ES2310815T3 - Sintesis estereoselectiva de ciertos alcoholes trifluorometil-sustituidos. - Google Patents
Sintesis estereoselectiva de ciertos alcoholes trifluorometil-sustituidos. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde R 1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R 1 es independientemente alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo C1-C5, alqueniloxilo C2-C5, alquiniloxilo C2-C5, ariloxilo, alcanoiloxilo C1-C5, alcanoilo C1-C5, aroilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo o alquiltio C1-C5, en donde cada grupo sustituyente de R 1 está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos sustituyentes elegidos entre metilo, metoxilo, fluoro, cloro o alcoxilo; R 2 y R 3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C2-C5, o R 2 y R 3 junto con el átomo de carbono al que están comúnmente unidos forman un anillo cicloalquil espiro C3-C8; R 4 es alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5 o alquinilo C2-C5, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde cada grupo sustituyente de R 4 es independientemente alquilo C1-C3, hidroxilo, halógeno, amino, u oxo; y R 5 es la fracción (Ver fórmula) en donde A es el punto de unión a R 4 W, X, Y, o Z es N o CH y por lo menos uno de W, X, Y, o Z es N, R 6 es H, alquilo, o arilo, y R 5 está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en donde...
Description
Síntesis estereoselectiva de ciertos alcoholes
trifluorometil-sustituidos.
El presente invento se refiere a síntesis
estereoselectiva de ciertos alcoholes
trifluorometil-sustituidos.
Los alcoholes
trifluorometil-sustituidos de fórmula (I) se han
descrito como ligandos que enlazan el receptor glucorticoide. Estos
compuestos son efectivos como terapéuticos en el tratamiento de una
serie de enfermedades moduladas por función receptora
glucocorticoide, incluyendo trastornos inflamatorios, autoinmunes y
alérgicos. Ejemplos de estos compuestos se describen en las
publicaciones de patente estadounidenses núms. 2003/0232823,
2004/0029932 y 2004/0023999, que se incorporan cada una como
referencia en su totalidad y se denominan a continuación
"solicitudes de patente de alcohol
trifluorometil-sustituido".
Es bien conocido en el arte que enantiómeros de
un compuesto particular pueden tener diferentes propiedades
biológicas incluyendo eficacia, toxicidad y propiedades
farmacocinéticas. Así pues, es con frecuencia deseable administrar
un enantiómero de un compuesto terapéutico racémico.
Los métodos sintéticos descritos en las
solicitudes de patentes antes citadas describen la síntesis de
productos racémicos. La separación e de enantiómeros se llevó a
cabo mediante HPLC quiral y puede llevarse a cabo con otras formas
convencionales de separación de enantiómeros. No obstante, el HPLC
quiral y otro método de separación de enantiómeros son generalmente
inapropiados para preparación a gran escala de un enantiómero
simple. Así pues sería deseable una síntesis estereoselectiva para
la preparación de estos compuestos.
El presente invento describe una síntesis
estereoselectiva de ciertos compuestos de fórmula G. Una etapa
clave implica una nueva reacción de éster a azaindol. No existen
ejemplos de una formación de azoindol directa a partir de grupos
éster en la literatura química.
El presente invento se refiere a un
procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de
fórmula G
en
donde
- R^{1}
- es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{1} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{5}, alqueniloxilo C_{2}-C_{5}, alquiniloxilo C_{2}-C_{5}, ariloxilo, alcanoiloxilo C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo o alquiltio C_{1}-C_{5},
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{1} está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos sustituyentes elegidos entre metilo, metoxilo, fluoro, cloro o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{2}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de carbono al que están comúnmente unidos forman un anillo
cicloalquil espiro
C_{3}-C_{8};
- R^{4}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxilo, halógeno, amino, u oxo; y
- R^{5}
- es la fracción
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde A es el punto de unión a R^{4}
- \quad
- W, X, Y, o Z es N o CH y por lo menos uno de W, X, Y,
- \quad
- o Z es N,
- R^{6}
- es H, alquilo, o arilo, y R^{5} está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{5} es independientemente, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{5}, alqueniloxilo C_{2}-C_{5}, alquiniloxilo C_{2}-C_{5}, ariloxilo, acilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, alcanoiloxilo C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo C_{1}-C_{5}, dialquilaminocarboniloxilo C_{1}-C_{5}, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{5}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5}, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, dialquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di sustituido independientemente por alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5} en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{5} está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxilo C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
\vskip1.000000\baselineskip
(a) hacer reaccionar un material de partida de
fórmula A con un primer agente de grupo protector
PG-Y en donde Y es un grupo de partida, en un
disolvente apropiado, seguido de adición de un reactivo acetilante y
una base apropiada para preparar un intermedio protegido de fórmula
B
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) hacer reaccionar el intermedio protegido de
fórmula B con una cetona trifluorometil sustituida de fórmula C en
presencia de una base apropiada en un disolvente apropiado para
obtener un compuesto de fórmula D
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula D
con un alcóxido de metal apropiado,
(R^{A}-O)_{\mu}M, en donde R^{A} es un
grupo alquilo o arilo, M es un átomo de metal apropiado, y \mu es
un número entero, en un disolvente apropiado seguido de reacción del
alcohol terciario con un segundo agente de grupo protector
PG'-Y', en donde Y' es un grupo de partida, para
obtener el éster de fórmula E
o
bien
(c') hidrolizar el compuesto de fórmula D
seguido de esterificación de dicho ácido libre con un alcohol
apropiado, R^{B}-OH, en donde R^{B} es un grupo
de alquilo o arilo, y protección del alcohol terciario como en (c)
para proporcionar el éster de fórmula E
y
(d) hacer reaccionar el éster de fórmula E con
un compuesto de fórmula F, en donde W, X, Y o Z es N o CH, por lo
menos uno de W, X, Y, o Z es N y R^{6} es H, alquilo o arilo en
presencia de una base apropiada, en un disolvente apropiado para
obtener un compuesto de fórmula G
En un aspecto del invento el disolvente
apropiado de la etapa (a) es dimetil éter, dietil éter, dipropil
éter, diisopropil éter, dibutil éter, tetrahidrofurano (THF),
dimetil éter de etilenglicol (DME), éter ter-butil metílico
(MTBE), o una mezcla respectiva, de preferencia tetrahidrofurano. En
otro aspecto del invento la base apropiada para la etapa (a) se
elige entre trialquilaminas tal como trietilamina (TEA) y
diisopropiletil amina, bases de piridina tal como piridina y
4-dimetilaminopiridina (DMAP), y bases inorgánicas
tal como Na_{2}CO_{3} y NaOH, de preferencia TEA. En otro
aspecto del invento, en el primer agente de grupo protector
PG-Y de tapa (a), el primer grupo protector PG se
elige entre grupos de arilo o alquil sulfonilo tal como tosilo o
mesilo, mesitilo, de preferencia tosilo y el primer grupo de
partida Y se elige entre Cl, Br, I, MsO, TsO y TfO, de preferencia
Cl. En otro aspecto del invento el reactivo acetilante apropiado
para la etapa (a) es anhídrido acético o cloruro de acetilo, de
preferencia anhídrido acético.
