JP5086804B2 - 三環性ケトンの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、抗腫瘍性活性を有するカンプトテシン類の合成に関連する中間体の製造方法および該製造方法に使用する新規なホルミル化試薬に関する。更に詳しくは、各種カンプトテシン誘導体を製造する場合の出発化合物であり、カンプトテシンの骨格におけるＣＤＥ環部分に相当する三環性ケトン部分となる骨格を有する化合物の不斉合成法に関する。
中国原産の喜樹（Camptotheca acuminata）の樹皮、根、果実、葉等から単離されたカンプトテシン（以下、ＣＰＴと記載する）は、五環性のアルカロイドであり、核酸合成を阻害することによって抗腫瘍活性を示すことが知られている。一方で、カンプトテシン誘導体には、副作用として下痢の誘発などが報告されており（癌と化学療法17，p115−120，1990）、消化器官に対して障害を引き起こすといった問題が残されており、そのため毒性の低減、効果の増強等を目的として各種誘導体についても検討が重ねられている。
既に本発明者らは、このようにＣＰＴに比べ毒性が軽減された化合物として、ＣＰＴの水溶性半合成誘導体である７−エチル−１０−［４−（１−ピペリジノ）−１−ピペリジノ］カルボニルオキシカンプトテシン・塩酸塩・三水和物（以下、ＣＰＴ−１１と記載する）を報告しており、現在、抗腫瘍剤（一般名；塩酸イリノテカン）として広く用いられている。
このようなＣＰＴ−１１などのカンプトテシン類は、天然素材から得られたＣＰＴを化学修飾することによって得ることができる。
しかしながら、原材料である喜樹等の天然素材から得られるＣＰＴの量は極めてわずかであるため、有用な誘導体であるＣＰＴ−１１等の需要が高まるにつれて、植樹等の原材料調達手段を講じているにも拘わらず、ＣＰＴを十分量供給することが困難になるものと予想されている。また、全合成による製法も検討されているが、実用化までは至っていないのが現状である。
本発明者らは、ＣＰＴ類のＣＤＥ環部分に相当する三環性ケトン部分の合成における中間体である４−ヨード−２−メトキシ−６−トリメチルシリルピリジン−３−カルバルデヒド（以下、化合物（ｂ）という）を、下記スキームによって合成しているが（特許文献１）、
この方法に使用されるＮ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ホルムアミド（ＦＬＭ）の製造原料である２−（ジメチルアミノ）エチルクロリドは、化学兵器の製造原料となり得ることから、今後の入手が困難になる可能性がある。
一方、本発明のホルミル化試薬として使用するアルコキシアルキルホルムアミド（式Ｉ）に類似の化合物が開示されているが（特許文献２および３）、６−アミノペニシラン酸の出発原料として使用されるものであったり、ブタンテトラカルボン酸誘導体の電気合成の際の副生成物としての開示にすぎず、ホルミル化試薬としての使用については一切記載されていない。
国際公開０２／０６６４１６号パンフレット 特公昭５１−８９５５号公報 特表２００４−５１４７８６号公報
従って、本発明の課題は、塩酸イリノテカンおよび各種カンプトテシン誘導体の出発化合物であるＣＰＴや、塩酸イリノテカン合成の重要な中間体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）等のカンプトテシン類を実用的な全合成により効率よく供給することにある。
本発明者等は上記課題を解決するため、ＣＰＴ骨格のＣＤＥ環部分に相当する(S)−４−エチル−３，４，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｆ］インドリジン−３，６，１０−トリオン（以下、化合物（ｋ）という）の製造方法を改良すべく、該製造方法に使用される新規なメトキシピリジン誘導体のホルミル化試薬を開発すると共に、該ホルミル化試薬を使用することによりメトキシピリジン誘導体のホルミル化、続くヨウ素化を高い収率で行いうることを見いだし、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記式
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｐｒはプロピル基、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を示す）で表されるカンプトテシン類を合成するための三環性ケトンの製造方法であって、
（１）上記２−メトキシ−６−（トリメチルシリル）ピリジン（以下、化合物（ａ）という）と、下記式（Ｉ）

（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して炭素数１または２のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である）
で表される化合物と、リチオ化試薬とを混合し、次いでヨウ素化試薬を混合して化合物（ｂ）を得る工程を具備することを特徴とする、前記三環性ケトン（ｋ）の製造方法に関する。
また本発明は、さらに
（２）塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）から選択される少なくとも１種のパラジウム触媒、３−（２−ブテニルオキシメチル）−４−ヨード−２−メトキシ−６−（トリメチルシリル）ピリジン（以下、化合物（ｃ）という）、塩基、四級アンモニウム塩を溶媒中で混合し、攪拌して４−エチル−８−メトキシ−６−トリメチルシリル−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン（以下、化合物（ｄ）という）を得る工程を具備することを特徴とする、前記三環性ケトン（ｋ）の製造方法に関する。
本発明は、（１）の工程において、式（Ｉ）で表される化合物として、同式中のｎが２である化合物が用いられる、前記三環性ケトン（ｋ）の製造方法に関する。
また、本発明は、（１）の工程において、リチオ化試薬がｎ−ブチルリチウムである、前記三環性ケトン（ｋ）の製造方法に関する。
さらに本発明は、（２）の工程において、溶媒が含水溶媒である、前記三環性ケトン（ｋ）の製造方法に関する。
本発明はまた、（２）の工程において、溶媒がニトリル系有機溶媒および水の混合溶媒である、前記三環性ケトン（ｋ）の製造方法に関する。
さらに又、本発明は、（２）の工程において、溶媒がエーテル系有機溶媒、ニトリル系有機溶媒および水の混合溶媒である、前記三環性ケトン（ｋ）の製造方法に関する。
本発明は、前記方法によって得られた三環性ケトン（ｋ）の、カンプトテシン類の製造への使用に関する。
さらに本発明は、前記方法によって得られた三環性ケトン（ｋ）と、２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンを反応させることを含む、カンプトテシン類の合成方法に関する。
さらにまた、本発明は、メトキシピリジン誘導体に、下記式（Ｉ）
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して炭素数１または２のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である）
で表される化合物（アルコキシアルキルホルムアミド）を反応させてなる、ホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物として、同式中のｎが２である化合物が用いられる、前記ホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法に関する。 また、本発明は、ｎ−ブチルリチウム存在下で行う、前記ホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法に関する。
さらに本発明は、式（ＩＩ）
（式中、Ｒはハロゲン、水素原子またはトリメチルシリル基であり、Ｒ’はハロゲン、アルキル、トリメチルシリルまたはチオアルキル基である）
で表される化合物の製造方法であって、前記製造方法により導入されたホルミル基のオルト位を求電子剤により置換してなる、前記ホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法に関する。
さらに又、本発明は、下記式（Ｉ）
（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して炭素数１または２のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である、但しｎが１でＲおよびＲ’が共にメチル、ｎが２でＲおよびＲ’が共にエチルであるものを除く）
で表されるアルコキシアルキルホルムアミドに関する。
本願発明のアルコキシアルキルホルムアミド［式（Ｉ）］は、メトキシピリジン誘導体のホルミル化試薬として効果的に使用できるばかりでなく、カンプトテシン類製造の中間体としての三環性ケトン（ｋ）を効率的に供給できるものである。
また、本願発明の方法を使用することにより、三環性ケトン（ｋ）の中間体である化合物（ｄ）のエンド／エキソ体比を効果的に高めることができる。該方法の触媒として、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）から選択される少なくとも１種のパラジウム触媒を選択することにより、エンド／エキソ体比および収率を高めることができる。
三環性ケトン（ｋ）の製造は、以下の合成経路を経て行われる。
式中、Ｍｅはメチル基を、Ｐｒはプロピル基、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を示す。 上記の合成経路において出発化合物となる化合物（ａ）は、Curranルート（Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67−83,“A General Synthetic Approach to the (20S)−Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles.”）によって合成したもの、類似の化合物から化学的に変換したもの、各種の天然素材等から単離、精製したもの、または化合物（ａ）を含有する天然素材そのものを使用することができる。
上記の合成経路における三環性ケトン（ｋ）の好ましい合成方法としては、
(i) 2−メトキシ−6−トリメチルシリルピリジン（化合物（ａ））を、リチオ化試薬、アルコキシアルキルホルムアミド［式（Ｉ）］およびヨウ素化試薬を混合し、化合物（ｂ）を合成する工程、
(ii) 化合物（ｂ）を、クロチルアルコール、トリエチルシランおよび酸を混合し、該混合物を溶媒を用いずに反応させ、化合物（ｃ）を合成する工程、
(iii) (ii)の工程において副生する４−ヨード−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−６−（トリメチルシリル）ピリジン（以下、化合物（ｃ’）という）に酸化剤及び場合によっては塩基を混合し、化合物（ｂ）を得る工程、
