산(411㎖)에 용해하고, 실온에서 N-클로로호박산이미드(107.36g, 0.80mol) 및 요오드화나트륨(120.52g, 0.80mol)을 고체 그대로 첨가하고, 약 65℃에서 16시간 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 20% 탄산나트륨(1.7ℓ), 10% 아황산나트륨(1.0ℓ) 및 클로로포름(0.6ℓ)에 교반하면서 주입하였다. 유기층을 취하고, 다시 물층에 클로로포름(0.6ℓ)을 첨가하여 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조하고 여과하여, 이어서, 감압하에서 농축건고하였다(조생성물 (q)).
(6) 화합물(q)의 정제Ⅰ
잔류물(조생성물의 화합물(q), HPLC에 의한 순도 89.2%)을 메탄올(150㎖)에 현탁하고, 교반하면서 0.2N 수산화나트륨(0.40mol)에 적하하고, 실온에서 2시간 교반을 계속하였다. 알카리수용액을 클로로포름(400㎖)으로 3회 세정하고, 물층을 나누어 6N 염산으로 pH 1∼2로 조정하고, 클로로포름(400㎖)으로 3회 추출하였다. 유기층을 나누어, 무수황산나트륨으로 건조하여 여과하고, 감압하에서 농축건고하였다(정제과정의 (q), HPLC에 의한 순도 ; 97.7%).
(7) 화합물(q)의 정제Ⅱ
정제과정의 (q)를 클로로포름(280㎖)에 용해하고, n-헥산(400㎖)을 적층하여, 실온에서 약 15시간 정치하였다. 석출한 결정을 여과채취하여, 여과액을 감압하에서 농축건고하여 다갈색타르의 화합물(q)(47. 4g, 0.115mol, 함량 84.5%, HPLC에 의한 수율 86%, 99.7%ee, 키랄HPLC에 의함)을 얻었다.
이하에, 함량측정에 사용한 HPLC조건, 키랄HPLC조건, 및 화합물(q)의 NMR스펙트럼을 나타낸다.
HPLC조작조건 ; 실시예 22참조
키랄HPLC조작조건 ; 실시예 25참조
화합물(q) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.94(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH3), 1.75(2H, q, J=7.3Hz, CH2CH3), 3.58(1H, s, OH), 3. 96(3H, s, OCH3), 5.16(1H, d, J=15.6Hz,), 5.47(1H, d, J=15. 6Hz), 7.59(1H, s, aromatic-H).
[α]D 20=+51.3(c=0.981, CHCl3)
(8) 화합물(r)의 합성
화합물(q)(42.8g, 0.10mol, 함량 84.5%)의 1-프로판올용액(490㎖)에 실온에서 아세트산팔라듐(1.34g, 6.0mmol) 및 탄산칼륨(24.67g, 0.179mol)을 첨가하고, 반응용기내를 감압함으로써 탈기하여 아르곤으로 치환하고, 다시 감압에 의해 탈기하여 일산화탄소로 치환하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 방냉하여 불용해물을 셀라이트패드에 의해 여과제거하고, 아세트산에틸(300㎖)로 세정하였다. 여과액에 1N염산(150㎖) 및 포화식염수(300㎖)을 첨가하여, 유기층을 취하고, 다시 물층에 아세트산에틸(300㎖)첨가하여 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조 여과하고, 이어서 감압하에서 농축건고하였다. 잔류물을 실리칼겔컬럼크로마토그래피법[실리카겔 : 200g, 유하액 : 클로로포름 : 메탄올혼합액(99 : 1)]로 정제하여 갈색유상물질의 화합물r(30.3g, 72.9mmol, 함량 73.4%, HPLC에 의함, 수율 70%)을 얻었다.
이하에, 함량측정에 사용한 HPLC조건, 및 화합물(r)의 NMR스펙트럼을 나타낸다.