En otro aspecto del invento el disolvente
apropiado de la etapa (b) es dietil éter, dipropil éter, diisopropil
éter, dibutil éter, tetrahidrofurano (THF), dimetil éter de
etilenglicol (DME), éter ter-butil metílico (MTBE),
tolueno, hexano, heptano o una mezcla respectiva, de preferencia
tetrahidrofurano. En otro aspecto del invento la base apropiada
para la etapa (b) es hexametildisilazida de litio (LiHMDS),
hexametildisilazida sódica (NaHMDS), hexametildisilazida potásica
(KHMDS), LDA, LiH, NaH, KH, trialquilamina/R_{2}BOTf
(dialquilboril trifluoroemtansulfonato), trialquilamina/TiCl_{4}
o trialquilamina/TiCl_{2}(OiPr)_{2}, incluyendo
opcionalmente aditivos tal como espareteina, MgBr_{2},
TiCl_{4}, o ZnCl_{2}, de preferencia LiHMDS.
En todavía otro aspecto del invento la M del
alcóxido de metal apropiado de la etapa (c) es litio, sodio,
potasio, rubidio, o cesio, y \mu es 1. En otro aspecto del
invento, la M del alcóxido de metal apropiado de la etapa (c) se
elige entre magnesio, calcio, o bario y \mu es 2. En otro aspecto
del invento, R^{A} del alcóxido de metal apropiado de la etapa
(c) es un grupo alquilo o arilo. En otro aspecto del invento el
alcóxido de metal apropiado de la etapa (c) es un alcóxido de metal
alcalino, de preferencia metóxido sódico. En otro aspecto del
invento el disolvente apropiado de la etapa (c) es tetrahidrofurano
(THF), metanol, etanol, agua, DME, MTBE, alcohol isopropílico
(IPA), dimetil éter, dipropil éter, diisopropil éter, o una mezcla
respectiva, de preferencia metanol.
En otro aspecto del invento la hidrólisis de la
etapa (c') se lleva a cabo con un hidróxido de metal alcalino,
hidrólisis de transferencia de fase o hidrólisis ácida en un
disolvente apropiado seleccionado entre tetrahidrofurano (THF),
metanol, etanol, agua, DME, MTBE, IPA, éter dimetílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, o una mezcla respectiva, de
preferencia MeOH. En otro aspecto del invento la esterificación de
la etapa (c') se lleva a cabo mediante tratamiento del ácido libre
con metanol en presencia de un catalizador ácido. En otro aspecto
del invento, en el segundo agente de grupo protector
PG'-Y' de la etapa (c) o (c'), el segundo grupo
protector PG' es un grupo de trialquilsililo, alquil éter inferior
(por ejemplo metoximetil éter (MOM éter)), grupo de alquilo
inferior, o internamente protegido como una
\beta-lactona con el grupo carboxilo terminal, y
el segundo grupo partiente Y' es Cl, Br, I, MsO, TsO y TfO, de
preferencia Cl.
En otro aspecto del invento el disolvente
apropiado de la etapa (d) es THF, DME, éter dietílico, éter
dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, MTBE, tolueno,
benceno, xileno, hexano, pentano, heptano, cloruro de metileno, o
una mezcla respectiva y es de preferencia THF. En otro aspecto del
invento la base apropiada de la etapa (d) es n-BuLi,
sec.BuLi o ter-BuLi, opcionalmente incluyendo aditivos
tal como N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA),
\beta-dialquilaminoalcoholes, esparteina, o
poliéteres, de preferencia sec-BuLi.
En otro aspecto del invento el compuesto de la
fórmula F es
3-amino-4-picolina,
4-amino-3-picolina,
2-amino-3-picolina,
o
3-amino-2-picolina,
cada uno opcionalmente sustituido en el anilo o grupo metilo con un
sustituyente compatible con alquil litio, de preferencia
3-amino-4-picolina.
Si bien ciertas modalidades específicas del
invento, incluyendo condiciones de reacción específicas,
disolventes, grupos protectores, y otros reagentes y reactivos se
describen antes en varios aspectos detallados del invento, debe
entenderse que ninguna limitación particular a estas modalidades
específicas o aspectos debe limitar el invento en su sentido mas
amplio. Así pues, el invento debe entenderse que no incluye ninguno,
alguno o todos estos varios aspectos en varias combinaciones.
A los términos no específicamente definidos aquí
debe dárseles el significado que se le daría por un experto en el
arte a la luz de la descripción y el contexto. Como se utiliza en la
descripción y reivindicaciones anexas, no obstante, a menos que se
indique lo contrario, los términos que siguen tienen el significado
indicado y las convenciones que siguen se adhieren.
En los grupos, radicales, o fracciones definidas
a continuación el número de átomos de carbono se especifica
frecuentemente después del grupo, por ejemplo alquilo
C_{1}-C_{10} significa un grupo alquilo o
radical que tiene 1 a 10 átomos de carbono. El término
"inferior" aplicado a cualquier grupo conteniendo carbono
significa un grupo que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, según
sea apropiado para el grupo (o sea, un grupo cíclico debe tener por
lo menos 3 átomos para constituir un anillo). En general, por grupos
que comprenden dos o mas subgrupos, el grupo citado últimamente es
el punto de unión al radical, por ejemplo "alquilarilo"
significa un radical monovalente de la fórmula
Alq-Ar-, mientras que "arilalquilo" significa
un radical monovalente de la fórmula Ar-Alq- (en
donde Alq es un grupo alquilo y Ar es un grupo arilo. Además, el uso
de un término que designa un radical monovalente en donde un
radical divalente es apropiado debe entenderse para designar el
radical divalente respectivo y vice versa. A menos que se
indique de otro modo las definiciones convencionales de términos de
control y valencias atómicas estables convencionales se presumen y
obtienen en todas las fórmulas y grupos.