(iv) 化合物（ｃ）を、パラジウム触媒、塩基および第四級アンモニウム塩存在下で溶媒中で混合攪拌して化合物（ｄ）を合成する工程、
(v) 化合物（ｄ）を、オスミウム触媒、共酸化剤、塩基、不斉試薬、メタンスルホンアミドにより(S)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−8−メトキシ−6−トリメチルシリル−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−3,4−ジオール（以下、化合物（ｅ）という）を合成する工程、
(vi) 化合物（ｅ）を、塩基およびヨウ素と混合し、該混合物をアルコール−水混合液で煮沸還流して(S)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−6−トリメチルシリル−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−3−オン（以下、化合物（ｆ）という）を合成する工程、
(vii) 化合物（ｆ）を、脱シリル化ヨウ素化試薬と混合し、(S)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−6−ヨード−8−メトキシ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−3−オン（以下、化合物（ｇ）という）を合成する工程、
(viii) 化合物（ｇ）を化学的に精製する工程において、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液を加え、溶液をアルカリ性にし、クロロホルムなどの有機溶媒で洗浄を行い、次いで水層を酸性にしてクロロホルムなどの有機溶媒で抽出をする工程、
(ix) 化合物（ｇ）を光学的に精製する工程において、化合物（ｇ）をクロロホルムなどの高極性溶媒に溶解し、n−へキサンなどの低極性溶媒を積層し、得られた析出物をろ過し、ろ液を濃縮する工程、
(x) 化合物（ｇ）を、パラジウム触媒および塩基を混合し、該混合物を１−プロパノール中、一酸化炭素雰囲気下で反応させて(S)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−8−メトキシ−3−オキソ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸プロピル（以下、化合物（ｈ）という）を得る工程、
(xi) 化合物（ｈ）を、脱メチル化試薬と室温で反応させて(S)−4−エチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−3,8−ジオキソ−1H−ピラノ[3,4−c]ピリジン−6−カルボン酸プロピル（以下、化合物（ｉ）という）を合成する工程、
(xii) 化合物（ｉ）を、アクリル酸ｔ−ブチルおよび塩基存在下で反応させて(S)−4−エチル−3,4,8,10−テトラヒドロ−4,6−ジヒドロキシ−3,10−ジオキソ−1H−ピラノ[3,4−f]インドリジン−7−カルボン酸1,1−ジメチルエチル（以下、化合物（ｊ）という）を合成する工程、
の工程のうち、(i)、または（i）および(iv)の工程を含むものである。なお、化合物（ｋ）は、化合物（ｊ）より前記のCurranルートによって合成できる。
さらに、(xiii)化合物（ｋ）と、２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンから、SN−38を得る工程において、反応を不活性ガス雰囲気下で行うことによって、好適にSN−38を得ることができる。
次に上記の１３の工程を、更に具体的に説明する。
(i)においては、化合物（ａ）を溶媒に溶かし、リチオ化試薬、ホルミル化試薬、ヨウ素化試薬を加え撹拌することで化合物（ｂ）が得られる。 溶媒としては、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等を用いることができ、特に溶解性および反応性の観点から、THFが好ましい。
リチオ化試薬としては、通常使用されるものであれば、いずれも好適に使用できる。リチオ化試薬の具体的な例としては、n−ブチルリチウム、s−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（LiHMDS）等が挙げられ、特に取り扱いおよび反応性の観点から、n−ブチルリチウムが好適に使用できる。
リチオ化試薬の使用量は、試薬に合わせて適宜調製すればよいが、例えばn−ブチルリチウムを用いる場合、化合物（ａ）に対して０．５〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いる。
リチオ化の反応温度としては、−７８〜２５℃の範囲であり、好ましくは−７８〜０℃、特に好ましくは−３０〜０℃の一定温度である。
本発明に使用されるホルミル化試薬の具体的な例としては、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−メチルホルムアミド（ＦＭＭ）、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルホルムアミド（ＦＭＯ）、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−メチルホルムアミド（ＦＥＯ）、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−エチルホルムアミド（ＦＥＡ）、Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルホルムアミド（ＦＥＥ）、Ｎ−エトキシプロピル−Ｎ−メチルホルムアミド（ＦＥＰ）、等が挙げられ、次のヨウ素化を考慮すると、ＦＭＯ、ＦＥＯ、ＦＥＡ、ＦＥＥが好適に使用できる。
ホルミル化試薬の使用量は、例えばＦＥＯを用いる場合、化合物（ａ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３当量用いる。
ホルミル化の反応温度としては、−７８〜２５℃の範囲であり、好ましくは−７８〜０℃、特に好ましくは−３０〜０℃の一定温度である。
ヨウ素化試薬としては、ヨウ素、N−ヨードコハク酸イミド（NIS）１，２−ジヨードエタン等が使用でき、特にコストと反応性の観点から、ヨウ素が好ましい。
ヨウ素化試薬の使用量としては、化合物（ａ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜５当量用いる。
ヨウ素化の反応温度としては、−７８〜２５℃の範囲であり、好ましくは−７８〜０℃の範囲である。反応は、一定温度で行っても良く、これらの温度範囲内で昇温させながら行っても良い。
(ii)においては、化合物（ｂ）に、クロチルアルコール、トリエチルシラン、酸を加え溶媒を用いずに撹拌することで、化合物（ｃ）が得られる。
クロチルアルコールの使用量としては、化合物（ｂ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いる。
トリエチルシランの使用量としては、化合物（ｂ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量用いる。
酸としては、トリフルオロ酢酸（TFA）、硫酸、メタンスルホン酸、塩酸等が使用でき、特に反応性の観点から、TFAが好ましい。
酸の使用量としては、例えばTFAの場合、化合物（ｂ）に対して１〜２０当量、好ましくは５〜１５当量用いる。
(iii)においては、(ii)において副生する化合物(c’)を溶媒に溶かし、酸化剤、及び場合によっては塩基を加え撹拌することで、化合物(b)が得られる。
溶媒としては、通常使用される溶媒であれば、いずれも好適に使用できる。この様な溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、n−ヘキサン等が挙げられ、特に反応性の観点から、トルエン、n−ヘキサンが好ましい。
酸化剤としては、二酸化マンガン、デス−マーチン試薬(Dess−Martin Periodinane)、ジョーンズ試薬(Na2Cr2O7−H2SO4)、PCC、PDC、DMSO−シュウ酸クロリド−トリエチルアミン（スワン酸化）、TEMPO−次亜塩素酸塩が挙げられ、特にTEMPO−次亜塩素酸塩が好ましく、更にはTEMPO−次亜塩素酸ナトリウムが好ましい。
酸化剤の使用量としては、例えばTEMPO−次亜塩素酸ナトリウムの場合、化合物(c’)に対して、TEMPOは0.001〜0.1当量であり、好ましくは0.005〜0.02当量用いる。また、次亜塩素酸ナトリウムは１〜5当量であり、好ましくは1〜2当量用いる。
塩基としては、通常使用される塩基であれば、いずれも好適に使用できる。この様な塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン等が挙げられ、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸水素ナトリウムの場合、化合物(c’)に対して、炭酸水素ナトリウム1〜10当量であり、好ましくは2〜4当量用いる。 反応温度としては、例えば酸化剤にTEMPO−次亜塩素酸ナトリウムを用いた場合、−20〜30℃の範囲にあり、特に副反応を抑制するには、−20〜10℃である事が好ましい。
また反応時間としては、例えば酸化剤にTEMPO−次亜塩素酸ナトリウムを用いた場合、0.1〜10時間の範囲にあり、好ましくは0.5〜5時間の範囲である。
(iv)においては、化合物（ｃ）を溶媒に溶かし、パラジウム触媒、塩基、四級アンモニウム塩を加え煮沸還流することで、化合物（ｄ）が得られる。
溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、ジイソプロピルエーテル（IPE）、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、水等が使用でき、特に反応性の観点からエーテル系溶媒、ニトリル系溶媒、水を任意に組みあわせて用いた混合溶媒が好ましく、特にIPEアセトニトリル−水混合溶媒、さらにはアセトニトリル−水混合溶媒が特に好ましい。
パラジウム触媒としては、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等が好適に使用でき、特に反応性の観点から塩化パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
パラジウム触媒の使用量としては、化合物（ｃ）に対して０.０１〜１当量、好ましくは０.０５〜０.２当量用いる。
塩基としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。このような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン（TEA）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特にTEA、DIPEAが好適に使用できる。