HPLC조작조건 ; 실시예 26참조
화합물(r) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.88(3H, t, J=7.3Hz, CH3), 1.04(3H, t, J=7.3Hz, CH3), 1.82(4H, m, CH2 x 2), 3. 69(1H, s, OH), 4.09(3H, s, OCH3), 4.34(2H, t, J=6.8Hz, CH2), 5.31(1H, d, J=16.3Hz), 5.61(1H, d, J=16.3Hz), 7.94(1H, s, aromatic-H)
(9) 화합물(s)의 합성
화합물(r)(28.7g, 68.2mmol, 함량 73.4%) 및 요오드화나트륨(27.6g, 0.184mol)의 무수아세트니트릴(141㎖)용액을, 질소가스분위기하 차광하의, 실온에서 클로로메틸시란(23.3㎖, 0.18mmol)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응혼합액에 1N염산(8㎖), 다시 10%아황산나트륨(232㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 분액하고, 이어서 감압하에서 농축건고하여 화합물(s)(22.3g, 64.5mmol, 함량 85.6%, HPLC(실시예 27참조)에 의한 수율 95%)을 얻었다.
화합물(s) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.00(3H, t, J=7.3Hz, CH3), 1.02(3H, t, J=7.3Hz, CH3), 1.83(4H, m, CH2 x 2), 3. 75(1H, s, OH), 4.35(2H, s, J=6.8Hz, CH3), 5.21(1H, d, J=17.1Hz), 5.61(1H, d, J=17.1Hz), 7.28(1H, s, aromatic-H), 9.59(1H, brs. OH).
(10) 화합물(t)의 합성 ;
화합물(s)(0.50g, 1.46mmol, 함량 86.6%)의 DMSO(7㎖)용액에, 실온에서 탄산칼륨(0.40g, 2.92mmol)을 첨가하여, 아르곤분위기하, 50℃에서 20분간 교반하였다. 혼합물에 아크릴산 t-부틸(2.1㎖, 14.6mmol)을 적하하고, 아르곤분위기하, 50℃에서 24시간 교반하였다. 빙냉교반하면서 반응혼합물에 물(10㎖) 및 농염산(1㎖)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 톨루엔-아세트산에틸 혼합액(4:1, 7㎖)으로 4회 추출하였다. 유기층은 합하여 물(5㎖)로 3회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축건고하여, 황갈색고체의 화합물(t)(0.55g, 1.13mmol, 함량 75.0% HPLC(실시예 28참조)에 의한 수율 77%)을 얻었다.
화합물(t) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.99(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH3), 1.58(9H, s, t-Bu), 1.83(2H, m, CH2CH3), 4. 68(2H, s, CH2), 5.25(1H, d, J=17.8Hz), 5.69(1H, d, J=17.8Hz), 7.01(1H, s, aromatic-H)
(11) 화합물(h)의 합성 ;
화합물(t)(1.02g, 1.84mmol, 함량 66.0%)의 톨루엔용액(17㎖)에 아르곤분위기하, 실온에서 트리플루오로아세트산(1.7㎖)을 첨가하여, 아르곤분위기하, 110℃에서 100분간 교반하여 실온까지 방냉하고, 감압하 농축건고하였다. 잔류물에 디클로로메탄(50㎖)를 첨가하고, 불용해물을 셀라이트패드로 제거하였다. 여과액에 물(10㎖)을 첨가하여 유기층을 취하고, 다시 물층에 디클로로메탄(20㎖)을 첨가하여 3회추출 하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조, 여과하고, 이어서 감압하에서 농축건고하여, 고체로서 화합물(h)((S)-4-에틸-7,8-디히드로-4-히드록시-1H-피라노-[3,4-f]인도리딘-3,6,10(4H)-트리온)(0.46g, 1.41mmol, 함량 80.7%, HPLC에 의한 수율 77%)을 얻었다.
이하에, 함량측정에 사용한 HPLC조건, 및 화합물(h)의 NMR스펙트럼을 나타낸다.
화합물(h) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.98(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH3), 1.81(2H, m, CH2CH3), 2. 97(2H, t, J=6.3Hz, CH2CH2), 3.64(1H, s, OH), 4.34(2H, m, CH2CH2), 5.25(1H, d, J=17.1Hz), 5.68(1H, d, J=17.1Hz), 7.22(1H, s, aromatic-H).
HPLC조작조건 ;
컬럼 : GL사이언스 Inertsil ODS-2(0.46㎝ID x 25㎝),
온도 ; 40℃부근의 일정온도,
유속 : 1㎖/분,
이동상 : 10mM 인산2수소칼륨 : 메탄올 혼합액(4: 1).