Los términos "alquilo" o "grupo
alquilo" significa un radical monovalente hidrocarbúrico
alifático saturado de cadena lineal. Este término se ejemplifica
por grupos tal como metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo (isopropilo), n-butilo,
n-pentilo, 1,1-dimetiletilo
(ter-butilo), y similares. Puede abreviarse
"Alq".
Los términos "alquenilo" o "grupo
alquenilo" significa un radical monovalente hidrocarbúrico
alifático de cadena ramificada o lineal conteniendo por lo menos un
doble enlace carbono-carbono. Este término se
ejemplifica por grupos tales como etenilo, propenilo,
n-butenilo, isobutenilo,
3-metilbuti-2-enilo,
n-pentenilo, heptenilo, octenilo, decenilo y similares.
Los términos "alquileno" o "grupo
alquileno" significa un radical divalente hidrocarbúrico
alifático saturado de cadena ramificada o lineal que tiene el
número especificado de átomos de carbono. Este término se
ejemplifica por grupos tales como metileno, etileno, propenilo,
n-butenilo, isobutenilo y similares, pudiendo denotarse
alternativamente y de forma equivalente aquí como -(alquilo)-.
Los términos "alquenileno" o "grupo
alquenileno" significa un radical divalente hidrocarbúrico
alifático de cadena ramificada o lineal que tiene el número
especificado de átomos de carbono y por lo menos un doble enlace
carbono-carbono. Este término se ejemplifica por
grupos tales como metileno, etenileno, propenileno,
n-butenileno, y similares, pudiendo denotarse
alternativamente y de forma equivalente aquí como
-(alquilenilo)-.
Los términos "alquinileno" o "grupo
alquinileno" significa un radical divalente hidrocarbúrico
alifático de cadena ramificada o lineal que contiene por lo menos
un triple enlace carbono-carbono. Este término se
ejemplifica por grupos tales como metileno, etinileno, propinileno,
n-butinileno, 2-butilideno,
3-metilbutinileno, n-pentinileno,
heptinileno, octinileno, decinileno y similares, pudiendo denotarse
alternativamente y de forma equivalente aquí como
-(alquinilo)-.
Los términos "alcoxilo" o "grupo
alcoxilo" significan un radical monovalente de la fórmula AlqO-,
en donde Alq es un grupo alquilo. Este término se ejemplifica por
grupos tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo,
butoxilo, sec-butoxilo, ter-butoxilo, pentoxilo y
similares.
Los términos "ariloxilo", "grupo
ariloxilo", significan un radical monovalente de la fórmula ArO-
en donde Ar es arilo. Este término se ejemplifica por grupos tales
como fenoxilo, naftoxilo y similares.
Los términos "alquilcarbonilo", "grupo
alquilcarbonilo", "alcanoilo", o "grupo alcanoilo"
significan un radical monovalente de la fórmula AlqC(O)-, en
donde Alq es alquilo o hidrógeno.
Los términos "arilcarbonilo", "grupo
arilcarbonilo", "aroilo" o "grupo aroilo" significan un
radical monovalente de la fórmula ArC(O)-, en donde Ar es
arilo.
Los términos "acilo" o "grupo acilo"
significan un radical monovalente de la fórmula RC(O)-, en
donde R es un sustituyente elegido entre hidrógeno o un
sustituyente orgánico. Ejemplos de sustituyentes incluyen alquilo,
arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterolciclilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo y similares. Como tales los términos comprenden
grupos alquilcarbonilo y grupos arilcarbonilo.
Los términos "acilamino" o "grupo
acilamino" significan un radical monovalente de la fórmula
RC(O)N(R)-, en donde cada R es un sustituyente
elegido entre hidrógeno o un grupo sustituyente.
Los términos "alcoxicarbonilo" o "grupo
alcoxicarbonilo" significan un radical monovalente de la fórmula
AlqO-C(O)-, en donde Alq es alquilo. Ejemplos
de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
ter-butiloxicarbonilo y similares.
Los términos "alquilaminocarboniloxilo" o
"grupo alquilaminocarboniloxilo" significan un radical
monovalente de la fórmula R_{2}NC(O)O-, en donde
cada R es independientemente hidrógeno o alquilo inferior.
El término "alcoxicarbonilamino" o "grupo
alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente de la
fórmula ROC(O)NH-, en donde R es alquilo
inferior.
Los términos "alquilcarbonilamino" o
"grupo alquilcarbonilamino" o "alcanoilamino" o "grupos
alcanoilamino" significan un radical monovalente de la fórmula
AlqC(O)NH-, en donde Alq es alquilo. Ejemplos de
grupos alquilcarbonilamino incluyen acetamido
(CH_{3}C(O)NH-).
Los términos "alquilaminocarboniloxilo" o
"grupo alquilaminocarboniloxilo" significan un radical
monovalente de la fórmula AlqNHC(O)O-, en donde Alq
es alquilo.
Los términos "amino" o "grupo amino"
significan un grupo -NH_{2}.
Los términos "alquilamino" o "grupo
alquilamino" significan un radical monovalente de la fórmula
(alq)NH-, en donde Alq es alquilo. Ejemplos de grupos
alquilamino incluyen metilamino, etilamino, propilamino, butilamino,
ter-butilamino, y similares.
Los términos "dialquilamino" o "grupo
dialquilamino" significan un radical monovalente de la fórmula
(Alq)(Alq)N-, en donde cada Alq es independientemente
alquilo. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen dimetilamino,
metiletilamino, dietilamino, dipropilamino, etilpropilamino y
similares.
Los términos "amino sustituido" o "grupo
amino sustituido" significan un radical monovalente de la fórmula
-NR_{2}, en donde R es independientemente un sustituyente elegido
entre hidrógeno o los sustituyentes especificados (pero en donde
ambos Rs no pueden ser hidrógeno). Ejemplos de sustituyentes
incluyen arilo, alcanoilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y similares.
Los términos "alcoxicarbonilamino" o
"grupo alcoxicarbonilamino" significan un radical monovalente
de la fórmula AlqOC(O)NH-, en donde Alq es
alquilo.
Los términos "ureido" o "grupo ureido"
significan un radical monovalente de la fórmula
R_{2}NC(O)NH-, en donde cada R es independientemente
hidrógeno o alquilo.
Los términos "halógeno" o "grupo
halógeno" significan un grupo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "halo" significa uno o mas
átomos de hidrógeno del grupo están sustituidos por grupos
halógeno.