塩基の使用量としては、例えばTEAの場合、化合物（ｃ）に対して１〜２０当量、好ましくは５〜１０当量用いる。
四級アンモニウム塩としては、通常使用される四級アンモニウム塩であればいずれも好適に使用できる。この様なものとして、テトラブチルアンモニウムハライドやベンジルトリエチルアンモニウムハライドが挙げられ、特に臭化テトラブチルアンモニウムが好ましい。
四級アンモニウム塩の使用量としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウムの場合、化合物（ｃ）に対して０.１〜３当量、好ましくは０.５〜１.５当量用いる。
また、反応時間については、アセトニトリル−IPE−水混液を用いる場合、０.１〜１０時間の範囲であり、好ましくは０．５〜５時間である。
(v)においては、化合物（ｄ）をアルコール−水混液に溶かし、オスミウム触媒、共酸化剤、不斉試薬、塩基、メタンスルホンアミドを加え撹拌することで、化合物（ｅ）が得られる。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、1−プロパノール、２−プロパノール（IPA）、1−ブタノール、2−ブタノール、t−ブチルアルコール等が挙げられ、特に反応性の観点からt−ブチルアルコールが好ましい。
オスミウム触媒としては、四酸化オスミウム、オスミウム(VI)酸カリウム等が好適に使用でき、特に取り扱いの観点から、オスミウム(VI)酸カリウムが好ましい。
オスミウム触媒の使用量としては、化合物（ｄ）に対して、０.００１〜０.１当量、好ましくは０.００２〜０.０１当量用いる。
共酸化剤としては、ヘキサシアノ鉄(ＩＩＩ)酸カリウム、4−メチルモルホリン N−オキシド（NMO）等が好適に使用でき、特に反応性の観点からヘキサシアノ鉄(ＩＩＩ)酸カリウムが好ましい。
共酸化剤の使用量としては、例えばヘキサシアノ鉄(ＩＩＩ)酸カリウムの場合、化合物（ｄ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いる。
不斉試薬としては、(DHQD)2PYR、(DHQD)2PHAL、(DHQD)2AQN等が挙げられ、特に不斉収率の観点から(DHQD)2PYRが好ましい。
不斉試薬の使用量としては、例えば(DHQD)2PYRの場合、化合物（ｄ）に対して０.００５〜０.１当量、好ましくは０.０１〜０.０５当量用いる。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、特に反応性の観点から炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸カリウムの場合、化合物（ｄ）に対して１〜２０当量、好ましくは４〜１０当量用いる。
メタンスルホンアミドの使用量としては、化合物（ｄ）に対して０.１〜５当量、好ましくは０.５〜２当量用いる。
反応温度としては、−２０〜３０℃の範囲であり、好ましくは−１０〜１０℃である。
(vi)においては、化合物（ｅ）を溶媒に溶かし、塩基、ヨウ素を加え煮沸還流することで化合物（ｆ）が得られる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、1−プロパノール、２−プロパノール（IPA）、水等が挙げられ、特に反応性の観点から、メタノール−水混液が好ましい。
塩基としては、通常使用される塩基であれば好適に使用できる。このような塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特に炭酸カルシウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸カルシウムの場合、化合物（ｅ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５当量用いる。
ヨウ素の使用量としては、化合物（ｅ）に対して１〜１０当量、好ましくは３〜５当量用いる。
また、反応時間については、０.５〜２０時間の範囲であり、更には１〜５時間であることが好ましい。
(vii)においては、化合物（ｆ）を溶媒に溶かし、ヨウ素−トリフルオロ酢酸銀（以下、I2−CF3COOAgという）、あるいはN−クロロコハク酸イミド−ヨウ化ナトリウム（以下、NCS−NaIという）存在下で反応させることで、化合物（ｇ）が得られる。
溶媒については、I2−CF3COOAgの場合、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等が好適であり、特にジクロロメタンが好ましい。また、NCS−NaIの場合、酢酸、アセトニトリル等が使用でき、特に反応性の観点から酢酸が好ましい。
I2−CF3COOAgの使用量としては、化合物（ｆ）に対してI2は１〜１０当量であり、好ましくは２〜４当量用いる。また、CF3COOAgは１〜１０当量であり、好ましくは２〜４当量用いる。
NCS−NaIの使用量としては、化合物（ｆ）に対してNCSは１〜２０当量であり、好ましくは５〜８当量用いる。また、NaIは１〜２０当量であり、好ましくは５〜８当量用いる。
反応時の温度としては、I2−CF3COOAgを用いる場合は、１０〜６０℃であり、好ましくは２０〜４０℃である。また、NCS−NaIを用いる場合は、２０℃〜煮沸還流温度であり、好ましくは５０〜８０℃である。
また、反応時間については、５〜４８時間の範囲であり、好ましくは１５〜２４時間である。
(viii)においては、化合物（ｇ）を、例えば０.２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液などの塩基性溶媒を加え撹拌すると、化合物（ｇ）はラクトンの開環体（化合物（ｌ）：
（式中、Meはメチル基、Etはエチル基、Ｘはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、ｎは１または２を示す））となり、塩基性水溶液に溶解する。この溶液を有機溶媒で洗浄すると、中性〜塩基性の物質は有機層に移行する。有機層を分液後、水層を酸で酸性とし、有機溶媒で抽出することで化合物（ｇ）を良好な純度で回収できる。
塩基性溶媒は、０.０１〜５Ｎの範囲であり、好ましくは０.１〜１Ｎである。さらに好ましくは、０.２〜０.５Ｎである。
使用する塩基としては、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、特に水酸化ナトリウムが好ましい。
有機溶媒としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。このような溶媒として、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等が挙げられ、特にジクロロメタンおよびクロロホルムが好ましい。
使用する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、リン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、特に塩酸が好ましい。
(ix)においては、化合物（ｇ）を高極性溶媒に溶解し、低極性溶媒を積層すると結晶が析出する。結晶をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固する。得られた結晶はラセミ体であり、より光学的に純化された化合物（ｇ）が残留物として得られる。
高極性溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール等が使用でき、特にクロロホルムが好ましい。使用する高極性溶媒量としては、例えばクロロホルムの場合、化合物（ｇ）1gに対して0.5〜10mLの範囲であり、好ましくは1〜5mL、特に好ましくは3〜5mLである。
低極性溶媒としては、n−ヘキサン、n−ヘプタン、ジエチルエーテル等が挙げられ、特にn−ヘキサンが好ましい。
高極性溶媒：低極性溶媒の比については、例えばクロロホルム：n−ヘキサンの場合、10：1〜1：20の範囲であり、好ましくは5：1〜1：5である。
結晶化操作の温度については、３０℃以下が好ましく、特に０〜３０℃が好ましい。
(x)においては、化合物（ｇ）を1−プロパノールに溶かし、パラジウム触媒、塩基を加えて、一酸化炭素ガス雰囲気下で反応させることで、化合物（ｈ）が得られる。
パラジウム触媒については、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)、塩化パラジウム（ＩＩ）等が好適に使用でき、特に反応性の観点から酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
パラジウム触媒の使用量としては、化合物（ｇ）に対して０.００５〜０.５当量、好ましくは０.０１〜０.１当量用いる。
塩基としては、通常使用されるものであればいずれも好適に使用できる。このような塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン（TEA）、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ、特に炭酸カリウム、TEA、DIPEAが好適に使用できる。 塩基の使用量としては、例えば炭酸カリウムの場合、化合物（ｇ）に対して１〜２０当量、好ましくは４〜１０当量用いる。
反応温度としては、２０℃〜煮沸還流温度の範囲であり、好ましくは５０℃〜煮沸還流温度の範囲である。
(xi)においては、化合物（ｈ）を溶媒に溶かし、脱メチル化試薬を加えて、室温で反応させることで化合物（ｉ）が得られる。
溶媒としては、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が使用でき、特にアセトニトリルが好ましい。
脱メチル化試薬としては、クロロトリメチルシラン−ヨウ化ナトリウム、ヨードトリメチルシラン、ヨウ化水素酸、臭化水素酸等が挙げられ、特に反応性の観点から、クロロトリメチルシラン−ヨウ化ナトリウムが好ましい。
脱メチル化試薬の使用量としては、例えばクロロトリメチルシラン−ヨウ化ナトリウムの場合、クロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムは共に、化合物（ｈ）に対して１〜１０当量の範囲であり、好ましくは２〜５当量用いる。
(xii)においては、化合物（ｉ）を溶媒に溶かし、塩基を加えて、不活性ガス下で撹拌する。得られた混合物にアクリル酸t−ブチルを滴下し、不活性ガス下で撹拌することで化合物（ｊ）が得られる。
溶媒については、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N−ジメチルアセトアミド（DMA）等が好適に使用でき、特に反応性の観点からDMSOが好ましい。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、特に炭酸カリウムが好ましい。
塩基の使用量としては、例えば炭酸カリウムの場合、化合物（ｉ）に対して１〜２０当量、好ましくは２〜５当量である。