측정파장 : 254nm
실시예 31 ; 7-에틸-10-히드록시CPT(SN-38)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00059
실시예 30의 (11)에서 얻어진 화합물(h)(0.50g, 함량 96.6%, 1.82mmol)과 화합물(e)(0.36g, 2.14mmol)을 아세트산-톨루엔혼합액(AcOH-toluene ; 1:1, 10㎖)중에 현탁하고, 실온에서 p-톨루엔술폰산-수화물(p-TsOH·H2O ; 10㎎)을 첨가하고, 질소가스분위기하 100℃에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축한 후, 잔류물에 톨루엔(10㎖)을 첨가하고, 다시 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 실온에서 아세톤(9㎖)을 첨가하고, 2시간 교반한 후, 석출물을 여과채취하고, 여과채취물은 아세톤(2㎖ x 2)으로 세정하였다. 감압하 건조하고, 갈색고체(0.63g, 순도 97.7%, HPLC(실시예 9참조)에 의한, 수율 89%)의 SN-38을 얻었다.
SN-38 ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.98(3H, t, J=7Hz, CH3), 1.381(3H, t, J=7Hz, CH3), 1.90(2H, q, J=7Hz, CH2), 3. 08(2H, q, J=7Hz, CH2), 5.17(2H, s, CH2O), 5.23(1H, d, J=16Hz), 5.54(1H, d, J=16hz), 7.34-7.39(3H, m), 6.83(1H, d, J=9Hz)
실시예 32 ; 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐캠토테신염산염 (SN-38B-11)의 합성
Figure 112007093984565-PAT00060
실시예 31에서 얻어진 합성 SN-38(0.91g, 2.32mmol)을 사용하여, 기존방법(Sawada, S. ; Okajima, S. ; Aiyama, R. ; Nokata, K. ; Furuta, T. ; Yokokura, T. ; Sugino, E. ; Yamaguchi, K. ; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446.)에 따라서 SN-38B-11(1.22g, 수율 89%, 99.8%ee, 키랄HPLC(실시예 10참조)에 의함)을 합성하였다.
실시예 33 ; 7-에틸-10-[4-(1-피페리디노)-1-피페리디노]카르보닐옥시캠토테신염산염(CPT-11)의 합성
*
Figure 112007093984565-PAT00061
실시예 32에서 얻어진 SN-38B-11(1.00g, 1.7mmol)에 0.1N의 염산(20㎖)을 첨가하여, 80℃부근으로 가온하여 용해하고, 아세트니트릴(100㎖)을 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 석출물을 여과채취, 건조, 흡습하여 황백색의 분말(0.95㎎, 수율 89.8%)의 CPT-11을 얻었다.
본 발명의 합성방법을 사용하는 것에 의하여, 짧은 시간에 고순도의 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논 및 3환성케톤을 높은 회수율로 합성할 수가 있고, 이를 중간체로서 사용하는 것에 의하여, 효율좋게 실용적으로 CPT류를 전합성할 수가 있다.

Claims (19)

  1. 캠토테신류를 합성하기 위한 3환성 케톤의 제조방법에 있어서,
    화합물(k) :
    Figure 112007093984565-PAT00062
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다), 또는 화합물(v) :
    Figure 112007093984565-PAT00063
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)로부터 화합물(l) :
    Figure 112007093984565-PAT00064
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(l)로부터 화합물(m) :
    Figure 112007093984565-PAT00065
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(m)으로부터, 화합물(n):
    Figure 112007093984565-PAT00066
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(n)으로부터 화합물(o) :
    Figure 112007093984565-PAT00067
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(o)로부터 화합물(p) :
    Figure 112007093984565-PAT00068
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(p)로부터 화합물(q) :
    Figure 112007093984565-PAT00069
    (식중, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(q)로부터 화합물(r) :
    Figure 112007093984565-PAT00070
    (식중, Me는 메틸기, Et는 에틸기, Pr은 프로필기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(r)로부터 화합물(s) :
    Figure 112007093984565-PAT00071