Los términos "alquiltio" o "grupo
alquiltio" significan un radical monovalente de la fórmula AlqS-,
en donde Alq es alquilo. Grupos ejemplificativos incluyen metiltio,
etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio y similares.
Los términos "sulfonilo" o "grupo
sulfonilo" significan un radical divalente de la fórmula
SO_{2}.
Los términos "carbociclo" o "grupo
carbociclo" significan un radical monovalente o divalente
monocíclico o policíclico de 3 a 15 miembros alifático o radical
divalente constituido únicamente por átomos de carbono e hidrógeno
que puede comprender uno o mas anillo(s) fusionados o
puenteados, de preferencia un anillo bicíclico de 5 a 7 miembros
monocíclico o de 7 a 10 miembros bicíclico. A menos que se indique
de otro modo el carbocilo puede unirse a cualquier átomo de carbono
que resulte en una estructura estable y, de estar sustituido, puede
sustituirse en cualquier átomo de carbono apropiado que resulte en
una estructura estable. El término comprende cicloalquilo
(incluyendo espiro cicloalquilo), cicloalquileno, cicloalquenilo,
cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno, y
similares.
Los términos "cicloalquilo" o "grupo
cicloalquilo" significan un radical monovalente monocíclico o
policíclico alifático saturado de 3 a 15 miembros constituido
solamente por átomos de carbono e hidrógeno que pueden comprender
uno o mas anillo(s) fusionados o puenteados, de preferencia
un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 1 a 10
miembros. A menos que se indique de otro modo el anillo de
cicloalquilo puede unirse a cualquier átomos de carbono que resulte
en una estructura estable y, de estar sustituido, puede sustituirse
en cualquier átomo de carbono apropiado que resulte en una
estructura estable. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornanilo, adamantilo,
tetrahidronaftilo (teralina), 1-decalinilo,
biciclo[2.2.2]-octanilo,
1-metilciclopropiilo,
2-metilciclopentilo,
2-metilciclooctilo y similares.
Los términos "arilo" o "grupo arilo"
significa un radical monovalente o divalente carbocíclico aromático
de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un simple anillo (por
ejemplo fenilo o fenileno) o anillos condensados múltiples (por
ejemplo naftilo o antranilo). A menos que se indique de otro modo el
anillo de arilo puede unirse a cualquier átomo de carbono apropiado
que resulte en una estructura estable y, de estar sustituido, puede
sustituirse en cualquier átomo de carbono apropiado que resulte en
una estructura estable. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo,
naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, difenilo y
similares. Puede abreviarse "Ar".
Los términos "heteroarilo" o "grupo
heteroarilo" significan un radical monovalente o divalente
monocíclico o policíclico de 5 a 14 miembros aromático estable que
puede comprender uno o mas anillos fusionados o puenteados, de
preferencia un radical bicíclico de 5 a 7 miembros monocíclico o de
7 a 10 miembros bicíclico, que tiene de uno a cuatro heteroátomos
en el (los) anillo(s) elegidos entre nitrógeno, oxígeno, y
azufre, en donde cualquier heteroátomo de azufre puede estar
opcionalmente oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede
estar opcionalmente oxidado o estar cuaternizado. A menos que se
indique de otro modo el anillo heteroarilo puede estar unido a
cualquier heteroátomo o átomo de carbono apropiado que resulte en
una estructura estable y, de estar sustituido, puede estar
sustituido en cualquier heteroátomo apropiado o átomo de carbono que
resulte en una estructura estable. Ejemplos de heteroarilos
preferidos incluyen, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazoililo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, triazoililo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo,
piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, indolizinilo,
azaindolinzinilo, indolilo, azaindoloilo, diazaindolilo,
dihidroindolilo, dihidroazaindolilo, isoindolilo, azaisoindolilo,
benzofuranilo, furanopirindinilo, puranopirimidinilo,
furanopiracinilo, furanopiridacinilo, dihidrobenzofuranilo,
dihidrofuranopiridinilo, dihidrofuranopirimidinilo,
benzodiaxolanilo, benzotienilo, tianopiridinilo, tienopirimidinilo,
tienopiracinilo, tienopiridacinilo, dihidrobenzotienilo,
dihidrotienopiridinilo, dihidrotienopirimidinilo, indazolilo,
azaindazolilo, diazaindazolilo, benzimidazolilo, imidazopirinilo,
benzotiazolilo, tiazolopiridinilo, tiazolopirimidinilo,
benzoxazolilo, oxazolopirinilo, oxazoloipirimidinilo,
bencisoxazolilo, purinilo, cromanilo, azacromanilo, quinolizinilo,
quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo,
isoquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
cinnolinilo, azacinolinilo, ftalazinilo, azaftalacinilo,
quinazolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, azaquinoxalinilo,
naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, tretrahidronaftiridinilo,
pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenacinilo, fenotiacinilo y
fenoxazinilo y similares.
Los términos "heterociclo", grupo
heterociclo, "heterociclilo" o "grupo heterociclilo"
significan un anillo monovalente o divalente monocíclico o
policíclico de 5 a 14 miembros no aromático estable, que puede
comprender uno o mas anillo(s) fusionado(s) o
puenteado(s), de preferencia un anillo bicíclico de 5 a 7
miembros monocíclico o de 7 a 10 miembros bicíclico, que tiene de
uno a tres heteroátomos en el (los) anillo(s)
independientemente elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en
donde cualquier heteroátomo de azufre puede estar opcionalmente
oxidado y cualquier heteroátomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente oxidado o cuaternizado. A menos que se indique de
otro modo el anillo heterociclilo puede estar unido en cualquier
heteroátomo apropiado o átomo de carbono que resulte en una
estructura estable y, de estar sustituido, puede estar sustituido en
cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una
estructura estable. Ejemplos y heterociclos preferidos incluyen
pirrolinilo, pirrolidinilo, priazolinilo, pirazolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo,
hexahidropirimidinilo, hexahidropiridacinilo y similares.
El término "compuestos del invento" y
expresiones equivalentes se entiende que abarcan compuestos de la
fórmula G como aquí se describe, incluyendo los tautómeros, las
sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, y
los solvatos e hidratos respectivos, en donde el contexto así lo
permite. Los compuestos de la fórmula G pueden existir también en
forma de profármacos. En general y de preferencia, los compuestos
del invento y las formulas que designan los compuestos del invento
se entiende que incluyen solo los compuestos respectivos estables y
excluyen compuestos inestables, aún si un compuesto inestable puede
ser considerado estar literalmente abarcado por la fórmula del
compuesto. De modo análogo referencia a intermedios, estén o no se
por si reivindicados, se entiende que abarcan sus sales y solvatos,
en donde el contexto así lo permite. Con el objeto de claridad,
casos particulares cuando el contexto así lo permite se indican en
ocasiones en el texto, pero estos casos son puramente ilustrativos
y no tienen por objeto excluir otros casos cuando el contexto así
lo permite.