不活性ガスとしては、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノン、ラドン等の希ガス類、あるいは窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用いても良く、特にコストの点から、アルゴン、窒素が好ましい。
アクリル酸t−ブチルの使用量としては、化合物（ｉ）に対して１〜２０当量、好ましくは８〜１２当量である。
反応温度については、２０〜８０℃の範囲であり、好ましくは４０〜６０℃である。
また、反応時間については５〜４８時間であり、特に生成した化合物（ｊ）の分解を防ぐためには、２４時間以内であることが好ましい。なお、化合物（ｋ）は、化合物（ｊ）より前記のCurranルートによって合成できる。
(xiii)においては、化合物（ｋ）と２’−アミノ−５’−プロピオフェノンを溶媒に溶かし、酸を加え、不活性ガス雰囲気下で加熱撹拌することで、SN−38が得られる。
溶媒としては、トルエン、酢酸等が好適に使用でき、特にトルエン−酢酸混液が好ましい。
不活性ガスとしては、アルゴン、ヘリウム、ネオン、クリプトン、キセノン、ラドン等の希ガス類、あるいは窒素等の反応性の低いガスであればいずれを用いても良く、特にコストの点から、アルゴン、窒素が好ましい。
酸としては、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が使用でき、特に反応性の観点から、トルエンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量としては、例えばトルエンスルホン酸の場合、化合物（ｋ）1gに対して1〜100mgであり、好ましくは10〜30mgである。
２’−アミノ−５’−プロピオフェノンの使用量としては、化合物（ｋ）に対して１〜３当量であり、好ましくは１〜１.５当量用いる。
反応温度としては、５０℃〜煮沸還流温度の範囲であり、好ましくは８０℃〜煮沸還流温度の範囲である。
本発明のアルコキシアルキルホルムアミド［式（Ｉ）］は、化合物（ａ）のホルミル化に適するばかりでなく、一般的なメトキシピリジン誘導体のホルミル化にも使用することができ、高収率でホルミル化メトキシピリジン誘導体を製造することができる。
本発明のアルコキシアルキルホルムアミド［式（Ｉ）］を用いてホルミル化することができるメトキシピリジン誘導体としては、化合物（ａ）の他、２−メトキシピリジン、２−クロロ−６−メトキシピリジン、２−アルキル−６−メトキシピリジン、２−メトキシ−５−（トリメチルシリル）ピリジン、５−クロロ−２−メトキシピリジン、５−アルキル−２−メトキシピリジン等が挙げられる。ここでいうアルキルとは、炭素数１〜５の低級アルキルをいう。
さらに、本発明のアルコキシアルキルホルムアミド［式（Ｉ）］によるメトキシピリジン誘導体のホルミル化後、種々の求電子剤を用いて選択的に導入したホルミル基のオルト位に置換基を付すことが可能である。
用いることが可能な求電子剤としては、ヨウ素の他、ヨウ化メチル、クロロトリメチルシラン、ヘキサクロロエタン、テトラブロモメタン、ジメチルジスルフィドなどが挙げられる。
以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
［実施例］
［実施例１］
本願発明のアルコキシアルキルホルムアミド類［式（Ｉ）］を用いて、化合物(a)から化合物(b)の合成を検討した。
窒素ガスまたはアルゴンガスを通じた反応容器内で、化合物(a)（1.00g, 5.52mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（約13mL）に溶かし、−30〜−15℃付近に冷却した。得られた溶液にn−ブチルリチウム（1.6mol/L n−ヘキサン溶液; 4.8mL, 7.73mmol, 1.4当量）を滴下し、1時間同温度で撹拌した。次いで表2に示したアルコキシアルキルホルムアミド類（1.2当量）を滴下し、混合物を2時間同温度で撹拌した。攪拌後、反応溶液の一部を取り、水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層の一部をＨＰＬＣに注入し、反応の進行状態を確認した。なお、ＨＰＬＣ操作条件は化合物（ｂ）の定量法と同じ条件で行った。
得られた混合物にn−ブチルリチウム（1.6mol/L n−ヘキサン溶液; 7.0mL, 11.0mmol, 2.0当量）を滴下し、−30〜−15℃付近で3時間撹拌した。次いでヨウ素（3.64g, 14.4mmol, 2.6当量）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（5.5mL）を−60〜−45℃付近で滴下し、混合物を同温度で30分間撹拌した。
得られた混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液（適量,ヨウ素色が消えるまで）及びn−ヘキサン（適量）を投入し、撹拌後、有機層を回収、濃縮乾固し、得られた残留物をHPLC法により分析した。結果を表1に示す。
化合物（ｂ）の定量法
試験試料約20mgを精密に量り、アセトニトリルに溶かして正確に100mLとし、試料溶液とする。化合物（ｂ）の標準品（カラム精製品:純度既知）約20mgを精密に量り、アセトニトリルに溶かして正確に100mLとし、標準溶液とする。試料及び標準溶液の10μLにつき、下記の操作条件で日本薬局方一般試験法液体クロマトグラフ法により試験を行う。試料及び標準溶液より得られるPMのピーク面積を求め、下記の式より含量を求める。
化合物（ｂ）の含量(%) = At×Ws×Ｐ/(As×Wt)
At:試料溶液より得られるPMのピーク面積
As:標準溶液より得られるPMのピーク面積
Wt:試料秤取量（mg）
Ws:標準品秤取量(mg)
Ｐ:標準品の純度(%)
ＨＰＬＣ操作条件
カラム ：InertsilODS−2,4.6mmID×150mm
移動相 ：MeCN−0.01mol/LKH2PO4混液（5:1）
測定波長 ：254nm
流速 ：約1mL／分
測定温度 ：４０℃付近の一定温度
なお、上記表１中、run1のＦＬＭは、ホルミル化試薬として従来使用されているN−メチル−N−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ホルムアミドであり、run2〜7の試薬の略号は、以下の表２に記載のアルコキシアルキルホルムアミドを意味するものである。
上記の結果からわかるように、本願発明のアルキコシキアルキルホルムアミドは、ホルミル化試薬として効果的に使用でき、従前のＦＬＭに劣らない性能を示す。
［実施例２］
アルコキシアルキルホルムアミド［式（Ｉ）］を用いて、−１５〜０℃付近での反応を検討した。
2−メトキシ−6−（トリメチルシリル）ピリジン（MTP, 1.00g, 5.52mmol）のTHF（有機合成用, 13.2mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、−15〜０℃間（反応は一貫して本温度で行った）でn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 4.8mL, 5.52×1.4mmol）を滴下し、1時間撹拌した後、FEO（0.868g, 5.52×1.2mmol）のTHF（有機合成用, 1mL）溶液を滴下し、1時間撹拌した。次いでn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 7.0mL, 5.52×2.0mmol）を滴下し、1時間撹拌した後、ヨウ素（3.64g, 5.52×2.6mmol）のTHF(有機合成用, 5.5mL)溶液を滴下し、30分間撹拌した。室温まで戻し、10%Na2SO3（適量,ヨウ素色が消えるまで）を加え、10分間撹拌した後、水、飽和NaCl及びn−ヘキサン（50mL）を加えて抽出した。有機層はNa2SO4乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固（40℃,15mmHg）した。残留物（1.80g, 黄色澄明液）をHPLCによる定量法でPMの含量(59.8%)、収率（58%）を算出した。定量及びＨＰＬＣ操作条件は実施例１と同等の方法で行った。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.30(9H, s, TMS), 4.05(3H, s, CH3O), 7.67(1H, s, pyridine−H), 10.19(1H, s, CHO).
IR(液膜)(cm−1): 2955, 1697(CHO), 1551, 1512, 1331, 1250, 1022, 837.
EI−MS(m/z): 335[M]+, 320(100%)
アルコキシアルキルホルムアミド類［式（Ｉ）］を使用することにより、反応温度が−１５〜０℃という、より室温に近い条件でも、同程度の収率となった。
［実施例３］
本発明のアルコキシアルキルホルムアミドによるホルミル化後、ヨウ素以外の求電子剤を用いてメトキシピリジン誘導体への他の置換基の導入が可能であるか確認した。なお、反応工程は以下のとおりである。
2−メトキシ−4−メチル−6−（トリメチルシリル）ピリジン−3−カルバルデヒド（Me−MTPC）の合成
2−メトキシ−6−（トリメチルシリル）ピリジン（MTP, 0.500g, 2.76mmol）のTHF（有機合成用, 6.6mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、−15〜０℃間でn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 2.8mL,2 .76×1.6mmol）を滴下し、同温度で1時間撹拌した後、同温度でFEO（0.434g, 2.76×1.2mmol）のTHF（有機合成用, 3mL）溶液を滴下し、同温度で1時間撹拌した。次いで同温度でn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 2.4mL, 2.76×1.4mmol）を滴下し、同温度で2時間撹拌した後、−70℃付近に冷却し、ヨウ化メチル（515μL, 2.76×3.0mmol）のTHF(有機合成用, 3mL)溶液を一度に添加し、−70℃付近で1時間撹拌した。室温まで戻し、水、飽和NaCl及びn−ヘキサン（50mL）を加えて抽出した。有機層はNa2SO4乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサン: 酢酸エチル= 500:1）で精製し、目的物画分を合わせて濃縮乾固し、微黄色澄明液としてMe−MTPC（0.331g, 1.48mmol, 54%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.30(9H, s, TMS), 2.56(3H, s, CH3), 4.05(3H, s, CH3O), 6.97(1H, s, aromatic−H), 10.54(1H, s, CHO).