    (식중, Et는 에틸기, Pr은 프로필기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(s)로부터 화합물(t) :
    Figure 112007093984565-PAT00072
    (식중, Et는 에틸기, tBu는 t-부틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(t)로부터 화합물(h) :
    Figure 112007093984565-PAT00073
    (식중, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하는 것으로 이루어지는 3환성 케톤의 재조방법에 있어서,
    (1) 화합물(k), 리치오화시약, 포르밀화시약 및 요오드화시약을 혼합하여, 화합물(l)을 얻는 공정,
    (2) 화합물(l), 크로틸알코올, 트리에틸시란 및 산을 혼합하여, 상기 혼합물을 용매를 사용하지 않고 반응시켜서 화합물(m)을 얻는 공정,
    (3) 상기 (2)의 공정에 있어서 부생하는 화합물(v)에 산화제 및 염기를 혼합하여, 화합물(l)을 얻는 공정,
    (4) 화합물(m), 팔라듐촉매, 염기 및 상간이동촉매를 혼합하여, 상기 혼합물 을 용매중에서 자비환류(煮沸還流)하여 화합물(n)을 얻는 공정,
    (5) 화합물(n)으로부터 오스뮴촉매, 공산화제, 염기, 부제시약을 혼합하여, 화합물(o)를 얻는 공정,
    (6) 화합물(o), 염기 및 요오드를 혼합하여, 상기 혼합물을 알코올-물혼합액으로 자비환류하여 화합물(p)를 얻는 공정,
    (7) 화합물(p), 탈시릴화 요오드화시약을 혼합하여, 화합물(q)를 얻는 공정,
    (8) 화합물(q), 팔라듐촉매 및 염기를 혼합하여 상기 혼합물을 1-프로판올중, 일산화탄소가스분위기하에서 반응시켜서 화합물(r)을 얻는 공정,
    (9) 화합물(r) 및 탈메틸화시약을 혼합하여, 상기 혼합물을 실온에서 반응시켜서 화합물(s)를 얻는 공정,
    (10) 화합물(s)를 아크릴산t-부틸 및 염기존재하에서 반응시켜 화합물(t)를 얻는 공정으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2이상의 공정을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, (1)의 공정에서의 리치오화시약이 n-부틸리튬인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, (1)의 공정에서의 반응온도가 -30∼-40℃의 일정온도인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, (3)의 공정에서의 산화제가 TEMPO-차아염소산나트륨인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, (4)의 공정에서의 염기가 탄산칼륨 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, (4)의 공정에서의 용매가 테트라히드로푸란 또는 디이소프로필에테르-아세트니트릴-물혼합액인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, (5)의 공정에서의 오스뮴촉매가 오스뮴(Ⅵ)산 칼륨인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, (6)의 공정에서의 요오드가 화합물(o)에 대하여 4당량인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, (7)의 공정에서의 탈시릴화 요오드화시약이 요오드-트리플루오로아세트산은 또는 N-클로로호박산이미드-요오드화나트륨인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 화합물(q)가 화합물 (p)로부터 화합물(q)를 생성하는 공정 에서 얻어진 반응생성물을,
    알카리수용액에 첨가하여 교반하는 공정,
    유기용매를 첨가하여 교반한 후, 유기층을 제거하는 공정, 및
    물층을 산성으로 하여 유기용매로 추출하는 공정을 포함하는 정제공정에 의해 화학적으로 정제되는 것을 특징으로 하는 상기 3환성 케톤의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서, 알카리수용액이 수산화나트륨수용액인 것을 특징으로 하는 상기 3환성 케톤의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 유기용매가 클로로포름인 것을 특징으로 하는 상기 3환성 케톤의 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 화합물(q)가 화합물(p)로부터 화합물(q)를 생성하는 공정에서 얻어진 반응생성물을,
    고극성용매에 용해시킨 후, 저극성용매를 적층하는 공정, 및,
    석출물을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축건고하는 공정을 포함하는 정제공정에 의해, 광학적으로 정제되는 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 고극성용매가 클로로포름인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 저극성용매가 n-헥산인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  16. 제1항에 있어서, (10)의 공정에서의 염기가 탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 3환성 케톤의 제조방법.