El término "grupo partiente" significa un
grupo con el significado convencionalmente asociado con este en la
química orgánica sintética, o sea, un átomo o grupo desplazable bajo
condiciones de reacción de sustitución. Ejemplos de grupos
partientes incluyen, pero sin limitación, halógeno, alcanol- o
arilensulfoniloxilo, tal como metan-sulfoniloxilo,
etansulfoniloxilo, tiometilo, bencensul-foniloxilo,
tosiloxilo y tieniloxilo, dihalofosfinoloxilo, opcionalmente
benciloxilo, isopropiloxilo, aciloxilo sustituido y similares.
El término "disolvente" o "disolvente
apropiado" significa un disolvente o mezcla de disolventes que es
sustancialmente inerte bajo las condiciones de la reacción que se
describe en conexión con estos, incluyendo, por ejemplo, éter
dimetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico,
éter dibutílico, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de
etilenglicol (DME), metil éter ter-butílcio (MTBE),
bencenolo, tolueno, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de
metileno, dicloroetano, acetato de etilo, acetona metil etil
cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
ter-butanol, dioxano, piridina, y similares, o sus
mezclas. A menos que se indique lo contrario, los disolventes
utilizados en las reacciones del presente invento son disolventes
sustancialmente inertes.
El término "grupo protector" significa un
grupo químico que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un
compuesto multifuncional de modo que una reacción química pueda
llevarse a cabo de modo selectivo en otro sitio reactivo no
protegido en el significado convencionalmente asociado en la química
sintética. Ciertas etapas sintéticas del invento se refieren a
grupos protectores para bloquear átomos reactivos, por ejemplo,
átomos de nitrógeno o hidrógeno presentes en los reactivos. Por
ejemplo, un grupo protector amínico o grupo protector de nitrógeno
es un grupo orgánico que tiene por objeto proteger el átomo de
nitrógeno contra reacciones indeseables durante procedimientos
sintéticos. Ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen,
pero sin limitación, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo (Bn),
benciloxicarbonilo (carbobenciloxilo, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
ter-butoxicarbonilo (BOC), y similares. De modo
análogo un grupo protector hidroxi es un grupo orgánico destinado a
proteger el átomo de oxígeno de un grupo hidroxilo frente a
reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Ejemplos
de grupos protectores hidroxi incluyen, pero sin limitación a
bencilo, grupos sililo, tetrahidropiranilo, ésteres y similares. Un
experto en el arte, basado en la presente descripción, conocerá
como elegir un grupo protector apropiado par la fácil separación y
para la capacidad de resistir las reacciones subsiguientes. Ciertos
grupos protectores se describen, por ejemplo, en J.F.W. McOmie
(ed.), Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press,
l973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis (3ª Ed).), John Wiley & Sons, 1999; y P.J.
Kocienski, Protcting Groups (2ª Ed.) Theime Medical Pub.,
2000, cada uno de los cuales se incorpora por referencia en su
totalidad. Grupos protectores pueden separarse en una etapa
subsiguiente conveniente utilizando métodos conocidos en el arte o
con condiciones de administración metabólicas u otras in
vivo.
El termino "agente de grupo protector"
significa condiciones de reacción o un reactivo que suministre un
grupo protector deseado al sustrato.
Los términos "opcional" u
"opcionalmente" significa que el evento subsiguientemente
descrito o circunstancias pueden ocurrir o no, y que la descripción
incluye casos en donde el evento o circunstancias ocurren y casos
en donde no ocurren. Por ejemplo, "arilo opcionalmente
sustituido" significa que el radical arilo puede o no estar
sustituido y que la descripción incluye ambos radicales de arilo
sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución.
\newpage
Los términos "compuesto estable" o
"estructura estable" significa un compuesto que es
suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grupo
útil de pureza a partir de una mezcla reaccional, y formulación en
un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un
compuesto que tuviese una "valencia libre" o es un carbanión
no es un compuesto contemplado por el invento.
El término "sustituido" significa que
cualquiera de uno o mas hidrógenos en un átomo de un grupo o
fracción, ya sea específicamente designado o no, está sustituido
por una selección del grupo indicado de sustituyentes, con la
condición de que la valencia normal del átomo no se exceda y que la
sustitución resulte en un compuesto estable. En caso que un enlace
a un sustituyente se muestre que cruza el enlace que conecta dos
átomos en un anillo, entonces este sustituyente puede estar
enlazado a cualquier átomo del anillo. Cuando un sustituyente se
relaciona sin indicar el átomo vía al cual este sustituyente está
enlazado al resto del compuesto, entonces este sustituyente puede
enlazarse vía cualquier átomo en este sustituyente. Por ejemplo,
cuando el sustituyente es piperacinilo, piperidinilo, o
tetrazolilo, a menos que se indique de otro modo, este grupo de
piperacinilo, piperidinilo o tetrazolilo puede enlazarse al resto
del compuesto del invento vía cualquier átomo de este grupo de
piperacinilo, piperidinilo o tetrazoililo. En general, cuando
cualquier sustituyente o grupo tiene lugar mas de una vez en
cualquier constituyente o compuesto, su definición en cada caso es
independiente de su definición en cada otra ocurrencia. Así pues,
por ejemplo, si un grupo se representa sustituido con 0 a 2
R^{5}, entonces este grupo está opcionalmente sustituido con hasta
dos grupos R^{5} y R^{5} en cada ocurrencia se elige
independientemente de la lista definida de posible R^{5}. Estas
combinaciones de sustituyentes y/o variables, no obstante, son
permisibles solo si estas combinaciones resultan en compuestos
estables.
En una modalidad específica el término
"alrededor" o "aproximadamente" significa dentro de 20%,
de preferencia dentro del 10%, y mas preferentemente dentro del 5%
de un valor o gama dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones
descritas aquí se expresa como un porcentaje del rendimiento
teórico.