IR(液膜)(cm−1):2955, 1670(CHO), 1547, 1339, 1245, 1092, 841.
EI−MS(m/z): 223[M]+, 208(100%)
2−メトキシ−4,6−ビス(トリメチルシリル)ピリジン−3−カルバルデヒド（TMS−MTPC）の合成
2−メトキシ−6−（トリメチルシリル）ピリジン（MTP, 0.500g, 2.76mmol）のTHF（有機合成用, 6.6mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、−15〜０℃間(反応は一貫して本温度間で行った)でn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 2.8mL, 2.76×1.6mmol）を滴下し、1時間撹拌した後、FEO（0.434g, 2.76×1.2mmol）のTHF（有機合成用, 2mL）溶液を滴下し、1時間撹拌した。次いでn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 2.4mL, 2.76×1.4mmol）を滴下し、1時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（697μL, 2.76×2.0mmol）のTHF(有機合成用, 3mL)溶液を滴下し、1時間撹拌した。室温まで戻し、水、飽和NaCl及びn−ヘキサン（50mL）を加えて抽出した。有機層はNa2SO4乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサン）で精製し、目的物画分を合わせて濃縮乾固した。無色透明液としてTMS−MTPC（0.305g, 1.08mmol, 39%）を得た。
1H−NMR (400MHz, CDCl3)δ: 0.30(9H, s, TMS), 0.31(9H, s, TMS), 4.06(3H, s, CH3O),7.37(1H, d, J= 0.7Hz, aromatic−H), 10.48(1H, d, J= 0.7Hz, CHO).
IR(液膜)(cm−1):2955, 1690(CHO), 1512, 1323, 1250, 841.
EI−MS(m/z):281[M]+, 266(100%)
2−メトキシ−6−トリメチルシリル−4−（メチルチオ）ピリジン−3−カルバルデヒド（MeS−MTPC）の合成
Me−MTPCの合成と同様の操作（ヨウ化メチルの代わりに、ジメチルジスルフィド, 735μL, 2.76×3.0mmolを使用した）及び後処理を行った。残留物は中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサンで不純物を溶出させた後、n−ヘキサン:酢酸エチル= 500:1）で精製し、目的物画分を合わせて濃縮乾固し、微黄色固体としてMeS−MTPC（0.384g, 1.70mmol, 62%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.31(9H, s, TMS), 2.44(3H, s, MeS), 4.01(3H, s, MeO), 7.03(1H, s, aromatic−H), 10.50(1H, s, CHO).
IR(KBr)(cm−1):2959, 1666(CHO), 1555, 1504, 1339, 1246, 1038, 837.
EI−MS(m/z):255[M]+, 240
4−クロロ−2−メトキシ−6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−カルバルデヒド(Cl−MTPC)の合成
Me−MTPCの合成と同様の操作（ヨウ化メチルの代わりに、ヘキサクロロエタン, 1.96g, 2.76×3.0mmolを使用した）及び後処理を行った。残留物は中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサン→n−ヘキサン:酢酸エチル= 500:1→ 250：1）で精製し、目的物画分を合わせて濃縮乾固し、淡黄色澄明液としてCl−MTPC（0.285g, 1.17mmol, 42%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.31(9H, s, TMS), 4.08(3H, s, MeO), 7.17(1H, s, aromatic−H), 10.46(1H, s, CHO).
IR(液膜)(cm−1):2955, 1701(CHO), 1562, 1531, 1339, 1250, 1034, 841.
EI−MS(m/z):245,243[M]+(100%)
4−ブロモ−2−メトキシ−6−(トリメチルシリル)ピリジン−3−カルバルデヒド（Br−MTPC）の合成
Me−MTPCの合成と同様の操作（ヨウ化メチルの代わりに、四臭化炭素, 2.74g, 2.76×3.0mmolを使用した）及び後処理を行った。残留物は中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサン:酢酸エチル= 500:1）で精製し、目的物画分を合わせて濃縮乾固し、褐色澄明液としてBr−MTPC（0.499g, 1.73mmol, 63%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.31(9H, s, TMS), 4.07(3H, s, MeO), 7.36(1H, s, aromatic−H), 10.37(1H, s, CHO).
IR(液膜)(cm−1):2955, 1701(CHO), 1558, 1524, 1339, 1250, 1026, 841.
EI−MS(m/z):289,287[M]+, 274, 272, 197, 182(100%)
4−ヨード−2−メトキシピリジン−3−カルバルデヒド（DeTMS−PM）の合成
2−メトキシピリジン(1.00g, 9.16mmol)のTHF(有機合成用, 7.5mL)溶液に−75〜−60℃間で、t−ブチルリチウム（1.5M in n−pentane, 6.9mL, 9.16×1.1mmol）を滴下し、同温度で1時間撹拌した。FEO(1.44g, 9.16×1.2mmol)のTHF（有機合成用, 10mL）溶液を同温度で滴下し、30分間撹拌した。−23℃付近に温度を上げ、エチレングリコールジメチルエーテル（DME, 有機合成用, 7.5mL）を添加、次いで−15〜−25℃間でn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 9.9mL, 9.16×1.7mmol）を滴下し、−23℃付近で2時間撹拌した。温度を−70℃付近に下げ、ヨウ素（4.42g, 9.16×1.9mmol）のDME(10mL)溶液を一度に添加し、−70℃付近で30分間撹拌した。室温まで戻し、10%Na2SO3（適量,ヨウ素色が消えるまで）を加え、10分間撹拌した後、水、飽和NaCl及び酢酸エチル（50mL）を加えて抽出した。有機層はNa2SO4乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物（褐色固体）をクロロホルムに溶かし、中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサン:酢酸エチル= 1000:1→100:1）で精製した。目的物画分を濃縮乾固して、黄色固体としてDeTMS−PM(1.31g, 4.98mmol, 54%)を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.05(3H, s, MeO), 7.54(1H, d, J= 5.4Hz, aromatic−H), 7.85(1H, d, J= 5.4Hz, aromatic−H), 10.21(1H, s, CHO).
IR(KBr)(cm−1):2943, 1697(CHO), 1543, 1458, 1362, 1015.
EI−MS(m/z):263[M]+(100%)
6−クロロ−4−ヨード−2−メトキシピリジン−3−カルバルデヒド（6Cl−PM）の合成
6−クロロ−2−メトキシピリジン(1.00g, 6.97mmol)のTHF(有機合成用, 7.5mL)溶液に−75〜−60℃間で、t−ブチルリチウム（1.5M in n−pentane, 5.2mL, 6.97×1.1mmol）を滴下し、同温度で1時間撹拌した。FEO(1.10g, 6.97×1.2mmol)のTHF（有機合成用, 10mL）溶液を同温度で滴下し、30分間撹拌した。−23℃付近に温度を上げ、エチレングリコールジメチルエーテル（DME,有機合成用, 7.5mL）を添加、次いで−15〜−25℃間でn−ブチルリチウム（1.6M in n−hexane, 7.5mL, 6.97×1.7mmol）を滴下し、−23℃付近で2時間撹拌した。温度を−70℃付近に下げ、ヨウ素（3.36g, 6.97×1.9mmol）のDME(10mL)溶液を一度に添加し、−70℃付近で30分間撹拌した。室温まで戻し、10%Na2SO3（適量,ヨウ素色が消えるまで）を加え、10分間撹拌した後、水、飽和NaCl及び酢酸エチル（50mL）を加えて抽出した。有機層はNa2SO4乾燥、ろ過、次いで濃縮乾固した。残留物（褐色固体）をクロロホルムに溶かし、中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサン:酢酸エチル= 500:1）で精製した。目的物画分を濃縮乾固して、黄色固体として6Cl−PM(1.17g, 3.95mmol, 57%)を得た。 1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 4.07(3H, s, MeO), 7.58(1H, d, J= 0.5Hz, aromatic−H), 10.16(1H, d, J= 0.5Hz, CHO).
IR(KBr)(cm−1):2951, 1690(CHO), 1539, 1350, 1261, 1007.