  17. (A). 화합물(k) :
    Figure 112007093984565-PAT00074
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다), 또는 화합물(v) :
    Figure 112007093984565-PAT00075
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)로부터 화합물(l) :
    Figure 112007093984565-PAT00076
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(l)로부터 화합물(m) :
    Figure 112007093984565-PAT00077
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(m)으로부터, 화합물(n):
    Figure 112007093984565-PAT00078
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(n)으로부터 화합물(o) :
    Figure 112007093984565-PAT00079
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(o)로부터 화합물(p) :
    Figure 112007093984565-PAT00080
    (식중, TMS는 트리메틸시릴기, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(p)로부터 화합물(q) :
    Figure 112007093984565-PAT00081
    (식중, Me는 메틸기, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(q)로부터 화합물(r) :
    Figure 112007093984565-PAT00082
    (식중, Me는 메틸기, Et는 에틸기, Pr은 프로필기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(r)로부터 화합물(s) :
    Figure 112007093984565-PAT00083
    (식중, Et는 에틸기, Pr은 프로필기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(s)로부터 화합물(t) :
    Figure 112007093984565-PAT00084
    (식중, Et는 에틸기, tBu는 t-부틸기를 나타낸다)를 생성하고, 화합물(t)로부터 화합물(h) :
    Figure 112007093984565-PAT00085
    (식중, Et는 에틸기를 나타낸다)를 생성하는 것으로 이루어지는 3환성 케톤의 재조방법에 있어서,
    (1) 화합물(k), 리치오화시약, 포르밀화시약 및 요오드화시약을 혼합하여, 화합물(l)을 얻는 공정,
    (2) 화합물(l), 크로틸알코올, 트리에틸시란 및 산을 혼합하여, 상기 혼합물을 용매를 사용하지 않고 반응시켜서 화합물(m)을 얻는 공정,
    (3) 상기 (2)의 공정에 있어서 부생하는 화합물(v)에 산화제 및 염기를 혼합하여, 화합물(l)을 얻는 공정,
    (4) 화합물(m), 팔라듐촉매, 염기 및 상간이동촉매를 혼합하여, 상기 혼합물을 용매중에서 자비환류(煮沸還流)하여 화합물(n)을 얻는 공정,
    (5) 화합물(n)으로부터 오스뮴촉매, 공산화제, 염기, 부제시약을 혼합하여, 화합물(o)를 얻는 공정,
    (6) 화합물(o), 염기 및 요오드를 혼합하여, 상기 혼합물을 알코올-물혼합액으로 자비환류하여 화합물(p)를 얻는 공정,
    (7) 화합물(p), 탈시릴화 요오드화시약을 혼합하여, 화합물(q)를 얻는 공정,
    (8) 화합물(q), 팔라듐촉매 및 염기를 혼합하여 상기 혼합물을 1-프로판올 중, 일산화탄소가스분위기하에서 반응시켜서 화합물(r)을 얻는 공정,
    (9) 화합물(r) 및 탈메틸화시약을 혼합하여, 상기 혼합물을 실온에서 반응시켜서 화합물(s)를 얻는 공정,
    (10) 화합물(s)를 아크릴산t-부틸 및 염기존재하에서 반응시켜 화합물(t)를 얻는 공정으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2이상의 공정을 특징으로 하여 3환성 케톤을 제조하는 단계; 및
    (B). 상기에서 얻어진 3환성 케톤과, 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논을 반응시키는 것을 포함하는 캠토테신류의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 2'-아미노-5'-히드록시피로피오페논이
    화합물(a) :
    Figure 112007093984565-PAT00086
    로부터 화합물(b) :
    Figure 112007093984565-PAT00087
    를 생성하고, 화합물(b)로부터 화합물(c) :
    Figure 112007093984565-PAT00088
    를 생성하고, 화합물(c)로부터 화합물(d) :
    Figure 112007093984565-PAT00089
    를 생성하고, 화합물(d)로부터 화합물(e) :
    Figure 112007093984565-PAT00090
    를 생성하는 것으로 이루어지거나(상기 식에서 R은 접촉환원에 의해 탈보호가능한 보호기이다); 또는
    화합물(a) :
    Figure 112007093984565-PAT00091
    로부터 화합물(c") :
    Figure 112007093984565-PAT00092
    를 생성하고, 화합물(c")로부터 화합물(d") :
    Figure 112007093984565-PAT00093
    를 생성하고, 화합물(d")로부터 화합물(e) :
    Figure 112007093984565-PAT00094
    를 생성하는 것으로 이루어지는 방법에 의해 얻어진 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논인 것을 특징으로 하는 캠토테신류의 제조방법.
  19. 제17항에 있어서, 3환성 케톤과 2'-아미노-5'-히드록시프로피오페논을 혼합하여, 상기 혼합물을 불활성 가스분위기하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 캠토테신류의 제조방법.
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