El invento proporciona procedimientos para
obtener compuestos de fórmula G. En todos los esquemas, a menos que
se indique de otro modo, R^{1} a R^{5} en las fórmulas que
siguen pueden tener el significado de R^{1} a R^{5} expuesto
aquí y adicionalmente en las solicitudes de patente de alcohol
trifluorometil-sustituido. Los intermedios
utilizados en la preparación de los compuestos del invento se
encuentran en el comercio o se preparan fácilmente con métodos
conocidos por el experto en el arte.
Condiciones de reacción y tiempos de reacción
óptimos pueden variar dependiendo de los reactivos particulares
utilizados. A menos que se indique de otro modo, disolventes,
temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden
seleccionarse fácilmente por el experto en el arte. Procedimientos
específicos se proporcionan en la sección Ejemplos Experimentales.
Típicamente el progreso de la reacción puede controlarse mediante
cromatografía de líquido de alta prestación (HPLC) o cromatografía
de capa fina (TLC), si se desea, e intermedios y productos pueden
purificarse mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante
recristalización.
A continuación se expone un ejemplo
representativo que ilustra el procedimiento del invento. Las HPLC
utilizadas para caracterizar productos e intermedios se llevaron a
cabo sobre una columna Super-ODS de C_{18}
(Supelco, part. nº 818197, 4,6 mm x 10 cm) eluyéndose con un
gradiente de acetonitrilo al 5%/agua al 95%/ TFA al 0,05% frente a
acetonitrilo al 95%/agua al 5%/TFA al 0,05% durante 15 minutos y
luego se mantuvo a acetonitrilo al 95%/agua al 5%/TFA al 0,05%
durante 5 minutos. Referencias a concentración o evaporación de
soluciones se refieren a concentración sobre un evaporador
giratorio.
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispusieron doladuras de magnesio en un
matraz de tres cuellos y 5.000 ml equipado con agitador mecánico y
un embudo de adición. El matraz se calentó hasta 120ºC bajo vacío y
luego se barrió con nitrógeno mientras que se enfría hasta
temperatura ambiente. Después de enfriamiento hasta la temperatura
ambiente el matraz se mantuvo bajo flujo de nitrógeno constante.
Luego se adicionaron 1000 ml de éter dietílico anhidro y se agitó
la mezcla a \sim260 rpm. Se cargó dibromoetano (87,0 g, 0,46 mol)
en el embudo de adición y se adicionó lentamente al matraz mientras
que se mantiene la temperatura entre 22ºC-25ºC con
un baño de agua (nota: la adición de dibromoetano al matraz es
totalmente exotérmica). Cuando terminó (aproximadamente 1 hora y
media), el magnesio se volvió gris. Se cargó en el embudo de
adición
1-(2-cloro-1,1-dimetiletil)-4-fluoro-1-metoxibenceno
(100,0 g, 0,46 mol) y 87,0 g (0,46 mol) de dibromoetano disuelto en
1000 ml de éter anhidro y se adicionó la solución al matraz de
reacción mientras que la temperatura se mantenía entre
22ºC-25ºC. Cuando terminó (aproximadamente 3 horas)
se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 15 horas. El
análisis de HPLC indicó que no quedó cloruro de partida. Se agitó
la solución a \sim350 rpm mientras se enfriaba hasta -10ºC. Luego
se adicionó
2,2,2-trifluro-N-metoxi-N-metilacetamida
(72,0 g, 0,46 mol) mientras que la temperatura se mantenía inferior
a -5ºC. Cuando terminó se calentó la suspensión hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 4 horas. Se adicionó a la suspensión
HCl 2 N (600 ml, 1,20 mol) y 500 ml de agua mientras se agitaba a
300 rpm durante media hora. Después de la separación de fases se
lavó la fase orgánica sucesivamente con 500 ml de agua, 500 ml de
bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}, y 500 ml de
salmuera. La filtración y concentración dieron 128,2 g (rendimiento
del 80%) de
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
en forma de un líquido ligeramente amarillo que se purificó
fácilmente mediante destilación en vacío.
En un matraz de 500 ml se adicionó a temperatura
ambiente
(1S,2R)-1-amino-2-indanol
(22,3 g, 150 mmol) seguido de 100 ml de THF anhidro y trietilamina
(62,7 ml, 450 mmol). Se lavó el embudo de adición con 10 ml de THF.
Se adicionó lentamente solución de cloruro de tosilo (28,6 g, 150
mml) en THF (80 ml) de modo que la temperatura no exceda de 27ºC.
Se lavó el embudo de adición con THF (35 ml). Se agitó la reacción a
15ºC durante 1 hora y la HPLC mostró la con versión completa al
tosilato deseado.
A la mezcla reaccional anterior se adicionó
solución de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (0,92 g,
7,5 mmol) en THF (15 ml), seguido de lenta adición de anhídrido
acético (17,0 ml, 180 mmol) y un lavado de THF (10 ml) durante 15
minutos, mientras se mantenía la temperatura inferior a 27ºC. Se
agitó la reacción a 15ºC durante 1 hora y el HPLC mostró la
conversión completa al éster acetato deseado.
Se enfrió la reacción con 100 ml de solución de
bicarbonato sódico al 5% (la temperatura se elevó hasta 30ºC) y se
agitó la mezcla durante 40 minutos. La fase orgánica se diluyó con
250 ml de éter ter-butil metílico (MTBE), se lavó
con dos porciones de 250 ml de solución de HCl 2N, una porción de
125 ml de agua, una porción de 125 ml de solución de bicarbonato
sódico al 5% y una porción de 125 ml de salmuera. Se separó la fase
orgánica y se concentró hasta alrededor de 100 g de un aceite denso.
La recristalización en 200 ml de hexano dio el ácido acético
deseado
(1S,2R)-1-(tolueno-4-sulfonilamino)indan-2-il
éster (rendimiento 49 g, 95%) en forma de un sólido blanco.
A una solución agitada del éster quiral anterior
(103,6 g, 0,3 mol) en 200 ml de THF seco se adicionó una solución 1
M de bis(trimetilsilil)amida de litio (750 ml, 0,75
mol) en THF vía cánula, bajo gas de nitrógeno a -30ºC. La solución
parda resultante se agitó durante 30 minutos a -30ºC. Se adicionó a
esta solución lentamente una solución de
1,1,1-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ona
(83,47 g, 0,3 mol) en 200 ml de THF mientras que la temperatura
reaccional se mantenía a -30ºC. La mezcla reaccional resultante se
agitó a -30ºC durante 30 minutos y luego se enfrió con la adición
de unos 700 ml de solución de HCl acuosa 2M para llevar el pH a 7.