EI−MS(m/z):299, 297[M]+(100%)
ピリジン環の4位（R’）にアルキル基、シリル基、他のハロゲン及び硫黄原子等の導入が可能であった。
CPT骨格の合成中間体として知られている他の基質（R=H, R’=I及びR=Cl, R’=I）の合成を行ったところ、化合物（ｂ）合成と同等の収率で目的物が得られた。
以上より、アルコキシアルキルホルムアミド［式（Ｉ）］のホルミル化及びそのオルト位への置換基導入能力の汎用性が示された。
［実施例４］
化合物（ｃ）から化合物（ｄ）を得る本工程では、エキソ体（ｄ’）が副生する。このエンド:エキソの生成比を改善することを目的として、反応条件を詳細に検討した。
化合物（ｃ）（0.30g、0.767mmol）を表３に示した溶媒（6.1mL）に溶かし、室温で臭化テトラブチルアンモニウム（0.25g、0.767mmol）を加えるか或いは加えずに、N,N−ジイソプロピルエチルアミン（1.04mL、6.14mmol、8.0eq.）、酢酸パラジウム（17mg、0.077mmol）を加え、煮沸還流した。反応混合物を室温まで冷却、10%Na2SO3(4.8mL)とn−ヘキサン（50mL）を加えた後、有機層（３層のうち、上中層）を取った。有機層はさらに１N HCl(6.1mL)、次いで水（20mL×2）で洗浄した後、無水Na2SO４で乾燥、ろ過、減圧濃縮乾固した。残留物をＨＰＬＣ法により分析し、エンド体/エキソ体比及び収率を算出した。収率、エンド体/エキソ体比を表３に示す。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 0.26(9H, s, TMS), 1.12(3H, t, J= 7.3Hz, CH2CH3), 2.31(2H, dq, J= 1.0, 7.3Hz, CH2CH3), 3.94(3H, s, OCH3), 5.00(2H, s, OCH2), 6.51(1H, t, J= 1.0Hz, OCH=), 6.83(1H, s, pyridine−H).
IR(液膜)(cm−1):2963, 1634, 1583, 1342, 835.
EI−MS(m/z):263[M+], 248(100%)
化合物ｄの幾何異性体比の確認条件（HPLC）
検出器 ：紫外吸光光度計(254nm)
カラム ：InertsilODS−2,5μm, 4.6mmI.D.×250mm
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相 ：アセトニトリル/0.01mol/Lリン酸二水素カリウム混液（5：1）
流 量 ：約1mL/分
面積測定範囲 ：約50分間
注入量 ：10μL, 10mg/10mL(アセトニトリル)
化合物ｄの定量法
試験試料約20mgを精密に量り、アセトニトリルに溶かして正確に50mLとし、試料溶液とする。化合物ｄの標準品（カラム精製品:純度既知）約20mgを精密に量り、アセトニトリルに溶かして正確に50mLとし、標準溶液とする。試料及び標準溶液の10μLにつき、化合物（ｄ）の幾何異性体比の確認の操作条件で日本薬局方一般試験法液体クロマトグラフ法により試験を行う。試料及び標準溶液より得られる化合物ｄのピーク面積を求め、下記の式より含量を求める。
化合物ｄの含量(%) = At×Ws×Ｐ/(As×Wt)
At:試料溶液より得られる化合物ｄのピーク面積
As:標準溶液より得られる化合物ｄのピーク面積
Wt:試料秤取量（mg）
Ws:標準品秤取量(mg)
Ｐ:標準品の純度(%)
四級アンモニウム塩が存在すると、反応は促進され、生成比も向上した（run1対run2及びrun14及びrun15）。
水の存在も反応の促進に効果的であった（run2対run15及びrun3及びrun10）。
有機溶媒はエーテル系とニトリル系を組み合わせると（run10,11,12及び15）、それぞれを単独で用いた場合(run4,5,6)やそれ以外の組み合わせ（run7,9）よりも飛躍的に選択性が向上し、収率も良好であった。
クロロホルム−アセトニトリル−水混合溶媒は、エンド:エキソ比は良好であったが、その他の不純物が副生し、収率は中程度であった。
［実施例５］
次に溶媒比（IPE−MeCN−水）の検討を行った。反応条件は実施例４と同様の条件で行った。結果を表４に示すが、溶媒比を変更してもエンド／エキソ比に大きな変化は見られず、様々な溶媒比での反応が可能である。
［実施例６］
次に、溶媒、触媒および塩基を変更して実験を行った。
化合物（ｃ）(0.30g、0.767mmol）を表５に示した溶媒（6.1mL）に溶かし、室温で臭化テトラブチルアンモニウム（0.25g、0.767mmol）、塩基（6.14mmol）、および触媒（0.077mmol）を加え、煮沸還流した。反応混合物を室温まで冷却、ろ過し、10%Na2SO3(4.8mL)とn−ヘキサン（50mL）を加えた後、有機層（３層のうち、上中層）を取った。有機層はさらに１NHCl(6.1mL)、次いで水（20mL×2）で洗浄した後、無水Na2SO４で乾燥、ろ過、減圧濃縮乾固した。残留物をＨＰＬＣ法により分析し、エンド体/エキソ体比及び収率を算出した。結果を表５に示す。溶媒がアセトニトリル−水混液、触媒が塩化パラジウム（ＩＩ）、塩基がトリエチルアミンであるrun8は収率（93%）、エンド体／エキソ体比（29.8:1）とも非常に良好な結果が得られた。なお、エンド体／エキソ体比は、HPLC面積比をピーク強度比（254nm）で補正した値である。
［実施例７］
次に、触媒と塩基を変更して実験を行った。
化合物（ｃ）(0.30g、0.767mmol）をジイソプロピルエーテル−アセトニトリル−水混液（4：3：1, 6.1mL）に溶かし、室温で臭化テトラブチルアンモニウム（0.25g、0.767mmol）、トリエチルアミン（0.85mL、6.14mmol, 8eq.）、又は炭酸カリウム（0.212g、1.53mmol、4eq）、および表５に示した触媒（0.077mmol）を加え、煮沸還流した。反応混合物を室温まで冷却、ろ過し、10%Na2SO3(4.8mL)とn−ヘキサン（50mL）を加えた後、有機層（３層のうち、上中層）を取った。有機層はさらに１N HCl(6.1mL)、次いで水（20mL×2）で洗浄した後、無水Na2SO４で乾燥、ろ過、減圧濃縮乾固した。残留物をＨＰＬＣ法により分析し、エンド体/エキソ体比及び収率を算出した。結果を表６に示す。
塩基にトリエチルアミンを使用すると、エンド体エキソ体比の向上が見られた（表３run15対表６run1）。run5〜8の触媒により選択性が更に向上し、良好な収率で化合物（ｄ）が得られた。
以上より、四級アンモニウム塩存在下、溶媒にエーテル系−水混液またはエーテル系−ニトリル系−水混液を用い、塩基にトリエチルアミン、触媒に塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を用いることにより、文献既知条件である［表５］中の参考例よりも良好なエンド:エキソ比及び収率で化合物（ｄ）が得られる。
［参考例］
化合物（Ｃ）類似化合物の分子内Heck反応に、Wilkinson錯体を用いるとエンド:エキソ比が改善されることが報告されている（Bankston, D.; Fang, F.; Huie, E.; Xie, S., J. Org. Chem. 1999, 64, 3461−3466）。化合物（Ｃ）に対して報告条件の適用（run1）、及びWilkinson錯体の添加量等の反応条件の検討を行ったが、エンド体／エキソ体比及び収率の向上は認められなかった。
以下、上記実施例に使用した試薬の製造方法および分析方法について説明する。
Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−メチルベンジルアミン（BnEO）の合成
方法1） Ｎ−メチルベンジルアミン(39mL, 0.305mol)のTHF(有機合成用, 300mL)溶液にアルゴン雰囲気下、室温でNaH（事前にヘキサン洗浄を行った, 8.78g, 0.305×1.2mol）を添加した。室温で30分間撹拌後、ブロモエチルエチルエーテル（51mL, 0.305×1.5mol）のTHF（有機合成用, 100mL）溶液を滴下し、さらにアルゴン雰囲気下、24時間煮沸還流した。室温まで放冷した後、水（350mL）を注意深く添加し不溶物を溶かし、酢酸エチル（350mL）を加えて抽出した。有機層は更に飽和NaCl（200mL）で洗浄した後、濃縮乾固した。残留分に不溶物が析出した為、ろ去、酢酸エチルで洗いこみ、ろ液を再度濃縮乾固した。残留分を減圧蒸留により精製(1.0〜1.1kpa, 95〜110℃留分を集めた)、無色透明液としてBnEO（49.73g, 0.257mol, 84%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.21(3H, t, J= 7.1Hz, CH3), 2.27(3H, s, CH3), 2.62(2H, t, J= 6.1Hz, CH2), 3.49(2H, quar., J= 7.1Hz, CH2), 3.57(2H, s, CH2), 3.57(2H, t, J= 6.1Hz, CH2), 7.22〜7.34(5H, m, aromatic−H).
IR(液膜)(cm−1): 3028, 2866, 1454, 1111(ether), 737(monosubstituted benzene), 698(monosubstituted benzene).
EI−MS(m/z):193[M]+, 134(100%)
方法2) Ｎ−メチルベンジルアミン（1.0mL, 7.76mmol）のメタノール(特級, 5mL)溶液に室温でブロモエチルエチルエーテル(1.3mL, 7.76×1.3mmol)を加え、18時間煮沸還流した。室温まで放冷した後、濃縮乾固して得た残留物に、水と飽和NaHCO3を加えて塩基性（pH紙）とし、クロロホルム（2回）で抽出した。有機層は無水Na2SO4で乾燥、ろ過次いで濃縮乾固した。残留物を中圧シリカゲルカラム（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製、目的物画分を濃縮乾固し、淡黄色澄明液としてBnEO(0.907g, 4.69mmol, 61%)を得た。
Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−メチルホルムアミド（FEO）の合成
BnEO（43.11g, 0.223mol）のメタノール(特級, 430mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、10％Pd−C(川研ファインケミカル製, M, Dry, 水分1.7％, 2.24g)と蟻酸(43mL, 0.223×5mol)を加え、90分間煮沸還流した。室温まで放冷した後、セライトパッドによりPd−Cをろ去、メタノールで洗いこんだ後、ろ液を濃縮乾固した。残留物にトルエン（430mL）を加え、Dean−Stark管を用いて副生する水を除去しながら、20時間煮沸還流した。室温まで放冷した後、K2CO3（90g, 0.223×3mol）を加え、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ去、トルエンで洗いこんだ後、ろ液を濃縮乾固した。残留物を、ビーグロー分留管（15cm）を用いた減圧蒸留により精製（0.5〜0.7kpa, 78〜80℃留分を集めた）、無色透明液としてFEO（24.36g, 0.186mol, 83%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.18, 1.19(3H, eacht, eachJ= 7.1Hz, CH3), 2.92, 3.04(3H, eachs, CH3), 3.36〜3.57(6H, m, CH2×3), 8.06(1H, s, CHO).
IR(液膜)(cm−1): 2974, 2866, 1678(CHO), 1396, 1119(ether).
EI−MS(m/z):131[M+], 85,72(100%).
Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルベンジルアミン（BnMO）の合成
Ｎ−メチルベンジルアミン(15mL, 0.116mol)、ブロモエチルメチルエーテル(12mL, 0.116×1.1mmol)及び、溶媒にエタノール(200mL)を使用し、BnEOの合成法（方法2）と同様に操作を行い、淡黄色澄明液としてBnMO（12.09g, 67.46mmol, 収率58%）を得た。
[中圧シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製した。]
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.27(3H, s, CH3), 2.61(2H, t, J= 5.9Hz, CH2), 3.34(3H, s, CH3), 3.52(2H, t, J= 5.9Hz, CH2), 3.56(2H, s, CH2), 7.22〜7.33(5H, m, aromatic−H).
IR(液膜)(cm−1): 3028, 2874, 1454, 1119(ether), 737(monosubstituted benzene), 698(monosubstituted benzene).
EI−MS(m/z):179[M]+, 134,91(100%)
Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルホルムアミド（FMO）の合成
BnMO(10.00g, 55.79mmol)を用い、FEOの合成法と同様に操作を行い、無色透明液としてFMO（3.60g, 30.70mmol, 収率55%）を得た。(減圧蒸留による精製は、4.2kpa, 47〜54℃留分を集めた。)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ: 2.86, 2.98(3H, eachs, CH3), 3.00, 3.00(3H, eachs, CH3), 3.34〜3.52(4H, m, CH2CH2), 8.00, 8.01(1H, eachs, CHO).
IR(液膜)(cm−1):2928, 2878, 1674(CHO), 1396, 1119(ether).
EI−MS(m/z):117[M]+, 85, 72(100%)
Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシエチルベンジルアミン（BnEA）の合成
Ｎ−エチルベンジルアミン（15mL, 0.101mol）、ブロモエチルメチルエーテル(0.101×1.2mol)及び、溶媒にエタノール(100mL)を使用し、BnEOの合成法（方法2）と同様に操作を行い、黄橙色澄明液としてBnEA（9.17g, 47.46mmol, 収率47%）を得た。[中圧シリカゲルカラム(n−ヘキサン:酢酸エチル= 3:2)で精製した。]
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.07(3H, t, J= 7.1Hz, CH3), 2.59(2H, quar., J= 7.1Hz, CH2), 2.68(2H, t, J= 6.3Hz, CH2), 3.33(3H, s, CH3), 3.48(2H, t, J= 6.3Hz, CH2), 3.65(2H, s, CH2), 7.22〜7.38(5H, m, aromatic−H).
IR(液膜)(cm−1): 3028, 2970, 2812, 1454, 1123(ether), 733(monosubstituted benzene), 698(monosubstituted benzene).
EI−MS(m/z):193[M]+, 148(100%)
Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシエチルホルムアミド（FEA）の合成
BnEA（5.57g, 28.82mmol）を用い、FEOの合成法と同様に操作を行い、無色透明液としてFEA(2.45g, 18.66mmol, 収率65%)を得た。(減圧蒸留による精製は、0.9〜1.0kpa, 85〜86℃留分を集めた。)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ: 1.14, 1.19(3H, eacht, eachJ= 7.1Hz, CH3), 3.34, 3.35(3H, eachs, CH3), 3.37〜3.55(6H, m, CH2×3), 8.03, 8.10(5H, m, aromatic−H).
IR(液膜)(cm−1): 2936, 2878, 1670(CHO), 1431, 1119(ether).
EI−MS(m/z):131[M]+, 99, 86(100%)
Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルベンジルアミン（BnEE）の合成
Ｎ−エチルベンジルアミン(15mL, 0.101mol)、ブロモエチルエチルエーテル(17mL, 0.101×1.5mol)及び、溶媒にエタノール(100mL)を使用し、BnEOの合成法(方法2)と同様に操作を行い、淡黄色澄明液としてBnEE（12.79g, 61.69mmol, 収率61%）を得た。[中圧シリカゲルカラム(酢酸エチル:n−ヘキサン= 4:1)で精製した。]
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.08(3H, t, J= 7.1Hz, CH3), 1.21(3H, t, J= 7.1Hz, CH3), 2.61(2H, quar., J= 7.1Hz, CH2), 2.71(2H, t, J= 6.6Hz, CH2), 3.49(2H, quar., J= 7.1Hz, CH2), 3.54(2H, t, J= 6.6Hz, CH2), 3.67(2H, s, CH2), 7.24〜7.38(5H, m, aromatic−H).
IR(液膜)(cm−1): 3028, 2970, 1454, 1115(ether), 733(monosubstituted benzene), 698(monosubstituted benzene).
EI−MS(m/z):207[M]+,148(100%)
Ｎ−エトキシエチル−Ｎ−エチルホルムアミド（FEE）の合成
BnEE(10.00g, 48.23mmol)を使用し、FEOの合成法と同様に操作を行い、無色透明液としてFEE(4.80g, 33.03mmol, 収率68%)を得た。（減圧蒸留による精製は、0.8〜0.9kpa, 91〜92℃留分を集めた）
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.13, 1.17, 1.17, 1.19(6H, eacht, J= 7.1Hz, CH3×2), 3.34〜3.56(8H, m, CH2×4), 8.03, 8.09(1H, eachs, CHO).
IR(液膜)(cm−1): 2974, 2870, 1674(CHO), 1431, 1119(ether).
EI−MS(m/z):145[M]+, 99, 86(100%)
Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−メチルホルムアミド（FMM）の合成
Ｎ−メチルホルムアミド（15.00g, 0.254mol）のTHF(有機合成用, 150mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下、NaH（事前にn−ヘキサン洗浄した, 6.71g, 0.254×1.1mol）を添加し、30分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（24.54g, 0.254×1.2mol）のTHF（有機合成用, 20mL）溶液を、アルゴン雰囲気下、氷冷下、滴下した後2時間撹拌、更に室温で3時間撹拌した。氷冷下、反応液中にn−ヘキサン(100mL)を加え、1時間撹拌した後、不溶物をセライトパッドによりろ去した。ろ液を濃縮乾固（40℃, 15mmHg）して得た残留物を、減圧蒸留により精製（1.6kpa, 66〜68℃留分を集めた）し、無色透明液としてFMM（7.90g, 76.61mmol, 30%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.92, 2.98(3H, eachs, CH3), 3.25, 3.29(3H, eachs, CH3), 4.63, 4.77(2H, eachs, CH2), 8.19(1H, s, CHO).