La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y el agua
residual se separó mediante destilación azeotrópica de EtOAc para
dar el producto de aldol crudo deseado. La cromatografía de gel de
sílice (20% de EtOAc/hexano) de producto crudo dio una mezcla de dos
diasterómeros. La recristalización (10% de EtOAc acetato/hexano)
dio el isómero principal, éster de
(1S,2R)-1-toluen-4-sulfonilamino)indan-2-ílo
del ácido
(R)-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-3-hidroxi-5-metil-3-trifluoro-metilhexanoico
(48 g, rendimiento del 25%, 98,5% e.e.) en forma de un sólido
blanco.
El producto de aldol recristalizado anterior
(44,0 g, 70,55 mmol) se disolvió en 440 ml de MeOH en un matraz
seco. Luego se adicionó de una vez 1,0 ml (4,4 mmol) de NaOMe al 25%
en solución de MeOH. Se agitó la solución límpida a temperatura
ambiente durante 15 oras. El análisis de HPLC mostró que todo el
material de partida se había consumido. Luego se adicionaron 10 ml
de solución de cloruro amónico saturado (NH_{4}Cl) y se cambió el
pH de 13 a 8. Luego se separó el disolvente bajo vacío para dar un
sólido blanco. Se adicionaron 200 ml de MTBE y 500 ml de hexano y
se agitó la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente. Se separó
por filtración el sólido y se lavó con dos porciones de 20 ml de
hexano. Se lavó el filtrado con 200 ml de NaOH 2N, 200 ml de
solución de cloruro amónico saturado, 200 ml de salmuera, y luego se
secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}). Se separó el
disolvente bajo vacío para dar éster metílico del ácido
(R)-3-hidroxi-5-(2-metoxi-5-metilfenil)-5-metil-3-trifluorometilhexanoico
(rendimiento de 24,6 g, 99%) en forma de un aceite incoloro que
solidificó lentamente.
El éster metílico anterior (22,6 g, 64,1 mmol) y
10,9 g (160 mmol de imidazol se disolvieron en 100 ml de DMF
anhidro y se enfrió hasta -10ºC. Se adicionó durante 10 minutos
cloruro de trimetilsililo (TMSiCl, 10,5 g) mientras que la
temperatura interna se mantuvo por debajo de -10ºC. Se dejó calentar
la solución hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 60
horas. El análisis de HPLC no mostró que quedase material de
partida. Luego se adicionaron 200 ml de hexano y 100 ml de
bicarbonato sódico saturado y se agitó la mezcla durante 10
minutos. Las fases se separaron y se lavó la fase orgánica con dos
porciones de 100 ml de agua y una porción de 100 ml de salmuera, y
luego se secó sobre sulfato de magnesio. Se separó el disolvente
bajo vacío para dar 26,6 g del éter de trimetilsililo deseado
(rendimiento del 98% en forma de un aceite incoloro.
Se disolvió
3-amino-4-picolina
(2,16 g, 20,0 mmol) en 80 ml de THF anhidro en un matraz seco bajo
manto de nitrógeno. Se enfrió la solución hasta -70ºC. Se adicionó
sec-BuLi (1,4 M, 43 ml, 60,0 mmol) en ciclohexano
vía jeringa durante 20 minutos. Luego se calentó la mezcla hasta
21ºC y se agitó durante 3 horas. Después de reenfriamiento hasta
-70ºC se adicionó el éter de trimetilsililo anterior (2,54 g, 5,8
mmol) en 5 ml de THF anhidro durante 20 minutos. La solución se
oscureció y después de agitación durante 20 minutos se calentó la
solución hasta -40ºC y se agitó 20 minutos mas. Luego se enfrió la
solución de nuevo hasta -70ºC. Luego se adicionó HCl 2 N (50 ml)
durante 15 minutos y se dejó calentar la mezcla hasta 0ºC y agitar
durante 30 minutos. La suspensión de color amarillo brillante tuvo
un pH inferior a 2. Luego se adicionaron 50 ml de NaOH 1N y se
ajustó el pH a mas de 10. Se adicionaron también 200 ml de MeOH y se
agitó la mezcla durante 1 hora para permitir que todos los
intermedios se conviertan en producto. Luego se adicionaron 100 ml
de solución saturada de cloruro amónico y se ajustó el pH a 7. Se
separó el disolvente orgánico bajo vacío y se adicionaron 200 ml de
MTBE y 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. Se
separaron las fases y se lavó la fase orgánica con tres porciones
de 100 ml de agua y una porción de 100 ml de salmuera y luego se
secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el
disolvente bajo vacío para dar 2,43 g de sólido espumoso amarillo,
que se cristalizó utilizando MTBE para dar el compuesto del epígrafe
(1,28 g, rendimiento aislado del 55%).