IR(液膜)(cm−1): 2936, 1674(CHO), 1400, 1099(ether).
EI−MS(m/z):103[M]+, 88(100%)
Ｎ−エトキシプロピル−Ｎ−メチルホルムアミド（FEP）の合成
3−エトキシプロピルアミン（25mL, 0.208mol）のトルエン(250mL)溶液に、室温で蟻酸(9.4mL, 0.208×1.2mol)を加え、Dean−Stark管で副生する水を除去しながら、17時間煮沸還流した。室温まで放冷した後、K2CO3(14g, 0.208×0.5mol)を加え、90分間撹拌した。不溶物をろ去し、トルエンで洗い込んだ後、ろ液を濃縮乾固した。残留物を、ビーグロー分留管（15cm）を用いた減圧蒸留により精製(0.6kpa, 114〜115℃留分を集めた)し、無色透明液としてＮ−（3−エトキシプロピル）ホルムアミド（21.79g, 0.166mol, 80%）を得た。
Ｎ−（3−エトキシプロピル）ホルムアミド（10.00g, 76.24mmol）のTHF（有機合成用, 100mL）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下、NaH（事前にn−ヘキサン洗浄した, 2.01g, 76.24×1.1mmol）を加え、30分間撹拌した。反応液にアルゴン雰囲気下、氷冷下、ヨウ化メチル（5.7mL, 76.24×1.2mmol）のTHF(有機合成用, 10mL)溶液を滴下した後、30分間撹拌、更に室温で90分間撹拌した。NaH（n−ヘキサン洗浄物, 0.20g, 76.24×0.1mmol）を再度添加し、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液中にn−ヘキサン(100mL)を加え、1時間撹拌した後、不溶物をセライトパッドによりろ去した。ろ液を濃縮乾固して得た残留物を、減圧蒸留により精製（0.6kpa, 91℃留分を集めた）し、淡黄色澄明液としてFEP（4.17g, 28.68mmol, 38%）を得た。
1H−NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.19, 1.20(3H, eacht, eachJ= 7.1Hz, CH3), 1.78〜2.30(2H, m, CH2), 2.86, 2.96(3H, eachs, CH3), 3.45〜3.50(6H, m, CH2×3), 8.03, 8.09(1H, eachs, CHO).
IR(液膜)(cm−1): 2932, 2862, 1678(CHO), 1397, 1111(ether).
EI−MS(m/z):145[M]+, 116, 101, 72(100%)
本発明の合成方法を用いることにより、短時間で高純度の三環性ケトンを合成することができ、これらを中間体として使用することにより、効率よく実用的にＣＰＴ類を全合成することができる。

Claims (13)

  1. 下記式
    （式中、Ｍｅはメチル基、Ｐｒはプロピル基、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を示す）
    で表されるカンプトテシン類を合成するための三環性ケトン（ｋ）の製造方法であって、
    （１）上記化合物（ａ）と、下記式（Ｉ）
    （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して炭素数１または２のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である）
    で表される化合物と、リチオ化試薬とを混合し、次いでヨウ素化試薬を混合して化合物（ｂ）を得る工程を具備することを特徴とする、三環性ケトン（ｋ）の製造方法。
  2. さらに、（２）塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）から選択される少なくとも１種のパラジウム触媒、化合物（ｃ）、塩基、四級アンモニウム塩を溶媒中で混合し、攪拌して化合物（ｄ）を得る工程、
    を具備することを特徴とする、請求項１に記載の三環性ケトン（ｋ）の製造方法。
  3. （１）の工程において、式（Ｉ）で表される化合物として同式中のｎが２である化合物が用いられる、請求項１または２に記載の三環性ケトン（ｋ）の製造方法。
  4. （１）の工程において、リチオ化試薬がｎ−ブチルリチウムである、請求項１〜３のいずれかに記載の三環性ケトン（ｋ）の製造方法。
  5. （２）の工程において、溶媒が含水溶媒である、請求項２〜４のいずれかに記載の三環性ケトン（ｋ）の製造方法。
  6. （２）の工程において、溶媒がニトリル系有機溶媒および水の混合溶媒である、請求項２〜５のいずれかに記載の三環性ケトン（ｋ）の製造方法。
  7. （２）の工程において、溶媒がエーテル系有機溶媒、ニトリル系有機溶媒および水の混合溶媒である、請求項２〜６のいずれかに記載の三環性ケトン（ｋ）の製造方法。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の方法により三環性ケトン（ｋ）を得ること、そして得られた三環性ケトンと２’−アミノ−５’−ヒドロキシプロピオフェノンとを反応させることを含む、カンプトテシン類の合成方法。
  9. 下記式
    （式中、Ｒ １ はハロゲン、水素原子またはトリメチルシリル基である）
    で表される化合物、２−メトキシ−５−（トリメチルシリル）ピリジン、５−クロロ−２−メトキシピリジンおよび５−アルキル−２−メトキシピリジンから選択されるメトキシピリジン誘導体に、下記式（Ｉ）
    （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して炭素数１または２のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である）
    で表される化合物（アルコキシアルキルホルムアミド）を反応させてなる、ホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法。
  10. 式（Ｉ）で表される化合物として、同式中のｎが２である化合物が用いられる、請求項９に記載のホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法。
  11. ｎ−ブチルリチウム存在下で行う、請求項９又は１０に記載のホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法。
  12. 式（ＩＩ）
    （式中、Ｒはハロゲン、水素原子またはトリメチルシリル基であり、Ｒ’はハロゲン、アルキル、トリメチルシリルまたはチオアルキル基である）
    で表される化合物の製造方法であって、請求項９〜１１のいずれかに記載の製造方法により導入されたホルミル基のオルト位を求電子剤により置換してなる、前記ホルミル化されたメトキシピリジン誘導体を製造する方法。
  13. 下記式（Ｉ）
    （式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して炭素数１または２のアルキルであり、ｎは１〜３の整数である、但しｎが１でＲおよびＲ’が共にメチル、ＲがメチルおよびＲ’がエチル、ｎが２でＲおよびＲ’が共にエチルであるものを除く）
    で表されるアルコキシアルキルホルムアミド。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102229614B (zh) * 2011-07-27 2013-08-21 河南东泰制药有限公司 9-氨基喜树碱的合成制备方法
CN112552307B (zh) * 2020-12-20 2022-11-08 上海彩迩文生化科技有限公司 一种三环内酯c20位羟基化的制备方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07101956A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法
WO1996031513A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Pharmacia & Upjohn Company Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (cpt-11) and related compounds
JPH1072467A (ja) * 1995-08-02 1998-03-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd カンプトテシン誘導体
WO2001049291A1 (en) * 1999-12-29 2001-07-12 Research Triangle Institute 10,11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase i inhibition
WO2002066416A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Method of synthesizing camptothecin-relating compounds
WO2003089413A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Pharmacia Corporation Pharmacia corporation
WO2004073601A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
US20040266803A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Research Triangle Insitute 7-Substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same
JP2008529993A (ja) * 2005-02-07 2008-08-07 フェルミオン オサケ ユキチュア ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3687954A (en) * 1963-05-27 1972-08-29 Exxon Research Engineering Co Certain difluoramino compounds
US3957764A (en) * 1969-11-11 1976-05-18 Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab 6-aminopenicillanic acid derivatives
BE758782A (fr) 1969-11-11 1971-05-10 Leo Pharm Prod Ltd Nouveaux derives d'acide 6-amidino penicillanique leur procede de preparation et leurs applications comme antibiotiques
US5491237A (en) * 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
JPH11279104A (ja) * 1998-03-30 1999-10-12 Soda Aromatic Co Ltd 芳香族アルデヒドの製造法
DE10057888A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Basf Ag Herstellung von Butantetracarbonsäurederivaten mittels gekoppelter Elektrosynthese

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07101956A (ja) * 1993-10-05 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法
WO1996031513A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Pharmacia & Upjohn Company Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (cpt-11) and related compounds
JPH1072467A (ja) * 1995-08-02 1998-03-17 Tanabe Seiyaku Co Ltd カンプトテシン誘導体
WO2001049291A1 (en) * 1999-12-29 2001-07-12 Research Triangle Institute 10,11-difluoromethylenedioxycamptothecin compounds with topoisomerase i inhibition
WO2002066416A1 (en) * 2001-02-21 2002-08-29 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Method of synthesizing camptothecin-relating compounds
WO2003089413A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Pharmacia Corporation Pharmacia corporation
WO2004073601A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
US20040266803A1 (en) * 2003-06-27 2004-12-30 Research Triangle Insitute 7-Substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same
JP2008529993A (ja) * 2005-02-07 2008-08-07 フェルミオン オサケ ユキチュア ７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシンの製造方法

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