Claims (19)
1. Un procedimiento para la síntesis
estereoselectiva de un compuesto de fórmula
en
donde
- R^{1}
- es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{1} es independientemente alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{5}, alqueniloxilo C_{2}-C_{5}, alquiniloxilo C_{2}-C_{5}, ariloxilo, alcanoiloxilo C_{1}-C_{5}, alcanoilo C_{1}-C_{5}, aroilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo o alquiltio C_{1}-C_{5},
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{1} está opcionalmente sustituido por uno a tres grupos sustituyentes elegidos entre metilo, metoxilo, fluoro, cloro o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{2}-C_{5}, o R^{2} y R^{3} junto con el
átomo de carbono al que están comúnmente unidos forman un anillo
cicloalquil espiro
C_{3}-C_{8};
- R^{4}
- es alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5} o alquinilo C_{2}-C_{5}, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{4} es independientemente alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxilo, halógeno, amino, u oxo; y
- R^{5}
- es la fracción
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
A es el punto de unión a R^{4}
W, X, Y, o Z es N o CH y por lo menos uno de W,
X, Y,
o Z es N,
- R^{6}
- es H, alquilo, o arilo, y R^{5} está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{5} es independientemente, alquilo C_{1}-C_{5}, alquenilo C_{2}-C_{5}, alquinilo C_{2}-C_{5}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{5}, alqueniloxilo C_{2}-C_{5}, alquiniloxilo C_{2}-C_{5}, ariloxilo, acilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{5}, alcanoiloxilo C_{1}-C_{5}, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxilo, alquilaminocarboniloxilo C_{1}-C_{5}, dialquilaminocarboniloxilo C_{1}-C_{5}, alcanoilamino C_{1}-C_{5}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{5}, alquilsulfonilamino C_{1}-C_{5}, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, dialquilaminosulfonilo C_{1}-C_{5}, halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, nitro, o amino, en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente mono- o di sustituido independientemente por alquilo C_{1}-C_{5}; o ureido en donde el átomo de nitrógeno está opcionalmente sustituido independientemente con alquilo C_{1}-C_{5}; o alquiltio C_{1}-C_{5} en donde el átomo de azufre está opcionalmente oxidado a un sulfóxido o sulfona,
- \quad
- en donde cada grupo sustituyente de R^{5} está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes elegidos entre alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxilo C_{1}-C_{3}, halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,
(a) hacer reaccionar un material de partida de
fórmula A con un primer agente de grupo protector
PG-Y en donde Y es un grupo de partida, en un
disolvente apropiado, seguido de adición de un reactivo acetilante y
una base apropiada para preparar un intermedio protegido de fórmula
B
(b) hacer reaccionar el intermedio protegido de
fórmula B con una cetona trifluorometil sustituida de fórmula C en
presencia de una base apropiada en un disolvente apropiado para
obtener un compuesto de fórmula D
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula D
con un alcóxido de metal apropiado,
(R^{A}-O)_{\mu}M, en donde R^{A} es un
grupo alquilo o arilo, M es un átomo de metal apropiado, y \mu es
un número entero, en un disolvente apropiado seguido de reacción del
alcohol terciario con un segundo agente de grupo protector
PG'-Y', en donde Y' es un grupo de partida, para
obtener el éster de fórmula E
o
bien
(c') hidrolizar el compuesto de fórmula D
seguido de esterificación de dicho ácido libre con un alcohol
apropiado, R^{B}-OH, en donde R^{B} es un grupo
de alquilo o arilo, y protección del alcohol terciario como en (c)
para proporcionar el éster de fórmula E
y
(d) hacer reaccionar el éster de fórmula E con
un compuesto de fórmula F, en donde W, X, Y o Z es N o CH, por lo
menos uno de W, X, Y, o Z es N y R^{6} es H, alquilo o arilo en
presencia de una base apropiada, en un disolvente apropiado para
obtener un compuesto de fórmula G
2. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, en donde el disolvente apropiado de la etapa (a)
es dimetil éter, dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter,
dibutil éter, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de
etilenglicol (DME), éter ter-butil metílico (MTBE),
o una mezcla respectiva.
3. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 o 2, en donde la base apropiada para la
etapa (a) es trialquilamina, una base de piridina o una base
inorgánica.
4. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 3, en donde la base apropiada para la etapa (a) es
trietilamina (TEA), diisopropiletil amina, piridina,
4-dimetilaminopiridina (DMAP), Na_{2}CO_{3} o
NaOH.
5. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde el primer grupo protector PG
es un grupo de aril o alquil sulfonilo y el primer grupo partiente Y
es Cl, Br, I, MsO, TsO o TfO.
6. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde el reactivo acetilante
apropiado para la etapa (a) es anhídrido acético o cloruro de
acetilo.
7. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde el disolvente apropiado de la
etapa (b) es dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter, dibutil
éter, tetrahidrofurano (THF), éter dimetílico de etilenglicol
(DME), éter ter-butil metílico (MTBE), tolueno, hexano,
heptano o una mezcla respectiva.
8. El procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 7, en donde la base apropiada para la etapa (b) es
hexametildisilazida de litio (LiHMDS), hexametildisilazida sódica
(NaHMDS), hexametildisilazida potásica (KHMDS), LDA, LiH, NaH, KH,
trialquilamina/R_{2}BOTf (dialquilboril trifluorometansulfonato),
trialquilamina/TiCl_{4} o
trialquilamina(TiCl_{2}(OiPr)_{2},
incluyendo opcionalmente aditivos elegidos entre esparteina,
MgBr_{2}, TiCl_{4} y ZnC_{2}.
9. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 8, en donde M del alcóxido de metal
apropiado de la etapa (c) es litio, sodio, potasio, rubidio o cesio
y \mu es 1.
10. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 8, en donde M del alcóxido de metal
apropiado de la etapa (c) es magnesio, calcio o bario y \mu es
2.
11. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{A} del alcóxido de metal
apropiado de la etapa (c) es un grupo de alquilo o arilo.
12. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 8, en donde el alcóxido de metal apropiado
de la etapa (c) es un alcóxido de metal alcalino.
13. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 12, en donde el disolvente apropiado de la
etapa (c) es tetrahidrofurano (THF), metanol, etanol, agua, DME,
MTBE, alcohol isopropílico (IPA), dimetil éter, dipropil éter,
diisopropil éter o sus mezclas.
14. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 13, en donde la hidrólisis de la etapa
(c') se lleva a cabo con un hidróxido de metal alcalino, hidrólisis
de transferencia de fase, o hidrólisis ácida en un disolvente
apropiado elegido entre tetrahidrofurano (THF), metanol, etanol,
agua, DME, MTBE,IPA, dimetil éter, dipropil éter, diisopropil éter,
o una mezcla respectiva.
15. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 14, en donde la esterificación de la etapa
(c') se lleva a cabo mediante tratamiento del ácido libre con
metanol en presencia de un catalizador ácido.
16. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 15, en donde el segundo grupo protector
PG' es un grupo de trialquilsilo, éter de alquilo inferior, grupo de
alquilo inferior o internamente protegido como una
beta-lactona con el grupo carboxilo terminal, y el
segundo grupo partiente Y' es Cl, Br, I, MsO, TsO y TfO.
\newpage
17. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 16, en donde el disolvente apropiado de la
etapa (d) es THF, DME, dietil éter, dipropil éter, diisopropil éter,
dibutil éter, MTBE, tolueno, benceno, xileno, hexano, pentano,
heptano, cloruro de metileno o una de sus mezclas.
18. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 17, en donde el la base apropiada de la
etapa (d) es n-BuLi, sec-BuLi, o ter-BuLi,
incluyendo opcionalmente aditivos seleccionados entre
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA),
\beta-dialquilaminoalcoholes, esparteina, o
poliéteres.
19. El procedimiento, de conformidad con una de
las reivindicaciones 1 a 18, en donde el compuesto de la fórmula F
es
3-amino-4-picolina,
4-amino-3-picolina,
2-amino-3-picolina,
o
3-amino-2-picolina,
cada uno opcionalmente sustituido en el anillo o grupo metilo con
un sustituyente compatible con alquil litio.
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